JP2004528899A - 吸入可能な薬剤の連続製造方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、吸入可能な薬剤の連続製造方法と、その方法を実施するための装置と、その方法により製造される薬剤に関する。本発明の目的は、薬剤が粒度、粒度分布、形態、安定性、及び流れ特性に関する厳しい要件を満たすことを保証する方法を提供することにある。この目的は、以下の方法段階、すなわち、薬剤溶液の投入段階と、セグメンターと輸送媒質とによる溶液のセグメンテーション段階と、まず温度を急激に下げることにより、溶液が内部に溶解している物質の温度Ｔと濃度Ｃとに関して過飽和、準安定又は不安定状態になるような形で、核形成工程が開始され、続いて、適当な冷却により結晶成長が影響を受けることを特徴とする、定義された温度の適用による滞留区間内での結晶化工程の開始及び制御段階と、滞留区間を通過した後の分離器内での残りの相からの結晶粒子の分離段階とからなる方法により解決される。

Description

【技術分野】
【０００１】
本発明は吸引可能な薬剤の連続製造方法に関する。さらに、本発明は、前記方法を実施するための装置と、吸引可能な薬剤に課せられた要件を満たす薬剤とに関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の範囲においては、「薬剤」という概念は、通常は、薬物又は作用物質とも呼ばれる医薬品の有効成分であると解釈するものとする。
吸入剤は特定の現象形態の薬剤を必要とする。通常使用されるのは、固形の微小化薬剤又は作用物質である。薬剤の吸入性を保証するために、粒度、粒度分布、形態、安定性、及び流れ動作に課せられる要件は高いものになる。
通常では、肺の中に達するのは、投与された吸入薬剤の全量ではなく、その一部である。実際に肺の中に達する薬剤の割合に対して決定的な影響を有しているのは粒度である。この理由から、直径が２０μｍ以下であり、好ましくは５μｍ以下であって、０．３μｍ以上の粒子が望ましい。粒子の直径は示された範囲内にあるとともに、可能な限り狭い粒度分布を有するべきであろう。これよりも大きな粒子は、息を吸う際に、すでに上部気道内で分離されてしまい、それに対して、これよりも小さな粒子は、肺の中に保持されず、息を吐く際に、再び肺から出てしまうことになる。
【０００３】
本発明の範囲における粒子直径とは、空力粒子直径であると解釈するものとし、しかも、この空力粒子直径は、空気中での沈降速度が試験された粒子と同じである密度１ｇ／ｃｍ³の球の等価直径であると定義する。
さらに、微小化薬剤粒子の物理的安定性には高い要件が課せられる。相変化によるアグロメレーションを防止するために、粒子は周囲条件の下では安定した結晶形状を有するべきであろう。従って、薬剤粒子の安定性は実際に肺の中に達する薬剤の量に間接的な影響を与えることになる。この理由から、薬剤に長期的に同一の品質を、特に時間的に一定の粒度又は粒度分布を保証するために、薬剤の安定性には高い要件が課せられる。まさに薬学と薬剤の使用の分野において、この品質上の特徴が不可欠であるのは、薬剤の効果が肺の中に達する分量により、従って、上記のように、粒度と粒度分布とにより左右されることにある。
【０００４】
類似のことが微小化粒子の形態にも妥当するのは、粒子表面の性状が粒子のアグロメレーション傾向に直接的な影響を、従って、粒度自体、或いは、薬剤の耐久性に間接的な影響を与えることにある。
微小化された薬剤には、薬剤の物理・化学特性を調整する補助剤を添加することができ、しかも、補助剤は、生体利用性、有効性、耐久性のような品質決定パラメータに好ましい形で影響を与える。
微小化された薬剤の粒度と粒度分布とともに、添加される補助剤の種類と粒度と量割合とが、肺の中に達する薬剤の分量に決定的な影響を与える。
【０００５】
従来の吸引可能な薬剤の製造法は、大まかに言えば、通常は２段階であり、第１段階では、薬剤は固形に、通常は結晶状に製造され、第２段階では、破砕工程の枠内で微小化粒子に変形される。最新の技術状態によれば、粉砕工程には粉砕法が使用され、しかも、特にエアジェット粉砕が大きな意義を得ているのは、経済的に作業が行われ、多数の物質に使用可能であり、後続のサイクロン分離器により所望の粒子分画を簡単に分離できることにある。
【０００６】
最新の技術により使用されているエアジェット粉砕の欠点は、固体粒子が粉砕工程中に原理的に大きな力の作用を受けることにある。この力の作用はかなりの局部的な加熱を誘発するとともに、無定形部分の形成という結果をもたらす。局部的な加熱のために、エアジェット粉砕、又は、破砕工程としての粉砕は、一般的には、低溶融性、熱不安定性又は変性物質には適していない。
さらに、エアジェット粉砕薬剤の保管の際には、粉砕工程により生じた無定形部分が再結晶化するので、アグロメレーションが見られることが多い。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
この背景から、本発明の目的は、薬剤に関する上記の問題点を確実に満たし、さらに、現在使用されている最新技術の欠点を克服する吸引可能な薬剤の連続製造方法を提供することにある。
本発明の更なる目的は、本発明を実施するための方法を提供することにある。
本発明の別の更なる目的は、吸入可能な薬剤に関する要件、特に粒度、粒度分布、形態、及び安定性に関する要件を満たす薬剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
上記の問題点は、以下の段階、すなわち、
− 薬剤溶液の投入段階と、
− セグメンターと輸送媒質とによる溶液のセグメンテーション段階と、
− まず温度を急激に下げることにより、溶液が内部に溶解している物質の温度Ｔと濃度Ｃとに関して過飽和、準安定又は不安定状態になるような形で、核形成工程が開始され、
続いて、適当な冷却により結晶成長が影響を受けることを特徴とする、定義された温度の適用による滞留区間内での結晶化工程の開始及び制御段階と、
− 滞留区間を通過した後の分離器内での残りの相からの結晶粒子の分離段階と、
を含む吸引可能な薬剤の連続製造法により解決される。
本発明によれば、まず出発点となるのが薬剤溶液である。例えば薬剤製造中に生じる薬剤溶液のような、既存の溶液を使用することができる。
【０００９】
この溶液は、続いてセグメンターに供給され、輸送媒質により分割される。輸送媒質は、溶液とは混合不能な第２の流体であり、この輸送媒質の働きにより、溶液は不連続なセグメントの形に細分され、その結果、好ましくは同じ容積である不連続なセグメントは、輸送媒質からなる担体流の中に取込まれることになる。輸送媒質は気体でも液体でもよく、実験の結果、輸送媒質としての働きを行うためには、溶液の溶剤蒸気が飽和した空気が特に適していることが明らかになっている。セグメンターに供給された２つの流れは、すなわち、一方では溶液が、他方では輸送媒質が、分割された、好ましくは規則的に分割された二相流となってセグメンターを出ていく。
【００１０】
本発明による方法のために好ましくは使用すべきセグメンターのセグメンターチャネルの寸法は０．１ｍｍ〜５ｍｍであり、好ましくは０．２〜１ｍｍの範囲にある。つまり、極めて小さな構造であるということになる。
さらに、セグメンターを、温度制御が簡単にできるような構成に、すなわち、加熱／冷却を簡単に行うことができ、高い冷却率−単位時間あたり温度差−を実現できるような構成にすることが適切である。これには、極めて小さな構成にすることが役立つことになる。
【００１１】
さらに、溶液と輸送媒質との流速を大幅に変えることができ、これにより、分割された二相流の形成と形状とに直接影響を与えることができる。好ましくは、チャネル直径の２〜３倍の長さのほぼ同じ大きさの流体セグメントが形成されるように調節が行われる。
分割の後に、分割された二相流は滞留区間に供給される。滞留区間は、吸引可能な薬剤、或いは、粒度、粒度分布、形態、及び安定性に関して上記の特性を有する製造すべき粒子の本来の製造の役割を果たす。
二相流が滞留区間に入る際には、第１段階で、急激に温度を下げることにより、核形成工程が開始される。滞留区間において進行する現象のより詳細な説明のために、溶液の濃度・温度グラフを示した図１を参照されたい。ｙ軸（濃度）とｘ軸（温度）とにより形成された象限内には、実線と破線の２つの曲線が描かれており、これらの曲線は３つの異なる領域を形成している。
【００１２】
第１の領域は実線の右側にあり、従って、左側の境界がこの実線であり、核形成工程も始まらず、結晶成長も起こらない不飽和溶液の領域を表している。すでに形成された結晶は飽和線（実線）よりも下においては原理的に少なくとも一部が再び溶液になってしまうので、常にまず核の形成を前提条件とする結晶成長は原則的には過飽和溶液中で初めて起こることになる。
実線の左側にある過飽和溶液の領域はさらに２つの領域に細分することができ、２つの線の間の領域は、結晶成長は進行するが、核形成工程が進行することはない準安定ゾーンを形成している。破線の左側にある第３の領域は、３つの領域の中で唯一自然発生的な核形成工程が始まることのできる不安定ゾーンを形成している。
【００１３】
二相流、又は、そこに含まれる溶液のセグメントは、滞留区間に入る際には濃度C₁であり、しかも、急激に温度を下げることにより、溶液は状態１から状態２に変化する。状態１は不飽和状態又は準安定ゾーン内にある状態とすることができ、すなわち、すでに状態１において過飽和溶液が存在することができる。核が不足している場合は、状態２が不安定ゾーンにあることが本発明にとっては不可欠であり、これは、本発明によれば、しかるべく急激に温度を変動させることにより実現することができる。溶液が不安定状態に移行することにより、核形成工程が開始され、それに続く結晶化工程は温度の再制御により、すなわち、適切な冷却により影響を及ぼされる。
十分に結晶化核が存在するために、核形成工程が不必要である場合は、状態２が準安定ゾーンにあっても、この方法を実施することが可能である。
上記の措置により初めて、結晶形成に適切な影響を与えることが可能になる。このことが本発明の課題の解決に大きく寄与する。直径が数マイクロメートルサイズと小さい極めて小さな粒子が得られるのは、不安定ゾーンにおいてである。すなわち、過飽和度が非常に高く、非常に急速に非常に多くの核が形成される場合は、核が成長することはほとんどない。
【００１４】
この理由から、本発明による方法のための滞留区間は、温度制御が簡単にできるような構造に、すなわち、加熱／冷却を簡単に行うことができ、高い冷却率−単位時間あたり温度差−を実現できるような構造にすることが必要である。従って、滞留区間については、同様に数ミリメートル或いはマイクロメートルサイズの構造が適切である。
最新の技術状態による結晶化の場合は、短時間で放出される結晶化熱により、未定義の成長条件をもたらす温度変動が溶液中に起こるので、状態変数の急激な変位を伴う上記の措置が回避される。これとは反対に、本発明による方法の場合は、ミリメートル又はマイクロメートルサイズの装置を使用することにより、溶液の温度を随時精密に調節することができる。
従って、本発明による方法のために使用される滞留区間は、上記のように、小さな構造を有しており、しかも、表面積／容積比が可能な限り大きくなるようにしてある。この滞留区間は、直径が０．５〜１０ｍｍであり、好ましくは１ｍｍ〜２ｍｍの範囲にあるホース状、管状又はチャネル状滞留区間であり、しかも、１０ｃｍ〜２００ｍであり、好ましくは１ｍ〜２５ｍの範囲とすることができる滞留区間の長さに応じて、数秒から数時間までの滞留時間を実現することができる。
【００１５】
滞留区間の直径が小さいこと、或いは、表面／容積比が大きいことは、滞留区間内を案内される溶液の量がわずかであることを意味しており、このわずかの量の溶液は極めて限定的にしか熱を貯蔵することができない。この理由と、表面／容積比が大きいという理由から、滞留区間内に存在する溶液には、定義された温度を外部から、極めて短時間で加えることができ、これにより、迅速な温度制御が可能になる。同様に、寸法が小さいために、溶液中では極めて小さな温度勾配しか見られず、従って、広範囲に均一な温度分布を出発点とすることができる。これを強調しておかねばならないのは、滞留区間流の局部条件が変動しないことと、溶液の全量について所望のパラメータが得られることとが、結晶化の効力にとって重要だからである。
【００１６】
最新の技術状態により使用される方法に対して、本発明による方法の場合は、溶液の温度を外部から適切かつ迅速に調節することができ、それにより、核形成工程と結晶成長とを精密に制御することができるので、好ましくない温度変動が起こることはない。もし、従来の晶出器を使用し、図１のように、溶液が状態１から状態２へと変化し、その結果、高い過飽和が起こった場合には、状態２において進行する核形成工程と核の数が多い場合に発生する多量の結晶化熱とが、その状態をより高い温度へと変位させることになり、従来の晶出器の構造寸法上の理由から、冷却の形での逆制御が周期的な温度変動を招く結果となるので、温度変動に影響を与えることはできないであろう。
滞留区間を通過した後に、生成混合物は分離器に供給され、形成された結晶粒子はそこで残りの相から分離され、その結果、製造の終了時には、すなわち、分離器を通過した後には、所望の特性を有する薬剤が得られる。
【００１７】
効果的であるのが、薬剤溶液の形成のために、かかる薬剤溶液が溶剤中に固形薬剤を溶解させた状態で提供される方法である。
その場合、薬剤溶液を作るために、所定の温度において薬剤を完全に溶解させる溶液中に、固形薬剤が溶解させられる。
効果的であるのが、
− セグメンターと輸送媒質とによる溶液のセグメンテーションがプラグ流れ条件を形成しつつ行われる方法である。
【００１８】
この実施例の重要な効果は、セグメンターを出た二相流が、続いて通過する管状滞留区間内で、放物線状速度プロファイル（ハーゲン・ポワズイユの法則）を形成するのではなく、時間に関して平均化された長方形プロファイルが生じることにある。この点が、本発明による方法と従来の晶出器内で行われる方法との相違点であり、従来の方法の場合は、放物線状プロファイルが生じ、その結果、速度は管縁領域では低下し、最終的には、壁のすぐ近くでゼロになる。
この放物線状速度プロファイルの結果として、従来の晶出器の管内壁には、特に成長し続ける結晶が堆積し、これにより、最終的には晶出器が詰まったり、塞がったりすることになる。
プラグ流れ条件に関しては、容積セグメント内に存在する流れ或いは流れ方向を記入してある図９を参照されたい。セグメント内における流れパターンは溶液の均質化を促進し、内部と壁における濃度差の発生を防止する。さらに、滞留区間の内壁への結晶堆積による詰まりが回避される。
【００１９】
効果的であるのが、
− 薬剤溶液がミキサー内で沈殿剤と混合されることにより、均質な沈殿溶液が形成され、この沈澱溶液が以降の工程で使用される、
ことを特徴とする本発明の実施の形態である。
固体粒子が形成されるように、所定の温度における混合物中での薬剤の溶性を低下させるために、沈殿財は薬剤溶液に混合される。その際、この薬剤溶液は、セグメンターに前置された方法段階において、可能な限り均質な沈殿溶液を作るために、ミキサー内で沈殿剤と十分に混合される。
マイクロミキサーがこれに特に適しているのは、マイクロミキサー内では、質量輸送過程と熱輸送過程とが迅速かつ効率的に進行するからである。本発明の範囲におけるマイクロミキサーとは、寸法が１０μｍ〜１ｍｍであり、好ましくは２５μｍ〜２００μｍの範囲にある構造であると解釈するものとする。
【００２０】
微小化された吸入可能な薬剤を製造するためには、可能な限り均質な沈殿溶液が得られるまで、薬剤溶液と沈殿剤とを混合することが必要である。線条細工構造を有するマイクロミキサーがこれには特に適している。マイクロミキサーの場合は、２つの流体が、すなわち、一方では薬剤溶液が、他方では沈殿剤が、ミキサー内に入った後に、マイクロ構造により個別流に分割される。個別流は例えば層状であり、マイクロ構造内に配置されたチャネルの働きにより、薬剤溶液の流体層と沈殿剤の流体層とがそれぞれ交互に隣接する状態の薄い流体層からなる流体系が形成されるような形で積層される。この場合、マイクロミキサー内における層密度は、１ｃｍあたり１０〜１０００であり、好ましくは２０〜５００である。このようにして積層された、多数の層からなる流体系は混合室に供給され、そこで拡散により混合が行われる。拡散の原理による混合を必要な短時間で終えることができるのは、ミキサーの構造と、それと同時に、個別流の層厚が十分に小さい（好ましくは１０〜２００μｍ）場合に限られる。
【００２１】
流体層の厚さは、拡散混合による濃度差の補償に必要な時間に決定的な影響を与える。 層厚が数１０マイクロメートルの範囲にある場合は、完全な混合と、それと同時に、全混合容積についての沈殿溶液の均質性を、１秒以下の時間で実現することができる。
マイクロミキサーは、好ましくは、簡単な方法で加熱及び／又は冷却できるように形成されている。マイクロミキサー内における貫流速度と温度は、核形成工程の観点から、核形成がミキサー内で起こらないように選択される。
ここで、マイクロ反応器の上記の個々の構造エレメントの加熱と冷却には、多数の装置を使用できることを指摘しておきたい。特に、これらの装置としては、巻き線型抵抗器加熱装置、電気加熱箔、ペルチエエレメント、並びに、例えば、水、油、空気、窒素等のような調質された流体により作動する加熱及び／又は冷却装置がある。それとともに、赤外線照射とマイクロウエーブ加熱も利用することができる。
【００２２】
効果的であるのが、サブマイクロメートルサイズの固体粒子がセグメンター内での核形成のために搬入されるこの方法の実施の形態であり、しかも、好ましくは、
− 輸送媒質として空気を使用する場合は、サブマイクロメートルサイズの固体粒子の搬入が、好ましくは、空気流中に薬剤を粉剤エーロゾルと添加すること、又は補助剤を粉剤エーロゾルとして添加することにより行われ、さらに、
− 液体輸送媒質を使用する場合は、サブマイクロメートルサイズの固体粒子が補助剤粒子又は薬剤粒子の形で輸送媒体に添加されるか、又は、
− 液体輸送媒質を使用する場合は、サブマイクロメートルサイズの固体粒子が補助剤コロイドの形で輸送媒体に添加される。
【００２３】
サブマイクロメートルサイズの固体粒子の搬入により、結晶化工程の制御がやりやすくなる。サブマイクロメートルサイズの固体粒子の搬入により、作用領域を準安定領域（過飽和状態の減少時）にも拡大することができる。上記の３種類の固体粒子搬入方法においては、セグメンター内で形成された２層流の場合、結晶化核の役割を果たす固体粒子は外部から、すなわり、輸送媒質により、分割された溶液中に搬入される。
効果的であるのが、サブマイクロメートルサイズの固体粒子がセグメンター内での核形成のために添加され、しかも、好ましくは、サブマイクロメートルサイズの固体粒子の添加が、コロイド粒子を含む沈澱剤の使用により行われるこの方法の実施の形態である。
効果的であるのが、基本的に一定の過飽和状態△Ｃ₁が溶液中に存在するような形で、滞留区間内における温度制御が行われるこの方法の実施の形態である。直径の小さな極めて小さい粒子又は結晶を形成することは、本発明の課題の解決に寄与する。図２は、濃度が放物線上に推移する場合（図１)で、結晶成長が拡散制御されると仮定した場合に、期間中ずっと過飽和を一定に保つためには（同様に図２）、どのように温度Ｔ（ｔ）を制御すべきかを示したものである。
【００２４】
装置に関する部分課題は、マイクロミキサーとセグメンターと滞留区間とを備え、
− 供給された混合すべき流体を分割するためのマイクロミキサーの寸法が１０μｍ〜１ｍｍであり、好ましくは２５μｍ〜２００μｍの範囲にあり、
− セグメンターのチャネルの寸法が０．１ｍｍ〜５ｍｍであり、好ましくは０．２〜５ｍｍの範囲にあり、
− 滞留区間がホース状、管状又はチャネル状に形成されており、そのチャネルの直径が０．５〜１０ｍｍであり、好ましくは１ｍｍ〜２ｍｍの範囲にあり、長さが１０ｃｍ〜２００ｍであり、好ましくは１ｍ〜２５ｍの範囲にあるマイクロ反応器により解決される。
【００２５】
適当な量の吸入可能な薬剤を製造するためには、複数のマイクロ反応器を使用することが必要になることがある。その場合は、例えば、１０〜１００のこの種のマイクロ反応器が組合せられ、相互に独立又は連携して並行作動させられる。この種の集合体により、１日あたり０．５〜２ｋｇの生産量を実現することができる。
かかる集合体の内部では、全ての機能的に類似した個別装置を加熱し、或いは、冷却するために、使用する加熱・冷却装置を１台ですませることができる。
【００２６】
マイクロ反応器は、マイクロ構造を有することから、それ自体の寸法を必ずしも小さくする必要はない。このマイクロ反応器は、上記の種類の機能的マイクロ構造が組込まれた技術装置とすることもできる。
吸入可能な薬剤の要件を満たしている吸入可能な薬剤の提供に関する本発明の部分課題は、本発明の方法により製造されることを特徴とする、空力直径が２０μｍ以下であり、好ましくは５μｍ以下であって、０．３μｍ以上である吸引可能な薬剤により解決される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
以下では、図面に従って、本発明の様々な実施例についてさらに詳細な説明を行う。
図１及び図２については、上記のとおりである。
図３は、この方法の第１の実施例を実施するためのマイクロ反応器の構造の概略図である。マイクロ反応器は、マイクロミキサー１と、セグメンター２と、滞留区間３とからなる。ここでは、まず、マイクロミキサー１内で薬剤溶液１が沈殿剤１２と混合され、可能な限り均質な沈殿溶液２１が作られる。この沈殿溶液２１はセグメンター２に供給され、輸送媒質２２の働きにより分割される。セグメンターの通過後に生じた２層流は滞留区間３に送られ、そこで結晶化が起こる。
【００２８】
図４は、一方では薬剤１１を、他方では沈殿剤１２を供給するための入口開口１５及び１６と、マイクロミキサー１内で作られた沈殿溶液２１がマイクロミキサーを出る際に通る出口開口１７とを備えたマイクロミキサー１の原理的構造図である。入口開口１５と１６との間には、入ってくる流体流１１及び１２を個別流に分割するマイクロ構造１３が配置されている。本来の混合室１４はマイクロ構造１３の上方に配置されている。この混合室内で拡散による混合が行われ、均質な溶液が作られる。
図４ａは、入口開口１５と１６との間に位置するマイクロ構造１３の拡大図である。流体流を混合室１４内に供給し、入ってくる流体流を部分流に細分するための供給チャネル１３１及び１３２は、それらにより分割された部分流が、薄い流体層からなる交互流体系を形成するような状態に、すなわち、薬剤溶液１１の流体層と沈殿剤１２の流体層とが交互に積層されるような状態に配置されている。
図５は、入口開口２３及び２４と、出口開口２６とを備えたセグメンター２の構造の概略図である。入口開口２３からセグメンター２に供給される沈殿剤２１は、入口開口２４から供給される輸送媒質２２の働きにより分割され、２層流２５となってセグメンター２を出ていく。
【００２９】
図６は、セグメンターが組込まれたマイクロミキサー１の第２の実施例の図である。マイクロミキサー１内に入る流体流は、すなわち、一方では薬剤溶液１１が、他方では沈殿剤１２が、マイクロミキサー１のマイクロ構造１３を通って混合室１４内に達し、混合室１４内での混合の後に、極めて均質な沈殿溶液２１としてセグメンター２に供給される。セグメンター２内では、沈殿溶液２１は、沈殿溶液２１とは混合不能で、輸送媒質２２としての役割を果たす第２の流体により分割され、しかも、それにより作られた２層流２５は出口開口２６を通ってセグメンター２を出ていく。
図７は、２つの管２７、２８を含むセグメンター２の図であり、小さいほうの管２８が大きい方の管２８の中に同軸配置されている。この場合、沈殿溶液２１は小さい管２８を通って大きい管２７の中に入れられ、入口開口２４を通って側面から供給される輸送媒質２２によって分割され、その結果、２層流２５が大きい管２７の端からセグメンター２を出ることになる。
【００３０】
図８は、一方では沈殿溶液２１を、他方では輸送媒質２２を供給する供給チャネルが、０〜１８０°の範囲で変えることができる角度θを形成するセグメンター２の別の実施例の図であり、図８に示した実施例では、この角度は９０°である。
図９は、管状滞留区間３の部分横断面図である。図示してあるのは、滞留区間３に供給される２層流２５の構造である。この２層流は、輸送媒質２２の働きにより分割される、好ましくは同じ大きさの流体容積の沈殿溶液２１からなる。
【００３１】
同様に、図９に図示してあるのは、沈殿溶液のセグメント中で生じる流れパターン、又は、その流れ方向である。時間に関して平均化された速度から、滞留区間３の管横断面全体にわたって均一な長方形プロファイルが得られる。このことから明らかになるのは、流体セグメント中に存在する流れ条件の下では、滞留区間３の管内壁に堆積が形成されることは絶対にないということである。
図１０は、ホース状滞留区間３が円筒状アルミニウム成形材４に巻付けられている滞留区間の実施例の透視図である。滞留区間３はアルミニウム成形材４と通じて冷却し、或いは、加熱することができる。
【００３２】
上記のように、この方法の実施例では、滞留区間３内において、溶液中に基本的に一定の過飽和△Ｃ₁（図２において、下方の位置にある図を参照）を実現することができる。これは、温度勾配が時間とともに大きくなる（図２において、上方の位置にある図と、図１０において、下方の位置にある図を参照）温度プロファイルにより達成される。
この温度推移Ｔ（ｔ）は、一方ではアルミニウムブロック４上の滞留区間４のピッチ（図１０において、上方の位置にある図を参照）により、他方ではアルミニウムブロック４内の温度プロファイルＴ（Ｌ）（図１０において、中間の位置にある図を参照）により実現され、しかも、この実施例では、アルミニウムブロック４内の温度は直線的に低下し、アルミニウムブロック４に巻付けられた滞留区間のピッチは拡大している。
巻付けられた滞留区間３のピッチとアルミニウムブロック４内の温度推移は、個別の事例に応じて定めるものとする。この２つの要素は、使用される薬剤と、溶液と、結晶核としての固体粒子の追加的搬入と、場合によっては使用される沈殿剤とにより決まる。
【００３３】
以下では、作用物質と補助剤と溶剤と沈殿剤とについて、実例を挙げる。
薬剤又は作用物質としては、以下のものを使用する。
− 抗コリン作用薬として： 臭化イプラトロピアム、臭化チオトロピアム、臭化一水化チオトロピアム。
− β交感神経興奮剤として： バンブテロール、ビトルテロール、カルブテロール、フォルモテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ヘクソプレナリン、プロカテロール、イブテロール、ピルブテロール、ツロブテロール、レプロテロール、サルブタモール、スルホンテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、１-（２-フルオロ-４-ヒドロキシフェニル）-２-[４-（１-ベンジミダゾリル）-２-メチル-２-ブチルアミノ］エタノール、エリスロ-５'-ヒドロキシ-８'-（１-ヒドロキシ-２-イソプロピルアミノブチル）-２Ｈ-１,４-ベンゾクサジン-３-（４Ｈ）-オン、１-（４-アミノ-３-クロロ-５-トリフルオロメチルフェニル）-２-第三級-ブチル-アミノ）エタノール、１-（４-エトキシカルボニルアミノ-３-シアン-５-フルオロフェニル-２-第三級-ブチルアミノ）エタノール。
− 抗アレルギー薬として： クロモグリシン二ナトリウム塩、ネドクロミル、エピナスチン。
【００３４】
− ステロイドとして： フルニソリド、デキサメサゾン-２１-イソニコチン酸塩、セラトロダスト、マイコフェノラート・モフェティル、プランルカスト、ジリュートン、ブチクソコート、ブデソニド、デフラザコート、フルチカソン、プロエドロール、モメタシン・フロアート、ベクロメタゾン（或いは、１７,２１-ジプロピオン酸塩、ベクロメサゾン、ダグラス、イコメタゾン・エンブテート、シクロメタゾン、クロプレドノール、フルオコルチン・ブチル、ハロメタゾン、デフラザコート、アルクロメタゾン、シクロメタゾン、アリスアクチド、プレドニカルバート、ブチルプロピオン酸ヒドロコルチソン、ピバル酸チクソコルトール、ジプロピオン酸アルコメタゾン、ロトリゾン、カネステン-ＨＣ、デプロドン、プロピオン酸フルチカゾン、メチルプレドニソロン・アセポネート、酢酸ハロプレドン、モメタゾン、モメタゾン・フロエート、ヒドロコルチソン・アセポネート、モメタゾン、プロピオン酸ウロベタゾール、アミノグルレチミド、トリアムシオロン、ヒドロコルチソン、メプレドニゾン、フルオロメソロン、デキサメサゾン、ベータメサゾン、メドリゾン、フルクロロロン・アセトニド、フルオシノロン・アセトニド、酢酸パラメサゾン、プロピオン酸デプロドン、ジ酢酸アリストコート、フルオシノニド、マジプレドン、ジフルプレドネート、吉草酸ベータメサゾン、イソニコチン酸デキサメサゾン、ジプロピオン酸ベクロメサゾン、カプロン酸フルオコルトロン、ホルモコルタール、トリアムシノロン・ヘクサアセトニド、クロプレドノール、ホルメボロン、クロベタゾン、エンドリゾン、フルニソリド、ハルシオニド、フルアザコート、クロベタゾール、ヒドロコルチソン-１７-ブチル酸塩、ジフロザゾン、フルオコルチン、アムシノニド、ジプロピレン酸ネタメサゾン、コルチバゾール、ベータメサゾンアダマントアート、フルオデキサン、トリロスタン、ブデソニド、クロベタゾン、デメテックス、トリマシノロン・ベントニド、９α-クロロ-６α-フルオロ-１１β１７α-ジヒロロキシ-１６-α-メチル-３-オクソ-１,４-アンドロスタジエン-１７β-カルボン酸-メチルエステル-１７-プロピオン酸塩。
【００３５】
本発明により製造されるその他の薬剤としては、モンテルカストとプラミペクソールとがある。
補助剤としては、吸入用として、特に、ラクトース、グルコース、スクロース、マニトール、及び／又はトレハロースが使用される。
製造すべき作用物質によって決まる溶剤と沈殿剤の実例を示したのが、以下の表であり、この場合、溶剤と沈殿剤とは混合可能でなければならない。
【００３６】
抗コリン作用薬／β交感神経興奮剤／抗アレルギー薬用：

ステロイド用

【００３７】
製造すべき作用物質と使用される溶剤とによって決まる輸送媒質の実例を示したのが、以下の表であり、この場合、溶剤と輸送媒質は混合不能である。

【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】滞留区間内に入ってくる溶液の濃度・温度グラフである。
【図２】過飽和△Ｃ（ｔ）を一定に保つための本発明による方法の実施例の温度制御Ｔ（ｔ）の図である。
【図３】本発明による方法を実施するためのマイクロ反応器の概略図である。
【図４】第１の実施例によるマイクロ反応器のマイクロミキサーの横断面図である。
【図４ａ】図４に示したマイクロミキサーのチャネルの構造の拡大図である。
【図５】第１の実施例によるマイクロ反応器のセグメンターの横断面図である。
【図６】セグメンターが組込まれた第２の実施例によるマイクロ反応器のマイクロミキサーの横断面図である。
【図７】第３の実施例によるマイクロ反応器のセグメンターの横断面図である。
【図８】第４の実施例によるマイクロ反応器のセグメンターの横断面図である。
【図９】内部を２層流が案内されるマイクロ反応器の実施例の滞留区間の横断面図である。
【図１０】マイクロ反応器の実施例の滞留区間と、滞留区間の長さ及び時間に関する温度推移の図である。
【符号の説明】
【００３９】
１ マイクロミキサー
２ セグメンター
３ 滞留区間
４ アルミニウム成形材
１１ 薬剤溶液
１２ 沈殿材
１３ マイクロ構造
１４ 混合室
１５ 入口開口
１６ 入口開口
１７ 出口開口
２１ 沈殿剤
２２ 輸送媒質
２３ 入口開口
２４ 入口開口
２５ 二相流
２６ 出口開口
２７ 大きな管
２８ 小さな管
１３１ 供給チャネル
１３２ 供給チャネル

Claims (13)

1. 吸引可能な薬剤の連続製造方法であって、
   − 薬剤溶液（１１）の投入段階と、
   − セグメンターと輸送媒質（２２）とによる溶液のセグメンテーション段階と、
   − まず温度を急激に下げることにより、溶液が内部に溶解している物質の温度Tと濃度Ｃとに関して過飽和、準安定又は不安定状態になるような形で、核形成工程が開始され、
   続いて、適当な冷却により結晶成長が影響を受けることを特徴とする、定義された温度の適用による滞留区間（３）内での結晶化工程の開始及び制御段階と、
   − 滞留区間を通過した後の分離器内での残りの相からの結晶粒子の分離段階と、
   を含むことを特徴とする方法。
2. 薬剤溶液（１１）の形成のために、前記薬剤溶液（１１）が溶剤中に固形薬剤を溶解させた状態で提供されることを特徴とする請求項１記載の方法。
3. セグメンターと輸送媒質（２２）とによる溶液のセグメンテーションがプラグ流れ条件を形成しつつ行われることを特徴とする請求項１又は２記載の方法。
4. 薬剤溶液（１１）がミキサー内で沈殿剤（１２）と混合されることにより、均質な沈殿溶液（２１）が形成され、この沈澱溶液が以降の工程で使用されることを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
5. サブマイクロメートルサイズの固体粒子がセグメンター内での核形成のために搬入されることを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
6. 輸送媒質（２２）として空気を使用する場合は、サブマイクロメートルサイズの固体粒子の搬入が、空気流中に薬剤を粉剤エーロゾルと添加すること、又は補助剤を粉剤エーロゾルとして添加することにより行われることを特徴とする請求項５記載の方法。
7. 液体輸送媒質（２２）を使用する場合は、サブマイクロメートルサイズの固体粒子が補助剤粒子又は薬剤粒子の形で輸送媒体に添加されることを特徴とする請求項５記載の方法。
8. 液体輸送媒質（２２）を使用する場合は、サブマイクロメートルサイズの固体粒子が補助剤コロイドの形で輸送媒体に添加されることを特徴とする請求項５記載の方法。
9. サブマイクロメートルサイズの固体粒子がセグメンター内での核形成のために添加されることを特徴とする請求項４記載の方法。
10. サブマイクロメートルサイズの固体粒子の添加が、コロイド粒子を含む沈澱剤（１２）の使用により行われることを特徴とする請求項９記載の方法。
11. 基本的に一定の過飽和状態が溶液中に存在するような形で、滞留区間内における温度制御が行われることを特徴とする請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
12. マイクロミキサーとセグメンターと滞留区間とを備えた請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法を実施するためのマイクロ反応器において、
    − 供給された混合すべき流体を分割するためのマイクロミキサーの寸法が１０μｍ〜１ｍｍ、好ましくは２５μｍ〜２００μｍの範囲にあることと、
    − セグメンターのチャネルの寸法が０．１〜５ｍｍであり、好ましくは０．２〜５ｍｍの範囲にあることと、
    − 滞留区間がホース状、管状又はチャネル状に形成されており、そのチャネルの直径が０．５〜１０ｍｍであり、好ましくは１ｍｍ〜２ｍｍの範囲にあり、長さが１０ｃｍ〜２００ｍであり、好ましくは１ｍ〜２５ｍの範囲にあること、
    とを特徴とするマイクロ反応器。
13. 請求項１〜１０のいずれか一項記載の方法により製造されることを特徴とする、空力直径が２０μｍ以下であり、好ましくは５μｍ以下、０．３μｍ以上である吸引可能な薬剤。

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