TW559562B - A process for the continuous production of inhalable medicaments, an apparatus for carrying out the process and medicaments produced according to this process - Google Patents

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559562 A7 B7 五、發明説明（〗） 本發明係有關於一種連續製造可吸入式藥劑之方法，並 且本發明有關於一種實施此方法之裝置、以及一種符合 可吸入式藥劑的需求之藥劑。 在本發明的架構中，”藥劑"係指一藥劑的有效組份， 其亦常稱為精神藥學用劑或有效成份。 、吸入劑係需要特定的藥劑形式，譬如，微粉藥劑或有效 成份一般呈現固體形式。為了確保藥劑的可吸入性，對於 顆粒尺寸、顆粒尺寸分佈、形態、穩定性及流動性能係且 有嚴格要求。 一般而言，並非全部施用劑量的藥劑均抵達肺部，而是 僅有一邵份劑量抵達肺部。顆粒尺寸對於實際抵達肺部的 藥劑比例係具有顯著的影響，基^此因素，較佳採用具有 小於2〇微米直徑的顆粒，^其直徑較佳小於5微米且大於 :_3微米。顆粒直徑應位於給定窗口内，尚且應具有所容 狀最狹▼的尺寸分佈。較大的顆粒係在上氣道的呼吸期 間被分離出來’但較小顆粒則不會沉積在肺中並可氣 時再度離開。 1 、本發明的架構中，顆粒直徑係代表空氣力學顆粒直徑並 疋義為:個具有…立方公分密度的球之相等直徑，此球 係在2氣中具有與所檢視顆粒相同之沉積速度。 並且，對於微粉藥劑顆粒的物理穩定度係具有嚴 求，顆粒較佳應以合乎環境的狀況及穩定的結晶形式存 在’=相變化造成結塊。因此，藥劑顆粒的穩定度係間 接地〜θ到抵達肺邵〈實際藥劑量，基於此因f，對於藥 559562 五、發明説明（2 劑穩定度係具有嚴格要求， 得藥劑的顆粒尺寸或尺寸分佈隨二：；；致的品冑，尤其使 因A雄十丨 佈1^耆時間經過仍保持固定。 因為枭悧的效果係取決於抵達肺部 、本认脚φ、 ^ d里並且亦如上述取

/ ;^尺寸及”尺寸分佈，所以在藥學@M 中不可缺少此種品質特性。 表”員域及樂劑使用 因^粒表面的性質係直接影響到產生顆粒結塊之傾 7’:此亦會間接影響到本身的顆粒尺寸或藥劑的持^ 11，所以同樣情形亦適用於微粉顆粒的形態。 可將助劑添加至微粉藥劑藉以固定—藥劑的物理 徵，其將以理想方式影響到由品質決定的參數，譬如生物 可利用性、效用及持久性。 除了微粉藥劑的顆粒尺核尺寸分伟以外，類型、顆粒 尺寸及添加助劑量的比值係可關鍵性影響抵達藥

劑量。 A 從粗略結構性觀點來看，習知用於製造可吸入式藥劑之 方法-般係為兩階段式，在一第一階段中將藥物製成二固 體、大體結晶形式，並在一粉碎程序的架構中於第二階段 中轉變成微粉藥劑。根據習知技藝，可對於粉碎程序使用 磨碎程序，其中尤其重視噴氣磨碎，因為噴氣磨碎係合乎 經濟效益且可使用於多種物質並可藉由一下游旋風分離器 將理想的顆粒比例簡單地加以分離。 根據習知技藝使用噴氣磨碎之缺點係為··固體材料顆粒 主要係在磨碎程序期間受到一顯著的力效應，此力效應係 引發明顯的局部加熱並導致生成非晶系部份。由於局部加 裝 訂 -6- A7

熱的結果’作為粉碎程序、 於低融點、熱性不穩定或可變：二:磨砰一般並不適用 曰並且’當貯存嘴磨藥物時，因為磨碎 曰曰系部份係重新結晶，所以時常出現結塊。^ 之= :目的係提供-種連續製造可吸入式藥劑 万法其可確實地維持上述的藥,要* * & ^ 技藝所使用的方法之缺點。要求並避免根據習知 並且’本發明之_部价g的從0 乂斗 發明之方法之裝置。 纟種用於實施根據本 :發=另一部份目的係提供一種符合可吸 物的 =樂劑，尤其是顆粒尺寸、顆粒分佈、形態及穩定度 寺要求。 依據此方法，藉由一種1右以π # & 卜 禋，、有以下％序性步驟的用於製造 可吸入式藥劑之連績方法來達成此目的·· -使用一藥劑溶液， _藉由一分斷器及一運送媒體來分割該溶液， -在-留置拉伸部中藉由承受一已界定溫度來引發及引 導結晶程序，其中首先以一快速降溫使溶液對於立中 所溶物溫度T及濃度C呈現一種過飽和亞穩定態 或不穩足態、在此結晶成長之後受到刻意冷卻所影響 藉以引發種子形成程序，及 -經過留置拉伸部之後，S-分離器中將結晶顆粒從其 餘的相分離出來。 根據本發明，使用一藥劑溶液作為一起點。可使用既有 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）

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559562 A7 B7 五、發明説明（4 ) 的藥劑溶液，譬如一種在製造藥劑時產生沉澱之溶液。 此溶液隨後供應至一分斷器並由一運送媒體所分割，運 送媒體係為一種不可與此溶液混合之第二流體，因此有助 於將溶液分成分離部份的形式，藉以將較佳具有相同容積 的分離部份插入一含有運送媒體的載體物流中。運送媒體 可為氣態或流體，其中經測試證實：受到溶劑的溶劑蒸氣 所飽和之空氣係特別適合作為一運送媒體。供應至分斷器 的兩物流（亦即，一方面為溶液，另一方面為運送媒體）係 以一經分割且較佳均勻分割之二相物流離開分斷器。 本發明的方法較佳使用之分斷器的分斷器通路尺寸係位 於0.1公厘至5公厘範圍内、較佳介於0.2至1公厘之間，因 此係為最小的結構。 並且，可將分斷器的構造加以定型而易於控制其溫度， 亦即，可容易地加熱/冷卻並可達成大的冷卻速率（每單位 時間的溫差），並藉由形成最小的結構來支持此作用。 並且，溶液及運送媒體的流率可在寬廣邊界内變化，故 可能直接影響到分割狀二相流的形成及形狀。較佳具有上 述作用藉以產生具有通路直徑的兩到三倍長度之近似相等 尺寸的流體部份。 分割之後，經分割的二相流係供應至一留置拉伸部，該 留置拉伸部係實際用於製造具有相對於顆粒尺寸、顆粒的 尺寸分佈、形態及穩定度等上述特徵之可吸入式藥劑或顆 粒。 當二相流進入留置拉件部，在第一步驟中，藉由快速降 -8- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 裝 訂

五、發明説明（5 ✓皿引起種子形成程序。參昭圖 、、 、n 个…、圃[具宁顯不洛夜的濃度/溫 又，以進一步說明留置拉伸部中所發生的程序。在乂軸（濃 與X軸（溫度）之間的象限中畫出兩條曲線，其中一條為 實線且一條為虛線，並藉以形成三個不同區域。 第-區域係位於實線的右邊因而在左邊受其限制，並且 ^表發生_種子形成程序或結晶成長之不飽和溶液的區 ά、因為已形成的結晶當與飽和線（實線）相交時主要係至 少部份地回到溶液内，所以永遠需要先形成一種子的結晶 成長基本上係僅發生於一過飽和溶液中。 位於實線左邊之過飽和溶液的區域可再度分成兩區域， 其中兩線之間的區域係形成可在纟中發生結晶成長但不發 生種子形成程序之亞穩定區。虛線左邊的第三區域係為三 區域中唯-可在其中發生一自發性種子形成程序之不穩定 區 ° 一相流或其中包含的溶液部份在進入留置拉伸部時係具 有一濃度匕，其中溶液係藉由一驟然降溫而從狀態丨轉變 為狀態2,狀態丨可為不飽和狀態或位於亞穩定區的狀態， :即一過飽和溶液已存在於狀態丨。若缺乏種子，本發明 各必使狀態2處於不穩定區，根據本發明可藉由一對應快 速溫度變化來實現此作用。藉由將溶液轉移至不穩定狀態 來導入種子形成程序、並藉由重新調整溫度亦即藉由刻竟 冷卻，來影響後續的結晶程序。 〜 若因為已經出現足夠的結晶種子而不需要一種子形成程 序’亦可當狀態2處於亞穩定區中時實施此程序。 559562 A7 〜___ B7 五、發明説明（6 ) 僅可能藉由上述方式來達成結晶成長針對目標的影響， 根據本發明’這將對於本目的之溶液具有顯著貢獻。因為 非常快速地形成大量種子，可在不穩定區中獲得數微米範 圍之小直徑的極小顆粒（亦即極高過飽和）且其很少成長。 基於此理由’根據本發明的方法構成留置拉伸部之結構 時’需要使其易於控制溫度而可容易加熱/冷卻並且可達 成大的冷卻速率（每單位時間的溫差）。因此，留置拉伸部 中亦適合具有數公厘或微米範圍之結構。 在根據習知技藝的結晶情形中，因為溶液中係在短時間 内釋出結晶熱造成溫度振盪而避免藉由狀態變數的騾然偏 移來進行上述方式，所以將導致未界定的成長狀況。相反 地，藉由本發明之方法，將可利用具有公厘或微米左右尺 寸範圍之裝置在任意時間均精確地控制溶液中的溫度。 因此，如上述，本發明的方法所使用之留置拉伸部係具 有小的結構’其中需要所允許的最大表面/容積比值。譬 如，留置拉伸部係為具有0.5至1〇公厘、較佳1公厘至2公 厘的直徑之一管、硬管或通路形狀的留置拉伸部，其中係 可依照具有10公分至200公尺、較佳1公尺至25公尺之間尺 寸的留置拉伸部長度，產生數秒到高達數小時範圍的留置 時間。 留置拉伸部的小直徑或大的表面/容積比值係暗示：少 量落液係在留置拉伸部中受到引導而僅可儲存少量的熱 量。基於此因素並由於表面/容積比值的緣故，配置於留 置扣·伸部中之洛液可在極短時間中從外部承受·一界定溫 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 559562 A7 __________ B7 ___________ 五、發明説明（7 ) 度’故可能有快速的溫度引導。並由於具有小尺寸，在溶 液中僅觀察到極小的溫度梯度，因此可呈現一全面均質性 的溫度分佈。為求結晶效能，留置物流中的局部條件務必 不可改變且在整個溶液容積中務必具有設立的理想參數， 所以需強調上述作用。 本發明的方法不同於習知技藝所使用的方法，因為溶液 中的溫度可從外部以針對目標的方式快速安定下來並因為 可精確地控制種子形成程序及結晶成長，所以不會發生溫 度振盧。因為在狀態2發生的種子形成程序以及產生大量 種子所造成的顯著結晶熱係使得狀態往更高溫偏移、並由 於習知結晶器的構造性尺寸將使得冷卻形式的反向控制導 致週期性溫度振盪，若利用對應於圖1的習知結晶器令溶 液從狀態1轉移為狀態2而發生一高度過飽和，則將造成不 受影響之溫度振盪。 在經過留置拉伸部之後，產物混合物係供應至一分離器 而在其中將所生成的結晶顆粒從其餘的相分離出來，所以 在經過分離器之後，係在製程終端出現具有所需要特徵之 藥劑。 有利方法中，係將固體藥劑溶解在一溶劑中製備藥劑溶 液’藉以形成此藥劑溶液。 此處’固體藥劑係在一給定溫度完全地溶解於一溶劑 中’藉以形成一藥劑溶液。 有利方法中，其中： -藉由一分斷器及一運送媒體在形成活塞式流動的狀況 -11-

8 五、發明説明（ 下發生溶液的分割。 此實施例的一重要優點係為：存在於此時所通過之管狀 田置拉伸邵中的分斷器之二相流係並未形成一拋物線形速 度輪廓（海根-包休爾法則（Hagen-P〇iseume丨請)），而是選 擇Ik時間經過形成一長方形輪廓。這使得本發明的方法不 同於發生在習知結晶器之方法，習知方法中係選擇一拋物 ’、泉形輪廓而使得硬管邊界區域中的速度降低並最後在壁上 變成零。 、由於此拋物線形速度輪廓的因素，沉積物尤其是進一步 成長的〜印係留在習知結晶器的硬管内壁上，其中结晶器 最後會變成阻塞或固定狀。 相對於活塞式流動狀況，參照圖9中顯示出現在容積部 份中之流動方向，分割部份中的流動程序係可支持溶液的 均質化作用並防止在内部及壁上形成濃度差。並且，可避 免留置拉伸部内壁上受到結晶沉積物所阻塞。 本發明的有利實施例之特徵在於： -藥劑溶液係在一混合器中與一沉澱劑混合成一均質性 沉澱溶液，且此沉澱溶液係經過進_步程序。 沉澱劑係與藥劑溶液一起混合以降低一給定溫度下藥劑 f混合物中之溶解度，藉以形成固體顆粒。此處，在分; 器的上游之一程序步驟中，此藥劑溶液係在一混合器中與 一沉澱劑相混合，藉以製造所容許之最均質的沉澱溶液 、因此，微混合器中因為快速且有效率地發生質量與熱量 運送程序，所以係特別適合使用。本發明的架構中，微混 559562 A7 B7 五、發明説明（9 ) 合器係代表一種具有10微米至1公厘、較佳25微米至200微 米尺寸之結構。 為了製造微粉及可吸入式藥劑，需要將藥劑溶液及沉澱 劑混合成一種具有所容許最高均質性的沉殿溶液之一混合 物。一具有細工結構的微混合器係特別適合此用途，使用 此微混合器時，一方面為藥劑溶液且另一方面為沉澱劑之 兩種流體係在進入混合器之後藉由一微結構分離成個別的 物流，個別的物流譬如為層流性且輔以位於微結構中的通 路而呈現層狀，故產生一薄流體層系統，或者其中藥劑溶 液的一流體層係與沉殿劑的一流體層相鄰。此處，微混合 器中的層密度係為10至1000、較佳為20至500/公分，將具 有此種層狀方式且含有多層之流體系統供應至一個藉由擴 散發生混合之混合室。若混合器的結構夠小且個別物流的 層厚度夠小（較佳為10至200微米），僅會在可接受的短時間 内根據擴散原理發生混合。 流體層的厚度係以關键性方式決定了藉由擴散性混合來 補償濃度差所需要的時間，若層厚度為數十微米的範圍， 可在小於1秒的時間内於整體經混合容積中達成完全混合 及均質之沉澱溶液。 微混合器的較佳構造可使其容易受到加熱及/或冷卻， 相對於種子形成程序來選擇微混合器中之通流速度及溫 度，而使得混合器中不會發生種子的形成。 此時應說明，可使用多個裝置來加工及冷卻微反應器之 個別上述的構造元件，這些元件尤其為：線阻加熱器、電 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 裝 訂

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五、發明説明（1〇 ) 加為νό、帕耳帖元件（peitier element)及加熱及/或藉由一種 譬如水、油、空氣、氮或類似物等溫度控制流體運作之冷 卻裝置。或者，可使用紅外線輻射及微波加熱。 以蚀刻板作為基礎之微反應器的實施例亦為有利的方 式’其實施成為此板並具有一電加熱器、一微反應器。 此方法之有利實施例中，添加次微米尺寸的固體顆粒以 在刀斷杏中形成種子，其中較佳： -當使用空氣作為一運送媒體時，較佳係添加一助劑或 藥劑作為空氣物流中的一粉末氣劑，藉以添加次微米〜 尺寸固體顆粒，及 -當使用一流體運送媒體時，將次微米尺寸的固體顆粒 以助劑或藥劑顆粒的形式添加至運送媒體，或 -當使用一流體運送媒體時，將次微米尺寸的固體顆粒 以助劑膠體的形式添加至運送媒體。 可添加次微米尺寸的固體顆粒藉以更良好地控制結晶程 序’可藉由添加結晶種子使得工作範圍更進一步擴大至亞 穩定範圍（在較低過飽和狀況的情形中）。藉由三種上述用 於添加固體顆粒之變化方式，在分斷器中生成二相流之情 形中’作為結晶種子的固體顆粒係從外部添加至經分割的 落液（亦即藉由運送媒體）。 此方法的有利實施例中，次微米尺寸的固體顆粒係添加 至混合器中以形成種子，其中較佳利用一種含有膠體顒粒 的沉澱劑來添加次微米尺寸的固體顆粒。 此方法的有利實施例中，留置拉伸部中發生溫度控制之. -14- 裝 訂

本紙張尺錢财®國家標準(CNS) (㈣χ撕公⑹ 559562 發明說明 方式可使得此溶液中發生一大致固定的過飽和△ C |，這將 有助於達成本發明的目的，亦即形成具有小直徑的極小顆 丰或、、晶。圖2顯示：在一濃度的拋物線軌跡（圖1)之情形 中’如何控制溫度T(t)以隨時間經過達成固定的過飽和， 並呈現出擴散控制式結晶成長（亦見圖2)。 藉由一種具有微混合器、一分斷器及一留置拉伸部之微 反應器來達成此裝置的部份相關目的，其中： •用於分離受混合的添加流體之微混合器尺寸係位於1〇 微米至1公厘、較佳25微米至200微米之範圍内， •分斷器的通路尺寸係位於〇. 1公厘至5公厘、較佳〇.2公 厘至5公厘之範圍内，及 -留置拉伸部易構成管狀、硬管或通路形狀並具有〇.5 至10公厘、較佳1公厘至2公厘的通路直徑以及10公分 至200公尺、較佳1公尺至25公尺之間的長度。 需要使用複數個微反應器來製造對應數量的可吸入式藥 劑，此處，譬如將10至100個微反應器合併為一陣列，其 彼此獨立運作或彼此依賴呈現並列式運作。此組構造可達 成每天0.5至2公斤的製造量。 此組構造中，係可能只使用一個加熱或冷卻裝置來加熱 或冷卻所有類似功能的個別裝置。 藉由其微結構，微反應器本身不一定必須具有小尺寸， 微反應器可為一種用於實施上述類型的功能性微結構之技 術性裝置。 藉由一種具有小於20微米、較佳小於5微米且大於〇. 3械 -15- 本紙張尺度適用中國國家橾準(CNS) A4規格（210X297公釐）

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米2氣力學直徑 < 藥劑，來達成有關於製備一種符合可吸 入式藥劑要求的可吸入式藥劑之本發明的部份目的，且其 特徵在於根據本發明的方法所製成。 根據圖式參照各種實施例範例來詳細描述本發明，其中 顯示： 圖1為進入留置拉伸部之溶液的濃度-溫度圖； 圖2為根據本發明之方法用於設定一固定過飽和△c⑴ 之一實施例的溫度控制T(t); 圖3為用於實施本發明方法之一微反應器的示意實施 例； 圖4以剖面顯示根據第一實施例之微反應器的微混合 器； 圖4 a為圖4所示的微混合器之通路的結構放大圖； 圖5以剖面顯示根據第一實施例之微反應器的一分斷 53 · ^ra 9 圖6以剖面顯示具有整合式分斷器之根據第二實施例的 微反應器之一微混合器； 圖7以剖面顯示根據第三實施例之微反應器的一分斷_ 态， 圖8以剖面顯示根據第四實施例之微反應器的一分斷 存， 圖9以剖面顯示一微反應器的一實施例之留置拉件部， 其中在留置拉伸部中引導二相流；且 圖10為一微反應器之一實施例的一留置拉伸部中相對於 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐）

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k 559562 A7 _______ B7 _ 五、發明説明（13 ) 留置拉伸部長度及時間之溫度軌跡。 圖1及2已描述於上文，圖3示意顯示用於實施此方法的 第一變化方式之一微反應器的結構，微反應器係包含一微 混合器1、一分斷器2及一留置拉伸部3。此處，藥劑溶液 Π首先在微混合器丨中與一沉澱劑12混合，以形成所容許 之最均質的沉澱溶液21。此沉澱溶液21係供應至分斷器2 並以一運送媒體22作為輔助加以分割。在通過分斷器之後 所出現的二相流係供應至留置拉伸部3並在其中發生結 晶。 圖4顯示一微混合器1的主要結構，其中具有入口15及16 藉以一方面供應藥劑溶液丨丨且另一方面供應沉澱劑丨2，並 具有出口 17，微混合器1中生成的沉澱溶液21經過此出口 17離開微混合器。微結構13係配置於入口 15及16之間，經 由此微結構13可將抵達的流體物流丨1及12分成個別物流。 實際的混合室14係配置於此微結構π上，此混合室14中係 藉由擴散混合成一均質性溶液。 圖4a顯示位於入口 15與16之間的微結構13的放大圖，用 於將流體物流供應至混合室14並將抵達的流體物流分成部 分物流之供應通路13 1及13 2的配置方式係可使得分離的部 分物流形成一種薄流體層之X錯式系統，亦即藥劑溶液U 的流體層及沉澱劑12的流體層係呈交錯性層狀。 圖5顯示一種具有入口 23及24與出口 26之分斷器2的結構 之示意圖，利用經由入口 24供應並以二相流25離開分斷器 2之運送媒體22作為輔助藉以分割經由入口 23供應·至分斷 -17-

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 559562 A7 _____B7 五、發明説明（14 ) 器2之沉澱溶液21。 圖6顯示一具有一整合式分斷器2的微混合器1之第二實 施例範例。進入微混合器1的流體物流一方面為藥劑溶液 1 1且另一方面為沉澱劑12係通過微混合器1的微結構13進 入混合室14中，並在混合室14中混合後以一種全面均質性 沉澱溶液2 1供應至分斷器2。在分斷器2中係以一種作為載 體媒體22且不可與沉澱溶液21混合之第二流體來分割沉澱 溶液2 1，其中依此生成的二相流25係經由出口 26離開分斷 器2。 圖7顯示一包含兩硬管27、28之分斷器2，其中較小的硬 管28係配置於較大硬管27内並呈同軸向狀。此處，沉澱溶 液21經由小硬管28饋送入大硬管27中並受到經由入口 24側 向供應的運送媒體22加以分割，使得一二相流25在大硬管 27端點處離開分斷器2。 圖8顯示一分斷器2之另一實施例範例，其中用於一方面 供應沉澱落液2 1且另一方面供應運送媒體22之供應通路係 形成一角度0，角度0係可在〇至18〇度之間改變且在圖8 所示的實施例範例中為90度。 圖9係以剖視圖顯示一管形留置拉伸部3之一剖面，其中 顯示供應至留置拉伸部3的二相流25之結構，其中包含較 佳為相同尺寸且藉由運送媒體22幫助分割之沉澱溶液21的 流體容積。 圖9中亦顯示在沉澱溶液21的分割期間所發生之流動過 程或相關流向，隨著時間經過所決定的速度係相對於留置 -18-

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拉仲部3的硬管剖面提供_均勾的長方形輪廓，可看出在 流體部份中所盛行的流動狀況下，留置拉伸部3硬管内壁 上不會形成沉積物。 & 圖10以互體圖顯示一留置拉伸部的一實施例範例，立中 一管形留置拉伸部3係捲繞在一圓柱形鋁輪廓4上，可經由 链輪靡4來冷卻或加熱留置拉伸部3。 亦如上述，此方法的一實施例中係在留置拉伸部的溶液 中產生一大致固定的過飽和AC〆見下圖2)，可由一種使溫 度梯度隨著時間增大之溫度輪廓來達成此作用（見圖2上方 與圖10下方）。 一方面藉由鋁塊4上之留置拉伸部3的間距（見圖1〇上方） 且另一方面藉由鋁塊4中之溫度輪廓t(l)(見圖1〇中間）來產 生此溫度軌跡T(t)，其中在本範例中，鋁塊4中的溫度係呈 現線性減小且捲境在銘塊4上之留置拉仲部3的間距係增 大。 铭塊4中之捲繞的留置拉伸部的間距及溫度軌跡T(L)係 配合使用於個別情形中並且係取決於：所使用藥劑、溶 液、添加作為結晶種子之固體顆粒、以及如果使用的沉澱 劑。 下文列出有效成份、助劑、溶劑及沉澱劑的範例。 使用以下各物作為藥劑或有效成份： - 作為抗膽激素（anticholinergics) ··異丙托沒铵 (ipratropiumbromide)，魂托溴铵（tiotropiumbromide)， 異丙托溴铵-水合物 （tiotropriumbromide- -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐）

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559562 A7 B7 五、發明説明（16 ) monohydrate)， -作為/3類交感神經刺激劑（betasympathomimetics) ··班 布特若（bambuterol)，拜特羅（biolterol)，卡布特羅 (carbuterol)，福摩特羅（formoterol)，氨哮素 (clenbuterol)，備喘全（fen〇terol)，亥諾補那林 (hexoprenalin)，普魯卡特羅（procaterol)，異 丁特羅 (ibuterol)，比丁 舒喘寧（pirbuterol)，妥布特羅 (tulobuterol)，瑞波特羅（reproterol)，沙 丁胺醇 (salbutamol)，沙方特羅（sulfonterol)，叔 丁喘寧 (Terbutalin )，歐西補那林（orciprenalin)，1-(2-氟-4-¾ 基-苯基）-2-[4-(1-苯并咪唑基）-2-甲基-2-丁胺基]乙 醇，赤-5、羥基-8’-(1·羥基-2-異丙基胺基丁基）-2Η-1，4-苯并吟畊-3-(4H)-酮，1-(4-胺基-3-氯-5-三氟甲基-苯 基）-2-第三丁基-胺基）乙醇，卜(4-乙氧羰基胺基-3-氰 基-5-氟苯基）-2-(第三丁胺基）乙醇， -作為抗過敏劑··色甘酸二納（disodiumchromeglicate)， 奈多米（nedocromil)，艾比奈丁（epinastin)，及 -作為類固醇：氟尼縮松（flunisolide)，地塞松-21-異菸 酸酉旨（dexamethasone-21-isonicotinate)，西拉達司 (seratrodast)，山喜多（mycophenolate mofetil)，咬魯卡 特（pranlukast)， 齊留通（zileuton)， 布帝梭可 (butixocort)，布地奈德（budesonide)，地夫可特 (deflazacort)，氣替卡松（fluticasone)，布羅卓 (proedrol)，蒙它辛氟羅酯（mometasin furoate)，提布里 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 559562 A7 B7 五、發明説明（) 登（tipredan)，倍氯米松（beclometasone)(或 16,2 卜二丙 酸倍氯米松），倍氯米松（becl〇methas〇ne)，道格拉斯 (Douglas)，艾可米松印布酉旨（icomethasone enbutate)， 環米松（cyclometasone)，氯潑尼醇（cloprednol)，氟卡 地 丁基酯（fluocortin butyl)，鹵美他松（halometasone)， 地夫可特（deflazacort)，阿氯米松（alclometasone)，環 米松，艾立沙地（alisactide)， 布里尼卡邦 (prednicarbate)，丁酸丙酸氫化可體松（hydrocortisone-butyratepropionate)，地梭可比凡酯（tixocortolpivalate)， 二丙酸艾環米他松(alclometaszone-dipropionate)，克黴吐 (lotrisone)，卡黴速停（canesten)-HC ’ 帝普酮 (deprodone)，丙酸 |l 替卡松（fluticasone-propionate)， 醋丙甲基強的松龍（methylprednisolone-aceponate)，醋 酸 鹵普酮（halopredone-acetate)，莫 米松 (mometasone)，ό豈膚美得（mometasone-furoate)，醋丙 氫化可體松（hydrocortisone-aceponate)，莫米松 (mometasone)，丙酸阿洛貝它松（ulobetasol-propionate)，胺基固西亞胺（aminogluethimide)，曲安 奈德（triamciolone)，氫化可體松（hydrocortisone)，甲 潑尼松（meprednisone)，氟美松龍（fluorometholone)， 地塞松（dexamethasone)，貝他美松（betamethasone)， 甲輕松氟氯龍縮丙酮化物（medrysone fluclorolone acetonide)， 氟欣諾隆縮丙酮化物（fluocinolone acetonide)，酷酸對氟米松（paramethasone-acetate)，丙 -21- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 裝 訂

559562 A7 B7 五、發明説明（18 ) 酸帝若登（deprodon propionate)，二醋酸去炎松 (aristocort-diacetate)，氟克得（fluocinonide)，麥西普 登（mazipredone)，二氟潑尼酯（difluprednate)，戊酸貝 他美松（betamethasone valerate)，地塞松異於酸酯 (dexamethasoneisonicotinate)， 二丙酸倍氯米松 (bee lomethas one-dipropionate)， 氟 克龍己 酸酉旨 (fluocortoloncapronate)，非莫可多（formocortal)，曲安 奈六縮丙酮化物（triamcinolon-hexacetonide)，氯潑尼 醇（cloprednol)，氟米伯龍（formebolone)，氯倍氟松 (clobetasone)，安卓松（endrisone)，氟尼縮松 (flunisolide)，哈西縮松（halcinonide)，氟沙可 (fluazacort)，可立舒（clobetasol)，氫化可體松-17-丁 酸酿，二氟松（diflorasone)，氟可丁（fluocortin)，安西 奈德（amcinonide)，二丙酸貝他美松（netamethasone dipropionate)，可體唑（cortivazole)，金剛酸貝他美松 (betamethasoneadamantoate)，氟達山（fluodexane)，三 洛達（trilostan)，布地奈德（budesonide)，氯倍氟松 (clobetasone)，迪美達（demetex)，曲安奈酮化物 (trimacinolone benetonide)，9α -氯-6α -氟-1 1 /5 17 α -二羥基-16 α -甲基-3-氧-1,4-雄固二晞-17/5 -羧酸甲 酯17-丙酸酯。 根據本發明之方法所製造的其他藥劑係為孟魯司特 (montelukast)及普拉克索（pramipexol)。 可吸入劑的助劑尤其可使用乳糖，葡萄糖，蔗糖，甘露 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 559562

醇及/或菌藻糖。 依據所製造藥劑而定之溶劑及沉澱劑的範伽 ^ , 礼則係顯示於下 衣中，其中溶劑及沉澱劑必須可以混合。 身於抗膽激素/ /g交感神經刺激劑/抗過敏劑·· 有效成份 溶劑 ----- 沉澱劑 鹽形式 水，甲醇 醇（乙醇，·丙醇，異两 醇），酮（丙酮，丁酮） 游離鹽基 醇（乙醇，丙醇，異 丙醇，第三-丁醇）， 酮（丙酮，丁酮） 水，甲醇 ----- 對於類固醇： 叫… ^ 有效成份 4 · 溶劑 沉澱劑 __一 極性物 酮（丙酮，丁酮） 醇（甲醇，乙 醇（乙醇，丙醇，異丙醇， 第三-丁醇），酮（丙酮，丁 酮） 水，甲醇 芳香族物（甲苯，乙苯） 醇（乙醇，丙醇， 異丙醇）一^一 非極性物 鹵素 碳氫化合物（二氯甲烷，三 氣甲烷） 醇（乙醇，丙醇’ 異丙醇）醚（二甲 醚，二氧陸

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559562 A7 B7 五、發明説明（20 ) 依據所製造的有效成份及所使用的溶劑，運送媒體的範 例顯示於下表中，其中溶劑及運送媒體不可混合。 有效成份 溶劑 運送媒體 極性物 水，醇（甲醇，乙醇，異丙 醇，第三-丁醇），酮（丙酮， 丙醇，丁酮） 流體： 碳氫化合物（苯， 石油醚，環已燒， 莕烷，苯，甲苯， 二甲苯） 氣體： 空氣，氮，二氧化 碳，氦，氬 非極性物 鹵素 竣氫化合物（二氯甲燒，三 氯甲烷），醚（二乙醚，二丁 醚），芳香族物（甲苯，乙苯） 流體 水，醇（甲醇），醯 胺（甲醯胺） 氣體： 空氣，氮，二氧化 碳，氦，氬 裝 訂

線 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 559562 A7 B7 五、發明説明（21 ) 元件編號表 1 微混合器 2 分斷器 3 留置拉伸部 4 鋁輪廓 11 藥劑溶液 12 沉澱劑 13 微結構 14 混合室 15 入口 16 入口 17 出π 21 沉澱溶液 22 運送媒體 23 入口 24 入口 25 —^相流 26 出口 27 大硬管 28 小硬管 131 供應通路 132 供應通路 -25- 本紙張尺度適用中國國家搮準(CNS) A4規格(210X 297公釐）

Claims (1)

1. )奶62 第091106833號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(92年9月） 、申請專利範圍 1·種連續製造可吸入式藥劑之方法，其包含以下程序步 驟： - 使用一藥劑溶液（11)， -藉由一分斷器及一運送媒體（22)來分割該溶液， -在一留置拉伸部（3)中藉由承受一已界定溫度來引發 及引導結曰曰私序，其中首先以一快速降溫使該溶液對 於f中所溶物質之溫度T及濃度c呈現一過飽和亞穩 疋態或不穩定態、在此結晶成長之後受到刻意冷卻所 響藉以引發種子形成程序，及 -通過該留置拉伸部之後，在一分離器中將該等結晶顆 粒從其餘的相分離出來。 2.如申請專利範圍第丨項之方法，其特徵為：將該固體藥 劑溶解在一溶劑中以製備該藥劑溶液（11),藉以形成此 一藥劑溶液（11)。 3·如申請專利範圍第1或2項之方法，其特徵為： -藉由一分斷器及一運送媒體（22)在形成活塞式流動狀 況下使該溶液發生分割。 4·如申請專利範圍第1項之方法，其特徵為： -在一混合器中混合該藥劑溶液（11),混合在具有沉澱 劑（12)之混合器以形成一均質性沉殿溶液（21)，且此 沉殿溶液係經過進一步的程序。 5·如申請專利範圍第1項之方法，進一步包含添加次微米 尺寸的固體顆粒至該分斷器中以形成種子。 6·如申請專利範圍第5項之方法，其特徵為··當使用空氣 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱) 559562 A8 B8 C8 ___ D8 々、申請專利範圍 ^ " 作為一運送媒體（22)時，藉由在空氣物流中添加該藥劑 作為一塵霧氣劑或藉由添加一助劑作為一塵霧氣劑，以 使该等次微米尺寸的固體顆粒發生插入。 7·如申請專利範圍第5項之方法，其特徵為：當使用一流 體運送媒體（22)時，將該助劑或藥劑顆粒形式之該次微 米尺寸的固體顆粒添加至該運送媒體。 8·如申凊專利範圍第5項之方法，其特徵為：當使用一流 體運送媒體（22)時，將該助劑膠體形式之次微米尺寸的 固體顆粒添加至該運送媒體。 9.如申請專利範圍第4項之方法，進一步包含添加次微米 尺寸的固體顆粒至該分斷器中以形成種子。 10·如申請專利範圍第9項之方法，其特徵為：利用一含有 膠體顆粒的沉澱劑（12)發生該等次微米尺寸的固體顆粒 之添加。 11·如申請專利範圍第i項之方法，其特徵為：在該留置拉 伸部中發生溫度控制之方式係可使得在該溶液中出現一 大致固定的過飽和。 12. —種微反應器，其藉由一微混合器、一分斷器及一留置 拉伸部來實行根據申請專利範圍第1項之方法，其特徵 為： 用於區分所混合的添加流體之該微混合器的尺寸係位 於10微米至1公厘、較佳25微米至200微米之間的範圍 内， 遠分斷器之通路的尺寸係位於〇1至5公厘、較佳〇 ·2公 -2- 559562 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 厘至5公厘之間的範圍内，及 - 該留置拉伸部係構成管、硬管或通路形狀並具有0.5 至10公厘、較佳1公厘至2公厘之間範圍内的通路直 徑，以及10公分至200公尺、較佳1公尺至25公尺之間 的長度。 13. 一種可吸入式藥劑，其具有小於20微米、較佳小於5微 米且大於0.3微米的空氣力學直徑，且其特徵為藉由根據 申請專利範圍第1項之方法所製得。 -3- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)