JP2004523257A - 蛍光タグを使用した生体分子濃縮物をインビボで検出するための方法、回路、および物質の組成物 - Google Patents
蛍光タグを使用した生体分子濃縮物をインビボで検出するための方法、回路、および物質の組成物 Download PDFInfo
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Abstract
Description
【0001】
[優先権主張および関連出願のクロスリファレンス]
本出願は、2000年11月9日に出願された、「生体分子濃縮物をインビボで蛍光タグを使用して検出する方法、回路、および物質の組成物」というタイトルの米国仮出願番号第60/247,574号(引用することにより本明細書の一部をなすものとする)の優先権を主張する。
【0002】
[発明の分野]
本発明は、センサに関する。本発明はより詳細には、生体分子センサの分野に関する。
【背景技術】
【0003】
悪性細胞群のエクスビボ研究により、いくつかの一般的な原理が確立され、臨床治療プロトコルが開発されている。これらの原理は、悪性細胞と正常細胞との間で異なり、悪性疾患治療で使用されている。全ての腫瘍細胞を死滅させて治癒率を改善するために、前臨床研究および臨床研究の両方でこれらの相違を利用することが試みられてきた。
【0004】
この目的の達成における一つの主要な障害は、正常な組織への毒性を最小にしながら腫瘍細胞の死滅を増加させること(治療指数)の困難さである。したがって、いくつかの治療ストラテジーは、悪性疾患治療における経験的アプローチを使用する。特に、細胞傷害薬の送達時間および用量は、悪性細胞群に対する効果よりも正常組織に対する応答および毒性によってより支配され得る。
【0005】
不運なことに、このアプローチでは悪性細胞群の治療時の変化についての正確な情報を得ることができない。利用可能なこの情報の収集により、臨床医は悪性細胞と正常細胞との相違を利用して治療手順を改良することが可能である。
【0006】
細胞群内で起こる変化を研究する試みが多数行われている。しかし、これらの試みはリアルタイムベースの変化をモニタリングする能力を示していない。実際、これらの方法は、典型的には、時間内に一つの情報を提供し、ほとんどがある特定の情報またはパラメータを提供するようにデザインされている。さらに、ほとんどの従来の方法は、高額且つ時間がかかり得る。このことは、特に積極的な治療およびその後の積極的な治療の際の変化を追跡することが望ましい場合、典型的には照射および化学療法の長期治療を受けている患者にとっては問題であり得る。
【0007】
さらに、腫瘍は、照射または薬物療法による治療のためにより感受性の高い期間を有し得る。継続的に、または半継続的にモニタリングし、このような感受性を示す条件を識別することができる可能性のあるモニタリングシステムを得ることにより、腫瘍破壊率が増加する。
【0008】
多数の腫瘍特異的抗原(TSA)が同定されており、多数のこれらのTSAに特異的な抗体が知られている。例えば、9Lラット脳腫瘍細胞株の細胞表面上で見出されるシグマ2受容体、マウス乳腺癌株66(二倍体)および67(異数体)、ならびにMCF−7ヒト乳癌細胞株は、腫瘍細胞増殖のマーカーであり得ることが証明されている。Mach RHら、「乳癌における増殖の潜在的な生体マーカーとしてのシグマ2受容体」、Cancer Res.1997、Jan 1、57(1)、156〜61;Al−Nabulsi Iら、「増殖および静止腫瘍細胞におけるシグマ2受容体発現に対する倍数性、漸増、環境因子、およびタモキシフェン治療の効果」、Br J Cancer、1999、Nov、81(6)、925〜33を参照のこと。このようなマーカーは、非侵襲性の(non-invasive)画像処理手順による検出の影響を受け得る。したがって、シグマ2受容体に選択的に結合するリガンドを使用して腫瘍の増殖状態を評価することができるが、このようなリガンドを使用したインビボ技術はこれまで知られていない。腫瘍特異的な治療分野は依然として相対的には確立されていないが、さまざまな研究者がこのような治療に有用ないくつかの潜在的に重要な技術を提案している。例えば、生体分子のエクスビボでの検出は、有利な腫瘍の治療時期の推定に有用であり得る。多数のこれらの技術は、生体分子に関連する物理的または化学的な性質を変化させるために、「ハイブリッド形成事象」を使用する。性質が変化した生体分子を、例えば、光学的手段または化学的手段によって検出することができる。
【0009】
酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)と呼ばれる公知の生体分子検出技術は、生体分子と、該生体分子に特異的な酵素標識された抗体との間の結合を検出するステップを含む。他の生体分子の検出法は、生体分子の存在を示すために蛍光標識された抗体を使用する免疫蛍光を使用する。これらの技術のインビボでの使用は、分析すべきインビボ部位へのセンサの侵襲性の(invasive)導入を含み得る。さらに、これらの技術は、センサおよび組織が相互作用する面がきれいでない場合に信頼することができない。特に、インビボでの使用により、センサが長期間に「生物付着」されて、センサの操作性が変化し得る。特に、タンパク質は、センサの組織への挿入から数分以内にセンサ上に生成し始めて、センサの操作が不適切になり得る。これらを考慮して、特に、インビボでの生体分子濃度を検出するための回路、物質の組成物、およびこれを使用することができる方法が必要である。
【発明の開示】
【0010】
[発明の要約]
本発明の実施形態による方法には、標識された抗体に特異的に結合する抗原を有する組織に、標識された抗体をインビボで提供するステップを含んでもよい。第一の光学放射をインビボで組織に発して、インビボで抗原に結合する標識された抗体を励起する。その励起に反応した、励起された標識された抗体が発した第二の光学放射を、インビボで検出することができる。いくつかの実施形態では、標識された抗体は蛍光標識された抗体である。
【0011】
別の実施形態では、前記提供するステップは、インビボで、時間の経過とともにマトリクス材料から標識された抗体を放出させるステップを含んでもよい。他の実施形態では、前記提供するステップには、インビボに存在する調節回路に応答して、マトリクス材料からインビボで標識された抗体を放出するステップを含んでもよい。
【0012】
いくつかの実施形態では、励起するステップは、生物付着組織から第一の光学放射を発するステップを含んでもよい。他の実施形態では、検出するステップは、生物付着組織から第二の光学放射を検出するステップを含んでもよい。
【0013】
したがって、標識された抗体は、腫瘍細胞に関連する抗原に結合することができる。放射源を使用して、抗原に結合している標識された抗体を励起することができる。標識された抗体は、励起に応答して第二の光学放射を発する。センサを使用して、標識された抗体によって発せられた光学放射レベルを検出することができる。第二の光学放射レベルを使用して、抗原の存在濃度を決定することができる。腫瘍細胞の成長または増殖は、抗原濃度に近似するであろう。本発明の実施形態は、移植可能なセンサプラットフォームを使用して蛍光標識物質を探索する能力を有利に組み込み、それにより、インビボで抗原濃度を正確にリアルタイムで決定することが可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【0014】
[本発明の実施形態の説明]
本発明を、本発明の好ましい実施形態を示す添付の図面を参照して以下に詳細に記載する。しかし、本発明は、多数の異なる形態で実施することができ、上記実施形態に制限されると解釈すべきではなく、むしろ、これらの実施形態は、本開示が詳細且つ完全であり、本発明の範囲が当業者に完全に示唆されるように提供する。本発明を通して、類似の数字は、類似の要素をいう。図では、明白にするために、一定の層、領域、成分を、強調し、または拡大することができる。
【0015】
本発明の説明で使用する技術用語は、特定の実施形態のみの説明のためであり、本発明を制限することを意図しない。本発明の説明および添付の特許請求の範囲で使用する、「a」、「an」、および「the」は、文脈上明らかに別のものを示さない限り、複数形も含むことを意図する。
【0016】
特に定義しない限り、本明細書中で使用する全ての技術用語および科学用語は、本発明に属する当業者によって一般に理解されている意味と同一である。本明細書中に記載した全ての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、その全てが引用することにより本明細書の一部をなすものとする。本明細書中で使用される、用語「組織」には、細胞、器官、体液、および生体サンプルまたは被験体の体内にある他の生体物質を含みんでもよい。例えば、用語「組織」を使用して、細胞、器官、および/またはヒト体内の他の生体物質を説明することができる。用語「生体分子」には、特定の腫瘍細胞型に関連するタンパク質などの腫瘍特異的抗原(TSA)を含み得る。本発明をインビボの用途またはエクスビボの用途に使用することができると理解される。用語「インビボ」は、インサイチュー適用を含むことを特に意図するとも理解される。
【0017】
本発明の好ましい実施形態では、異常増殖細胞(前悪性および非新生物性または非悪性高増殖細胞と共に腫瘍、癌、および新生物性組織を含む)に関連する生体分子(例えば、抗原)を検出する。用語「腫瘍」は、一般に、当該分野で多細胞生物内の非分化細胞の異常な塊を意味すると理解される。腫瘍は、悪性または良性であり得る。好ましくは、本明細書中に開示の本発明の実施形態を使用して、悪性腫瘍に関連する生体分子を検出する。本発明の実施形態によって検出することができる生体分子に関連する腫瘍、癌、および新生物性組織の例には、乳癌;骨肉種;血管肉腫;線維肉腫および他の肉腫;洞腫瘍(sinus tumors);卵巣癌、尿管癌、膀胱癌、前立腺癌、および他の尿生殖器癌;結腸癌、および胃癌、ならびに他の胃腸の癌;肺癌;骨髄腫;膵臓癌;肝臓癌;腎臓癌;内分泌癌;皮膚癌;ならびに神経膠種および神経芽腫を含む脳腫瘍または中枢神経系および末梢神経系(CNS)腫瘍(悪性または良性)などの悪性腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。前悪性および非新生物性または非悪性異常増殖組織に関連する生体分子には、骨髄異形成障害;インサイチューでの頸部癌;家族性腸ポリープ症(ガードナー症候群など);口腔白斑症;組織球増殖症;ケロイド;血管腫;乾癬;およびウイルス感染による異常増殖性細胞(hyperproliferative:いぼなど)に関連する生体分子が含まれるが、これらに限定されない。
【0018】
本発明を腫瘍および他の異常増殖性細胞に関連する抗原の検出に関して本明細書中に記載しているが、本発明を、グルコース、細胞壊死副産物、細胞シグナル伝達タンパク質などの測定に使用することもできる。
【0019】
本発明の実施形態は、主にヒト被験体に関係するが、本発明の実施形態を、獣医学的目的、薬物スクリーニング、および薬物開発目的で、動物被験体、特に哺乳動物被験体(霊長類、マウス、ラット、イヌ、ネコ、家畜、およびウマなど)に使用することもできる。
【0020】
本明細書中で使用される、用語「光学放射」には、組織におけるシグナルの伝達に使用することができる放射(可視光線、紫外線、赤外線、および/または電磁放射線スペクトルの他の部分の放射など)を含み得る。
【0021】
本明細書中に記載の実施形態が蛍光標識された結合分子(すなわち、抗体)について説明しているが、本発明を、任意の型の標識(蛍光標識(例えば、フルオレセイン、ローダミン)、放射性標識(例えば、35S、125I、131I)、生体発光標識(例えば、ビオチン−ストレプトアビジン、緑色蛍光タンパク質(GFP))、および酵素標識(例えば、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ)を含む)と共に使用することができると理解される。
【0022】
本明細書中に記載の実施形態は、特に抗体をいい、本発明を検出すべき生体分子に結合する他の分子と共に使用することもできると理解される。さらに、本発明を抗原濃度の検出に関して説明するが、本発明を使用して、検出が望まれる任意の生体分子(タンパク質、ポリペプチド、核酸、多糖類などが含まれるが、これらに限定されない)の濃度を検出することもできる。
【0023】
本明細書中で使用される、用語「抗体」は、この用語が当該分野で理解される全ての抗体(ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、キメラ抗体、および一本鎖抗体、Fabフラグメント、ならびにFab発現ライブラリーから産生されるフラグメントが含まれるが、これらに限定されない)を含むと理解される。培地中の連続細胞株による抗体分子の産生のための任意の技術を使用して、モノクローナル抗体を調製することができる。これらには、ハイブリドーマ技術、ヒトB細胞ハイブリドーマ技術、およびEBVハイブリドーマ技術が含まれるが、これらに限定されない。例えば、G.Kohlerら、1975、Nature、256、495〜497;D.Kozborら、1985、J.Immunol.Methods、81、31〜42;R.J.Coteら、1983、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、80、2026〜2030;およびS.P.Coleら、1984、Mol.Cell Biol.、62、109〜120を参照のこと。
【0024】
キメラ抗体を、例えば、S.L.Morrisonら、1984、Proc.Natl.Acad.Sci.、81、6851〜6855;M.S.Neubergerら、1984、Nature、312、604〜608;およびS.Takedaら、1985、Nature、314、452〜454に記載の方法に従って産生することができる。あるいは、当該分野で公知の方法を使用して一本鎖抗体の産生のために記載された技術を適用して、抗原特異的一本鎖抗体を産生することができる。文献に開示されるように、リンパ球集団のインビボ産生の誘導または免疫グロブリンライブラリーのスクリーニングまたは特異性の高い結合試薬パネルによって抗体を産生することもできる。例えば、R.Orlandiら、1989、Proc.Natl.Acad.Sci.、86、3833〜3837;およびG.Winterら、1991、Nature、349、293〜299を参照のこと。関連する特異性を有するがイディオタイプ組成が異なる抗体を、ランダムコンビナトリアル免疫グロブリンライブラリー由来のチェインシャフリング(chain shuffling)によって作製することができる。例えば、D.R.Burton、1991、Proc.Natl.Acad.Sci.、88、11120〜11123を参照のこと。
【0025】
抗原の特異的結合部位を含む抗体フラグメントを使用することもできる。例えば、このようなフラグメントには、抗原分子のペプシン消化によって産生することができるF(ab’)2フラグメントおよびF(ab’)2フラグメントのジスルフィド結合の還元によって作製することができるF(ab’)2フラグメントが含まれるが、これらに限定されない。あるいは、Fab発現ライブラリーを、所望の特異性を有するモノクローナルFabフラグメントを迅速且つ簡単に識別できるように構築することができる。W.D.Huseら、1989、Science、254、1275〜1281を参照のこと。
【0026】
エクスビボ研究用の蛍光ベースのアッセイは十分に確立されており、多数のフルオロフォアおよびタグ化抗体系が市販されている。本発明の実施で有用な市販のpH依存性フルオロフォアの広範なリストを、R.P.Haugland、第二3章(「pHインジケーター」)、「蛍光プローブおよび研究試薬ハンドブック」、第6版(Molecular Probes,Inc.、Eugine、Oregon、1996およびwww.probes.comに記載のHTMLバージョン)に見出すことができる。
【0027】
本発明の実施形態によれば、抗体などの蛍光標識された結合分子を、腫瘍細胞に関連する抗原などの生体分子に結合させることができる。光学放射源を使用して、抗原に結合した蛍光標識された抗体を励起することができる。蛍光標識された抗体は、励起に応答して第二の光学放射を発する。センサを使用して、蛍光標識された抗体が発した光学放射レベルを検出することができる。発した光学放射レベルを使用して、抗原の存在濃度を決定することができる。次いで、抗原濃度を、腫瘍特異的抗原濃度とこれらのパラメータとの間の既知の関係に基づいて、または当業者により決定しうる関係に従って、腫瘍細胞の量、存在、成長もしくは増殖挙動を相関させることができる。
【0028】
図1は、インビボ腫瘍組織110の抗原レベルを決定するために使用することができる本発明の実施形態の概略図である。腫瘍組織110を、腫瘍組織110の表面100に存在する腫瘍特異的抗原(TSA)195のタイプによって特徴付けることができる。例えば、TSA195を、細胞組織110の表面上に見出すことができる。一般に、腫瘍細胞増殖の指標となる適切な生体分子(すなわち、TSA)は、固形腫瘍で見出される多数の生物学的、生理学的、および/または環境の性質から実質的に独立している。たった一つの組織110表面しか示されなくても、本発明の実施形態を使用して複数の組織110についての生体分子濃度を検出することができると解される。
【0029】
表面100でのTSA195の濃度レベルに基づいて腫瘍組織110を検出することができる。例えば、腫瘍の「成長」期を比較的高濃度のTSA195によって特徴付けることができ、「寛解(remission)」期を比較的低濃度のTSA195によって特徴付けることができる。
【0030】
プラットフォーム105はインビボで腫瘍組織110に接近するように存在し、生物付着組織190で長期にわたり付着されていてもいなくてもよい。プラットフォーム105は、マトリクス材料140に懸濁された蛍光標識された抗体130を含むことができるマトリクス材料140を有する。マトリクス材料140は、蛍光標識された抗体130がマトリクス材料140から時間の経過とともに放出されるように可溶性であってもよい。マトリクス材料140は、例えば、図3および4に示すようにシリンダーの形状であってもよい。他の形状を使用することもできる。プラットフォーム105はまた、システムへの、またはシステムからのシグナルを、エクスビボで伝達および受信する遠隔測定システムを含んでもよい。
【0031】
蛍光標識された抗体130を、腫瘍組織110を特徴付けるが正常組織には関連しないTSA195と特異的に相互作用するか結合するように選択する。一以上のTSA195は、腫瘍組織110を特徴付けることができる。蛍光標識された抗体130はマトリクス材料140から放出され、蛍光標識された抗体130のうちのいくつかはプラットフォーム105付近の表面100上でTSA195と結合して結合している複合体160を形成する。非結合蛍光標識された抗体150は長期間にわたって浮遊してプラットフォーム105からはなれる。
【0032】
光学放射源120は、結合複合体160の蛍光レベルをより高いエネルギー状態に励起する第一の光学放射170を発する。本発明の一つの実施形態では、第一の光学放射は、生物付着組織190を通って発せられる。一旦励起されると、結合複合体の蛍光標識は、第二の光学放射180を発する。第一の光学放射170および第二の光学的180の各波長を、生物付着組織190の浸透を促進するように選択することができる。光学放射源は、本明細書中でさらに記載のように、例えば、レーザダイオード、高出力発光ダイオード(LED)などであり得る。
【0033】
光学放射検出器115は、生物付着組織190を通過した第二の光学放射180を検出し、それにより従来技術に関するいくつかの欠点を回避することができる。第一の光学放射170の発光と第二の光学放射180の検出との間の時間間隔を、表面100上で蛍光標識された抗体130がTSA195に結合するように選択することができる。光学放射検出器115は、フォトダイオードまたはフォトトランジスタであり得る。本明細書中にさらに記載されており、そして/または当業者に公知の他のデバイスも使用することができる
【0034】
光学放射検出器115は、バックグラウンドノイズの影響を減少させるための光学的吸収フィルターを含んでもよい。光学放射源120および光学放射検出器115を、シールドで分離して光学放射検出器115に到達する第一の光学放射170の量を減少させることができる。いくつかの実施形態では、光学放射検出器115は、結合複合体160から約500μmの場所に存在する。他の実施形態では、光学放射検出器115は、光学放射検出器115と結合複合体160との間の分離が増加されるように第二の光学放射180を収集するか焦点に集めるレンズを含む。
【0035】
第二の光学放射180の強度を使用して、TSA195の濃度を決定することができる。特に、プラットフォーム105付近のTSA195は、これに結合している蛍光標識された抗体130を有してもよい。したがって、蛍光標識は、第一の光学放射170の励起後に第二の光学放射180を発することができる。
【0036】
図2は、本発明の実施形態の概略図である。図2によれば、プラットフォーム200は、インビボで抗原205を含む組織290付近に存在することができる。生物付着組織225は、プラットフォーム200の一部に長期にわたり付着し得る。プラットフォーム200は、それぞれ第一のマトリクス材料240および第二のマトリクス材料215を含んでもよい。第一のマトリクス材料240は、非標識された抗体220を含んでもよい。第二のマトリクス材料215は、蛍光標識された抗体210を含んでもよい。いくつかの実施形態では、さらなるマトリクス材料を使用することができる。本明細書中に記載のように、マトリクス材料は、異なる濃度の抗体および/または抗体の混合物を含むことができ、これらの抗体は標識することができるものも標識することができないものもある。
【0037】
標識されていない抗体220および蛍光標識された抗体210を、時間の経過とともに連続的にまたは本明細書中に記載の段階に放出させることができる。各抗体の放出は、互いに時期が異なってもよい。例えば、標識されていない抗体220を第一の時間間隔中に放出させることができ、蛍光標識された抗体210を第二の時間間隔中に放出させることができる。本明細書中にさらに記載の各マトリクス材料に連結した装置270を使用して、抗体を放出させることもできる。各々のマトリクス材料に連結した装置270は、異なっていてもよい。いくつかの実施形態では、装置270を使用して、標識されていない抗体および/または標識された抗体の放出速度を調節することができる。放出調節ストラテジーを使用して、プラットフォーム200が機能しなければならない動的生物学的環境において有利であり得る蛍光標識された抗体230の連続供給源を提供することができる。
【0038】
標識されていない抗体220を組織290に放出させて、遊離の標識されていない抗体235を提供する。蛍光標識された抗体210を放出させて、蛍光標識された抗体230を提供する。いくつかの遊離の蛍光標識された抗体230を抗原205に結合させて、結合抗原231を提供する。いくつかの結合抗原231を、第二のマトリクス材料240の表面で標識されていない抗体220に結合させて、第二のマトリクス材料240の表面に結合構造体290を提供する。光学放射エミッター/検出器285は第二のマトリクス材料285に隣接し、これを使用して結合構造体体290を励起し、上記のようにシグナルを検出することができる。
【0039】
図3は、本発明の物質の組成物の概略図である。図3によれば、蛍光標識された抗体330を時間の経過とともにマトリクス材料335から放出させる。生体適合性、放出時間の特徴、分解、懸濁した蛍光標識された抗体330との相互作用、自己蛍光の欠如などの要因に基づいてマトリクス材料を選択することができる。
【0040】
他の蛍光標識された抗体をマトリクス材料335中に含めて、異なる抗体型の混合物を提供することができると理解される。用語「異なる抗体型」は、一つの抗体型がより多くの種類の標識(すなわち、標識Aおよび標識B)を有してもよいことを意味すると理解される。あるいは、一以上の抗体型(すなわち、抗体Aおよび抗体B)が同一の標識を有してもよい。例えば、マトリクス材料335は、A型およびB型の蛍光標識された抗体330を含んでもよい。さらに、A型およびB型蛍光標識された抗体330は、異なる濃度であってもよい。例えば、A型蛍光標識された抗体330は蛍光標識された抗体330の20%となるように含まれ、B型蛍光標識された抗体330は蛍光標識された抗体330の80%となるように含まれてもよい。さらなる型の蛍光標識された抗体330もまた、種々の濃度で含んでもよい。
【0041】
マトリクス材料35はこれに懸濁した蛍光標識された抗体330と反応しないかこれを損傷しないことが好ましい。マトリクス材料335は蛍光標識された抗体330が過度の干渉を与えられることなく、時間の経過とともに放出されるように、相互作用表面340で生物付着を促進しないことが好ましい。マトリクス材料335は、いくつかのポリマーの一以上を含んでもよい。組織中のポリマーのカプセル化、分解、および放出特性が被験体ごとに、細胞ごとに、またはサンプルごとに変化し得るようにポリマーの選択を経験的に決定することができる。適切な生体分解性ポリマーは、ポリマー中のエステル結合の加水分解に基づくことができる。この型の種々のポリマーは市販されており、十分に特徴付けられている。これらのポリマーの多数は、小さな無毒の分子に分解する。最も一般的な生分解性ポリマーのうちのいくつかは、ポリ乳酸およびポリグリコール酸である。Fried,Joel R.、Polymer Science and Technology、Englewood Cliffs、NJ、Prentice Hall、1995、p.246〜249。本発明のいくつかの実施形態では、マトリクス材料335は、ポリ乳酸とポリグリコール酸との組み合わせといった異なる材料の混合物である。異なる材料は、ある濃度範囲に存在してもよい。例えば、マトリクス材料335は、約0〜約50%との間のポリ乳酸および/または約10%〜約50%との間のポリグリコール酸を含んでもよい。
【0042】
いくつかの実施形態では、蛍光標識された抗体330の時間放出を、検出すべき抗体または生体分子との材料335の生体適合性、ポリマー型、ポリマーの構造(例えば、ポリマー放出ビーズの物理的サイズおよび多孔度)、マトリクス材料335の分子量、マトリクス材料335の多孔度、および/または他の材料のパラメータに基づいたマトリクス材料335の選択によって調節することができる。
【0043】
他の実施形態では、マトリクス材料335を、マトリクス材料335が蛍光標識された抗体330を放出する速度に影響を与えることができる装置350に連結することができる。例えば、装置350は、マトリクス材料335を振動させ、それにより蛍光標識された抗体330が種々の速度で放出される圧電性回路であり得る。放出速度および経時時間を調節するためのいくつかのパラメータ(例えば、ポリマーの構造、分離用、多孔度など)を利用することが可能であるが、他の放出調節技術も使用することができる。例えば、圧電性素子の頂部にマウントし、エレメントの作動(例えば、圧電性回路へのシヌソイド入力を使用したポリマーの機械的震盪)により、放出速度を増加させることができる。放出速度を調整するための別の選択肢は、ポリマーの電気化学的酸化および還元により導電性ポリマー(例えば、ポリピロール)とマトリクス材料335とをブレンドし、ブレンドの多孔性を調節することである(Kontturiら、「薬物送達のモデル膜としてのポリピロール」、Joournal of Electroanalytical Chemistry、1998、453(1〜2)、231〜238;Hepel,M.ら、「誘導性ポリマーマトリクスからのクロロプロマジンの電気化学的に調節された結合および放出のための電気化学的水晶結晶板マイクロバランスの適用」、Microchemical Journal、1997、56、54〜64;Yano,S.ら、「浸透圧衝撃による導電性膜に固定した微細藻類からの組換え遺伝子産物の細胞外放出」、Bioelectrochemistry and Bioenergetics、1996、39、89〜93;Bidanら、「ポリピロールへのスルホン化シクロデキストリンの組み込み−中性薬物の電気調節送達へのアプローチ」、Biosensors & Bioelectronics、1995、10、219〜229;Hepel,M.ら、「複合ポリマーフィルムからの薬物の電気放出」、ACS Symposium Series、1994、545、79〜97)。
【0044】
図4は、本発明による物質の組成物の概略図である。図4によれば、第一、第二、および第三のマトリクス材料切片435、440、445内に蛍光標識された抗体430が放出される。第一のマトリクスおよび第二のマトリクス材料切片435、440は、蛍光標識された抗体430を欠くものであってもよい第一の分離材料450によって分離されている。第二および第三のマトリクス材料切片440、445は、蛍光標識された抗体430を欠くものであってもよい第二の分離材料455によって分離されている。異なるマトリクス材料切片により、異なる時間で放出される標識材料の「パルス」を提供することができる。特に、バリア溶解後、下にあるマトリクス切片により、標識抗体が短時間で放出され得る。例えば、これを使用して時間の経過とともに抗原発現レベルを測定することができる。さらに、第一、第二、および第三のマトリクス材料切片435、440、445は、それぞれ異なる速度の長期放出を提供するための蛍光標識された抗体430の異なる組成物を有してもよい。
【0045】
図5は、本発明によるインビボ回路およびシステムの実施形態を示す図である。マトリクス材料530は、例えば図3および図4に記載されているように組織500中に放出される蛍光標識された抗体を含む。マトリクス材料530を、例えば、図3および図4に記載されているように蛍光標識された抗体の放出速度を変化させることができる装置580に連結することができる。
【0046】
光学放射源505は、光学放射515を発する高出力発光ダイオードを通る出力電流を提供するための調節入力Aに応答する増幅器を含んでもよい。光学放射515は、生物付着組織570を通過して、蛍光標識された抗体上の蛍光標識を励起することができる。
【0047】
励起された蛍光標識は、生物付着組織570を通過することができる光学放射520を発生して光学放射検出器510に到達する。例えば、光学放射520は、光検出器に突き当たる。反応の際、光検出器は電流を発生し、これを光学放射520のレベルを示す電圧レベルに変換することができる。本発明によるいくつかの実施形態では、光検出器は光電子増倍管である。光学放射検出器510は、バックグラウンドノイズを低減するための吸収フィルターを含み得る。
【0048】
光学放射源505、光学放射検出器510、およびマトリクス材料530は、プロセッサ回路525と連動して操作することができる。プロセッサ回路525は、例えば、マトリクス材料530を振動させて蛍光標識された抗体の放出速度を変化させる装置580の調節によって、マトリクス材料530からの蛍光標識された抗体の放出を調節することができる。
【0049】
プロセッサ回路525は、光学放射源505に入力することができる。プロセッサ回路525は、光学放射源505からの出力シグナルCをモニタリングして、例えばその出力を決定することができる。他の機能をモニタリングし、そして/または調節することができる。
【0050】
プロセッサ回路525は、光学放射検出器510からの電圧レベルBを受信して、例えば光学放射520の強度を決定することができる。プロセッサにより遠隔測定システム(526)への出力Eを提供することができる。遠隔測定システム526は、エクスビボシステムへ/エクスビボシステムから、データを伝達/受信することができる(図示せず)。エクスビボシステムは、インビボシステムによる受信のための身体へのシグナル伝達による蛍光標識された抗体の放出を調節することができる。インビボシステムは、エクスビボシステムからのシグナルに応答して、蛍光標識された抗体を放出することができる。エクスビボシステムから他のシグナルを伝達することができる。いくつかの実施形態では、伝達/受信したデータをデジタルでコードする。他のデータ伝達のタイプを使用することができる。
【0051】
インビボシステムは、エクスビボシステムにデータを伝達することができる。例えば、インビボシステムは、光学放射520の強度に関連するデータを伝達することができる。インビボシステムは、他のデータをエクスビボシステムへ伝達することができる。したがって、インビボで使用するためにインビボシステムを埋め込み、それによりエクスビボシステムは関連する侵入手順を使用することなくインビボシステムからのデータの受信を含むインビボシステムの操作を調節することができる。
【0052】
いくつかの実施形態では、移植された組織を介してインビボシステムを遠隔で出力する。例えば、インビボシステムは、エクスビボシステムからの誘導結合出力シグナルを介してインビボシステムに出力を提供するインダクタを含んでもよい。いくつかの実施形態では、インビボシステムの直径は約2mmである。
【0053】
上記の本発明の実施形態では、発光ダイオード(LED)またはレーザダイオード(より高い励起強度のため)を励起源として使用することができ、フォトダイオードを使用して対応する発光シグナルを検出することができる。集積発光および吸収フィルターを、必要ならばダイオードエレメント上に誘電性コーティングの形態で導入することができる。発光ダイオードおよび光検出器は、現在市販されている。これらのデバイスは、非常に小型であり、典型的にはレーザダイオードが100μm未満である。当業者に公知の薄膜蒸着および光ファイバーテクノロジーにより、非常に高感度の光学フィルターを構築可能である。
【0054】
上記の光学的埋め込み装置用の外部センサパッケージは、約2mm×10mmの円柱形であってもよい。この形状は、生検ニードル類似のデバイスと共に使用する場合に被験体に容易に挿入することができる。パッケージサイズおよび結合構造体の標準化により、種々の範囲のコーティング(ダイヤモンド様カーボン(DLC)または種々の組成のガラスおよびプラスチックなど)が可能である。パッケージの内側の部分を使用し、密封して身体の水分および攻撃の影響からデバイスを隔離することができる。
【0055】
いくつかの実施形態では、レーザダイオードを放熱板にあて、回路基板と垂直方向の前方および後方のファセットから発光させる。後方のファセットからの光の強度を、回路基板の反対側に装備した光検出器によって測定することができる。これにより、光強度がフィードバック調節される。前記円柱を分割する光学バリアの片側で、シグナルフォトダイオードは、酸素測定の場合に比で示される戻りの蛍光または吸収シグナルを受信する。光除去フィルターを光検出器上に置いてバックグラウンドノイズを低減することができる。遠隔測定コイル、ドライバー、および他の電子部品は、回路基板のいずれかの側面に配置することができる。
【0056】
本明細書中に記載の実施形態は、本発明の実施において潜在的に重要な検討材料であるベースラインを有効に修正することができる。時間の関数としてのダイオードレーザ出力の変化を、標準的なフォトダイオードフィードバック技術の使用によって適応させることができる。挿入前および挿入後の測定を用いて、最初のベースラインを提供することができる。これは、バックグラウンド蛍光および非特異的結合の程度の評価において有用であり得る。パラメータとしての外部発光の影響もまた評価することができる。移植片の寿命は、場合によっては、6ヶ月またはそれ以上であり得る。
【0057】
この検出スキームの一つの利点は、センサ外面の物質の付着(「生物付着」)に対して比較的耐性を示し得るという点である。本発明の一つの態様は、層上のどんなものでもセンサ表面をカバーすることにより発光波長および吸収波長を提供する。センサへの標的フルオロフォアの近接が好ましいにもかかわらず、センサ移植部位から離れたシグナルの検出に有意な余地が得られる。本明細書中で考察されるように、一つの実施形態は、時間放出タグ化抗体または事象活性化ハイブリダイゼーション反応を含む。反応速度も評価することができるように、移植センサの継続的なモニタリングが可能である。
【0058】
本発明の実施形態では、レンズシステムは存在してもよく、存在しなくてもよいが、検出器は蛍光源付近(例えば、500μm)に置くことが好ましい。この方法では、検出器は画面であってよい。あるいは、センサは非画像処理であってもよいので、これを蛍光シグナルの有無についての二進法検出器として使用することができる。
【0059】
上記で開示のように、本発明の実施形態によれば、蛍光標識された抗体を腫瘍細胞に関連する抗原に連結することができる。光学放射源を使用して、抗原に連結した蛍光標識された抗体を励起することができる。蛍光標識された抗体は、励起に応答して光学放射を発する。センサを使用して、蛍光標識された抗体によって発せられた光学放射レベルを検出することができる。光学放射レベルを使用して、組織表面に存在する抗原の濃度を決定することができる。次いで、抗原濃度を、組織の増殖状態または成長挙動に相関させることができる。図面および明細書では、本発明の典型的な好ましい実施形態および方法を開示している。特定の用語を使用しているが、これらは一般的な意味および説明の意味でのみ使用しており、特許請求の範囲に記載されている本発明の範囲を制限することを目的としない。
【図面の簡単な説明】
【0060】
【図1】図1は本発明による実施形態の概略図である。
【図2】図2は本発明による実施形態の概略図である。
【図3】図3は本発明による物質のマトリクス組成物の概略図である。
【図4】図4は本発明による物質のマトリクス組成物の概略図である。
【図5】図5は本発明による実施形態を例示する回路図である。
Claims (22)
- 生体分子を有する組織に、標識された結合分子をインビボで提供するステップであって、該標識された結合分子が該生体分子に特異的に結合するステップと、
インビボで該組織に第一の光学放射を発するステップと、これにより該生体分子に結合した該標識された結合分子をインビボで励起するステップと、
該励起に応答して、該励起された標識された結合分子が発した第二の光学放射をインビボで検出するステップと
を含む、インビボでの生体分子検出方法。 - 前記標識された結合分子が蛍光標識された抗体である請求項1に記載の方法。
- 前記生体分子が腫瘍関連抗原である請求項1に記載の方法。
- 前記生体分子がシグマ2受容体である請求項1に記載の方法。
- 前記検出するステップが第二の光学放射に関連するシグナルをエクスビボシステムに伝達するステップを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記励起するステップが、生物付着組織を通過して前記第一の光学放射を発するステップを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記検出するステップが、生物付着組織を通過して前記第二の光学放射を検出するステップを含む、請求項1に記載の方法。
- 第一の光学放射を発する、インビボでの使用のために構成された光学放射源と、
励起された標識された結合分子が発する第二の光学放射を検出する、インビボでの使用のために構成された光学放射検出器と、
該光学放射源および該光学放射検出器に連結されたプロセッサ回路であって、該第一の光学放射の発生を制御し、該第二の光学放射の強度に関連する強度シグナルを受信し、該第二の光学放射の強度に関するシグナルをエクスビボシステムに伝達するプロセッサ回路と
を含む、インビボで生体分子を検出する回路。 - 前記光学放射源が高出力のLEDおよびレーザからなる群から選択される、請求項8に記載の回路。
- 前記光学放射検出器がフォトトランジスタ、フォトダイオード、および光電子増倍管からなる群から選択される、請求項8に記載の回路。
- 前記第一の光学放射が第一の周波数を有し、前記第二の光学放射が第二の周波数を有する請求項8に記載の回路。
- 前記第一の周波数が前記第二の周波数より大きい請求項11に記載の回路。
- 前記光学放射源に連結された発光フィルターと、
前記光学放射検出器に連結された吸収フィルターと
をさらに含む、請求項8に記載の回路。 - 前記プロセッサに連結されたインダクタをさらに含み、該インダクタは、前記エクスビボシステムから受信した出力シグナルに応答して前記回路に出力する請求項8に記載の回路。
- 前記回路が、直径が約2mmのプラットフォーム上に存在する請求項8に記載の回路。
- 前記シグナルがインダクタを介してデジタル方式でコードされる、請求項8に記載の回路。
- 前記回路が生体適合性の透光性層でコートされている、請求項8に記載の回路。
- 光学放射によって励起される標識された結合分子と、
時間の経過とともに溶解して該標識された結合分子を放出する、該標識された結合分子をカプセル化した材料と
を含む、物質の組成物。 - 前記標識された結合分子が蛍光標識された抗体である、請求項18に記載の組成物。
- 前記材料が、前記結合分子を含む第一の部分および第二の部分と、
該第二の部分と該第一の部分とを隔離する隔離部分と
を含む、請求項18に記載の組成物。 - 前記隔離部分は、前記第一の部分および第二の部分よりも組織における溶解性が低い、請求項20に記載の組成物。
- 前記第一の結合分子と前記第二の結合分子とが異なる、請求項21に記載の組成物。
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Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005103130A (ja) * | 2003-10-01 | 2005-04-21 | Olympus Corp | カプセル投薬システム |
JP2006520216A (ja) * | 2003-02-19 | 2006-09-07 | サイセル・テクノロジーズ,インコーポレイテッド | 蛍光分析物と連動して作動するインビボ蛍光センサ、システム及び関連方法 |
JP2011514815A (ja) * | 2008-02-26 | 2011-05-12 | バイオステムズ リミテッド | 金属ガイドを含む生体内低侵襲性検査デバイス |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1839562B1 (en) * | 2004-03-25 | 2009-05-06 | Olympus Corporation | In-vivo information acquisition apparatus system |
US20060027756A1 (en) * | 2004-08-09 | 2006-02-09 | Ian Thomson | Dosimeter having an array of sensors for measuring ionizing radiation, and dosimetry system and method using such a dosimeter |
US7415482B2 (en) * | 2005-02-11 | 2008-08-19 | Rivet Software, Inc. | XBRL enabler for business documents |
US20060270919A1 (en) * | 2005-05-11 | 2006-11-30 | Mytek, Llc | Biomarkers sensing |
GB0712109D0 (en) * | 2007-06-22 | 2007-08-01 | Edinburgh Instr | Fluorescence lifetime and fluorescence assays |
US9042967B2 (en) | 2008-05-20 | 2015-05-26 | University Health Network | Device and method for wound imaging and monitoring |
US20100249550A1 (en) * | 2009-03-25 | 2010-09-30 | Neilcor Puritan Bennett LLC | Method And Apparatus For Optical Filtering Of A Broadband Emitter In A Medical Sensor |
US11861696B1 (en) | 2013-02-14 | 2024-01-02 | Capital Confirmation, Inc. | Systems and methods for obtaining accountant prepared financial statement confirmation |
CN115919256A (zh) | 2014-07-24 | 2023-04-07 | 大学健康网络 | 用于诊断目的的数据的收集和分析 |
US11013436B2 (en) | 2017-09-06 | 2021-05-25 | Medtronic, Inc. | Marker monitoring via a medical device |
US11723579B2 (en) | 2017-09-19 | 2023-08-15 | Neuroenhancement Lab, LLC | Method and apparatus for neuroenhancement |
US11717686B2 (en) | 2017-12-04 | 2023-08-08 | Neuroenhancement Lab, LLC | Method and apparatus for neuroenhancement to facilitate learning and performance |
EP3731749A4 (en) | 2017-12-31 | 2022-07-27 | Neuroenhancement Lab, LLC | NEURO-ACTIVATION SYSTEM AND METHOD FOR ENHANCING EMOTIONAL RESPONSE |
US11364361B2 (en) | 2018-04-20 | 2022-06-21 | Neuroenhancement Lab, LLC | System and method for inducing sleep by transplanting mental states |
CN113382683A (zh) | 2018-09-14 | 2021-09-10 | 纽罗因恒思蒙特实验有限责任公司 | 改善睡眠的系统和方法 |
US11786694B2 (en) | 2019-05-24 | 2023-10-17 | NeuroLight, Inc. | Device, method, and app for facilitating sleep |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH06503979A (ja) * | 1991-01-04 | 1994-05-12 | アンスチチュ ナショナル ド ラ サント エ ド ラ ルシェルシュ メディカル−アンセルム | 標的のpHを測定する装置、該装置の使用方法及びその用途 |
JPH07507472A (ja) * | 1992-06-08 | 1995-08-24 | ユニヴァーシティー オブ ワシントン | 充実性腫瘍,皮質機能および神経撮像 |
JPH09309845A (ja) * | 1996-05-21 | 1997-12-02 | Hamamatsu Photonics Kk | 近赤外線蛍光トレーサーおよび蛍光イメージング方法 |
JPH09308604A (ja) * | 1996-03-06 | 1997-12-02 | Fuji Photo Film Co Ltd | 蛍光検出装置 |
JP2000506410A (ja) * | 1996-03-13 | 2000-05-30 | リポマトリクス インコーポレイテッド | 移植可能なバイオセンシングトランスポンダ |
Family Cites Families (147)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS36022343B1 (ja) * | 1959-12-24 | 1961-11-18 | Univ Tokyo | |
US3638640A (en) * | 1967-11-01 | 1972-02-01 | Robert F Shaw | Oximeter and method for in vivo determination of oxygen saturation in blood using three or more different wavelengths |
US3972320A (en) | 1974-08-12 | 1976-08-03 | Gabor Ujhelyi Kalman | Patient monitoring system |
US4163380A (en) | 1977-10-11 | 1979-08-07 | Lockheed Corporation | Forming of preconsolidated metal matrix composites |
USRE32361E (en) * | 1979-05-14 | 1987-02-24 | Medtronic, Inc. | Implantable telemetry transmission system for analog and digital data |
US4326535A (en) * | 1980-05-13 | 1982-04-27 | Akron City Hospital | Circuit and method for the radiotelemetry of esophageal pH in an ECG radiotelemetry system |
US4494545A (en) * | 1980-05-27 | 1985-01-22 | Cordis Corporation | Implant telemetry system |
US4361153A (en) | 1980-05-27 | 1982-11-30 | Cordis Corporation | Implant telemetry system |
US4556063A (en) | 1980-10-07 | 1985-12-03 | Medtronic, Inc. | Telemetry system for a medical device |
US4523279A (en) * | 1980-11-24 | 1985-06-11 | Oximetrix, Inc. | Apparatus for determining oxygen saturation levels in blood |
US4397313A (en) | 1981-08-03 | 1983-08-09 | Clini-Therm Corporation | Multiple microwave applicator system and method for microwave hyperthermia treatment |
US4397314A (en) | 1981-08-03 | 1983-08-09 | Clini-Therm Corporation | Method and apparatus for controlling and optimizing the heating pattern for a hyperthermia system |
US4416283A (en) | 1981-08-31 | 1983-11-22 | Cordis Corporation | Programming and telemetry system for biomedical implantable device |
CA1188431A (en) | 1981-10-02 | 1985-06-04 | Canadian Astronautics Limited | Direct reading dosimeter |
US4431004A (en) * | 1981-10-27 | 1984-02-14 | Bessman Samuel P | Implantable glucose sensor |
US5186172A (en) * | 1982-03-22 | 1993-02-16 | Mountpelier Investments, S.A. | Remote sensing tonometric catheter apparatus |
US4571292A (en) * | 1982-08-12 | 1986-02-18 | Case Western Reserve University | Apparatus for electrochemical measurements |
US4571589A (en) * | 1982-11-22 | 1986-02-18 | Cordis Corporation | Biomedical implant with high speed, low power two-way telemetry |
US4961422A (en) * | 1983-01-21 | 1990-10-09 | Marchosky J Alexander | Method and apparatus for volumetric interstitial conductive hyperthermia |
DE3490016T1 (de) * | 1983-01-21 | 1985-02-07 | Ramm Associates, Creve Coeur, Mo. | Implantierbare Hyperthermie-Einrichtung und -System |
US4575676A (en) * | 1983-04-04 | 1986-03-11 | Advanced Research And Applications Corporation | Method and apparatus for radiation testing of electron devices |
GB2140563B (en) | 1983-04-27 | 1987-03-04 | Critikon Inc | Method and apparatus for zero calibration of oxygen-sensing polarographic devices |
US4543953A (en) | 1983-07-18 | 1985-10-01 | Cordis Corporation | Analog telemetry system for biomedical implant |
US4655880A (en) * | 1983-08-01 | 1987-04-07 | Case Western Reserve University | Apparatus and method for sensing species, substances and substrates using oxidase |
US4519401A (en) * | 1983-09-20 | 1985-05-28 | Case Western Reserve University | Pressure telemetry implant |
FI68734C (fi) | 1983-11-11 | 1985-10-10 | Seppo Saeynaejaekangas | Foerfarande och anordning foer telemetrisk maetning av hjaertslag och ekg-signal med anvaendande av ett magnetiskt naerfaelt |
GB8422876D0 (en) | 1984-09-11 | 1984-10-17 | Secr Defence | Silicon implant devices |
US4638436A (en) * | 1984-09-24 | 1987-01-20 | Labthermics Technologies, Inc. | Temperature control and analysis system for hyperthermia treatment |
US4681111A (en) * | 1985-04-05 | 1987-07-21 | Siemens-Pacesetter, Inc. | Analog and digital telemetry system for an implantable device |
US4651741A (en) * | 1985-05-30 | 1987-03-24 | Baxter Travenol Laboratories, Inc. | Method and apparatus for determining oxygen saturation in vivo |
US5012411A (en) * | 1985-07-23 | 1991-04-30 | Charles J. Policastro | Apparatus for monitoring, storing and transmitting detected physiological information |
CA1204885A (en) * | 1985-09-18 | 1986-05-20 | Thomson & Nielson Electronics Ltd. | Dosimeter |
US4703756A (en) | 1986-05-06 | 1987-11-03 | The Regents Of The University Of California | Complete glucose monitoring system with an implantable, telemetered sensor module |
NO872732L (no) * | 1986-07-01 | 1988-01-04 | Terumo Corp | Mleinstrument for biologiske parametre. |
US4976266A (en) | 1986-08-29 | 1990-12-11 | United States Department Of Energy | Methods of in vivo radiation measurement |
DE3700119A1 (de) * | 1987-01-03 | 1988-07-14 | Inst Diabetestechnologie Gemei | Implantierbarer elektrochemischer sensor |
GB8701432D0 (en) * | 1987-01-22 | 1987-02-25 | Unilever Plc | Assays |
US4970391A (en) | 1987-01-27 | 1990-11-13 | Medrad, Inc. | Radiation detector with an ionizable gas atop an integrated circuit |
US4804847A (en) * | 1987-01-27 | 1989-02-14 | Medrad, Inc. | Radiation detector with an ionizable gas atop an integrated circuit |
US4769547A (en) | 1987-01-27 | 1988-09-06 | Medrad, Inc. | Personal dosimeter having a volume of gas atop an integrated circuit |
US4935345A (en) * | 1987-04-07 | 1990-06-19 | Arizona Board Of Regents | Implantable microelectronic biochemical sensor incorporating thin film thermopile |
US4750495A (en) * | 1987-06-05 | 1988-06-14 | Medtronic, Inc. | Oxygen sensing pacemaker |
US4796641A (en) * | 1987-07-06 | 1989-01-10 | Data Sciences, Inc. | Device and method for chronic in-vivo measurement of internal body pressure |
US4847617A (en) * | 1987-08-14 | 1989-07-11 | Siemens-Pacesetter, Inc. | High speed digital telemetry system for implantable devices |
GB8726933D0 (en) | 1987-11-18 | 1987-12-23 | Cadell T E | Telemetry system |
US4989601A (en) * | 1988-05-02 | 1991-02-05 | Medical Engineering & Development Institute, Inc. | Method, apparatus, and substance for treating tissue having neoplastic cells |
US4846191A (en) * | 1988-05-27 | 1989-07-11 | Data Sciences, Inc. | Device for chronic measurement of internal body pressure |
US4900422A (en) * | 1988-07-05 | 1990-02-13 | Bryan Avron I | System for monitoring and reporting the operability and calibration status of a dissolved oxygen sensor |
US5098547A (en) * | 1988-10-11 | 1992-03-24 | Bryan Avron I | Dissolved oxygen sensor calibration, monitoring and reporting system |
EP0372122A1 (en) * | 1988-12-08 | 1990-06-13 | Koninklijke Philips Electronics N.V. | Dental X-ray image detection system |
US5354314A (en) | 1988-12-23 | 1994-10-11 | Medical Instrumentation And Diagnostics Corporation | Three-dimensional beam localization apparatus and microscope for stereotactic diagnoses or surgery mounted on robotic type arm |
US5193538A (en) * | 1989-02-14 | 1993-03-16 | Siemens Aktiengesellschaft | In vivo implantable medical device with battery monitoring circuitry |
US5264843A (en) | 1989-04-05 | 1993-11-23 | Siemens Pacesetter, Inc. | High speed reflected impedance telemetry system for implantable medical device |
US5166073A (en) | 1989-05-05 | 1992-11-24 | The Dow Chemical Company | Miniaturized sensor for ionizing radiation |
US4944299A (en) * | 1989-08-08 | 1990-07-31 | Siemens-Pacesetter, Inc. | High speed digital telemetry system for implantable device |
US5127404A (en) * | 1990-01-22 | 1992-07-07 | Medtronic, Inc. | Telemetry format for implanted medical device |
US5354319A (en) | 1990-01-22 | 1994-10-11 | Medtronic, Inc. | Telemetry system for an implantable medical device |
US5109850A (en) * | 1990-02-09 | 1992-05-05 | Massachusetts Institute Of Technology | Automatic blood monitoring for medication delivery method and apparatus |
US5008546A (en) * | 1990-06-18 | 1991-04-16 | The Regents Of The University Of California | Intraoperative beta probe and method of using the same |
US5117113A (en) * | 1990-07-06 | 1992-05-26 | Thompson And Nielson Electronics Ltd. | Direct reading dosimeter |
US5137022A (en) | 1990-07-13 | 1992-08-11 | Cook Pacemaker Corporation | Synchronous telemetry system and method for an implantable medical device |
US5252962A (en) * | 1990-08-03 | 1993-10-12 | Bio Medic Data Systems | System monitoring programmable implantable transponder |
US5163380A (en) | 1990-08-09 | 1992-11-17 | United States Of America | Method and apparatus for assessing metabolic behavioral and physiological status of animals |
KR930002824B1 (ko) * | 1990-08-21 | 1993-04-10 | 손병기 | 감이온 전계효과 트랜지스터를 이용한 바이오 센서용 측정회로 |
US5117824A (en) * | 1990-11-14 | 1992-06-02 | Medtronic, Inc. | Apparatus for monitoring electrical physiologic signals |
JP2646848B2 (ja) * | 1990-11-30 | 1997-08-27 | 日本電気株式会社 | グルコースセンサの測定方法 |
US5205294A (en) * | 1991-02-19 | 1993-04-27 | Pacific Communications, Inc. | Apparatus and methodology for digital telemetry of biomedical signals |
US5318023A (en) * | 1991-04-03 | 1994-06-07 | Cedars-Sinai Medical Center | Apparatus and method of use for a photosensitizer enhanced fluorescence based biopsy needle |
US5377676A (en) * | 1991-04-03 | 1995-01-03 | Cedars-Sinai Medical Center | Method for determining the biodistribution of substances using fluorescence spectroscopy |
US5159262A (en) | 1991-07-09 | 1992-10-27 | Cascade Microtech, Inc. | Method for measuring the electrical and optical performance of on-wafer microwave devices |
DE4139122C1 (ja) * | 1991-11-28 | 1993-04-08 | Fenzlein, Paul-Gerhard, 8500 Nuernberg, De | |
NL9200207A (nl) | 1992-02-05 | 1993-09-01 | Nedap Nv | Implanteerbare biomedische sensorinrichting, in het bijzonder voor meting van de glucoseconcentratie. |
US6217869B1 (en) * | 1992-06-09 | 2001-04-17 | Neorx Corporation | Pretargeting methods and compounds |
US5444254A (en) | 1992-06-12 | 1995-08-22 | Thomson And Nielsen Electronics Ltd. | Flexible radiation probe |
US5355880A (en) | 1992-07-06 | 1994-10-18 | Sandia Corporation | Reliable noninvasive measurement of blood gases |
US5676651A (en) * | 1992-08-06 | 1997-10-14 | Electric Boat Corporation | Surgically implantable pump arrangement and method for pumping body fluids |
US5330634A (en) * | 1992-08-28 | 1994-07-19 | Via Medical Corporation | Calibration solutions useful for analyses of biological fluids and methods employing same |
EP0670693B1 (en) | 1992-11-09 | 2002-03-06 | iLIFE SYSTEMS, INC. | Apparatus and method for remote monitoring of physiological parameters |
US5620479A (en) * | 1992-11-13 | 1997-04-15 | The Regents Of The University Of California | Method and apparatus for thermal therapy of tumors |
US5383909A (en) * | 1993-01-29 | 1995-01-24 | Medtronic, Inc. | Diagnostic telemetry system for an apparatus for detection and treatment of tachycardia and fibrillation |
US5383912A (en) * | 1993-05-05 | 1995-01-24 | Intermedics, Inc. | Apparatus for high speed data communication between an external medical device and an implantable medical device |
US5431171A (en) * | 1993-06-25 | 1995-07-11 | The Regents Of The University Of California | Monitoring fetal characteristics by radiotelemetric transmission |
US5324315A (en) * | 1993-08-12 | 1994-06-28 | Medtronic, Inc. | Closed-loop downlink telemetry and method for implantable medical device |
US5497772A (en) * | 1993-11-19 | 1996-03-12 | Alfred E. Mann Foundation For Scientific Research | Glucose monitoring system |
US5476488A (en) | 1993-12-15 | 1995-12-19 | Pacesetter, Inc. | Telemetry system power control for implantable medical devices |
DE4444577B4 (de) | 1993-12-15 | 2005-02-10 | Bridgestone Corp. | Verfahren zur Herstellung eines Lichtwellenleiters |
SE9400622D0 (sv) | 1994-02-23 | 1994-02-23 | Siemens Elema Ab | Medicinskt implantat |
NL9400534A (nl) * | 1994-04-05 | 1995-11-01 | Rijksuniversiteit | Systeem voor het bepalen van een samenstelling van radionucliden. |
US5507786A (en) * | 1994-04-14 | 1996-04-16 | Pacesetter, Inc. | System and method for measuring and storing parametric data pertaining to operating characteristics of an implantable medical device |
US5549654A (en) | 1994-04-15 | 1996-08-27 | Medtronic, Inc. | Interactive interpretation of event markers in body-implantable medical device |
SE9401402D0 (sv) * | 1994-04-25 | 1994-04-25 | Siemens Elema Ab | Medicinskt implantat |
US5470345A (en) | 1994-06-16 | 1995-11-28 | Medtronic, Inc. | Implantable medical device with multi-layered ceramic enclosure |
US6093381A (en) * | 1994-07-13 | 2000-07-25 | Neoprobe Corporation | Modulation of the sensitivity of tumor cells to chemotherapeutics |
US5466246A (en) | 1994-07-29 | 1995-11-14 | Pacesetter, Inc. | Telemetry receiver for implantable device, incorporating digital signal processing |
US5626862A (en) * | 1994-08-02 | 1997-05-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Controlled local delivery of chemotherapeutic agents for treating solid tumors |
US5571148A (en) | 1994-08-10 | 1996-11-05 | Loeb; Gerald E. | Implantable multichannel stimulator |
US5572996A (en) | 1994-09-19 | 1996-11-12 | Pdt Systems, Inc. | In vivo pharmacokinetics of photosensitive drugs and method |
US5626630A (en) * | 1994-10-13 | 1997-05-06 | Ael Industries, Inc. | Medical telemetry system using an implanted passive transponder |
US5591217A (en) * | 1995-01-04 | 1997-01-07 | Plexus, Inc. | Implantable stimulator with replenishable, high value capacitive power source and method therefor |
US5606163A (en) * | 1995-01-11 | 1997-02-25 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | All-optical, rapid readout, fiber-coupled thermoluminescent dosimeter system |
US5620472A (en) * | 1995-01-12 | 1997-04-15 | Pacesetter, Inc. | Apparatus and method for dynamically interpreting and displaying a real-time telemetry link |
US5562713A (en) | 1995-01-18 | 1996-10-08 | Pacesetter, Inc. | Bidirectional telemetry apparatus and method for implantable device |
US5593430A (en) * | 1995-01-27 | 1997-01-14 | Pacesetter, Inc. | Bus system for interconnecting an implantable medical device with a plurality of sensors |
EP0724859B1 (fr) * | 1995-02-04 | 1997-11-12 | Baumann & Haldi S.A. | Système individuel de mesure, de traitement et de transmission de paramètres essentiellement physiologiques |
US5596199A (en) * | 1995-02-06 | 1997-01-21 | Clemson University | Passive solid state microdosimeter with electronic readout |
US5517313A (en) * | 1995-02-21 | 1996-05-14 | Colvin, Jr.; Arthur E. | Fluorescent optical sensor |
US5556421A (en) | 1995-02-22 | 1996-09-17 | Intermedics, Inc. | Implantable medical device with enclosed physiological parameter sensors or telemetry link |
US5564434A (en) | 1995-02-27 | 1996-10-15 | Medtronic, Inc. | Implantable capacitive absolute pressure and temperature sensor |
US5535752A (en) * | 1995-02-27 | 1996-07-16 | Medtronic, Inc. | Implantable capacitive absolute pressure and temperature monitor system |
US5633161A (en) * | 1995-03-29 | 1997-05-27 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Murine gene fomy030 coding for tumor progression inhibitor |
US5856174A (en) * | 1995-06-29 | 1999-01-05 | Affymetrix, Inc. | Integrated nucleic acid diagnostic device |
US5720771A (en) * | 1995-08-02 | 1998-02-24 | Pacesetter, Inc. | Method and apparatus for monitoring physiological data from an implantable medical device |
US5759199A (en) * | 1995-08-02 | 1998-06-02 | Pacesetter, Inc. | System and method for ambulatory monitoring and programming of an implantable medical device |
US5857463A (en) * | 1995-10-13 | 1999-01-12 | Neoprobe Corporation | Remotely controlled apparatus and system for tracking and locating a source of photoemissions |
US5732704A (en) * | 1995-10-13 | 1998-03-31 | Neoprobe Corporation | Radiation based method locating and differentiating sentinel nodes |
US6076009A (en) * | 1997-05-05 | 2000-06-13 | The University Of Michigan | Solid state beta-sensitive surgical probe |
US5744805A (en) * | 1996-05-07 | 1998-04-28 | University Of Michigan | Solid state beta-sensitive surgical probe |
DE19621996C2 (de) * | 1996-05-31 | 1998-04-09 | Siemens Ag | Verfahren zur Herstellung einer Kombination eines Drucksensors und eines elektrochemischen Sensors |
US6119031A (en) * | 1996-11-21 | 2000-09-12 | Boston Scientific Corporation | Miniature spectrometer |
WO1998022820A1 (en) * | 1996-11-21 | 1998-05-28 | Lawrence Livermore National Laboratory | Detection of biological molecules using boronate-based chemical amplification and optical sensors |
USD423377S (en) * | 1997-03-18 | 2000-04-25 | Neoprobe Corporation | Radiation detecting probe |
USD424453S (en) * | 1997-03-18 | 2000-05-09 | Neoprobe Corporation | Detector unit for radiation detecting probe |
CA2215369C (en) * | 1997-09-12 | 2008-11-18 | Nicholas Garry Tarr | Method of monitoring radiation using a floating gate field effect transistor dosimeter, and dosimeter for use therein |
US5928150A (en) * | 1997-10-04 | 1999-07-27 | Neoprobe Corporation | System for locating and detecting a source of photon emissions |
US5916167A (en) * | 1997-10-10 | 1999-06-29 | Neoprobe Corporation | Surgical probe apparatus and system |
US6240312B1 (en) * | 1997-10-23 | 2001-05-29 | Robert R. Alfano | Remote-controllable, micro-scale device for use in in vivo medical diagnosis and/or treatment |
US5891179A (en) * | 1997-11-20 | 1999-04-06 | Paceseter, Inc. | Method and apparatus for monitoring and displaying lead impedance in real-time for an implantable medical device |
US6239724B1 (en) * | 1997-12-30 | 2001-05-29 | Remon Medical Technologies, Ltd. | System and method for telemetrically providing intrabody spatial position |
US6289229B1 (en) * | 1998-01-20 | 2001-09-11 | Scimed Life Systems, Inc. | Readable probe array for in vivo use |
US6087666A (en) * | 1998-02-18 | 2000-07-11 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | Optically stimulated luminescent fiber optic radiation dosimeter |
US6363940B1 (en) * | 1998-05-14 | 2002-04-02 | Calypso Medical Technologies, Inc. | System and method for bracketing and removing tissue |
US6047214A (en) * | 1998-06-09 | 2000-04-04 | North Carolina State University | System and method for powering, controlling, and communicating with multiple inductively-powered devices |
US6015390A (en) * | 1998-06-12 | 2000-01-18 | D. Krag Llc | System and method for stabilizing and removing tissue |
DE19828840C1 (de) * | 1998-06-27 | 1999-10-28 | Sartorius Gmbh | Mehrfachfiltergehäuse mit Verriegelungseinrichtung für Filterelemente |
DE69938663D1 (de) * | 1998-08-26 | 2008-06-19 | Sensors For Medecine And Scien | Optisch basierte sensor-vorrichtungen |
US6076666A (en) * | 1998-10-08 | 2000-06-20 | Santa-Maria; Toni M. | Garment bag |
US6242741B1 (en) * | 1998-10-23 | 2001-06-05 | United States Surgical Corporation | Radiation detection apparatus |
US6259095B1 (en) * | 1998-10-23 | 2001-07-10 | Neoprobe Corporation | System and apparatus for detecting and locating sources of radiation |
CA2352571C (en) * | 1998-12-02 | 2007-02-27 | Gary S. Sayler | In vivo biosensor apparatus and method of use |
US8636648B2 (en) * | 1999-03-01 | 2014-01-28 | West View Research, Llc | Endoscopic smart probe |
JP2003513755A (ja) * | 1999-11-17 | 2003-04-15 | マイクロチップス・インコーポレーテッド | キャリア流体内への分子の送達のための微細加工されたデバイス |
CA2399842C (en) * | 2000-03-02 | 2006-11-14 | Microchips, Inc. | Microfabricated devices for the storage and selective exposure of chemicals and devices |
US7226442B2 (en) * | 2000-10-10 | 2007-06-05 | Microchips, Inc. | Microchip reservoir devices using wireless transmission of power and data |
JP2006512109A (ja) * | 2002-08-01 | 2006-04-13 | ザ ジョンズ ホプキンズ ユニバーシティ | 蛍光発光を用いた、分子構造の特定技術、および身体内腔の内側に並ぶ細胞種の治療技術 |
WO2004071487A2 (en) * | 2002-08-16 | 2004-08-26 | Microchips, Inc. | Controlled release device and method |
US8738106B2 (en) * | 2005-01-31 | 2014-05-27 | Given Imaging, Ltd | Device, system and method for in vivo analysis |
US7616111B2 (en) * | 2005-06-20 | 2009-11-10 | Carestream Health, Inc. | System to monitor the ingestion of medicines |
-
2001
- 2001-11-07 AU AU2002236590A patent/AU2002236590B2/en not_active Ceased
- 2001-11-07 AT AT01986125T patent/ATE441110T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-11-07 DE DE60139705T patent/DE60139705D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-07 CA CA002429127A patent/CA2429127A1/en not_active Abandoned
- 2001-11-07 US US10/005,889 patent/US7378056B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-07 JP JP2002541386A patent/JP3981328B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-07 EP EP01986125A patent/EP1332364B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-07 WO PCT/US2001/047373 patent/WO2002039112A2/en active Application Filing
- 2001-11-07 AU AU3659002A patent/AU3659002A/xx active Pending
-
2008
- 2008-05-23 US US12/126,500 patent/US20080228049A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-06-09 US US13/157,032 patent/US20110237909A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH06503979A (ja) * | 1991-01-04 | 1994-05-12 | アンスチチュ ナショナル ド ラ サント エ ド ラ ルシェルシュ メディカル−アンセルム | 標的のpHを測定する装置、該装置の使用方法及びその用途 |
JPH07507472A (ja) * | 1992-06-08 | 1995-08-24 | ユニヴァーシティー オブ ワシントン | 充実性腫瘍,皮質機能および神経撮像 |
JPH09308604A (ja) * | 1996-03-06 | 1997-12-02 | Fuji Photo Film Co Ltd | 蛍光検出装置 |
JP2000506410A (ja) * | 1996-03-13 | 2000-05-30 | リポマトリクス インコーポレイテッド | 移植可能なバイオセンシングトランスポンダ |
JPH09309845A (ja) * | 1996-05-21 | 1997-12-02 | Hamamatsu Photonics Kk | 近赤外線蛍光トレーサーおよび蛍光イメージング方法 |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006520216A (ja) * | 2003-02-19 | 2006-09-07 | サイセル・テクノロジーズ,インコーポレイテッド | 蛍光分析物と連動して作動するインビボ蛍光センサ、システム及び関連方法 |
JP2005103130A (ja) * | 2003-10-01 | 2005-04-21 | Olympus Corp | カプセル投薬システム |
JP4733918B2 (ja) * | 2003-10-01 | 2011-07-27 | オリンパス株式会社 | カプセル投薬システム |
JP2011514815A (ja) * | 2008-02-26 | 2011-05-12 | バイオステムズ リミテッド | 金属ガイドを含む生体内低侵襲性検査デバイス |
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