JP2003520096A - 発光インビボグルコース測定 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
発光インビボグルコース測定方法および装置（図１）が提供される。発光インビボグルコース測定方法は、置換された発光分子（１２０）を照明光で照明するステップと、放射光を測定するステップとから成る。該置換発光分子とそれにつながれた捕捉グルコース類似体分子（１２９）は被験者の間質液内に移植された移植発光インビボ測定装置内に収容されており、該放射光は該照明に応じて放射され、間質液中のグルコースレベルに関連する。
Description
【０００１】
（発明の背景）
（１．発明の属する技術分野）
本発明は、概略的には発光インビボグルコース測定に関し、詳細には量子ドッ
トを使用した発光インビボグルコース測定に関する。
トを使用した発光インビボグルコース測定に関する。
【０００２】
（２．背景技術の説明）
身体の化学成分の測定は、現代の健康管理の本質的部分である。血液中の化学
物質を始めとする、被験者である動物またはヒトの個々の身体の化学成分を測定
することによって、被験者の特定の健康特性を決定することができる。
物質を始めとする、被験者である動物またはヒトの個々の身体の化学成分を測定
することによって、被験者の特定の健康特性を決定することができる。
【０００３】
そのような身体の化学成分の１つは、グルコース（血糖）レベルである。被験
者のグルコースレベルは、多くの理由で、特に糖尿病等の疾病のモニタのために
、分析および追跡され得る。糖尿病被験者のグルコースレベルの制御は、糖尿病
による副作用を最小限にし、かつ被験者の寿命を延ばすことが知られている。
者のグルコースレベルは、多くの理由で、特に糖尿病等の疾病のモニタのために
、分析および追跡され得る。糖尿病被験者のグルコースレベルの制御は、糖尿病
による副作用を最小限にし、かつ被験者の寿命を延ばすことが知られている。
【０００４】
関連技術では、グルコースの試験およびモニタが様々な方法で行われ得る。第
１に、グルコースの試験およびモニタが、血液試料の採取および試験により、イ
ンビトロで（人工環境中で）行われ得る。これは、苦痛および不快感、侵襲性、
不便さ、所要時間、および感染の不運な招来を含めた、様々な理由のために不適
当である。
１に、グルコースの試験およびモニタが、血液試料の採取および試験により、イ
ンビトロで（人工環境中で）行われ得る。これは、苦痛および不快感、侵襲性、
不便さ、所要時間、および感染の不運な招来を含めた、様々な理由のために不適
当である。
【０００５】
第２の方法は、グルコース測定のインビボの（つまり身体内での）方法である
。その名前が意味するように、測定は被験者の皮膚を介して行われ、本来非侵襲
的であり得る。これは関連技術では、被験者の皮膚を通じて被験者の血管を照明
し、被験者の血流に吸収されるか散乱されたエネルギーを測定することにより、
行われていた。インビボ法は、非侵襲的、迅速かつ利用が容易という長所を有す
る。しかしながら、インビボ法は、その結果が他の血流中の成分、血管の深さ、
皮膚の性質等によって左右されると共に、影響され得るため、その正確さに欠点
がある。
。その名前が意味するように、測定は被験者の皮膚を介して行われ、本来非侵襲
的であり得る。これは関連技術では、被験者の皮膚を通じて被験者の血管を照明
し、被験者の血流に吸収されるか散乱されたエネルギーを測定することにより、
行われていた。インビボ法は、非侵襲的、迅速かつ利用が容易という長所を有す
る。しかしながら、インビボ法は、その結果が他の血流中の成分、血管の深さ、
皮膚の性質等によって左右されると共に、影響され得るため、その正確さに欠点
がある。
【０００６】
別の関連技術の血液試料試験および測定法では、グルコースまたは血糖の検出
が、有機発光染料の使用によって援助され得る。ＦＩＴＣ（フルオレセイン）等
の関連技術の有機発光染料は、グルコース含有分子に共有結合できる。関連技術
の発光染料は、基板に結び付くグルコースと競合するグルコース類似体に結び付
いた後、光源で照射され、その結果、光子を放射する。この光子の放射を測定し
、試料の中に存在するグルコースの量に関連づけることができる。従って、光の
放射の検出および測定は、被験者の血液の血糖値レベルに実質的に比例する放射
光レベルを生じ得る。
が、有機発光染料の使用によって援助され得る。ＦＩＴＣ（フルオレセイン）等
の関連技術の有機発光染料は、グルコース含有分子に共有結合できる。関連技術
の発光染料は、基板に結び付くグルコースと競合するグルコース類似体に結び付
いた後、光源で照射され、その結果、光子を放射する。この光子の放射を測定し
、試料の中に存在するグルコースの量に関連づけることができる。従って、光の
放射の検出および測定は、被験者の血液の血糖値レベルに実質的に比例する放射
光レベルを生じ得る。
【０００７】
しかしながら、関連技術の染料は性質が有機であり、いくつかの欠点を有して
いる。第１に、関連技術の有機発光染料は分解を受け、時間が経つにつれて染料
と糖間の結合が弱くなる。これは、試験または測定を、許容し得る程度に正確に
するためには、かなり限定的な時間枠内で行わなければならないことを意味する
。その結果関連技術の有機発光染料は、インビボ測定値に望まれるようには長期
間使用できず、インビトロの実験室使用にのみ適したものとなっている。
いる。第１に、関連技術の有機発光染料は分解を受け、時間が経つにつれて染料
と糖間の結合が弱くなる。これは、試験または測定を、許容し得る程度に正確に
するためには、かなり限定的な時間枠内で行わなければならないことを意味する
。その結果関連技術の有機発光染料は、インビボ測定値に望まれるようには長期
間使用できず、インビトロの実験室使用にのみ適したものとなっている。
【０００８】
第２に、関連技術の有機発光染料は光漂白を受け、光の照射によって染料中の
結合が絶たれ、時間が経つにつれて発光が減少する。従って、照明が繰返される
と、発光効果は弱まる。
結合が絶たれ、時間が経つにつれて発光が減少する。従って、照明が繰返される
と、発光効果は弱まる。
【０００９】
第３の欠点は、関連技術の有機発光染料が、かなり広い発光スペクトルを有す
ることである（つまり、該染料が、励起波長内でしばしばオーバラップする、比
較的広範な光波長にわたる蛍光を発する）。発光スペクトルは関連技術の有機発
光染料に固有の特徴であり、所望の放射・吸収特性を有するようには調節できな
い。さらに、皮膚は赤外線または近赤外線波長を有する光に対して最も透過性が
あるが、関連技術の有機発光染料は、明るい緑色の蛍光（通常約５２０ナノメー
トル波長）を生成する。 従って、当該技術分野では、改良されたインビボ血中グルコース測定に対する
要求が依然として存在する。
ることである（つまり、該染料が、励起波長内でしばしばオーバラップする、比
較的広範な光波長にわたる蛍光を発する）。発光スペクトルは関連技術の有機発
光染料に固有の特徴であり、所望の放射・吸収特性を有するようには調節できな
い。さらに、皮膚は赤外線または近赤外線波長を有する光に対して最も透過性が
あるが、関連技術の有機発光染料は、明るい緑色の蛍光（通常約５２０ナノメー
トル波長）を生成する。 従って、当該技術分野では、改良されたインビボ血中グルコース測定に対する
要求が依然として存在する。
【００１０】
（発明の概要）
本発明の第１態様により、被験者の間質液中のグルコースレベルを測定する発
光インビボグルコース測定方法が提供される。該方法は、置換発光分子を照明光
で照明するステップと、放射光を測定するステップとから成り、該置換発光分子
とそれにつながれた捕捉グルコース類似体分子は、被験者の間質液内に移植され
た移植発光インビボ測定装置内に収容されており、該放射光は、間質液中のグル
コースレベルに関連する。
光インビボグルコース測定方法が提供される。該方法は、置換発光分子を照明光
で照明するステップと、放射光を測定するステップとから成り、該置換発光分子
とそれにつながれた捕捉グルコース類似体分子は、被験者の間質液内に移植され
た移植発光インビボ測定装置内に収容されており、該放射光は、間質液中のグル
コースレベルに関連する。
【００１１】
本発明の第２態様により、被験者の間質液中のグルコースレベルを測定するた
めの発光インビボグルコース測定装置が提供される。装置は、内部領域と、グル
コースの通過を許容する半透膜から形成された少なくとも１つの表面領域とを有
する容器であって、光が該容器に入射し得る照明領域をさらに有する容器と；少
なくとも１つの内部表面領域上にあり照明領域から離れた凝集層と；内部領域内
の複数の捕捉グルコース類似体分子と、該複数の捕捉グルコース類似体分子のう
ちのある捕捉糖は該凝集層に可逆的に付着可能であることと；内部領域内の複数
の発光分子と、前記複数の発光分子のうちのある発光分子は、親水性であると共
に複数の捕捉グルコース類似体分子の少なくとも１つのつながれた捕捉グルコー
ス類似体分子に結合することと；を備え、被験者のグルコース分子が半透膜から
形成された少なくとも１つの表面領域を通過して凝集層に付着した時、置換発光
分子およびそれにつながれた捕捉グルコース類似体分子は容器の照明領域へ移動
し、該照明領域を通るすべての置換発光分子およびそれにつながれた捕捉グルコ
ース類似体分子の照明により、間質液のグルコースレベルに関連する発光が生じ
る。
めの発光インビボグルコース測定装置が提供される。装置は、内部領域と、グル
コースの通過を許容する半透膜から形成された少なくとも１つの表面領域とを有
する容器であって、光が該容器に入射し得る照明領域をさらに有する容器と；少
なくとも１つの内部表面領域上にあり照明領域から離れた凝集層と；内部領域内
の複数の捕捉グルコース類似体分子と、該複数の捕捉グルコース類似体分子のう
ちのある捕捉糖は該凝集層に可逆的に付着可能であることと；内部領域内の複数
の発光分子と、前記複数の発光分子のうちのある発光分子は、親水性であると共
に複数の捕捉グルコース類似体分子の少なくとも１つのつながれた捕捉グルコー
ス類似体分子に結合することと；を備え、被験者のグルコース分子が半透膜から
形成された少なくとも１つの表面領域を通過して凝集層に付着した時、置換発光
分子およびそれにつながれた捕捉グルコース類似体分子は容器の照明領域へ移動
し、該照明領域を通るすべての置換発光分子およびそれにつながれた捕捉グルコ
ース類似体分子の照明により、間質液のグルコースレベルに関連する発光が生じ
る。
【００１２】
本発明の第３態様により、発光インビボグルコース測定化合物が提供される。
該化合物は、コアとシェルを有する量子ドットと、少なくとも１つの捕捉グルコ
ース類似体分子と、少なくとも１つの結合分子とを含む。コアは砒化インジウム
、窒化インジウム、燐化インジウム、亜鉛テルル、砒化ガリウム、アンチモンガ
リウム、アンチモンインジウムおよび硫化鉛から成る群より選択され、シェルは
燐化インジウム、窒化インジウム、硫化カドミウム、セレン化亜鉛、硫化亜鉛お
よびセレン化鉛から成る群より選択される。前記少なくとも１つの結合分子は、
親水性で、前記少なくとも１つの捕捉グルコース類似体分子および量子ドットに
結合可能である。量子ドットは、光を吸収し、該吸収の結果光を放射することが
可能である。 本発明の上記および他の特徴および効果は、添付図面と関連付けた、本発明の
好ましい実施形態の以下の説明よりより詳しく理解されるだろう。
該化合物は、コアとシェルを有する量子ドットと、少なくとも１つの捕捉グルコ
ース類似体分子と、少なくとも１つの結合分子とを含む。コアは砒化インジウム
、窒化インジウム、燐化インジウム、亜鉛テルル、砒化ガリウム、アンチモンガ
リウム、アンチモンインジウムおよび硫化鉛から成る群より選択され、シェルは
燐化インジウム、窒化インジウム、硫化カドミウム、セレン化亜鉛、硫化亜鉛お
よびセレン化鉛から成る群より選択される。前記少なくとも１つの結合分子は、
親水性で、前記少なくとも１つの捕捉グルコース類似体分子および量子ドットに
結合可能である。量子ドットは、光を吸収し、該吸収の結果光を放射することが
可能である。 本発明の上記および他の特徴および効果は、添付図面と関連付けた、本発明の
好ましい実施形態の以下の説明よりより詳しく理解されるだろう。
【００１３】
（好ましい実施形態の詳細な説明）
本発明の発光インビボグルコース測定方法の１実施形態では、該方法が、被験
者の間質液（細胞を取り囲む流体）中に存在するグルコースレベルの決定により
、被験者の血中グルコース測定を決定するために使用される。好ましさでは劣る
実施形態では、本発明が、被験者の血流中の血中グルコースレベルを測定するた
めに使用され得る。
者の間質液（細胞を取り囲む流体）中に存在するグルコースレベルの決定により
、被験者の血中グルコース測定を決定するために使用される。好ましさでは劣る
実施形態では、本発明が、被験者の血流中の血中グルコースレベルを測定するた
めに使用され得る。
【００１４】
第１のステップでは、移植された発光インビボグルコース測定装置が、光源に
よって照射される。発光インビボグルコース測定装置が、被験者の間質液中へ移
植され、そこで照明される。装置は被験者のいかなる場所に移植してもよいが、
読取値を得るのに便利な領域に移植されることが好まれる。好ましくは、装置は
ヒト被験者の手首領域に移植され、被験者の皮膚の外表面から約３〜４ミリメー
トル下の深さに好ましくは移植される。装置を血管に移植するとより速く読取値
を得ることができようが、血塊が生じたり閉塞が起こったりする可能性があるた
め、間質液中への移植が好まれる。
よって照射される。発光インビボグルコース測定装置が、被験者の間質液中へ移
植され、そこで照明される。装置は被験者のいかなる場所に移植してもよいが、
読取値を得るのに便利な領域に移植されることが好まれる。好ましくは、装置は
ヒト被験者の手首領域に移植され、被験者の皮膚の外表面から約３〜４ミリメー
トル下の深さに好ましくは移植される。装置を血管に移植するとより速く読取値
を得ることができようが、血塊が生じたり閉塞が起こったりする可能性があるた
め、間質液中への移植が好まれる。
【００１５】
装置が発光材料（無機であり得る）を使用するため、被験者のグルコースレベ
ルを測定するために装置を反復可能に使用することができる。従って、発光イン
ビボグルコース測定装置は、少なくとも１〜５年の期間移植されるように設計さ
れる。
ルを測定するために装置を反復可能に使用することができる。従って、発光イン
ビボグルコース測定装置は、少なくとも１〜５年の期間移植されるように設計さ
れる。
【００１６】
装置が表面のかなり近くにあるので、照明光は装置に達する。しかしながら、
光源は皮膚の中をよく移動する光を送るべきであるため、すべての波長の光が好
適であるとは限らない。赤外線（７５０〜２，０００ナノメートルの範囲の波長
を有する非可視光線）は、比較的低い吸収率で皮膚を通過することができる。従
って、赤外線の使用が好ましく、約８３０ナノメートル〜約１２００ナノメート
ルの波長を有する近赤外線光の使用はさらに好ましい。好ましさでは劣る実施形
態では、移植装置を照明するために、可視光線を使用してもよい。
光源は皮膚の中をよく移動する光を送るべきであるため、すべての波長の光が好
適であるとは限らない。赤外線（７５０〜２，０００ナノメートルの範囲の波長
を有する非可視光線）は、比較的低い吸収率で皮膚を通過することができる。従
って、赤外線の使用が好ましく、約８３０ナノメートル〜約１２００ナノメート
ルの波長を有する近赤外線光の使用はさらに好ましい。好ましさでは劣る実施形
態では、移植装置を照明するために、可視光線を使用してもよい。
【００１７】
第２のステップでは、照明の結果、移植装置の内容物が光を放射する。放射光
の一部は被験者の皮膚から現れ、検出・測定され得る。装置から出る放射光の量
は、間質液中のグルコースの量に関連する。従って、血中グルコースレベルは、
間質グルコースレベルの測定により、高い信頼性で好都合に決定される。
の一部は被験者の皮膚から現れ、検出・測定され得る。装置から出る放射光の量
は、間質液中のグルコースの量に関連する。従って、血中グルコースレベルは、
間質グルコースレベルの測定により、高い信頼性で好都合に決定される。
【００１８】
血中グルコースレベルの変化が間質グルコースレベルに反映されるまでには短
い時間間隔があるが、間質液のグルコースレベルは被験者の血流のグルコースレ
ベルと関連する。放射光レベルはグルコースレベルの正確な定量のために、表、
定数または較正関数の使用によって調節するかまたは相関させる必要があり得る
が、放射光の出力はグルコースレベルに比例し得る。代わりに、蛍光参照染料を
使用してもよい。参照染料は装置に含まれており、照明時には常に蛍光を発する
。従って、参照染料は、装置の移植深さを補正することによって測定値を較正す
るよう使用することができる、予期された光の放射レベルを提供する。
い時間間隔があるが、間質液のグルコースレベルは被験者の血流のグルコースレ
ベルと関連する。放射光レベルはグルコースレベルの正確な定量のために、表、
定数または較正関数の使用によって調節するかまたは相関させる必要があり得る
が、放射光の出力はグルコースレベルに比例し得る。代わりに、蛍光参照染料を
使用してもよい。参照染料は装置に含まれており、照明時には常に蛍光を発する
。従って、参照染料は、装置の移植深さを補正することによって測定値を較正す
るよう使用することができる、予期された光の放射レベルを提供する。
【００１９】
放射光は、照明光と同じ波長を有してもよいが、検出装置が照明光と放射光を
容易に区別でき、その結果、検出装置が反射または散乱されたすべての照明光を
容易に除去できるように、別個の異なる波長を有していることが好ましい。好ま
しい実施形態では、放射光は、照明光から少なくとも３０ナノメートルだけシフ
トした赤色光であり、どんな「バックグラウンドノイズ」光も拒むフィルタの使
用を可能にする。
容易に区別でき、その結果、検出装置が反射または散乱されたすべての照明光を
容易に除去できるように、別個の異なる波長を有していることが好ましい。好ま
しい実施形態では、放射光は、照明光から少なくとも３０ナノメートルだけシフ
トした赤色光であり、どんな「バックグラウンドノイズ」光も拒むフィルタの使
用を可能にする。
【００２０】
さらに、照明と検出のステップが、好ましくは同時に行われる。放射光は照明
光の波長（または波長バンド）とは異なる波長（あるいは波長バンド）を有して
いるため、照明が行われている最中に放射光を検出および測定することが可能で
ある。この利点は、照明と検出の間に待ち時間が必要とされず、正確で高価な時
間測定・同期装置の必要性がなくなることである。放射光の量に基づいて、検出
装置は間質液のグルコースレベル、従って血中グルコースレベルを決定すること
ができる。
光の波長（または波長バンド）とは異なる波長（あるいは波長バンド）を有して
いるため、照明が行われている最中に放射光を検出および測定することが可能で
ある。この利点は、照明と検出の間に待ち時間が必要とされず、正確で高価な時
間測定・同期装置の必要性がなくなることである。放射光の量に基づいて、検出
装置は間質液のグルコースレベル、従って血中グルコースレベルを決定すること
ができる。
【００２１】
図１は、発光インビボグルコース測定装置の１実施形態の詳細を示す。該装置
は、内部領域１０４を有する容器１０３、凝集層１０９、および発光分子１２０
ならびにそれにつながった捕捉グルコース類似体分子１２９を備えている。内部
領域１０４は発光分子１２０やそれにつながれた捕捉グルコース類似体分子１２
９で充填されてもよいし、例えば水または間質液等の溶媒または担体液で充填さ
れてもよい。代わりに、発光分子１２０はコロイド形式であってもよい。
は、内部領域１０４を有する容器１０３、凝集層１０９、および発光分子１２０
ならびにそれにつながった捕捉グルコース類似体分子１２９を備えている。内部
領域１０４は発光分子１２０やそれにつながれた捕捉グルコース類似体分子１２
９で充填されてもよいし、例えば水または間質液等の溶媒または担体液で充填さ
れてもよい。代わりに、発光分子１２０はコロイド形式であってもよい。
【００２２】
容器１０３の形状および物理的寸法は、所望に応じて変更してよい。この実施
形態では、容器１０３は、直径約１ミリメートル未満のシリンダであるか、直径
約４ミリメートル未満のディスクである。小さな容器１０３は、装置を移植する
作業を非常に容易にし、それを被験者に気づかせないようにする。
形態では、容器１０３は、直径約１ミリメートル未満のシリンダであるか、直径
約４ミリメートル未満のディスクである。小さな容器１０３は、装置を移植する
作業を非常に容易にし、それを被験者に気づかせないようにする。
【００２３】
照明領域１１２は光の透過領域であり、容器１０３の部分的な領域にすぎない
。照明領域１１２は、光が容器１０３に入り、容器１０３から出るのを許容する
。
。照明領域１１２は、光が容器１０３に入り、容器１０３から出るのを許容する
。
【００２４】
凝集層１０９は、容器１０３の少なくとも１つの内部表面の領域上に形成され
、所望に応じて様々なサイズの領域を包含し得る。凝集層１０９は、照明領域１
１２から離れた所に形成される。その結果、装置が照明されたとき、照明光「Ｉ
」は凝集層１０９に突き当たらない。
、所望に応じて様々なサイズの領域を包含し得る。凝集層１０９は、照明領域１
１２から離れた所に形成される。その結果、装置が照明されたとき、照明光「Ｉ
」は凝集層１０９に突き当たらない。
【００２５】
凝集層１０９の材料は、糖分子への親和性を有する。好ましい実施形態では、
凝集層１０９はレクチンであり、より好ましくはコンカナバリンＡである。凝集
層１０９が糖親和性であるため、内部領域１０４内の任意の糖分子は、可逆的競
合的結合により、凝集層１０９に付着する傾向がある（分離も可能であるが）。
可逆的競合的結合とは、糖分子が凝集層１０９に結合し、その後、結合位置に対
して多数の糖分子が競合した状態で、それ自身の力で分離し得ることを意味する
。統計的に、内部領域１０４内の糖分子は、内部領域１０４内で漂流するのでは
なく、凝集層１０９に付着する傾向がある。
凝集層１０９はレクチンであり、より好ましくはコンカナバリンＡである。凝集
層１０９が糖親和性であるため、内部領域１０４内の任意の糖分子は、可逆的競
合的結合により、凝集層１０９に付着する傾向がある（分離も可能であるが）。
可逆的競合的結合とは、糖分子が凝集層１０９に結合し、その後、結合位置に対
して多数の糖分子が競合した状態で、それ自身の力で分離し得ることを意味する
。統計的に、内部領域１０４内の糖分子は、内部領域１０４内で漂流するのでは
なく、凝集層１０９に付着する傾向がある。
【００２６】
捕捉されたグルコース類似体分子１２９は、グルコースと同じ基本的性質を有
する糖類似体として、装置に含まれる。しかしながら、捕捉グルコース類似体分
子１２９は容器１０３から出ることができない。捕捉グルコース類似体分子１２
９はグルコース単位を有する多糖のような糖類似体であると想定される。デキス
トランは、主として１，６結合であるが一部は１，３結合および１，４結合でα
−グリコシド結合された、Ｄ−グルコースから成るそのような糖類似体の１つで
ある。以下に論じるように、糖類似体の選択は、主に分子量によって決定される
。
する糖類似体として、装置に含まれる。しかしながら、捕捉グルコース類似体分
子１２９は容器１０３から出ることができない。捕捉グルコース類似体分子１２
９はグルコース単位を有する多糖のような糖類似体であると想定される。デキス
トランは、主として１，６結合であるが一部は１，３結合および１，４結合でα
−グリコシド結合された、Ｄ−グルコースから成るそのような糖類似体の１つで
ある。以下に論じるように、糖類似体の選択は、主に分子量によって決定される
。
【００２７】
容器１０３は、被験者のグルコースが内部領域１０４へ通過することを許容す
る、少なくとも１つの半透膜領域１０５を有しなければならない。半透膜１０５
は、容器１０３の小部分であってもよいし、あるいは他の選択肢として、容器１
０３全体が例えば透析チューブのような半透膜領域１０５から形成されてもよい
。半透膜領域１０５の開口部は、半透膜領域１０５および容器１０３を被験者の
グルコースが通過できるが、装置内の捕捉グルコース類似体分子１２９は出るこ
とができないような開口部である。このため、一般の透析チューブの分子量カッ
トオフ特性が約１０，０００ダルトンであるのとは対照的に、デキストランは７
０，０００のダルトンの分子量を有する好ましい捕捉グルコース類似体分子１２
９である。
る、少なくとも１つの半透膜領域１０５を有しなければならない。半透膜１０５
は、容器１０３の小部分であってもよいし、あるいは他の選択肢として、容器１
０３全体が例えば透析チューブのような半透膜領域１０５から形成されてもよい
。半透膜領域１０５の開口部は、半透膜領域１０５および容器１０３を被験者の
グルコースが通過できるが、装置内の捕捉グルコース類似体分子１２９は出るこ
とができないような開口部である。このため、一般の透析チューブの分子量カッ
トオフ特性が約１０，０００ダルトンであるのとは対照的に、デキストランは７
０，０００のダルトンの分子量を有する好ましい捕捉グルコース類似体分子１２
９である。
【００２８】
発光分子１２０（図３Ａ，３Ｂに関連して以下に詳細に論じる）は、専ら被験
者のグルコースによって置換される目的で、内部領域１０４の中に存在する。移
植され、かつ被験者グルコースが存在しない時、発光分子１２０およびそれにつ
ながれた捕捉グルコース類似体分子１２９の量は、実質的な余剰がなく凝集層１
０９に実質的に付着し凝集層１０９を被覆するのに適切な量である。
者のグルコースによって置換される目的で、内部領域１０４の中に存在する。移
植され、かつ被験者グルコースが存在しない時、発光分子１２０およびそれにつ
ながれた捕捉グルコース類似体分子１２９の量は、実質的な余剰がなく凝集層１
０９に実質的に付着し凝集層１０９を被覆するのに適切な量である。
【００２９】
発光分子１２０およびそれにつながれた捕捉グルコース類似体分子１２９を所
定時間に凝集層１０９にすべて付着できるとは限らないことに留意すべきである
。捕捉グルコース類似体分子１２９は、繰り返し付着かつ分離できるが、少量は
自由にいつでも漂流し得る。容器１０３が照明されたとき、そのような自由な捕
捉グルコース類似体分子１２９およびそれにつながれた発光分子１２０は「バッ
クグラウンドノイズ」として現れ得る。このバックグラウンドノイズは予期した
ものであり、測定プロセス中に補正され得る。
定時間に凝集層１０９にすべて付着できるとは限らないことに留意すべきである
。捕捉グルコース類似体分子１２９は、繰り返し付着かつ分離できるが、少量は
自由にいつでも漂流し得る。容器１０３が照明されたとき、そのような自由な捕
捉グルコース類似体分子１２９およびそれにつながれた発光分子１２０は「バッ
クグラウンドノイズ」として現れ得る。このバックグラウンドノイズは予期した
ものであり、測定プロセス中に補正され得る。
【００３０】
図２は、グルコース測定の基礎となっている置換作用を例証する、移植された
状態の装置を示す。被験者のグルコース２０５が半透膜領域１０５を通過するこ
とにより内部領域１０４に入った場合、被験者のグルコース２０５は凝集層１０
９に付着し得る。それに対応して、比例量の発光分子１２０およびそれにつなが
れた捕捉グルコース類似体分子１２９が、凝集層１０９から外され、内部領域１
０４内を漂流する。照明光「Ｉ」は照明領域１１２を通って内部領域１０４に入
り、従って、置換された発光分子１２０およびそれにつながれた捕捉グルコース
類似体分子１２９に突き当たる。その結果、漂流している発光分子１２０は光を
放射するように誘導され、それと同時に、放射光「Ｅ」が照明領域１１２または
他の適切な領域を通って装置を出る。その後、置換発光分子１２０からの放射光
「Ｅ」の量が、検出および測定され得る。
状態の装置を示す。被験者のグルコース２０５が半透膜領域１０５を通過するこ
とにより内部領域１０４に入った場合、被験者のグルコース２０５は凝集層１０
９に付着し得る。それに対応して、比例量の発光分子１２０およびそれにつなが
れた捕捉グルコース類似体分子１２９が、凝集層１０９から外され、内部領域１
０４内を漂流する。照明光「Ｉ」は照明領域１１２を通って内部領域１０４に入
り、従って、置換された発光分子１２０およびそれにつながれた捕捉グルコース
類似体分子１２９に突き当たる。その結果、漂流している発光分子１２０は光を
放射するように誘導され、それと同時に、放射光「Ｅ」が照明領域１１２または
他の適切な領域を通って装置を出る。その後、置換発光分子１２０からの放射光
「Ｅ」の量が、検出および測定され得る。
【００３１】
図３Ａは、発光分子１２０の第１実施形態を示す。発光分子１２０は量子ドッ
ト３００、親水性コーティング３０８を含み、親水性コーティング３０８の特性
に依存して少なくとも１つの二機能性リンカー分子３１０を有し得る。また、親
水性コーティング３０８は二機能性リンカー分子３１０としても役立ち得る。二
機能性リンカー分子３１０は、糖を親水性コーティング３０８（これは順に量子
ドット３００に結合する）へ結合するために使用され得る。
ト３００、親水性コーティング３０８を含み、親水性コーティング３０８の特性
に依存して少なくとも１つの二機能性リンカー分子３１０を有し得る。また、親
水性コーティング３０８は二機能性リンカー分子３１０としても役立ち得る。二
機能性リンカー分子３１０は、糖を親水性コーティング３０８（これは順に量子
ドット３００に結合する）へ結合するために使用され得る。
【００３２】
量子ドット３００は、一般に有機の性質をしており時間が経つにつれて弱まる
か、分解するか、または標的分子から絶たれて自由になる関連技術の発光染料と
は違って、無機化合物から形成される。量子ドット３００は２以上の半導体また
は金属元素の層より形成され、量子ドット３００の発光性質は、極端にサイズが
小さいことによる、量子サイズ制限から生じる。各量子ドット３００は、好まし
くは５〜８０のナノメートル範囲の直径を有する。
か、分解するか、または標的分子から絶たれて自由になる関連技術の発光染料と
は違って、無機化合物から形成される。量子ドット３００は２以上の半導体また
は金属元素の層より形成され、量子ドット３００の発光性質は、極端にサイズが
小さいことによる、量子サイズ制限から生じる。各量子ドット３００は、好まし
くは５〜８０のナノメートル範囲の直径を有する。
【００３３】
量子ドット３００の特性は、物理的サイズと、発光分子１２０の量子ドット部
分の成分組成の両方によって決定され得る。これにより、光の吸収特性と発光放
射特性を狭い波長バンドに合わせることが可能となる。例えば、好ましい実施形
態では、量子ドット３００は、約８３０ナノメートルの光を吸収することができ
、約９００ナノメートルで発光的に光を放射することができる。
分の成分組成の両方によって決定され得る。これにより、光の吸収特性と発光放
射特性を狭い波長バンドに合わせることが可能となる。例えば、好ましい実施形
態では、量子ドット３００は、約８３０ナノメートルの光を吸収することができ
、約９００ナノメートルで発光的に光を放射することができる。
【００３４】
量子ドット３００はコア３０２およびシェル３０６を有している。コア３０２
に使用される化合物の例は、砒化インジウム、窒化インジウム、燐化インジウム
、亜鉛テルル、砒化ガリウム、アンチモンガリウム、アンチモンインジウムおよ
び硫化鉛である。
に使用される化合物の例は、砒化インジウム、窒化インジウム、燐化インジウム
、亜鉛テルル、砒化ガリウム、アンチモンガリウム、アンチモンインジウムおよ
び硫化鉛である。
【００３５】
シェル３０６に使用される化合物の例は、燐化インジウム、窒化インジウム、
硫化カドミウム、セレン化亜鉛、硫化亜鉛およびセレン化鉛である。 量子ドット組成物の例は、砒化インジウムコアと燐化インジウムシェル、砒化
インジウムコアと硫化カドミウムシェル、砒化インジウムコアとセレン化亜鉛シ
ェル、ならびに硫化鉛コアとセレン化鉛シェルである。当然ながら、適切な光吸
収特性と光放射特性を有している限り、他の組成物および組み合わせを使用して
もよい。
硫化カドミウム、セレン化亜鉛、硫化亜鉛およびセレン化鉛である。 量子ドット組成物の例は、砒化インジウムコアと燐化インジウムシェル、砒化
インジウムコアと硫化カドミウムシェル、砒化インジウムコアとセレン化亜鉛シ
ェル、ならびに硫化鉛コアとセレン化鉛シェルである。当然ながら、適切な光吸
収特性と光放射特性を有している限り、他の組成物および組み合わせを使用して
もよい。
【００３６】
量子ドット３００は、金属／半導体組成物であるため、水に可溶ではない。こ
の欠点を克服するために、量子ドット３００には、好ましくは有機または無機の
親水性コーティング３０８が与えられる。例えば、界面活性剤または脂質二重層
が、量子ドットを親水性にする有機化合物のクラスの例であり、珪酸（ＳｉＯ２ ）が、量子ドットを親水性にする無機材料の例である。親水性コーティング３０
８は、好ましくは二酸化ケイ素か親水性有機層と、二機能性リンカー分子３１０
である。親水性有機層も、二機能性リンカー分子３１０として機能し得る。二機
能性リンカー分子３１０の例には、チオール、メルカプトカルボン酸（例えばメ
ルカプト酢酸）またはシアニドが含まれるが、それらに制限されるわけではない
。二機能性リンカー分子３１０は、個々の捕捉糖１２９（図１参照）に結合し、
親水性コーティング３０８へも結合する。
の欠点を克服するために、量子ドット３００には、好ましくは有機または無機の
親水性コーティング３０８が与えられる。例えば、界面活性剤または脂質二重層
が、量子ドットを親水性にする有機化合物のクラスの例であり、珪酸（ＳｉＯ２ ）が、量子ドットを親水性にする無機材料の例である。親水性コーティング３０
８は、好ましくは二酸化ケイ素か親水性有機層と、二機能性リンカー分子３１０
である。親水性有機層も、二機能性リンカー分子３１０として機能し得る。二機
能性リンカー分子３１０の例には、チオール、メルカプトカルボン酸（例えばメ
ルカプト酢酸）またはシアニドが含まれるが、それらに制限されるわけではない
。二機能性リンカー分子３１０は、個々の捕捉糖１２９（図１参照）に結合し、
親水性コーティング３０８へも結合する。
【００３７】
図３Ｂは、多数のメルカプト酢酸分子３４４が量子ドット３００に結合し得る
、量子ドットコーティングとしてのメルカプト酢酸３４４の使用を示す。メルカ
プト酢酸３４４を親水性層３０８として使用した場合、二機能性リンカー分子３
１０は必要ではない。その理由は、結合したメルカプト酢酸分子３５５によって
示されるように、メルカプト基が量子ドット３００に付着し、一方で酢酸基が捕
捉糖１２９に結合しているためである。糖への結合は図３Ｂに示したようにアミ
ド結合であってもよいし、あるいはエステル結合であってもよい。
、量子ドットコーティングとしてのメルカプト酢酸３４４の使用を示す。メルカ
プト酢酸３４４を親水性層３０８として使用した場合、二機能性リンカー分子３
１０は必要ではない。その理由は、結合したメルカプト酢酸分子３５５によって
示されるように、メルカプト基が量子ドット３００に付着し、一方で酢酸基が捕
捉糖１２９に結合しているためである。糖への結合は図３Ｂに示したようにアミ
ド結合であってもよいし、あるいはエステル結合であってもよい。
【００３８】
本発明を上記に詳細に説明してきたが、本発明は、説明したような特定の実施
形態に制限されることは意図されない。この時点で当業者が本発明の概念から外
れずに、本明細書に説明した特定の実施形態から、多数の使用方法や改変、逸脱
を行い得ることは明白である。
形態に制限されることは意図されない。この時点で当業者が本発明の概念から外
れずに、本明細書に説明した特定の実施形態から、多数の使用方法や改変、逸脱
を行い得ることは明白である。
【図１】装置の１実施形態の詳細図。
【図２】グルコース測定の基礎となっている置換作用を例証する、移植され
た状態の装置。
た状態の装置。
【図３Ａ】発光分子の第１実施形態。
【図３Ｂ】量子ドットに結合したメルカプト酢酸分子。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ｇ０１Ｎ 21/35 Ｇ０１Ｎ 33/66 Ａ
// Ｇ０１Ｎ 33/66 Ａ６１Ｂ 5/14 ３１０
Ｆターム(参考） 2G045 AA01 CA30 DA31 FA11 JA01
2G059 AA05 AA06 BB12 CC16 EE07
EE11 GG10 HH01 HH02 HH06
JJ02 KK01
4C038 KK10 KL01 KL07 KM00 KX01
KY03 KY04 KY06 KY11
Claims (44)
- 【請求項１】被験者の間質液中のグルコースレベルを測定する発光インビボ
グルコース測定方法であって、 置換された発光分子を照明光で照明するステップであって、前記置換発光分子
とそれにつながれた捕捉グルコース類似体分子は、前記被験者の前記間質液内に
移植された移植発光インビボ測定装置内に収容されているステップと； 前記照明に応答して放射される放射光を測定するステップと； から成り、前記放射光が前記間質液中の前記グルコースレベルに関連する、発光
インビボグルコース測定方法。 - 【請求項２】前記間質液中の前記グルコースレベルは血中グルコースレベル
と実質的に等しい、請求項１に記載の発光インビボグルコース測定方法。 - 【請求項３】前記被験者の血流中のグルコースレベルを測定するために使用
される、請求項１に記載の発光インビボグルコース測定方法。 - 【請求項４】前記置換発光分子は無機物である、請求項１に記載の発光イン
ビボグルコース測定方法。 - 【請求項５】前記放射光は間質グルコースレベルと相関する、請求項１に記
載の発光インビボグルコース測定方法。 - 【請求項６】前記発光インビボ測定装置は、患者の皮膚の外表面から下の約
３〜約４ミリメートルの位置に移植される、請求項１に記載の発光インビボグル
コース測定方法。 - 【請求項７】前記照明光は第１波長を有し、前記放射光が第２波長を有する
、請求項１に記載の発光インビボグルコース測定方法。 - 【請求項８】前記照明光は赤外線である、請求項１に記載の発光インビボグ
ルコース測定方法。 - 【請求項９】前記照明光の波長は、約８００ナノメートル〜約２０００ナノ
メートルの範囲である、請求項１に記載の発光インビボグルコース測定方法。 - 【請求項１０】前記照明光の波長は約８３０ナノメートルであり、前記放射
光の波長は約９００ナノメートルである、請求項１に記載の発光インビボグルコ
ース測定方法。 - 【請求項１１】前記照明光は、前記被験者の外から前記被験者の皮膚を通っ
て、前記発光インビボ測定装置内へと移動する、請求項１に記載の発光インビボ
グルコース測定方法。 - 【請求項１２】前記放射光が、前記発光インビボ測定装置から、前記被験者
の皮膚を通って、前記被験者の外の領域へと移動する、請求項１に記載の発光イ
ンビボグルコース測定方法。 - 【請求項１３】前記発光インビボ測定装置が、 内部領域と、グルコースの通過を許容する半透膜から形成された少なくとも１
つの表面領域と有する容器であって、光が該容器に入射可能な照明領域をさらに
有する容器と； 少なくとも１つの内部表面領域上にあり、前記照明領域から離れた凝集層と； 前記内部領域内の複数の捕捉グルコース類似体分子と、前記複数の捕捉グルコ
ース類似体分子のうちのある捕捉グルコース類似体分子が前記凝集層に可逆的に
付着できることと； 前記内部領域内の複数の発光分子と、前記複数の発光分子のうちのある発光分
子が、親水性であり、かつ前記複数の捕捉グルコース類似体分子のうちの少なく
とも１つのつながれた捕捉グルコース類似体分子に結合することと； をさらに備え、 前記被験者のグルコース分子が前記半透膜から形成された少なくとも１つの表
面領域を通過して、前記凝集層に付着した時、置換発光分子およびそれにつなが
れた捕捉グルコース類似体分子が置換され、前記容器の前記照明領域に移動し、
前記照明領域を通るすべての置換発光分子とそれにつながれた捕捉グルコース類
似体分子の照明により、前記間質液の前記グルコースレベルに関連する発光が生
じる、請求項１に記載の発光インビボグルコース測定方法。 - 【請求項１４】前記複数の発光分子は無機物である、請求項１３に記載の発
光インビボグルコース測定装置。 - 【請求項１５】前記間質液中の前記グルコースレベルは、血中グルコースレ
ベルと実質的に等しい、請求項１３に記載の発光インビボグルコース測定装置。 - 【請求項１６】前記容器は透析チューブである、請求項１３に記載の発光イ
ンビボグルコース測定装置。 - 【請求項１７】前記複数の無機発光分子のうちのある無機発光分子が、 コアとシェルが有する量子ドットであって、該コアが砒化インジウム、窒化イ
ンジウム、燐化インジウム、亜鉛テルル、砒化ガリウム、アンチモンガリウム、
アンチモンインジウムおよび硫化鉛から成る群より選択され、該シェルが燐化イ
ンジウム、窒化インジウム、硫化カドミウム、セレン化亜鉛、硫化亜鉛およびセ
レン化鉛から成る群より選択される量子ドットと； 少なくとも１つの捕捉グルコース類似体分子と； 二酸化ケイ素、メルカプトカルボン酸、シアニドおよびチオールから成る群よ
り選択され、親水性であり、かつ前記少なくとも１つの捕捉グルコース類似体分
子および前記量子ドットに結合可能な少なくとも１つの結合分子と； をさらに有する、請求項１４に記載の発光インビボグルコース測定装置。 - 【請求項１８】前記無機発光分子は、前記量子ドットの前記シェルを取り囲
む親水性の外部シェルをさらに有し、該外部シェルに対して前記少なくとも１つ
の結合分子が付着する、請求項１７に記載の発光インビボグルコース測定装置。 - 【請求項１９】前記親水性の外部シェルが有機物である、請求項１８に記載
の発光インビボグルコース測定装置。 - 【請求項２０】前記親水性の外部シェルがメルカプトカルボン酸、シアニド
、チオール、界面活性剤および脂質二重層から成る群より選択される、請求項１
９の発光インビボグルコース測定装置。 - 【請求項２１】前記親水性の外部シェルが無機物である、請求項１８に記載
の発光インビボグルコース測定装置。 - 【請求項２２】前記親水性の外部シェルが二酸化ケイ素、窒化ケイ素、オキ
シ窒化シリコンおよびオキシ水素化シリコンから成る群より選択される、請求項
２１に記載の発光インビボグルコース測定装置。 - 【請求項２３】前記凝集層はグルコースおよび糖類似体に対する親和性を有
する、請求項１３に記載の発光インビボグルコース測定装置。 - 【請求項２４】前記凝集層はレクチンである、請求項１３に記載の発光イン
ビボグルコース測定装置。 - 【請求項２５】前記凝集層はコンカナバリンＡである、請求項１３に記載の
発光インビボグルコース測定装置。 - 【請求項２６】前記複数の捕捉グルコース類似体分子は多糖である、請求項
１３に記載の発光インビボグルコース測定装置。 - 【請求項２７】前記複数の捕捉グルコース類似体分子はデキストランである
、請求項１３に記載の発光インビボグルコース測定装置。 - 【請求項２８】被験者の間質液中のグルコースレベルを測定する発光インビ
ボグルコース測定装置であって、 内部領域と、グルコースの通過を許容する半透膜から形成された少なくとも１
つの表面領域と有する容器であって、光が該容器に入射可能な照明領域をさらに
有する容器と； 少なくとも１つの内部表面領域上にあり、前記照明領域から離れた凝集層と； 前記内部領域内の複数の捕捉グルコース類似体分子と、前記複数の捕捉グルコ
ース類似体分子のうちのある捕捉糖が前記凝集層に可逆的に付着できることと； 前記内部領域内の複数の発光分子と、前記複数の発光分子のうちのある発光分
子が、親水性であり、かつ前記複数の捕捉グルコース類似体分子のうちの少なく
とも１つのつながれた捕捉グルコース類似体分子に結合することと； を備え、 前記被験者のグルコース分子が前記半透膜から形成された少なくとも１つの表
面領域を通過して、前記凝集層に付着した時、置換発光分子およびそれにつなが
れた捕捉グルコース類似体分子は、前記容器の前記照明領域に移動し、前記照明
領域を通るすべての置換発光分子とそれにつながれた捕捉グルコース類似体分子
の照明により、前記間質液の前記グルコースレベルに関連する発光が生じる、発
光インビボグルコース測定装置。 - 【請求項２９】前記間質液中の前記グルコースレベルは、血中グルコースレ
ベルと実質的に等しい、請求項２８に記載の発光インビボグルコース測定装置。 - 【請求項３０】前記装置は前記被験者の血流中に移植される、請求項２８に
記載の発光インビボグルコース測定装置。 - 【請求項３１】前記複数の発光分子は無機物である、請求項２８に記載の発
光インビボグルコース測定装置。 - 【請求項３２】前記容器は透析チューブである、請求項２８に記載の発光イ
ンビボグルコース測定装置。 - 【請求項３３】前記複数の発光分子のうちのある発光分子が、 コアとシェルが有する量子ドットであって、該コアが砒化インジウム、窒化イ
ンジウム、燐化インジウム、亜鉛テルル、砒化ガリウム、アンチモンガリウム、
アンチモンインジウムおよび硫化鉛から成る群より選択され、該シェルが燐化イ
ンジウム、窒化インジウム、硫化カドミウム、セレン化亜鉛、硫化亜鉛およびセ
レン化鉛から成る群より選択される量子ドットと； 少なくとも１つの捕捉グルコース類似体分子と； 親水性であり、かつ前記少なくとも１つの捕捉グルコース類似体分子および前
記量子ドットに結合可能な少なくとも１つの結合分子と； をさらに有する請求項３１の発光インビボグルコース測定装置。 - 【請求項３４】前記少なくとも１つの結合分子が、メルカプトカルボン酸、
シアニドおよびチオールから成る群より選択される、請求項３３に記載の発光イ
ンビボグルコース測定装置。 - 【請求項３５】前記無機発光分子は、前記量子ドットの前記シェルを取り囲
む親水性の外部シェルをさらに有し、該外部シェルに対して前記少なくとも１つ
の結合分子が付着する、請求項３３に記載の発光インビボグルコース測定装置。 - 【請求項３６】前記親水性の外部シェルが有機物である、請求項３５に記載
の発光インビボグルコース測定装置。 - 【請求項３７】前記親水性の外部シェルがメルカプトカルボン酸、シアニド
、チオール、界面活性剤および脂質二重層から成る群より選択される、請求項３
６に記載の発光インビボグルコース測定装置。 - 【請求項３８】前記親水性の外部シェルが無機物である、請求項３５に記載
の発光インビボグルコース測定装置。 - 【請求項３９】前記親水性の外部シェルが二酸化ケイ素、窒化ケイ素、オキ
シ窒化シリコンおよびオキシ水素化シリコンから成る群より選択される、請求項
３８に記載の発光インビボグルコース測定装置。 - 【請求項４０】前記凝集層はグルコースおよび糖類似体に対する親和性を有
する、請求項２８に記載の発光インビボグルコース測定装置。 - 【請求項４１】前記凝集層はレクチンである、請求項２８に記載の発光イン
ビボグルコース測定装置。 - 【請求項４２】前記凝集層はコンカナバリンＡである、請求項２８に記載の
発光インビボグルコース測定装置。 - 【請求項４３】前記捕捉グルコース類似体分子は多糖である、請求項２８に
記載の発光インビボグルコース測定装置。 - 【請求項４４】前記複数の捕捉グルコース類似体分子はデキストランである
、請求項２８に記載の発光インビボグルコース測定装置。
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|---|---|---|---|
| US09/489,372 | 2000-01-21 | ||
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|---|---|
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| JP2003520096A5 JP2003520096A5 (ja) | 2008-02-14 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001552796A Withdrawn JP2003520096A (ja) | 2000-01-21 | 2001-01-05 | 発光インビボグルコース測定 |
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|---|---|
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| EP (1) | EP1251780B1 (ja) |
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| DE (1) | DE60131369T2 (ja) |
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