JP2007521072A - センサを動作させ、検体を検出するためのシステム、デバイス及び方法 - Google Patents

Abstract

検体を検出するように構成され、ポリマーマトリックス、蛍光、前記マトリックスを取巻く膜を有するセンサと、フルオロフォアを励起する励起源と、センサが放出する第１波長の光を検出するように構成された第１検出器と、センサが放出する第２波長の光を検出するように構成された第２検出器と、第１と第２の検出器で検出された光に対応する検出器からの信号を処理するプロセッサと、からなる検体を検出するシステム。
【選択図】図１

Description

本出願はＵ．Ｓ．１０／６９８，２８９（２００３年１０月３１日出願）に基づく優先権を主張する。後者出願はＵ．Ｓ．仮特許出願番号６０/４７９，９４９（２００３年６月１９日）に基づく優先権を主張する。

本発明は、センサの動作、検体の検出に関するものである。

体液（body fluid）において検体をモニタし、体液内に検体があるか否かを決定し、体液における検体のレベルを決定することは不可欠である。例えば、糖尿病ではグルコースのレベルを精度よくモニタし、グルコースのレベルに応じてインスリン量をコントロールすることが必要である。理想的には、グルコースレベルは連続的にモニタされ、インスリンのコントロールは、血液中のグルコースレベルの変化に応じて連続的に調整される。

現在の、個体（individual）における血液中のグルコースレベルをモニタする方法は、血液サンプルを採取する方法、及び、尿中のグルコースレベルをモニタする方法である。血液サンプリングは、侵襲的な方法（invasive method）で、通常は連続的に（on continuous basis）実行されるものではない。尿中のグルコースレベルは、血液グルコースレベルを直接モニタするものではなく、必ずしも血液中のグルコースレベルを精度よく表すものでない。

望ましいことは、血液検体レベルを精度よくモニタできる非侵襲的方法を提供し、個体のこのレベルに関する情報を提供し、レベルを知って、インスリン投薬量のような医薬の配分を調整することである。この非侵襲的方法を開発するために色々な試みがされてきた。研究の一分野として、個体の体液におけるグルコースのような検体の存在を検出するため移植可能型センサが開発された。これらのセンサは、多様なメカニズムを利用してグルコースの検出を行っている。例えば、蛍光発光（fluorescence）又は蛍光発光レゾナンス・エネルギー転送に基づくメカニズム等がある。

[要約]
一つのアスペクトでは、本発明は検体を検出するためのシステムである。このシステムは、検体を検出するために使用されるもので、次のような要素からなるセンサを備える。即ち、ポリマーマトリックス、蛍光発光（fluorescence）と同マトリックスの周辺の皮膜（membrane）、蛍光発光を起こさせる励起源（excitation source）、センサから発する第１の波長の光を検出する第１の検出器、センサから発する第２の波長の光を検出する第２の検出器、第１と第２の検出器で検出された光に対応して、第１と第２の検出器からの信号を処理するプロセッサ。１つの実施例では、励起源は蛍光発色を経皮的に起こさせるように構成されている。他の実施例においては、検出器はセンサが発する光を経皮的に検出するように構成されている。

複数の実施例において、システムは更に、遠隔位置に第１と第２の検出器で検出した光に対応する信号を送信するためのテレメトリ・システムを備えている。他の実施例においては、システムは更に、第１の検出器が受信した光をフィルタするための第１フィルタを備えている。他の実施例においては、システムは更に第２の検出器が受信した光をフィルタするための第２フィルタを備えている。

一つの実施例では、システムは、励起源が発する光を反射し、センサの発する光を送信するように配置した第１ダイクロマティック・ミラー（dichromatic mirror）を有する。別の実施例では、システムは更に、センサが発する第１波長の光を反射し、センサの発する第２の波長の光を送信するように配置した第２ダイクロマティック・ミラーを有する。

他の実施例においては、システムは、励起源に動作可能に(operatively)接続されたファイバ・オプティクを有する。１つの実施例において、ファイバ・オプティクはシングルモード・オプティカルファイバを含む。複数の実施例においては、システムは更に少なくとも１つの検出器に動作可能に結合し、少なくとも１つの検出器にセンサからの光を送信するように構成したファイバ・オプティクを含む。

１つの実施例において、システムは、更に、プロセッサから指示を受け取り、この指示に応じて医薬量を供給するように構成されたポンプを有する。
別の実施例においては、フルオロフォアはマトリックス内で移動可能である。

複数の実施例において、プロセッサは時間関数として検出検体の性質に対応する値を記憶するように構成される。別の実施例では、検出検体の性質に対応する値を伝達するようにプロセッサは構成される。別の実施例では、検出器が検出した光に対応する信号を検体の性質に関係付けるようにプロセッサは構成される。いくつかの実施例では、性質は検体濃度を含む。別の実施例では、プロセッサは検出検体の性質に関連したアクティビティに関する指示を提供するように構成される。別の実施例では、プロセッサは少なくとも１つの哺乳動物と装置に検出検体の性質に関係する指示を出すように構成される。別の実施例において、指示は少なくともインスリン、グルコース又はこれらの組合せの１つを管理する指示を含む。数例において、プロセッサは検体の性質に関する条件が所定条件が満たされるときアラームを発するように構成される。

別の実施例において、センサは炭化水素、糖蛋白、グリコペプチド、酵素、グリコリピッド、ホルモン、リポ蛋白、抗体、抗原、ハプテン、ステロイド、テオフィリン、クレアチニン、薬物（drug）、ヌクレオチド、ポリヌクレオチド、殺虫剤、及びこれらの組合せから構成されるグループから選択される検体を検出する。１つの実施例において、センサはグルコースを検出する。

１つの実施例において、少なくとも１つの励起源、第１の検出器と第２の検出器が少なくとも半導体ウェーハ上に配置されている。別の実施例において、検出器がセンサから受けた光を同時に検出するように構成されている。

数例の実施例において、システムは励起源が発する光をポンピング手段を有している。別の実施例では、システムは、更に検出器における信号のカウンティングを光ポンピング手段が発するパルスと同期して位相ロックする手段を有する。別の実施例において、システムは、更にセンサとコンタクトするために個体から体液を汲出すためのポンプを有する。１つの実施例において、体液は間質流体（interstitial fluid）又は血液を含む。

１つの実施例において、検体を検出するためのシステムは、検体を検出する構成のセンサとマトリックス、フルオロフォア、膜、センサのフルオロフォアを励起する励起源、センサが発する第１波長の光を検出するため第１検出器、センサが発する第２波長の光を検出するため第２検出器、第３波長の光を検出するため第３検出器を有するセンサ、検体の性質を決めるため検出器が検出した光に対応する信号を処理するプロセッサを備える。数例においては、励起源はセンサのフルオロフォアを経皮的に励起するように構成される。別の実施例では、検出器はセンサが発する光を経費的に検出するように構成される。

いくつかの実施例においては、システムは更に、検出器で検出される光に対応する信号を遠隔地に送信する送信機を有する。別の実施例においては、少なくとも１つの検出器で受けた光をフィルタするために少なくとも１つのフィルタを含む。別の実施例では、励起源が発した光を反射し、センサが発した光を送信するようにダイクロマティック・ミラーが配置される。

別の実施例では、システムは更に、第２ダイクロマティック・ミラーを備え、このミラーは、第１ダイクロマティック・ミラーを通して送信された光の第１部を反射し、第１ダイクロマティック・ミラーを通して送信された光の第２部分を送信するように配置される。いくつかの実施例において、システムは更に第３ダイクロマティック・ミラーを有し、このミラーは第２ダイクロマティック・ミラーを通して送信された光の第１部分を反射し、第２ダイクロマティック・ミラーを通して送信された光の第２部分を送信するように配置される。

いくつかの実施例において、システムは励起源に動作可能なように接続されたファイバ・オプティクを有する。別の実施例において、システムは更に少なくとも１つの検出器に動作可能に結合し、少なくとも１つの検出器にセンサからの光を送信するように構成したファイバ・オプティクを含む。別の実施例においては、ファイバ・オプティクはオプティカルファイバ・オプティクのバンドルを含み、ファイバの第１部分は第１検出器に動作可能に接続され、ファイバの第２部分は第２検出器に動作可能に接続され、ファイバの第３部分は第３検出器に動作可能に接続される。１つの実施例においては、励起源が皮膚を励起したとき、第３検出器は皮膚が発する光を検出するように構成される。

１つの実施例において、プロセッサは皮膚から発し、皮膚が散乱する光を補正するためにコードでプログラムされる。別の実施例において、第１波長（λ１）、第２波長（λ２）、第３波長（λＢ）で測定されたそれぞれの光度Ｉ（λ１）、Ｉ（λ２）、Ｉ（λＢ）の光度に対応したデータを受信し、第３波長で測定された強度がバックグラウンド信号であるように第３波長が選択され、第３光度Ｉ（λＢ）と第１の規定の補正関数Ｂ（λ１）に基づいて第１波長の光度Ｉ（λ１）を補正し、第３光度Ｉ（λＢ）と第２の規定の補正関数Ｂ（λ２）に基づいて第１波長の光度Ｉ（λ２）を補正するようにコードでプログラムされる。

いくつかの実施例において、プロセッサは更に、第２波長（λ２）における補正強度に対する第１波長（λ１）における補正強度の比を算出するコードを含む。１つの実施例において、プロセッサは更に、検体の性質を決めるためのコードを含む。いくつかの実施例において、性質とは濃度である。

別の実施例において、プロセッサは、第１波長（λ１）、第２波長（λ２）、第３波長（λＢ）でそれぞれ光度、Ｉ（λ１）、Ｉ（λ２）、Ｉ（λＢ）に対応したデータを受信し、第３波長における強度及び規定の補正関数Ｄの第１の組（λ１）、Ａ（λ１）、Ｂ（λ１）に基づいて第１波長における測定強度Ｉ（λ１）が補正され、第３波長における強度及び規定の補正関数の第２の組Ｄ（λ２）、Ａ（λ２）、Ｂ（λ２）に基づいて第２波長における測定強度Ｉ（λ２）が補正される。

別のアスペクトにおいて、本発明は、本書に記載するシステムを使って検体濃度を決める方法に特徴を有する。本方法はセンサに配置されるフルオロフォアを励起し、センサが発する第１波長の光を検出し、センサが発する第２波長の光を検出し、第１波長の補正された光度と第２波長の補正された光度に基づいて検体濃度を決定する方法を含む。いくつかの実施例において、システムは更に、第２波長におけるセンサの発する光度に対する第１波長におけるセンサの発する光度の比を決定するステップを含む。別の実施例において、システムは更に、少なくとも第１波長と第２波長におけるセンサが発した光の励起状態の蛍光寿命を決定するステップを含む。１つの実施例において、センサが移植され、移植されたセンサのフルオロフォアが経皮的に励起される。別の実施例において、センサは移植され、前記移植されたセンサのフルオロフォアが経皮的に検出される。

いくつかの実施例において、発明の方法は検出光に対応する信号を遠隔地に送信するステップを含む。別の実施例において、本発明の方法は個体から検体を含む体液を引出すステップと、この体液をセンサにコンタクトするステップを含む。

別のアスペクトにおいて、本発明は検体を検出する検出器−エミッタアレイを有する装置を有する点に特徴がある。前記検出器−エミッタアレイは、フルオロフォアを有するフルオロフォアを励起する励起源、センサが発する第１波長の蛍光を検出する第１検出器と、センサが発する第２波長の蛍光を検出する第２検出器と、第３波長の蛍光を検出する第３検出器とから構成される。いくつかの実施例において、装置は更に、検出器が検出した光に対応する信号を遠隔地に送信するための送信器を有する。１つの実施例において、励起源はセンサのフルオロフォアを経皮的に励起するように構成される。別の実施例においては、検出器はセンサが発する光を経費的に検出するように構成される。

いくつかの実施例において、装置は更に、検出器が生成した信号を処理するためのプロセッサを有する。
１つの実施例において、励起源はセンサの第１領域に励起放射（excitation radiation）を供給するように配置され、検出器はセンサの第２領域でセンサから発する光を検出するように配置される。前記第１領域は第２領域から離間されている。

いくつかの実施例において、装置は更に増幅器とＡ／Ｄ変換器を有する。これらは第１検出器からの信号を増幅し、デジタル化するものである。別の実施例では、装置は更に、励起源が出力するパルスの幅をコントロールし、第１、第２、第３検出器からの第１データ、第２データ及び第３データの取得をコントロールするためのクロックを含む。別の実施例においては、装置は更に、前記第１データ、第２データ及び第３データを遠隔地に送信するための送信器を備える。１つの実施例において、装置は更に、第１データ、第２データ及び第３データに基づいて検体濃度を算出するための追加プロセッサを備える。

別の実施例において、検体検出装置は検体を検出し、マトリックス、膜、フルオロフォアを有するセンサ、センサのフルオロフォアを励起する励起源、センサが発する第１波長の光をフィルタする第１フィルタとセンサが発する第２波長の光をフィルタする第２フィルタの少なくとも１つ、センサが発する光を検出する検出器、検出器が検出する光に対応する信号を処理するプロセッサを備える。１つの実施例において、フィルタ装置は第１波長と第２波長にチューン可能な（tunable）液晶フィルタを有する。

別のアスペクトにおいて、本発明は、本書で説明するシステムを使ってセンサが発する蛍光を検出ための方法を特徴とする。この方法はセンサのフルオロフォアを励起するステップと、センサが発する第１波長の光を検出するステップと、次にセンサが発する第２波長の光を検出するステップを含む。１つの実施例において、励起はセンサの蛍光を経皮的に励起するステップを含む。いくつかの実施例において、検出はセンサが発する光を経皮的に検出するステップを含む。

別のアスペクトにおいて、本発明は測定強度を補正する方法を特徴とする。この方法はフルオロフォアを有するセンサのフルオロフォアを励起するステップ、第１波長λ１、第２波長λ２、第３波長λ３におけるそれぞれの強度、Ｉ（λ１）、Ｉ（λ２）、Ｉ（λＢ）を測定するステップ、第３波長における強度Ｉ（λＢ）及び規定の補正関数の第１の組Ｄ（λ１）、Ａ（λ１）、Ｂ（λ１）に基づいて第１波長における測定強度Ｉ（λ１）を補正し、第３波長における強度及び規定の補正関数の第２の組Ｄ（λ２）、Ａ（λ２）、Ｂ（λ２）に基づいて第２波長における測定強度Ｉ（λ２）を補正するステップを含む。１つの実施例において、本方法は更に、エミッションに基づく強度を蛍光的にラベルされた分子Ｄの第１組による割り算ｆ１、エミッションに基づく強度を蛍光的にラベルされた分子Ａの第１組による割り算ｆ２を決定するステップを含む。

いくつかの実施例において、３つの３波長λ１、λ２、λ３のそれぞれにおける分子Ｄの第１組、分子Ａの第２組、バックグラウンドＢの強度、即ち第１の強度ＩＤ（λ１）、ＩＡ（λ１）、ＩＢ（λ１）、第２の強度ＩＤ（λ２）、ＩＡ（λ２）、ＩＢ（λ２）、第３の強度ＩＤ（λ３）、ＩＡ（λ３）、ＩＢ（λ３）に基づいて、決定が行われ、強度Ｉ（λ１）、Ｉ（λ２）、Ｉ（λ３）は第３波長における強度で正規化される。別の実施例においては、３つの波長λ１、λ２、λ３における、第１の分子Ｄの組，第２の分子Ａ組に関連する規定の補正係数Ｄ（λ１）、Ａ（λ１）、Ｂ（λ１）；Ｄ（λ２）、Ａ（λ２）、Ｂ（λ２）；Ｄ（λ３）、Ａ（λ３）、Ｂ（λ３）に基づいて決定が行われる。いくつかの実施例において、次の式を使って決定が行われる。

１つの実施例において、本方法は更に、分子Ａの第２組の蛍光強度に対する分子Ｄの第１組の蛍光強度の比をｆ１をｆ２で割り算して算出するステップを含む。
別の実施例において、エネルギードナーＤの蛍光強度とセンサのエネルギアクセプタＡの蛍光強度との比を決定する方法は、アクセプタ蛍光強度に対するドナー蛍光強度の比を計算するステップを含む。この計算は、３つの波長λ１、λ２、λ３におけるドナーＤ、アクセプタＡ バックグラウンドＢの規定の蛍光係数及び第３の強度Ｉ（λ３）で正規化された３つの光の強度Ｉ（λ１）、Ｉ（λ２）、Ｉ（λ３）に基づいて行われる。１つの実施例においては、Ｄは直接励起によるドナー蛍光強度であり、Ａはエネルギー転移（energy transfer）によるアクセプタ蛍光強度である。

いくつかのアスペクトにおいて、発明はバックグラウンド要因（background component）と関係する強度を補正する方法に特徴がある。前記方法は、フルオロフォアを有するセンサを励起するステップ、３つの波長λ１、λ２、λ３におけるセンサのエミッションに対応する３つの光度Ｉ（λ１）、Ｉ（λ２）、Ｉ（λＢ）を測定するステップ（但し第３波長λＢで検出される強度がバックグラウンド信号であるように第３波長λＢは選択されるものである）、第３強度Ｉ（λＢ）と第１の規定補正関数に基づいて第１波長強度Ｉ（λ１）を補正するステップと、第３強度Ｉ（λＢ）と第２の規定補正関数に基づいて第２波長強度Ｉ（λ２）を補正するステップとを有する。いくつかの実施例において、本方法は更に、第２波長λ２における補正された強度に対する第１波長における補正された強度の比を算出するステップを含む。別の実施例においては、性質（property）は検体濃度である。１つの実施例において、バックグラウンド信号は皮膚に起因する信号である。別の実施例においては、第１波長は６００ｎｍで、第２波長は７００ｎｍで、第３波長は５６５ｎｍである。

本発明は個体、例えば人体又は哺乳動物における検体を検出する点に特徴を有する。

本システムと本装置は移植されたセンサを経皮的に励起し、センサにより検体を検出するように構成される。別の方法として、即ち追加的に、本システムと本装置はセンサを直接的に励起し、生体外サンプルにおける検体を検出するように構成される。この場合センサは生体外サンプルに配置される。システム又はシステムの構成要素は個体の移植センサの領域で皮膚に近接した部位に配置される（例えば、接触して又は上に）。

本発明の他の特徴と有利な点は好ましい実施例と特許請求の範囲の記載から明らかである。

本発明に関し以下のタームは次に説明する意味を有する。
「経皮的」（transcutaneous）とは、皮膚の層を通過する伝送（transmission）を意味し、皮膚として、真皮（dermis）、表皮（epidermis）又はこの組合わせを含む。
「蛍光発光」(fluorescent)とは、特定波長の発光による励起に対応する電磁スペクトラムの紫外、可視、赤外の領域での発光を意味する。短寿命（ナノセカンド）及び長寿命の励起状態を寿命を含む。後者はフォスフォレセンス（phosphorescence）と呼ばれる。
「ダイクロマティック・ミラー」（dichromatic mirror）は、第１の波長セットを送信し、第２の波長セットを反射することができるミラー（例えばダイクロイックミラー）を意味する。

〔詳細な説明〕
個体における検体を検出し、分析する（量を計測する）ためのシステムは、検体の存在を検出するためのセンサ、センサ内にある蛍光発光の励起源、センサが発する光を検出する少なくとも１つの検出器、検出された光に関連する信号を処理装置に送信する手段、検出器からの信号を受信する信号を処理し、オプションとして信号を検出された検体（例えば、グルコース）の性質（例えば、濃度）に相関させるプロセッサ、前記信号（例えば、検体の性質）に関する情報を表示するためのディスプレイを備える。
前記装置は移植されたセンサにおけるフルオロフォアを経皮的に励起させ、移植されたセンサ（例えば、センサのフルオロフォアにより発する蛍光発光）が発する光を経皮的に検出する、又はこれらの組み合わせからなるように構成する。他の例として、システムは、センサのフルオロフォアを直接的に励起できるように構成することもできる。即ちセンサを移植せず、センサが発する光を直接検出する構成である。

このシステムを使って、色々な検体、例えば、炭化水素（例えばグルコース）、糖蛋白、グリコペプチド、酵素、グリコリピッド、ホルモン、リポ蛋白、抗体、抗原、ハプテン、ステロイド、テオフィリン、クレアチニン、薬物（drug）、ヌクレオチド、ポリヌクレオチド、殺虫剤、及び、これらの組み合わせを検出する。

このシステムは、検体を検出するのに適したセンサをもつ。このセンサは検体の存在を検出できる蛍光発光試薬をもつ。この蛍光発光試薬は少なくとも１つの蛍光発光体及び選択的にフルオロフォアのラベルをつけた成分を有する。有用なセンサ構成の一つの例は、ポリマーマトリックス（例えば、ヒドロジェル）と、ポリマーマトリックスに置いた蛍光発光試薬のコア（core）とこのコアを取り巻くセミパーミアブル・コーティング（semipermeable coating）(即ち膜；membrane)を備える。蛍光発光試薬はポリマーマトリックス内を移動できることが好ましい。このセンサは移植、生体外使用、又は移植と生体外使用の両方に適合して構成するものである。ホストに移植されるセンサは、生物学的に適合する外部コーティングを有することが好ましい。

アルギン酸塩は、有用なハイドロジェル・ポリマーマトリックスの１例である。好ましいアルギン酸塩ジェルは、１、４リンク（Ｄ-マンヌロ酸）（Ｍ）と（-１-グルコロニック酸（Ｇ）とが結合したブロック（例えば、交互性のＭＧブロック）を含むアルギン酸塩から生成される。好ましいアルギン酸塩は高Ｇブロックコンテント（high G block content:例えば、少なくとも60％Ｇブロック）を含むものである。好ましいアルギン酸塩成分の中でＧブロックの率が大きくなるにつれて、空隙サイズとジェルマトリックスの強度が大きくなる。高Ｍブロックコンテントを有するアルギン酸塩ジェルは、高Ｇブロックコンテントを有するジェルに比較して免疫源性（immunogenic）があるように見える。

他の好ましいハイドロジェルは、例えばカラゲナン、ガム（例えばキサン・ガム）、アガロース、寒天、コラーゲン、ゼラチン、キトサン、ポリエチレングリコール、及びポリエチレン酸化ジェル、及びこれらの組み合わせを含む。有用なポリマーマトリックスは、例えば、ポリアクリルアミド、ポリアクリレート、ポリメタクリレートジェル及びこれらの組み合わせを含む。

セミパーミアブル・コーティング（semipermeable coating）は穴の開いたポリマーコーティングで、多種のポリマーから製造される。例えば、ヘテロポリマー、ホモポリマー、及びこれらの組合せである。コーティングの透過性（permeability）は、対象検体がセンサに生理的な速度（physiologically relevant rate）で入出入りするから、センサ内の試薬はセンサ内に留まり、規定の（predetermined）分子量の成分(component)は、センサへの流入を抑制され、好ましくは防止される。上記セミパーミアブル・コーティングを構成するポリマーのタイプと分子量とコーティングの厚さは、所望の透過度が得られるように選択される。適正なセミパーミアブル・コーティングは、ポリリジン、ポリオリニチン等のポリマー及び交差結合したジェル（例えば、交差結合のハイドロジェル（例えば、アルギン酸塩ジェル及びアガロースジェル）、ポリエチレン酸化物、ポリスチレン・スルフォン酸を含む。

多分散ポリマー、単分散ポリマー及びこれらの組み合わせから作られるセミパーミアブル・コーティングを含む、多様なセミパーミアブル・コーティングは有用である。多分散ポリマーの１つの有用なクラスは約４ｋDa（キロダルトン）から約１８ｋＤ、約８ｋＤａからの約１２ｋＤ、約９ｋＤａから１０ｋＤａ、又は約９．４ｋＤａ平均的な分子量で、多分散性インデックス（polydispersity index）が１より大きい、１．０より大きく約１．５まで、又は約１．１から１．４までのMn/Mw(dI)持つ。

セミパーミアブル・コーティングを形成するための有用なポリマーの例は、ポリアミノ酸（例えば、ポリリジン及びポリオルニチン）、ポリヌクレオチド、及びこれらの組み合わせを含む。適正なポリマーは、例えば、１９から６０のアミノ酸、３８から６０のアミノ酸、又は４３から４８長さを持つポリアミノ酸を含む。
適正な多分散性ポリアミノ酸は、Sigma Chemical Comapany(セントルイス、ミズーリ州)から入手できる。

セミパーミアブル・コーティングは、異なる分子量の単分散性ポリマーの混合物(mixture)を含む。

セミパーミアブル・コーティングは、各層が同一のポリマー成分又は異なるポリマー成分から形成される多層にしてもよい。例えば、セミパーミアブル・コーティングは、１つ又はそれ以上の、多分散性ポリマー、単分散性ポリマー及びこれらの組み合わせからなる層で構成できる。有用な単分散性ポリマーは、例えばポリ−L-リジン単分散性ホモポリマー（３３、４７、６０残留物（residue）を有する）を含む単分散性ポリアミノ酸を含む。或る場合には、多層がセンサに応用されたとしても、個々の層は個々に区別できるものでなくてもよい。

セミパーミアブル・コーティングは、ＩｇＧとcomlementを含まない(例えば、Complement CIq)が好ましい。セミパーミアブル・コーティングは、分子量が１００ｋDa、６０ｋDa、３０ｋDa、１０ｋDa、更には３ｋDaより大きい分子がセンサに入り込むのを排除することが好ましい。

セミパーミアブル・コーティングの成分は、コアの量を減らすように選択する。比較的低分子量の多分散性ポリアミノ酸（例えば、ポリリジン又はポリオリニチン）を含むコーティング成分は、適用されるジェル・コア量を大幅に減少することができる。多くの場合、量の減少は少なくとも約50％、少なくとも６０％、更には少なくとも７０％である。有用なポリアミノ酸は約３０ｋDaより多くない、約１５ｋDより多くない、約１０ｋDaより多くない、約８ｋDaより多くない、約７ｋDaより多くない、約５ｋDaより多くない、約４ｋDaより多くない、約３ｋDaより多くない、更には、約１．５ｋDaより多くない分子量を持つ。

分子量３ｋDa、７ｋDa、９．６ｋDa、又は１２ｋDaの分子量を持つ多分散性ポリアミノ酸リジンは、コーティングをするコア直径を大幅に（或る場合には約３０％）減らすことができる。

低分子量のポリアミノ酸は、良性の選択的透過性コーティングを形成し、”pruned”即ち、鋸歯状の（相対的に、渦巻状の又はラフな）表面を形成することができる。この鋸歯状表面は繊維形成反応（fibrotic response）を導く可能性がある。アルギン酸をこの鋸歯状に適用して相対的にスムーズな表面をセンサの外部に設けることができる。このセンサは繊維形成(fibrosis)を防止し、光散乱を減少させる効果がある。

移植できるセンサは、ホストの免疫システムによりフィブロテック反応を引き起こさないように十分に生体適合した外部表面を有することが好ましい。同免疫システムは、生理学的速度でセンサに出入りする目標検体（analyte of interest）の拡散を防止又は妨害する。他方、ホストがセンサをその位置に保持しようとして、センサの周囲に鞘（sheath）を形成するに十分な非生体適合性（nonbiocompatible）がある。適正な生体適合性があるコーティング成分はコア（例えば、ハイドロジェル（その例としてアルギン酸塩及びアガロース））のポリマーミックスに適合した成分を含む。

イミュノアイソレェーティング・コーティング（Immunoisolating coating）を提供する方法は、例えば、U.S.6,126,936に記載されている。

蛍光発光試薬の有用なクラスの１例は、非発光性蛍光発光共鳴エネルギー転移（non-radiative fluorescence resonance energy transfer；ＦＲＥＴ）に基づくこれらの試薬を含む。ＦＲＥＴは一般的に２つの蛍光発光体（１つはエネルギー・ドナー（D）で、他のものはエネルギー・アクセプタ（A）である）の間のエネルギー転移を含むものである。ドナーと放出がアクセプタの励起スペクトラムにオーバーラップし、両部材が光エネルギーを１波長で吸収し、別の波長の光エネルギーを放出する場合には、適正に選択されたドナー・アクセプター対がＦＲＥＴに基づくセンサに使われる。ＦＲＥＴは更に、ＵＳ特許No.5,342、789及びこれに記載されたものに記載されている。

有用なセンサについては、例えば、米国特許出願（２００３年10月３１日出願「ＳＥＭＩＰＥＲＭＥＡＢＬＥ ＳＥＮＳＯＲＳ ＦＯＲ ＤＥＴＥＣＴＩＮＧ ＡＮＡＬＹＴＥ」(Attorney Docket Number 205-009US1)及びこれに記載されたものに記載されている。他の適切なセンサは、米国特許6,040,194と6625479及び米国特許出願シリアル番号2002010279と2002043651に記載されている。

エミッション放射（emission radiation）が検知される波長はセンサの試薬のために最適化される。ＦＲＥＴに基づくセンサとして、例えば、通常、波長はドナーとアクセプタのスペクトラムのエミッション最大値を含むように選択される。一例として、バックグラウンド波長（λB）が565ｎｍ、ドナー波長（λ１）が600ｎｍでアクセプタ波長（λ２）が700ｎｍである。別の実施例では、別の波長が使われる。

以下の表は適正な染料（取引名とベンダー）の例及びエミッション最大値の近似値（即ち測定の有用範囲）をナノメータ（ｎｍ）でリストにした。

^１ Molecular Probes,Eugen, Oregon
^２ Amersham BioScience, Cardiff Wales
^３ DeNovo Biolabels GmbH, Munster,Germany

真の色シフト（chromatic shift）に基づくセンサに関し、検体結合（binding of the analyte)は真の色シフトを引き起こす。次に波長が最初の波長(検体結合がないときにセンサ成分（即ちセンサの試薬）が放出する波長）とシフトされた波長（即ち検体結合の存在時にセンサ成分が放出する波長）に選択される。センサ成分は、検体結合の存在時に強度シフト(intensity shift)を呈する。このセンサ成分に対し、検体結合が行われ強度増大が起こるときの第１波長と、検体結合に強度が依存する第２波長に基づいて波長が選択される。

励起源は、センサのフルオロフォア（fluorophores）を励起できるのであればどのような励起源であってもよい。励起源は移植されたセンサのフルオロフォアを経皮的に励起するように構成することもできる。適切な励起源はレーザ、発光ダイオード（LED）、ガス放電ランプ及び白熱球である。励起源は、半導体チップ又はウェーハ（即ち、半導体発光装置）に配置することができる。発光要素は、所定のセンサのフルオロフォアを励起するのに適した波長の光を放出するように選択する。一つの実施例では、励起源は、発光ダイオードで、約460ナノメータ（nm）から590nm、又は530ｎｍから約560nmの波長の光を放出する。例えば、青、グリーン、黄、赤のＬＥＤである。適正な半導体発光要素は、www.nichia.comで入手できる。

励起源は所定の繰返しレートでパルスを発生する。データを収集するレートは、発生パルスレート、パルス幅、パルス強度等のパラメータにより決められる。周囲光に基づく干渉を減少又は望ましくは除去するように、励起源はパルスを発生し、検出器は励起源のパルスとフェーズロックされることが望ましい。

検出器は蛍光発光を検知することができる。オプションとして検出器が移植したセンサのフルオロフォア（fluorophore）が発する蛍光を経皮的に測定するように出来る。システムの検出器を、センサの試薬物質に対応する所定の波長で光度（light intensity）を測定するように構成することが好ましい。移植センサが発する蛍光を測定する場合、同システムを２つの検出器（センサに関連する２つの異なる波長で測定を行う）及び第３の検出器（センサが移植された個体の皮膚から発する蛍光及び皮膚からの光散乱に関連する波長で測定する）で構成することができる。この第３検出器はバックグラウンド信号及び／又はシステムのノイズの補正を可能にする信号を提供することができる。これら検出器は同時に発光した光を集めるように構成される。

センサからの光を集め検出器に送信するためには、センサが受ける励起照射（excitation radiation）から離間することが好ましい（例えば横方向又は回転方向に）。光散乱に起因する検出器が集光する励起照射の量が最小化されるためである。これは励起照射領域（即ち、励起照射に暴露される皮膚の領域）における皮膚の自己蛍光の量である。

有用なダイオードとしてフォトダイオード（例えば、シリコンフォトダイオードとアバランシェフォトダイオード）、フォトレジスタ（photoresistors）、フォトマルチプライア管、及びＣＣＤを挙げることができる。検出器は検出器の組（array）、例えばフォトダイオードアレイ検出器及びＣＣＤアレイ検出器であってもよい。本発明に適した各種の検出器（例えばフォトマルチプライア管、フォトダイオードアレイ、アバランシェフォトダイオード、及びＣＣＤアレイ検出器）はニュージャージ州BridgewaterにあるHamamatsu Corporation USAから入手することができる。

検出器は単一フォトンを検知し、単一フォトンカウントモードで動作するように構成する。単一フォトンをカウントするために有用な検出器はフォトマルチプライア管、フォトダイオード、アバランシェフォトダイオードである。

検出器はアナログ信号及びデジタル信号を生成し、検出器が検出する光に応答するように構成し、Ａ／Ｄ変換器を設けることができる。

検出器は信号を増幅し、信号とバックグラウンドノイズを弁別し、検出器の信号をＴＴＬパルスに変換するための回路を設けることができる。検出器が生成した信号は増幅され、弁別され、及び／又はデジタル化される。

検出器が検出した蛍光強度は直接測定され、データバッファに蓄積される。検出器及び/又は検出器に関連する回路は、種々のやり方で機能するように構成される。例えば、フォトンパルスの所定数をカウントすること、フォトンパルスの所定数を得るために時間幅を計算すること（例えば、フォトンパルスが所定値に達する間でのクロックパルスをカウントする）、フォトン事象間に生起するクロックパルスの平均数を決定すること、及びこれらの組み合わせである。

光が検出器に達する前にフィルタを通過するように、検出器の光経路にフィルタを設けて、検出器のスペクトラル選択を行う。１つ又は複数のフィルタの選択を経た光の特定の波長又は波長帯ごとに検出器を構成することができる。例えば、シリコンフォトダイオードは蒸着薄膜バンドパスフィルタ、ロングパスフィルタ（long pass filer）、これらの組み合わせで構成することができる。適正なフィルタは、干渉フィルタ、バンドパスフィルタ、光吸収フィルタ及びプリズムである。

好ましいバンドパスフィルタは、センサのフルオフォアが発した蛍光放出放射（fluorescence emission radiation）から励起源が発した励起放射を分離することができる。他の適正なフィルタは液晶ベースのフィルタ・アレイであり、チューン可能なフィルタと同様に所望の波長範囲にチューン可能である。適正な液晶ベースのフィルタ・アレイはCambridge Research and Instrument社（マサチュセッツ州Cambridge）から商業的に入手可能である。フィルタは、所望の波長選択度に基づいて選択される。適正なフィルタは上記テーブル１の染料と一緒に使うのに適するフィルタを含む。有用なフィルタはOmega Optical(バーモント州、Brattleboro)から入手可能である。

別のものとして又はフィルタに追加して、検出器は光の特定の波長に敏感になるように適合する（即ち、チューンする）物質で構成される。例えば、感光性要素は、例えば蛍光放出放射（fluorescence emission radiation）を検出し、励起源からの励起放射を実質的に排除するようにチューンされる。この点、感光性検出器は、特定波長で実質的に感度を高めるように化学的にチューンされ、それにより別のフィルター要素を不要にしたり、その必要性を減じさせる。適正な感光性要素は商用的に入手できる。例えば、Silox Inc.(カナダ、モントリオール、ケベック)から入手できる装置では、ドーパントの比率を変えたり、硫化カドミウムベースの混合比を変えたりして、波長の感度のピークを調整し、最適化される。

検出器が生成した信号を記憶し、分析するためのプロセスは、１つ又は複数のコンピュータ、コントローラ又はプロセッサを使って実施することができる。データプロセッサが受信する信号は処理され、検出検体の性質に関連する情報（例えば、検体の有無、当該流体における検体濃度、哺乳動物の検体濃度及び検体濃度の変化率）を提供する。プロセッサは検体の性質に関する活動（activity）についての情報を個体又は装置に提供する。例えば、管理すべき医薬量についての指示である。
所定の条件を満足させる場合（例えば、検体量が個体に重大な影響を与えるレベルにある場合）アラーム等の警告（notice）を出す。例えば、糖尿病の哺乳動物の低血糖症（hypoglycemia）である。また、検出検体の時間と濃度に関するグラフ又は表の情報を提供する。装置に対する指示として、例えば、所定の医薬品量（例えば、インスリンの適正量）を薬剤処理装置（medication dispenser；外部又は内部ポンプ[例えばインスリン注入ポンプ]）を経由して提供する指示がある。

１つの実施例として、データプロセッサは２つの検出器（２つの異なる波長における光度を検出する）からデータを受信し、各検出器で受信した信号の大きさの比率を計算する。この比率から、プロセッサはシステムの各種の性質（例えば、対象検体濃度）を算出できる。濃度は、実験から導かれる相関式（correlation equation）又は所与の検体に対するこの比率に関するルックアップテーブルを使って決めることができる。別の実施例では、所定の検体濃度は蛍光の測定により決定される。別の実施例では、所定の検体濃度はエネルギー移転（energy transfer；検出器が検出する蛍光が示す）を測定することによって決められる。例えば、１つの実施例において、濃度はエネルギー転移効率に基づいて決定される。別の実施例において、データプロセッサは少なくとも１つの検出器からデータを受取り、蛍光の減少率を決める。これは蛍光励起状態ライフタイム（fluorescence excited state lifetime）と呼ばれる。

１つの実施例において、システムは、信号内に存在するバックグラウンドを補正することができる。この実施例において、システムはバックグラウンド信号（即ちセンサ物資に起因することの出来ない信号部分）を検出する能力を有する。移植したセンサについて、バックグラウンド信号は自己蛍光及びバックグラウンド成分（例えば、皮膚、センサ物質（sensor chemistry）即ちセンサ物質に起因することの出来ない信号部分以外のセンサ成分及び測定システムの成分）が生成する光散乱を含む。生体外センサについては、バックグラウンド信号は自己蛍光及びセンサ物質以外のセンサ成分及び測定システムの成分を含む。

１つの実施例において、例えば、システムは人間の皮膚に関係する蛍光を検出するように構成される。この実施例において、システムは皮膚が放出するどのような波長λBをも検出するように構成される。即ち、この波長λＢは、皮膚（バックグラウンド信号の別の信号源）から放出されるが、センサ物質（例えばセンサ内の染料）からは放出されない。結果、この波長λBにおける信号強度は皮膚に関係するものである。

１つの実施例において、バックグラウンド信号の大きさを使ってバックグラウンド補正されたセンサ物質の蛍光放出スペクトラムＢＫＣｏrreI（λ）が算出される。この算出には、信号λ_Ｂの波長の関数としてセンサ物質の強さを測定し、バックグラウンド信号の大きさＩ（λＢ）を測定する。この補正関数Ｂ（λ）は、Ｂ（λＢ）＝１となるようにλＢで正規化したバックグラウンドのスペクトラムである。Ｂ（λＢ）はキャリブレーションステップでバックグラウンドのスペクトラムを得て算出される。このスペクトラムはシステムに記憶される。ここで使う用語「スペクトラム」は波長の数を意味する。前記したように、バックグラウンドスペクトラムはセンサ物質以外のシステムのバックグラウンド全成分に基づいて算出することが望ましい。従って、ＢＫCorreI（λ）＝Ｉ(λ)−（λＢ）Ｂ(λ)。 ３つの波長λ1、λ2、λＢにおいてスペクトラムを測定するとき、３つの連立方程式は次のようになる。

これら３方程式を使ってセンサ固有のパラメータを導出できる。センサ固有のパラメータは検体の性質（例えば、検体の濃度）に依存するパラメータである。しかしそれは、照度（illumination intensity）、センサ容量（sensor volume）、センサ規模（sensor geometry）のような外部的な要因は依存しないものである。このような固有の性質の例はλ_２における補正強度に対するλ_１における補正強度の比率を含む。

及びその比率

蛍光共鳴エネルギー転移に基づくセンサに関し、この固有の性質の例は転移効率、ドナー・クエンチングのフラクションとアクセプタ放出のフラクションを含む。

別の実施例によると、このシステムのパラメータは全ての生信号（raw signal）からバックグラウンド成分を分離した後、算出される。この生信号は３信号のコンポジットである。つまり対象の検体に関係する（bound）センサ物質の分子（Ｄ）からの信号と対象の検体に関係しないセンサ物質の分子（Ａ）とバックグラウンド（B）である。Ｄ、Ａ、及びバックグラウンド（Ｂ）のエミッション・スペクトラムを得ることができる。これら各スペクトラムは波長λ1で割り算して値λ1に対し正規化し、Ｄ分子に対しＤ（λ）、Ａ分子に対しＡ（λ）、バックグラウンドに対しＢ（λ）として識別し、記憶される。センサの正規化された蛍光放出スペクトラムＩ（λ）は、センサＦ（λ）のスペクトラムを得て、Ｆ（λ１）の値でこのスペクトラムを割ることにより算出される。もしｆ1、ｆ2、ｆ3がセンサからの正規化測定信号における正規化された３つのスペクトラムのフラクションであるならば、次の３つの連立方程式を解かねばならない。

正規化条件のために、これら方程式の第１のものは、次式に等価である。
１＝ｆ1＋ｆ2＋ｆ3

これら３つの方程式はｆ1、ｆ2、ｆ3について解くことができる。この解は、対象検体に関係するセンサ物質の分子Ｄの数と検体に関係しない分子の数Ａを与えるもので、次式で決まる。

Ｄに基づく信号とＡに基づく信号の比率は、ｆ1/ｆ2で算出される。
Ｄ（λ1）、Ｄ（λ2）、Ｄ（λ3）、Ａ（λ1）、Ａ（λ2）、Ａ（λ3）、Ｂ（λ1）、Ｂ（λ2）、Ｂ（λ3）に対する所定の値は、ルックアップテーブルを使って得られる。ｆ1、ｆ2、ｆ3の値及び比率Ｒ又は固有パラメータは、上記の式を使って算出される。検体濃度をＲの関数として表現するルックアップテーブルは検体の濃度を決定するのに使う。センサ物質がＦＲＥＴに基づくものであり、ＤがドナーでＡがアクセプタである場合、アクセプタの蛍光に対する値は、直接励起に対する値ではなく、励起に基づくエネルギー転移に対する値である。

発見した上記の関係は、エネルギー転移に基づくセンサ（例えば転移効率、ドナー・クエンチング比、感光性アクセプタ放出比）システムの他のパラメータを算出するのに使うことが出来る。

システムは、オプションとして、１つ又は複数の検出器からの信号を遠隔地に送信するためのテレメトリシステムを設けることが出来る。「遠隔」は有線又は他の機械的な手段で信号を受信するという物理的に接続されている意味ではない。遠隔地は、例えばユーザから離れた局、ユーザが身につける読出し装置（read out）の受信機、ユーザが保持する読出装置等である。テレメトリシステムは、送受信装置を備え、適正なテレメトリ手段を使って、リアルタイムに例えば、無線及び赤外テレメトリ手段等の遠隔地にデータを送信することが出来る。データは、アナログモード（キャリア信号の、ＦＭ又はＡＭ変調）で又はデジタルコード化信号で送受信される。

複数の変数は同時に、異なる周波数と複数の送信機を使ってプロセッサに送信される。他の方法として、マルチチャネルの単一送信機は受信機に組合せ信号（combined signal）を送信することができる。この信号は、各検出器で順次デコードされ複数の個別部分に分離され、フィルターを介し個別の原信号として再生される。

テレメトリシステムは多様なメカニズムに従い、多様な条件の下で動作する。例えば、テレメトリシステムは連続的にオン状態で、クロックで駆動される機能を実行する。又は、テレメトリシステムはオフで、データ読出しが行われるときにシステムの構成要素からのコマンドにより動作する。

本発明の複数の実施例によれば、センサからのデータの処理の複数又は全ては検出側で実行される。１つの実施例では、例えば、各検出器が検出するパルスはリアルタイムで送信され、遠隔処理される。他の実施例では、各検出器の全カウント又はパルスの大きさの和はローカルに算出され、この集計は更に送信され、遠隔処理される。他の実施例として、検体濃度の計算等の処理はローカルに（遠隔地ではなく）実行される。この濃度は次に遠隔処理のために又はレスポンスのために送信される。

検出信号に関する情報は適当なディスプレイ（例えば、コンピュータスクリーン、ビデオスクリーン、携帯装置（例えばpalm play(例えばＰＤＡ)）、電話機、ページャ（pager））、チャートレコーダ上に表示される。ディスプレイが提供する情報は、デバイス（リモート表示（remote display）、遠隔又は付属装置のプリントアウト）上のデジタル表示フォームで提供される。表示された情報は、本明細書に記載されるプロセッサが提供する情報とインストラクションを含む。

別の構成では、プロセッサはシステム又はシステムの構成要素から取出すことのできるリムーバブルメディア上にデータを記憶する。リムーバブルメディアは他のエンティティに提供される。即ち、医師、リムーバブルメディア上の情報を読出す装置に提供される。リムーバブルメディアは、他のデバイスに挿入できる。同デバイスはメディアを読み、場合によっては情報を解析し、情報を修正し、別のデバイスにその情報を提供する。及びこれらの組合わせを実行する。このリムーバブルメディアの例としては、リムーバブルメモリ要素（例えば、データカートリッジ、磁気又は光記録ディスク、磁気テープ、フラッシュメモリ、又は公知の他のタイプ又はリムーバブル記憶装置）である。

複数の受動的な、能動的な、及び誘導的な電源を複数の構成要素を具備するシステムの電源として使うことができる。電源はバッテリ（例えばミクロバッテリ）、太陽電池、誘導電力リンク（inductive power link）、バイオエネルギー、小電力装置（micro power units）、水素燃料電池、グルコースと酸素をエネルギー源として使う燃料電池等である。他の公知の電源をシステムに使うことも出来る。１つの適合した電源はインダクションにより動作する。

検体検出のために複数のシステム構成が考えられる。図１は検体を検出ための装置３０の実施例であり、励起源３２（例えばレーザ）、ダイクロマティック・ミラー３４、フィルタ装置３６と検出器３８を備えている。前記フィルタ装置は少なくとも２つの異なる波長のフィルタを順次提供することが出来るものである。動作において、励起源３２が発する光はダイクロマティック・ミラー３４に伝わり、そこでマウス２１に移植されたセンサ２０の方向に反射される。センサ２０はフルオロフォアを含む。ダイクロマティック・ミラー３４は、センサ２０の励起したフルオロフォアが発する光の波長がダイクロマティック・ミラー３４、フィルタウィール３６（filter wheel）のフィルタ４０を通過して検出器３８まで伝わるように選択される。フィルタ装置３６は、複数のフィルタ４０ａ、４０ｂ、４０ｃを備え、これらは異なる波長の光をフィルタするものである。蛍光の通過経路上に配置される第１フィルタ４０aを使って蛍光データを得た後、励起されたセンサが発する光が第２フィルタ４０ｂを通過して検出器３８に行くようにフィルタウィール３６は回転される。励起されたセンサが発する蛍光に応答して検出器が生成した信号及びバックグラウンド成分はデータプロセッサ３９に送信される。そこで１つ又は複数の検出検体の性質が決定される。

システムの多数の構成において、ダイクロマティック・ミラーは光の第１部分を反射し、光の第２部分を伝送できる部分反射ミラーで置換することができる。

図２は、２つの検出器３８、４８、２つのダイクロマティック・ミラー３３，３４と２つのフィルタ３７，４７を具備する装置の実施例を示す。動作において、励起源３２から発した光は第１のダイクロマティック・ミラー３４へ伝わる。同ミラーは励起源３２からの光に対し適正な角度（即ち４５°）に置かれているので、光はセンサー２０に向かって反射する。光は、センサー２０に届く前にセンサー２０に焦点を合わせたフォーカシングレンズ３５ａを通過する。ダイクロマティック・ミラー３４は、センサ２０内の励起したフルオロフォアが発する光の波長がダイクロマティック・ミラー３４を通過して第２ダイクロマティック・ミラー４４まで伝わるように選択される。第２ダイクロマティック・ミラー４４は第２波長より短い第１波長λ１の光を反射し、少なくとも第２波長λ２と同一長さの波長を持つ光を送信するように構成されている。第２ダイクロマティック・ミラー４４は第１ミラー３４から伝送される入射光の経路に４５°に配置される。第２ダイクロマティック・ミラー４４から反射された光は第１フィルタ３７、フォーカシングレンズ３５ｂを通過して第１検出器３８に達する。第２ダイクロマティック・ミラー４４を通過した光は第２フィルタ４７、フォーカシングレンズ３５ｃを通過し、第２検出器４８に達する。

図３は３つの検出器３８，４８、５８、３つのダイクロマティック・ミラー３４，４４，５４と３つのフィルタ３７，４７、５７を備える実施例を示す。動作において、励起源３２から発した光は第１のダイクロマティック・ミラー３４へ伝わる。同ミラーは励起源３２からの光に対し適正な角度（即ち４５°）に置かれているので、光はセンサー２０に向かって反射する。光は、フォーカシングレンズ３５ａを通過しセンサー２０に達する。第１のダイクロマティック・ミラー３４は、センサ２０内の励起したフルオロフォアが発する光の波長がダイクロマティック・ミラー３４を通過して第２ダイクロマティック・ミラー４４まで伝わるように選択される。第２ダイクロマティック・ミラー４４は第２波長より短い第１波長λ１の光を反射し、少なくとも第２波長λ２と同一長さの波長を持つ光を送信するように構成されている。第２ダイクロマティック・ミラー４４は第１ミラー３４から来る光の経路に４５°に配置される。

第２ダイクロマティック・ミラー４４から反射された光は第１フィルタ３７、フォーカシングレンズ３５ｂを通過して第１検出器３８に達する。第２ダイクロマティック・ミラー４４を通過した光は第３ダイクロマティック・ミラー５４に達し、そこではλ３より短い波長を持つ光が反射され、フィルタ４７、フォーカシングレンズ３５ｃを通過し、第２検出器４８に達する。そして少なくとも波長λ３と同一の光は第３ダイクロマティックミラ５４、第３フィルタ、フォーカシングレンズ３５ｄを通過して、第３検出器５８に達する。

別の例として、システムは、光の第１部分が第１ダイクロマティック・ミラーを通過して第１検出器に達し、光の第２部分が第１のダイクロマティック・ミラーにより反射され、第２ダイクロマティック・ミラーに達し、更に光の第３部分が第２検出器に反射され、光の第４部分がダイクロマティック・ミラーを通過して第３検出器に達するように構成される。

図４はオプトエレクトロニック・チップ８０が励起源８２と、３つの検出器８８a、８８ｂ、８８ｃを備える装置の実施例を示す。１つの実施例では、励起源８２と検出器８８は分離されたウェーファ上に形成され、集積チップ８０を形成するように物理的に結合されている。更に、チップ８０は検出器８８から受信した情報を処理し送信するための追加の要素を具備する。光が検出器８８ａ、８８ｂ、８８ｃに達する前にフィルタ８７ａ、８７ｂ、８７ｃを通過するように異なる波長のλ１、λ２、λ３に対応する薄膜フィルタ８７ａ、８７ｂ、８７ｃが検出器８８ａ、８８ｂ、８８ｃ上に設けられる。励起源から発する光がフィルタを通過できるようにフィルタがオプションとして励起源に配置される。動作において、チップ８０が、例示源８２がセンサ内のフルオロフォアを励起するように配置され、励起されたフルオロフォアが発する光を検出できるように検出器８８ａ、８８ｂ、９８ｃが適用できるならば、ユーザの皮膚に配置される。オプトエレクトロニック・チップ８０は検出器８８ａ、８８ｂ、８８ｃが生成する信号をリモートプロセッサ８６（受信機８９を備える）に送信するためのアンテナ８４を有している。１つ又は複数の検出器、励起源及び送信アンテナは１つ又は複数の個別チップに配置される。デバイス又はデバイスを持つシステムは多種の追加回路要素を具備している。このような要素は、例えば増幅器、弁別器、コンバータ、クロックである。装置及びシステムの１つ又は複数のどの要素も、システム１つ又は複数のチップ上に設けることができる。

励起源は周期的に光でセンサーに問合せを行う（interrogate）。センサーから受信した光に応答して検出器が生成した信号は無線送信機を使って遠隔装置（例えば、ＰＤＡ、コンピュータ（ステーション、パソコン、ラップトップコンピュータ、カスタム化マイクロプロセッサ）に送られる。同遠隔装置は信号を解析し、オプションとして信号を記憶し、オプションとしてユーザに可視表示を提供する。可視表示が提供されると、この表示はセンサーが検出した検体の性質に対応する。例えば、検体の濃度、サンプルが得られた時間、得られたデータと関連するトレンド、及びこれらの組合せである。

適合する固定手段（例えば、機械的手段（例えば、Velco-typeフック及びループファスナ）及び接着手段（例えば接着テープ例えばバンドエード、接着帯これらは対象に接着する（例えば対象の皮膚)))を持つ移植センサに関連する位置に、本装置が保持される。接着テープは透明プラスチック・ウインドウとスリーブを備え、装置はテープのスリーブに配置される。実施例として、接着剤は患者にアレルギー反応を起こさないように選ぶことが好ましい。

オプションとして、システムは、装置の励起源と検出器との間で光を送信しガイドするための導波装置（例えば光ファイバ）を有する。例えば、励起源が発する光をセンサーにファイバ・オプティク（fiber optic）を介して送ることができる。同様に、センサからの光は光ファイバを介して１つ又は複数の検出器に送ることができる。ファイバ・オプティクは光ファイバの形であることができる（例えば、マルチモード光ファイバ又はシングルモード光ファイバ）、光ファイバのバンドル又は両方である。ファイバ・オプティク・バンドルはランダム又はパターン化されている。パターン化されたファイバ・オプティクを有する実施例は、パターン化されたファイバ・オプティクが所定の励起源、検出器及びこれらの組合せと関連するように選択される。ファイバ・オプティク・バンドルの場合、バンドルは個別ファイバ又はファイバ群に分割され、種々の異なる光経路を担う。光ファイバの場合、単一光ファイバは光の単一経路をガイドするように配置される。有用な導波管の例は３次元ファイバ・オプティク・バンドルと光回路における２次元導波管を含む。

図５Ａを参照すると、検体検出の装置の実施例は、励起源３２、検出器３８、ファイバ・オプティク・バンドル６０を備えている。動作において、励起源３２が発した光は、少なくともファイバ・オプティク・バンドル６０の１つのファイバ・オプティク６２からセンサー２０（例えばセンサー上の皮膚を含める）に伝わる。センサー２０が発する蛍光はファイバ・バンドル６０の少なくとも１つのファイバ・オプティク６４の第２セットを介して検出器３８に伝播する。装置はオプションとして検出器が検出する波長又は波長幅を選択できるように光フィルタを備える。

図５Ｂは検体を検出するための装置の実施例を示す。同装置は、励起源３２、２つの検出器３８，４８とファイバ・オプティク・バンドル６０を含む。動作において、励起源３２が発する光は、ファイバ・オプティク・バンドルの少なくとも１つのファイバ６２を介してセンサー２０又はセンサーの上の皮膚に伝播する。センサー２０が発する蛍光はファイバ・オプティク・バンドル６０を介して検出器３８，４８に伝播する。同バンドルのファイバ６４ａ、６４ｂの少なくとも１つの各々が光を各検出器３８、４８に供給するように、ファイバ・オプティク・バンドル６０は分割される。装置はオプションとしてフィルタを備え、各検出器が検出する波長又は波長幅を選択する。

図６は検体を検出するための装置の実施例を示す。同装置において励起源３２から発した光は第１シングルモード光ファイバ６８を介してセンサー２０に伝播する。センサー２０から発した蛍光はオプティカルファイバ７０を介して検出器３８に伝播する。励起放射（excitation radiation）はセンサー２０が発する蛍光を集める部品の角（angle）にあるセンサー２０に達する。別の方法としては、励起放射はセンサー２０が発するオプティカルファイバに対する空間が離間した関係（例えば、角又は横方向で離間した関係）にあるセンサー２０に達する。オプションとして、装置は検出器が検出する波長又は波長幅を選択するようにオプティカルフィルタを具備する。

図７は検体を検出するための装置の実施例を示す。励起源３２から発する光は第１のシングルモードのオプティカルファイバ６８を介してセンサー２０に伝播し、センサー２０から発する蛍光はファイバ・オプティク・バンドル６０を介して２つの検出器３８，４８に伝播する。ファイバ・オプティク・バンドルのファイバ６４ｂの少なくとも１つが第２検出器４８へ光を供給するようにファイバ・オプティク・バンドル６０は分割される。オプションとして、装置は各検出器が検出する波長又は波長幅を選択できるように光フィルタを備える。

図８において、３つに分離ユニット６４ａ、６４ｂ、６４ｃに分割されるファイバ・オプティク・バンドルを具備する装置の実施例を示す。各ユニットはセンサーが発する蛍光を装置の３つの検出器３８、４８、５８に伝播する。

図９Ａは単一フォトン計数システム１００を表すブロックダイアグラムである。図９Ａに示すように、システム１００の構成要素は３つの検出器１０２、１０４、１０６と励起源１０７を備える。検出器１０２、１０４、１０６は、増幅器/弁別器１０８、１１０、１１２に接続している。増幅器/弁別器１０８、１１０、１１２はそれぞれ計数器１１４、１１６、１１８に接続している。計数器は条件ゲート１２０、１２２、１２４に接続し、同ゲートはプロセッサ１２６に接続されている。プロセッサ１２６は信号をアンテナ１２８を介して遠隔地に送信するための送信機を備える。システム１００は更にクロック１３０を備え、励起源１０７とカウンタ１１４、１１６、１１８の動作を制御する。オプションとして、システム１００は、図示の通り、受信機１３４と追加プロセッサ１３６を設けている遠隔地と交信する。プロセッサ１２６と１３６はデータを記憶するために埋込メモリを備えてもよい。図９Ａで示されるシステム１００は３つの検出器、増幅器、計数器、を使って動作するが、各部品を増減して使うこともできる。

動作において、クロック１３０からのパルスは励起源１０７をトリガーし、光パルスを放出する。これはセンサから蛍光を励起する。

センサと皮膚からの蛍光は検出器１０２、１０４，１０６により集められる。それぞれは特定波長（上記した）における強度を検出するように調節される。検出器１０２、１０４、１０６はフォトンを集め、これらのフォトンを電流パルスに変換し、増幅器１０８、１１０、１１２に出力される。増幅器/弁別器１０８、１１０、１１２は電流パルスを増幅し、所定閾値以上の全パルスを所定値に変換し、同閾値以下の全パルスを０に変換する。励起源１０７による光パルスの放出の期間、クロックは計数器１１４、１１６、１１８を駆動し、増幅器/弁別器１０８，１１０、１１２から受信したパルスをカウントする。カウントは条件ゲート１２０、１２２、１２４により終了される。１つの実施例において、カウントは所定時間満了後（指定されたクロックパルスの数）に終了する。別の実施例に拠れば、カウントはカウンタ１１４、１１６、１１８の１つ又は２つ又は全てにより所定カウント値に達した後終了する。

次に、１つの実施例において、カウント値はプロセッサ１２６に送られる。別の実施例では、所定カウント値に達する時間（例えばクロックパルスの数）はプロセッサ１２６に送られる。１つの実施例では、プロセッサ１２６はカウント又はクロックパルスの数を合計して、これらカウント又はクロックパルスを検体濃度に変換する。別の実施例ではプロセッサ１２６はカウント又はクロックパルスの数を合計して、これら合計をアンテナ１２８を介して受信機１３４に送り、更に追加のプロセッサ１３６で処理を行う。この実施例においては、追加のプロセッサ１３６は検出器１０２，１０４，１０６から得られる信号と検体濃度との間の適当な相関を使って検体濃度を算出する。１つの実施例においては、検体濃度はバックグラウンド信号ノイズ（例えば皮膚蛍光）に対し補正する公式を使って算出する。

図９Ｂはアナログ信号検出システム１４０を示す図である。図９Ｂに示されるようにシステム１４０の構成部品は３つの検出器１４２，１４４，１４６と励起源１４７を有する。検出器１４２、１４４、１４６は増幅器１４８、１５０、１５２に接続している。これら増幅器はＡ／Ｄ変換器１５６、１５８、１６０に接続している。Ａ／Ｄ変換器は第１プロセッサ１６２、１６４、１６６に接続しており、これらは条件ゲート１６８、１７０、１７２に接続される場合もある。これら条件ゲートは第２プロセッサ１７４に接続している。別の実施例では、第１プロセッサ１６２、１６４、１６６は第２プロセッサ１７４に直接接続されている。しかし別の実施例では、Ａ／Ｄ変換器は第２プロセッサに直接接続される。図９Ｂに示すプロセッサはデータ記憶用の内蔵型メモリを設けてもよい。第２プロセッサ１７４はアンテナ１７６を介して信号を遠隔の源（remote source）に送信するための送信機を設けてもよい。システム１４０は更に励起源１４７と第１プロセッサ１６２、１６４、１６６の動作をコントロールためのクロック１７８を設けている。図示のように、システム１４０は、オプションとして受信機１８０及び追加プロセッサ１８２を設けた遠隔地と通信してもよい。図９Bに示すシステムは検知器、増幅器、Ａ／Ｄ変換器、第１プロセッサ、ゲートを使って動作するが、これら各構成部品を増減させて使うこともできる。

動作中に、クロック１７８からのパルスは励起源１４７をトリガーして、光パルスを出力する。この光はセンサから蛍光を励起する。センサと皮膚からの蛍光は検出器１４２、１４４、１４６により収集され、各検出器は、特定波長の強度を検出するように構成される（上記のように）。検出器１４２、１４４、１４６は対応する波長の光強度をアナログ電流又は電圧に変換する。これら電流・電圧は対応する増幅器１４８、１５０、１５２により増幅される。増幅された信号は対応するＡ／Ｄ変換器１５６、１５８、１６０によりデジタル化される。次に、これらデジタル信号は対応する第１プロセッサ１６２、１６４、１６６に送られる。第１プロセッサは対応するＡ/Ｄ変換器とデータ・サンプリング・レートをコントロールする。第１プロセッサを使って、検出器１４２、１４４、１４６が所定の光パルスに対し受信したデジタル信号の和又は平均を算出する。図９Ｂに示されるように、第１検出器１６２、１６４、１６６はクロック１７８と接続されている。このクロックにより、励起源１４７が発する光パルスの順で第１プロセッサが動作する。第１プロセッサ１６２、１６４、１６６は複数光パルスから得られるデジタル信号の和又は平均を算出することができる。

条件ゲート１６８、１７０、１７２を設けた実施例では、条件ゲートは第１プロセッサ１６２、１６４，１６６が得たデータを第２プロセッサ１７４に送るようにする。１つの実施例では、条件ゲート１６８、１７０、１７２は、所定の時間が経過した後、第２プロセッサ１７４にデータを送る。別の実施例では、データは、第１プロセッサの１つ又は複数において所定値に達した後、第２プロセッサ１７４に送られる。

Ａ/Ｄ変換器１５６、１５８，１６０が第２プロセッサに直接接続されるシステムの実施例では、第２送信機は直接クロック１７８に接続される。第２プロセッサ１７４はデータ取得をコントロールしたり、Ａ／Ｄ変換器１５６、１５８、１６０をコントロールするように動作する。この実施例においては、第２プロセッサ１７４は所定の光パルスに対して、及び、蓄積された光パルスに対して検出器１４２、１４４、１４６から収集された信号を記憶し、又、これら信号に基づいて動作する。この実施例では、第２プロセッサ１７４のデータ取得は所定時間の終了後、又は、検出器１４２、１４４、１４６の１つが所定値に達した後、終了する。

次に、一実施例において、第２プロセッサ１７４は検出器１４２、１４４、１４６から得た信号と検体濃度の間の適正な相関を使って検体濃度を算出する。別の実施例において、第２プロセッサ１７４はＡ／Ｄ変換器１５６、１５８、１６０又は第１プロセッサ１６２、１６４、１６６から直接データを取得し、そのデータをアンテナ１７６を介して受信機１８０に送信し、追加プロセッサ１８２によってそのデータを処理する。この実施例において、追加プロセッサ１８２は検出器１４２、１４４、１４６から得た信号と検体濃度の間の適正な相関を使って検体濃度を算出する。一実施例において、検体濃度はバックグラウンド信号ノイズを修正する公式を使って検体濃度を算出する。

装置は多様な形態で構成される、例えば、手で持つペンのような装置、手で持つ銃のような装置、ＰＤＡ、手首に巻きつけるエンクロジャー（例えば腕時計に類似する）、ベルトに搭載するエンクロジャー、皮膚に置く例えば接着性の（ＢＡＮＤＡＩＤ（商標登録）接着ストリップ）フィルムストリップである。装置、プロセッサ、表示装置、それらの組合せをユーザが、例えばユーザの手首、上腕ベルト、眼鏡又は衣類につける。励起源と検出器は、例えば、多様な形態で移植センサの近傍に配置される。例えば、センサ上に置かれる腕時計の形態、）の尻部・腰部の近傍に移植されたセンサに関係して使われるベルト搭載エンクロジャー（ポケベル(beeper)に類似）のように。

システムはオプションとして、例えば、個体からセンサに流体（間質性流体（interstitial fluid））及び血液を提供するポンプのような別の多様な構成部品を含む。

生体外（ex vivo）、生体内(in vivo)で使用されるセンサに供給される流体にける検体を検知し分析するために、上記システムを使うことができる。センサは適正な関係流体（liquid of interest）と接触する。例えば、体液（例えば、血液、尿、細胞外液、及び間質性流体）。励起源はセンサのフルオロフォアを励起し放射を行い、検出器はセンサが発する蛍光を検出する。センサを関係流体に接触させる１つの方法は、センサを針（needle）内に置き、流体がセンサと接触し浸透するように針を通して流体を引き込んだり通過させたりする方法である。別の方法では、センサを移植し、体液とセンサとを接触させる方法である。

別の方法では、体外センサはシステムにおいて取外し可能に設けられ、流体サンプルは適当なメカニズムを使ってサンサと接触する。例えば、個体から流体を汲出すポンプ。

このシステムは様々な分野、産業に応用できる。例えば、医療産業、食品産業、消費者プロダクト産業等。

他の実施例は特許請求の範囲に記載されている。例えば、検出器は皮膚に取付けるセンサを含む。このような構成において、針、カテーテルは皮膚の下に配置し、体液（例えば、間質性流体又は血液）をセンサに汲出す。第２の実施例においては、装置は皮膚から独立している。流体はセンサと直接コンタクトするか又は井戸（そこから例えば、ポンピング、押出し、汲出しによりセンサに体液が供給される）に置かれる。この装置は更に、プロセッサ、ポンプこれらの組合せを含もので、リザーバーから医薬を供給する。供給される医薬の量はプロセッサが計算する検体の性質に基づいて決められる。別の方法として、又は追加としてプロセッサはテレメトリを通じてポンプに指示を通信する。この装置は、更に物理的に独立し、テレメトリを介して装置と通信するプロセッサを含む。

上記したシステムと装置は蛍光センサ化学成分のクラス（その発光スペクトルは検体バインディング(analyte bining)にともに変換する）に関連して記載されている。この化学成分は複数波長における同時測定を可能にする。別のセンサ成分のクラスでは検体バインディングが起こる時には励起スペクトルの変化を示す。センサのこれらクラスの２つの例は次の書籍に記述されている。
Haugland, Handbook of Fluorescent Probes and Research Products.
Ｉｎｄｏ−１とＦｕｒａ−２は、例えばカルシウムイオンの測定を可能にする蛍光成分である。338ｎｍでの励起の場合、Ｉｎｄｏ−１蛍光発光はカルシウムイオンに依存する。510ｎｍで測定したＦｕｒａ-２の蛍光発光はカルシウムイオン濃度に依存し、異なる波長で選択的に励起することができる。ここに述べた種々の構成を変形することができる。検体バインディングが起こるときに、発光よりむしろ、励起において変化を呈するセンサ成分を受け入れるように変形することができる。この変形は上記の複数の検出器の代わりに又はそれに追加して励起源を複数使うこともできる。

別の実施例においては、波長選別フィルタとは別に又はフィルタに追加する構成部品を使って波長分離を行うことができる。波長選別プリズムとして、例えば、プリズム、回折格子及びこれらの組合せである。プリズム及び回折格子はスペクトラムの別領域が空間的に移動され、離れた領域（spaced region）は２つ又はそれ以上の検出器で検出することができる。

図１は検体検出用のシステムを表すブロック図である。 第２の実施例による検体検出用のシステムのブロック図である。 第３の実施例による検体検出用のシステムのブロック図である。 励起源と検出器を有する半導体チップを備える検体検出用のシステムのブロック図である。 オプティカル・ファイバを有する検体検出用システムの実施例である。 オプティカル・ファイバを有する検体検出用システムの実施例である。 シングルモードオプティカル・ファイバを有する検体検出用システムの実施例である。 シングルモードオプティカル・ファイバとファイバ・オプティク・バンドルを有する検体検出用システムの実施例である。 シングルモードオプティカル・ファイバとファイバ・オプティク・バンドルを有する検体検出用システムの別の実施例である。 １つの実施例による検体濃度検出用単一フォトン・カウンティング・システムを表すブロック図である。 別の実施例による検体濃度検出用単一フォトン・カウンティング・システムを表すブロック図である。

Claims (19)

1. 検体を検出するように構成され、ポリマーマトリックス、蛍光、前記マトリックスを取巻く膜を有するセンサと、
   フルオロフォアを励起する励起源と、
   センサが放出する第１波長の光を検出するように構成された第１検出器と、
   センサが放出する第２波長の光を検出するように構成された第２検出器と、
   第１と第２の検出器で検出された光に対応する検出器からの信号を処理するプロセッサと、
   からなる検体を検出するシステム。
2. 更に、第３の波長の光を検出するように構成された第３の検出器を有する請求項１のシステム。
3. 検体を検出するための検出器−エミッタアレイからなる装置であって、前記検出器−ミッタアレイは、
   フルオロフォアを有するセンサのフルオロフォアを励起するように構成された励起源と
   前記センサが発する第１波長の蛍光の光を検出するように構成された第１検出器と、
   前記センサが発する第２波長の蛍光の光を検出するように構成された第２検出器と、
   第３波長の光を検出するように構成された第３検出器と、
   を有することを特徴とする装置。
4. 励起源がフルオロフォアを経皮的に励起するように構成された請求項１ないし３のいずれか一記載のシステム又は装置。
5. 少なくとも１つの検出器がセンサが発する光を経皮的に検出するように構成されることを特徴とする請求項１ないし４のいずれか一記載のシステム又は装置。
6. 更に１つ又は複数の検出器で検出される光に対応する信号を遠隔地に送信するための送信機を有する、請求項１ないし５のいずれか一記載のシステム又は装置。
7. 更に検出器が生成した信号を処理するためのプロセッサを有する請求項３記載の装置。
8. 更にプロセッサからの指示を受け取り、前記指示に対応した医薬の量を供給するように構成したポンプを有する、請求項１，２及び４ないし７のいずれか一記載のシステム又は装置。
9. 検体の性質に関係した所定条件を満たしたときにアラームを出すようにプロセッサを構成したことを特徴とする請求項１、２及び４ないし７のいずれか一記載のシステム又は装置。
10. 前記センサはグルコースを検出ことを特徴とする請求項１，２ ４ないし６、８，９のいずれか一記載のシステム又は装置。
11. 少なくとも１つの励起源、第１の検出器と第２の検出器が少なくとも半導体ウェーハ上に配置されていることを特徴とする請求項１ないし１０のいずれか一記載のシステム又は装置。
12. 第１と第２の検出器がセンサから受けた光を同時に検出するように構成されていることを特徴とする請求項１ないし１１のいずれか一記載のシステム又は装置。
13. 更に、センサとコンタクトするために、個体から流体を汲出すように構成されたポンプを有することを特徴とする請求項１ないし３のいずれか一記載のシステム又は装置。
14. 流体が間質流体又は血液を含むことを特徴とする請求項１３記載のシステム又は装置。
15. 第３検出器が、励起源が皮膚を励起するときに皮膚から発する光を検出するように構成されることを特徴とする請求項２ないし１４のいずれか一記載のシステム又は装置。
16. プロセッサは、皮膚から発し皮膚が散乱する光を補正するためコードでプログラムされることを特徴とする請求項１５記載のシステム又は装置。
17. センサの第１領域に励起放射を当てるように励起源を配置し、センサから放出される光をセンサの第２領域で検出するように検出器を配置し、前記第１領域は第２領域と比して空間的に離間していることを特徴とする請求項１ないし１６のいずれか一記載のシステム又は装置。
18. 更に、検出器からの信号に基づいて検体濃度を算出するように構成される第２プロセッサを有する請求項１，７のいずれか一記載のシステム又は装置。
19. 検体を検出するように構成されたシステムであって、検体を検出し、ポリマーマトリックス、膜、フルオロフォアを有するセンサと、
    センサのフルオロフォアを励起する励起源と、
    センサが発する光を選択的にフィルタするための、第１波長の光をフィルタするように構成される第１フィルタと第２波長の光をフィルタするように構成される第２フィルタを有するフィルタ装置と、
    前記センサが発する光を検出する検出器と、
    前記検出器が検出する光に対応する信号を処理するためのプロセッサとから構成されるシステム。

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