JP2004512305A - ドパミン作用性疾患状態を治療するための、ドパミンアゴニストを含有する経皮治療系と経口及び/または非経口調合剤との組合せ - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ドパミン作用性疾患状態を特別な治療計画で治療するための、ドパミンアゴニストを含有する経皮治療系(TTS)を含む手段の使用に関する。
【0002】
リスリド含有TTSは国際特許公開WO91/00746により公知である。パーキンソン病のようなドパミン作用性治療が必要とされる疾患は重篤で慢性かつ廃疾性の疾患であり、高齢で多病性の患者が抱えていることが多い。現行の治療方法においてはドパミン作用性物質を組み合わせて経口投与する。これらは一般に、種々のレボドパ(levodopa)製剤(高い初期流速、常速または遅速の放出)、デカルボキシラーゼ阻害剤のようなレボドパブースターを基本薬として含み、場合によってはCOMT阻害剤またはMAO−B阻害剤と、ブロモクリプチン、リスリド、カベルゴリン、ペルゴリド、ロピニロール、プラミペキソール及びアマンタジン類のような種々のドパミンアゴニストを含み、また場合によってはコリン拮抗薬を含む。速効性レボドパの薬物動態は種々の理由からコントロールが難しい。また、ドパミンアゴニストは多くの場合、安全な生体内利用可能性、従って薬効の予測を許さない。またこれらの有効物質はいずれも、複数の病気を抱えている高齢の患者の多くが必要とするような他の有効物質または医薬品との相互作用を生じるだけでなく、それらの間で薬理学的及び薬物動態学的な理由による相互作用を生じる。疾患の時期及び患者の現状次第で連続的または不連続的な刺激が必要である。適切な基準はドパミン作用薬のレベルを終日安定に維持することである。しかしながら患者が急性の運動障害、重篤で苦しいジストニー、など(“キック”)に対処するために日中のある時間に速効性ドパミン作用薬の摂取の必要を訴える場合も少なくない。極端な場合には、このような運動機能の突然の“オフ”状態及び失動症(時には早朝または午後に予測できるが、多くの場合は全く突然で予測できない)は、アポモルヒネのような注射用有効物質でコントロールするしかない。他方、強力で迅速な薬効の急上昇は、障害性の副作用(例えば、吐き気、嘔吐、起立性低血圧、睡眠発作、など)を生じさせることがある。治療の時間枠が狭いことに基づくこれらすべてのドパミン作用薬の過剰服用は、重いジスキネジー、ジストニーを生じさせ、また特に高齢の患者では精神障害を生じさせたりする。後者の重い精神障害の問題は、主として夜間の有効物質の高い血漿中濃度に関係し、このことが規則正しい睡眠パターンを破壊しREM睡眠相を妨害する(精神障害の徴候として日中にREMのリバウンドを伴う)ことが知られている。
【0003】
上記のような相互関係があるので、実際的なドパミン作用性治療は、1種類または複数の有効物質を極めて低い用量で投与することから開始し、その後、体内で副作用の徴候が現れるまで例えば週一回の割合で用量を増加する。その後、やや恣意的な薬量の減少または薬量の安定化の後で、次の有効物質の投与を行い、それに応じて用量の決定または調節(“滴定”)を行う。その結果、治療計画及び殆どの投薬量は、疾患の重篤度、患者個人の体格及び代謝形態次第でかなり違ったものになる。大抵は、3種類またはそれ以上の異なる有効物質を経口投与する。典型的な患者では、例えば、午前の速効性レボドパの投与から開始し、次いでMAO−B阻害剤を一回投与し、日中は常速作用性レボドパをドパミンアゴニストと共に4回または5回投与し、最後に就寝時にレボドパを含有する遅効性調合剤(または低用量の長期作用性ドパミンアゴニスト)を投与して、睡眠中の十分な運動性を確保し、その結果として高い弛緩値を確保する。
【0004】
このような複雑な治療計画が例外というよりも常態となっており、患者、特に高齢患者には受け容れ難いものである。また、このような治療計画は不安定であり、投与される他の薬剤または感染関連疾患のような他の要因との相互作用、並びに、不適当な流体の摂取もしくは過度の流体排出、肝もしくは腎の機能不全による脱水症状の影響を受け易い。これが医師及び患者の双方にとって不満足なものであることの理由は明らかである。従って患者は副作用に対処するために多少とも専門の病院で入院患者として数週間を過ごさなければならない。
【0005】
本発明の技術的な問題は、障害性の副作用を防止するかまたは少なくとも軽減し、有効物質の初期流速をコントロールし、血漿中の薬剤レベル及び薬効時間の十分なコントロールを維持できるようなドパミン作用性疾患状態の治療のための薬剤及び治療計画を提供することである。
【0006】
本発明はこの技術的問題を、少なくとも2つの分離された組成物から成る薬剤の形態のドパミンアゴニストを使用することによって解決する。該組成物の一方はドパミン作用薬を含有する経皮治療系(TTS)であり、他方は同じドパミン作用薬を含有し、経口及び/または非経口の投与に適している。両組成物は、以下の2つの要素、即ち、(a)TTSを連続的に適用(apply)すること、及び、(b)(a)の適用期間内に経口剤形または非経口剤形の組成物を投与すること、を伴うドパミン作用性治療可能疾患の治療に適している。相(b)は、相(a)の開始後、好ましくは7日後、より好ましくは14日後、最も好ましくは28日後に開始する。この枠組みにおいて本発明は、少なくとも1つの空間的に分離された組成物から成る薬剤の形態のドパミンアゴニストの使用を包含する。該組成物の一つはドパミン作用薬を含有する経皮治療系(TTS)であり、以下の2つの要素、即ち、(a)TTSを連続的に適用すること、及び、(b)(a)の適用期間内には、TTSのドパミンアゴニスト性薬剤とは異なるドパミン作用性薬剤を適用しないこと、を伴うドパミン作用性治療可能疾患の治療に使用される。
【0007】
連続的適用という用語は、先に適用されているTTSの消耗によって血漿中の薬剤レベルが最大血漿濃度の0.25倍以下のような問題となるレベルに低下する前に新しいTTSが適用されることを意味する。
【0008】
本発明は、もしも本発明の治療計画の1つを使用して本発明の組み合わせ治療を行うならば、短い血漿中半減期をもつ極めて有効な単一のドパミン作用薬を使用して、ドパミン作用性治療可能疾患、特にパーキンソン病の治療効果が向上するという意外な知見に基づく。これは、治療期間中にドパミン作用性機能不全を治療するためにTTSの有効成分以外の薬剤を使用しないのが重要であることを意味する。TTSを使用することによって持続的または連続的なドパミン作用刺激が得られる。これによって薬剤の血漿中濃度が十分にコントロールされ調節される。血漿中の濃度は、例えば、TTSの有効表面積またはその寸法を変更することによって調節できる。
【0009】
更に、TTSの適用によって血漿中の有効物質の濃度を緩徐に(日単位及び週単位で)増加させることができる。その利点は、初期の副作用を防止できることである。更に、毎日の比較的早い時間(例えば、午前6時と午後3時との間)に適用すると、望ましくない夜間の過剰刺激及び精神障害状態の危険を確実に防止できる。
【0010】
疾患の状態が比較的進行している場合には必要であれば、同じドパミン作用薬の経口または非経口調合剤を投与することによって上記治療を補うことができる。錠剤のtmaxは好ましくは15−120分、特に好ましくは30−60分であり、好ましい半減期は0.5−4時間、特に好ましくは1−2時間である。tmaxは、経口投与から錠剤の有効物質の血漿中濃度の増加までの時間を示す。半減期は時間関数の下降部分で血漿中の濃度が1/2に低下するまでに要する時間の長さを表す。必要なときにはこのような経口投与及び必要な追加の速効作用によって筋肉運動阻害及び失動症が解消される。
【0011】
もしも経口投与の開始がTTSの連続的適用の開始後にのみ限られているならば、ドパミン作用性の副作用に対する耐薬性がかなり増加する。また、併用療法で種々のドパミン作用薬を処方するために必要であったような面倒な滴定(ときには数カ月に及ぶ)を行うことはもはや必要ではない。このため治療が極めて受け容れ易いものになる。
【0012】
例えば急性の重篤な容態(例えば、午前中または他の時間のオフ期間中の失動症またはジストニー)に陥ったことにより、投薬が指示された場合には、TTSに含まれるものと同じ有効物質を非経口的に投与(筋肉内、静脈内、皮下)し得る。原則として経口投与について記載されたのと同じ利点が得られる。tmaxは典型的には15分未満、大抵の場合は5分未満である。
【0013】
予想外の副作用が生じたとしても、有効物質の半減期が短いので副作用の持続は確実に防止できる。TTSを除去するだけで血漿中の薬剤濃度は短時間で低下する。これは、投与後または過剰薬用量の副作用が数日間持続するペルゴリドまたはカベルゴリンのような長期作用性の経口投与薬よりも優れた特別な利点である。
【0014】
本発明は、異なる物質の併用による複雑な動態及び相互作用から生じる副作用を予防するために極めて低い用量を使用する併用療法に比べて有効物質の比較的高い全吸収量を容易に使用し得る。従って本発明は臨床的効能をかなり向上させる。この事実は耐薬性の向上と相俟って、各々の有効物質による治療期間をかなり延長させることができ、また、レボドパ処方の使用を回避させる。これは、予想残留寿命の長い低年齢の患者に特に重要である。なぜならドパミン作用性療法の黄金標準であるレボドパは、重篤な予想外の失動症及び多動症を生じさせ、これがついには患者を外部補助に依存させ、ベッドに拘束することになる長期的な影響の原因となることが知られているからである。動物実験はまた、レボドパは、短期治療で使用されても、また、併用療法に常用の低用量で使用されても、ある種の刺激メカニズムによって持続性の感作または増感が生じ、その結果として運動性及び精神性のドパミン系に長期合併症が生じることを示した。このような状況であっても、大抵の患者は発病後の最初の数年間はレボドパ投与に頼らざるを得ず、副作用を避けるために有効物質を過少の薬用量で使用するのでレボドパの長期的な欠点の被害を蒙る危険に曝されている。
【0015】
過少量の薬を使用する現行の実務に比べて比較的高い全吸収量を使用するにもかかわらず、実際の薬用量負荷を低い値に維持することができるので(1日あたり≦10mg、特に好ましくは1日あたり≦5mg)、本治療が肝または腎の機能不全に影響を及ぼすことは比較的少ない。本発明の治療には1種類の有効物質しか使用しないので、他の薬剤との相互作用の可能性は比較的低く、また、予測可能である。常用の他のパーキンソン薬との相互作用は完全に排除される。
【0016】
ドパミン作用性治療可能疾患は、“パーキンソン病、パーキンソン症候群、不穏下肢症候群、及び、ドパミン作用系障害”から成る群から選ばれた疾患であり得る。
【0017】
好ましくは、短い半減期をもつドパミンアゴニストが、式I:
【0018】
【化2】
〔式中、点線と実線とから成る二重線は単結合または二重結合を表し、R1はH原子またはハロゲン原子、特に臭素原子を表し、R2はC1−4アルキル、特にメチルを表す〕のエルゴリン誘導体またはその酸との生理的許容性塩である。使用できるエルゴリン誘導体としては特に、リスリド、ブロモリスリド(3−(2−ブロモ−9,10−ジデヒドロ−6−メチル−8α−エルゴリニル)−1,1−ジエチルウレア)、テルグリド(3−(6−メチル−8α−エルゴリニル)−1,1−ジエチルウレア)及びプロテルグリド(3−(6−プロピル−8α−エルゴリニル)−1,1−ジエチルウレア)が挙げられる。しかしながら、エルゴリン誘導体がリスリド(3−(9,10−ジデヒドロ−6−メチル−8α−エルゴリニル)−1,1−ジエチルウレア)またはその酸との生理的適合性塩であるのが好ましい。
【0019】
有効成分の適当な塩としては、硫酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩及びコハク酸塩、特にマレイン酸水素塩が挙げられる。
【0020】
TTSは、有効物質放出の速度に依存して種々の時間間隔で適用し得る。TTSを連続的に使用するときには血漿中の有効物質濃度が乱れた変化を示さないことが重要である。TTSを毎日適用するのが好ましい。
【0021】
ドパミン関連機能不全の場合には経口投与用または非経口投与用に製造された調合剤を直接投与するのが好ましい。機能不全が予測される場合には予防的に投与してもよい。
【0022】
“TTS”という用語は大抵は経皮的に作用する系を意味するが、粘膜経由の系も意味する。TTSは典型的には、シート状構造を有しており、皮膚のある領域に貼付される。TTSは大抵の場合、(例えば塩の形態の)有効成分を含有するマトリックス及び/または有効成分リザーバ(reservoir)と、有効成分リザーバの皮膚側の有効成分透過性の拡散バリアーを含む。TTS系は場合によっては、皮膚側に付加された有効成分透過性の接着剤によって皮膚に貼付される。あるいは、マトリックス自体及び/または拡散バリアー自体が粘着性を有していてもよい。最後に、非接着性TTSを接着テープまたは包帯のような他の補助手段を使用して皮膚に貼付してもよい。マトリックスは有効成分が内部に固定化されている材料である。しかしながら、有効成分リザーバ中の有効物質は必ずしも固定化されなくてもよい。そのため、有効成分リザーバは封鎖される必要があるのである。拡散バリアーはこのシェルの皮膚側部分を形成する。言うまでもなく、拡散通路も含めたシェルの他の部分全部が有効成分に対してできるだけ不透過性でなければならない。この場合、固定化という用語は、コントロールされない有効成分の流れが完全に防止されることを意味する。しかしながら、有効物質がマトリックス中を及び/または拡散バリアーを通過して拡散することは可能であるばかりでなく、意図されてもいるのである。拡散係数はTTSから患者の皮膚に流入する有効成分の流量を最終的に決定する。第一次の近似においては患者の皮膚中に放出される薬量はTTSの有効面積の一次関数である。有効面積は有効成分の拡散を許容するTTS部分の接触面積である。
【0023】
有効成分としてリスリドを用いた上記のような設計のTTS及びパーキンソン病を治療するためにこのようなTTSを使用することは原理的には国際特許公開WO92/20339により公知である。該文献は特に、流量に対するプロピレングリコールラウリン酸の効果、即ち、流量の顕著な増加を記載している。リスリドを含有するTTSはまた国際特許公開WO91/00746により公知である。経皮貼付薬中の有効成分は勿論、当業界で公知の製薬方法に従って製剤化できる。
【0024】
TTSが、有効成分を含有する少なくとも1つのマトリックス及び/または有効成分リザーバを含む医薬層と、有効成分リザーバの皮膚側に設けられた有効成分透過性の拡散バリアーとから成り、有効成分としての式Iのエルゴリン誘導体またはその塩を含有するのが好ましい。
【0025】
マトリックス及び/または拡散バリアーは、実施例1に記載のように測定したヒト皮膚を通る経皮流量Fが0.1−5.0μg/cm2/時、好ましくは0.1−4.0μg/cm2/時の範囲になるように選択するのが好ましい。
【0026】
多数のTTSエレメントを含んでおりこれらのエレメントが異なる薬量を放出するように設計されたTTSセットを手段の一部として編成するのが好ましい。TTSエレメントが分離可能であり、各TTSエレメントのFが0.1−5μg/cm2/時の範囲で連続的に増加するように設計することもできる。また、同じF値をもつ複数のTTSを1つのサブグループとして編成し、複数のサブグループのF値が連続順序で増加し、他のサブグループは一定のF値をもち、この値が上記順序の最大値となるように設計することもできる。TTSのF及び有効面積は、10μg−2mgの範囲の量の有効成分(例えばリスリド)が当日中または適用の翌日から24時間以内に蓄積され、この量がその後、段階的に増加するように選択するのが好ましい。TTSエレメントはまた、連続的順序で増減する異なる有効面積を有し得る。これらもまた上述のようなサブグループに分割できる。当業界で公知のその他の経皮的適用の形態も本発明に適している。
【0027】
経口投与用の調合剤は錠剤、散剤、カプセル剤または溶液剤の形態でよく、それぞれの投与形態に必要な当業界で公知の方法を使用して製剤化される。錠剤は好ましくは25−1000μg(1錠あたり)のドパミン作用薬を含有し、その結果として例えばリスリドの場合、1日あたりの用量が0.075mg−5.0mgとなる。
【0028】
注射液または浸剤液の形態の非経口投与用調合剤は、公知の方法に従って製剤化され、好ましくは25−2000μg(溶液1mlあたり)のドパミン作用薬を含有する。例えばリスリドの場合、速効性追加効果を得るために必要な非経口用量は24時間または16時間の連続浸出では5.0mg以下であり、一回投与の濃縮塊(bolus)注入では25−200μgである。
【0029】
TTSは以下のように設計できる。マトリックス及び/または有効成分リザーバの皮膚に面していない側に被覆層を設ける。被覆層はポリエチレンフィルムまたはポリエステルフィルムによって形成され得る。被覆層の厚みは典型的には10−100ミクロンである。光に対する十分な防御を確保するために被覆層に顔料で着色もしくはワニスを塗布してもよく及び/または金属メッキしてもよい。金属メッキは、アルミニウムのような金属の極めて薄い層(典型的には1ミクロン未満、大抵の場合は10−100nmの範囲)を被覆層に適用することから成る。体質顔料(effect pigment)を含むコーティングに常用のすべての顔料は生理的に有害でない限り使用できる。シリコン化したまたはフルオロポリマーでコートした保護フィルムのような剥離自在なライナーを適用面に配備してもよい。
【0030】
マトリックス及び/または拡散バリアーはそれらの主マトリックス成分として、“ポリアクリレート、ポリウレタン、セルロースエーテル、シリコーン、ポリビニル化合物、ポリイソブチレン化合物、シリケート及びこれらの物質の混合物並びにこれらの重合化合物のコポリマー”から成る群から選択された物質、好ましくはポリアクリレートを含み得る。主マトリックス成分は、マトリックスの少なくとも50重量%、例えば少なくとも80−90重量%を構成している(マトリックスが完成層を意味すること、即ち、(1種または複数の)主マトリックス成分と(1種または複数の)アジュバントと(1種または複数の)有効成分とを含むことを理解されたい)。有効成分の拡散係数に基づいて物質を選択することによって及び必要ならば皮膚表面に垂直な方向のマトリックス層の厚みを選択することによって所望の流量を設定し得る。マトリックスの厚みは典型的には10−500ミクロンの範囲である。
【0031】
主マトリックス成分として好ましいポリアクリレート接着剤は、Monsanto Deutschland GmbH,Dusseldorfから商標GELVARTMマルチポリマー溶液7881として市販されている。我々はこの商標で販売されている製品及びその1996年4月23日版のデータシートを明記する。他の適当な製品は、Rohm,Germany社から提供されているEudragitRTM E100である。
【0032】
上記に列挙したポリアクリレート接着剤は、有益で優れた諸特性の組合せ、即ち、最適流量、優れた接着力、優れた皮膚適合性及び耐久性を提供する。
【0033】
あるいは、拡散バリアーが主バリアー成分として、“セルロースエステル、セルロースエーテル、シリコーン、ポリオレフィン及びそれらの混合物並びにこれらの物質のコポリマー”から成る群から選択されたポリマーを含み得る。主マトリックス成分という用語に関する上記の記述は主バリアー成分という用語に関しても適用される。拡散バリアーは10−300ミクロンの厚みをもつフィルムでよい。フィルムの実際の膜厚は(ポリマー中の有効成分の拡散係数と共に)所望の流量に従って選択される。
【0034】
マトリックス及び/または有効成分リザーバ及び/または拡散バリアーはTTS中で常用のアジュバントを含有し得る。浸透増進剤を使用するのが好ましい。浸透増進剤は好ましくは、“C1−C8の脂肪族、脂環族及び芳香族のアルコール、飽和及び不飽和のC8−18脂肪アルコール、飽和及び不飽和のC8−18脂肪酸、炭化水素及び炭化水素混合物、C3−19の脂肪酸とC1−6のアルキルモノオールとからの脂肪酸エステル、C4−8のジカルボン酸とC1−6のアルキルモノオールとからのジカルボン酸ジエステル、及び、これらの物質の混合物”から成る群から選択される。浸透増進剤はTTSを貼付した皮膚を通る有効成分の流量を改善する。上記に列挙した物質の例は、1,2−プロパンジオール、メントール、デキスパンテノール、ベンジルアルコール、ラウリルアルコール、イソセチルアルコール、セチルアルコール、鉱油、ラウリン酸、イソパルミチン酸、イソステアリン酸、オレイン酸;ラウリン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸またはパルミチン酸のメチルエステル、エチルエステル、2−ヒドロキシエチルエステル、グリセロールエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、sec.ブチルエステルまたはイソブチルエステルである。ジメチルイソソルビド、イソプロピルミリステート及びラウリルアルコールの使用が好ましい。ラウリルアルコールの使用が最も好ましい。その他のアジュバントは例えば結晶化阻害剤である。適当な結晶化阻害剤は、高度に分散した二酸化ケイ素であるか、または、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、デキストリン、デキストラン、ステリン、胆汁酸のような高分子物質、特にKollidonRTM VA 64のようなポリビニルピロリドン酢酸ビニルコポリマーである。
【0035】
言うまでもなく、浸透増進剤は、マトリックスまたは拡散バリアーを通して十分な程度に拡散できる能力を有していなければならない。マトリックスとアジュバントとしてのラウリルアルコールとを使用する場合、ラウリルアルコールが好ましくはマトリックスの10−30重量%、最も好ましくはマトリックスの15−20重量%を構成する。
【0036】
アジュバントは基本的にはマトリックスの0−50重量%を構成し得る。有効成分はマトリックスの0.5−20重量%、好ましくは1−10重量%を構成し得る。主マトリックス成分とアジュバントと有効成分との総和は必ず100重量%である。
【0037】
TTSを身に付けたヒトの体内の有効成分の投与量は上述のTTSの拡散関連特性に依存し、また、皮膚におけるTTSの有効表面積に依存する。有効表面積という用語は、マトリックスまたは拡散バリアーの皮膚に接触した面積を意味する。その変動は所望の薬用量次第で好ましくは1−100cm2の範囲であろう。本発明の範囲内で、医師は適当な貼付薬のサイズを選択することによって所与の適応症に合う調整流量が得られるように個人毎の異なる用量を容易に処方し得る。従って、異なる体重、年齢群などに合うように治療を容易に調整し得る。(かなり大きい)標準面積をもつTTSに部分用量を示す分割線を形成し、使用者が特定用量に対応する部分領域から保護フィルムを正確に除去できるようにすることは特に実用面で好ましい。分割線の各々は被覆層に容易にプリントできる。
【0038】
有効成分の経皮及び経口または非経口の適用形態はドパミン作用性疾患の単剤療法用の1つのキットとして容易に提供できる。
【0039】
本発明はまた、ドパミン作用性疾患の治療用医薬を製造するための、短い半減期をもつ単一かつ同一のドパミンアゴニストを含有する経皮治療系と経口及び/または非経口調合剤との組合せに関する。
【0040】
本発明を種々の非限定的な実施例に基づいてより詳細に以下に説明する。
【0041】
実施例1:流量測定
FRANZの貫流型拡散セルを流量測定に使用する。測定面積は2cm2である。雄のヘアレスマウス(MF1 hr/hr Ola/Hsd,Harlan Olac,UKから提供)の腹及び背の4cm2の皮膚を、皮下脂肪組織を丁寧に除去した後で皮膚サンプルとして使用する。皮膚サンプルに2cm2のTTSを適用する。受容媒体を反対側に配置する。受容媒体は、5.96g/リットルのHepesと0.35g/リットルのNaHCO3と0.1ml/リットルの10×のHBSS(Gibco,Eggenstein,DEから提供)とを含有する希釈HHBSS(Hepesハンクスの平衡塩類溶液)である。更に、1000I.U./mlのペニシリン(ベンジルペニシリンカリウム塩、Fluka,Neu−Ulm,DEから提供)を使用する。
【0042】
流量は下記のように測定する。先ず、測定すべきTTSを皮膚に適用する。その直後に皮膚を拡散セルに固定する。受容媒体のサンプルをt=0時間からt=6時間までは2時間おき、t=6時間からt=54時間までは8時間おきに採取する。蠕動ポンプを使用して毎時1mlの受容媒体を拡散セルに導入する。循環水浴を使用して受容媒体の温度をコントロールし、皮膚を31℃の温度に精度1℃で維持する。
【0043】
受容媒体中の有効成分濃度をラジオイムノアッセイを使用し以下の条件で測定する。
【0044】
検量線:これらは、各々が1mg/mlの非放射性リスリドマレイン酸水素塩を含有する2つの異なるメタノール溶液を使用して作成する。これらの溶液を個別にBSAバッファ(0.05%(w/v)のアスコルビン酸を補充した0.041MのNa2HPO2・2H2O,0.026MのKH2PO4,0.154MのNaCl,0.015MのNaN3,0.1%(w/v)のBSA,pH7)で希釈して、1000−3.9pg/0.1mlの範囲のリスリド−遊離塩基濃度を得る。更に、有効成分非含有(0pg)のサンプルを使用する。校正サンプルを3回分析する。薬物動態PCプログラムRIO 2.5を使用してリスリド濃度を計算する(常用の別のソフトウェアを使用してもよい)。
【0045】
サンプル調製:濃度を検量線の分析可能範囲内の値にするために分析の前に受容媒体をBSAバッファで希釈する。100μlの希釈サンプルを直接に放射免疫分析に供する。
【0046】
抗血清:リスリド−1−スクシニル−BSAを免疫原として免疫感作して抗血清(ウサギ)を得る。アッセイでは抗血清を1:12500に希釈する。
【0047】
トレーサー:比活性4.3GBq/mgの3H−リスリドマレイン酸水素塩を使用する。
【0048】
インキュベーション:有効成分を含む0.1mlのBSAバッファと0.1mlのトレーサー溶液(0.1mlのBSAバッファあたり約5000cpm)と0.1mlの希釈(1:12500)抗血清とを0.7mlのBSAバッファに加えて4℃で18時間インキュベートする。
【0049】
分離:0.2mlの活性炭懸濁液(BSAバッファ中に1.25%(w/v)及び0.125%(w/v)のデキストラン)を添加し、0℃で30分間インキュベーションすることによって抗体結合リスリドを遊離リスリドから分離する。3000gで15分間遠心することによって活性炭を沈降させる。上清液(抗体結合有効成分を含有している)を傾瀉し、放射分析に供する。
【0050】
放射分析:4mlのAtomlight(NEN)シンチレーションカクテルを上清に加える。クエンチコントロールのないWALLAC 1409または1410 β−シンチレーションカウンターを使用してカウントを行う。
【0051】
分析:経皮流量を以下の式で計算する:
F=(C・R)/(A・T)
式中の、Fは経皮流量[ng/cm2/時]、Cは受容媒体中の有効成分濃度[ng/ml]、Rは受容媒体流の流速[1ml/時]、Aは測定面積[2cm2]、Tはサンプル採取間隔[時]を表す。
【0052】
有効成分の最大経皮流量はデータから直接得られる。経皮流量の平均値は実験初日及び2日目の経過時間t=0−22及びt=22−54に吸収された累積量に基づいて決定する。
【0053】
実施例2:TTS Aの製造
15mgのKollidon VA 64(結晶化阻害剤)を15mgのイソプロパノールに溶解する。次に、5mgのリスリドを振込む。80mgのポリアクリレート接着剤(Gelva 7881)をビーカーに入れ、30mgのイソプロパノールで洗いながら上記の懸濁液を加える。得られた無結晶の湿性ミックスを十分に混合し、500ミクロンの塗布ナイフを使用してシリコン化ライナー上に塗り拡げる。生成物を60℃で20分間乾燥し、最後に被覆層を貼合せる。
【0054】
実施例1に記載のようにして流量を測定すると、初日のF値は0.43、2日目のF値は0.44であり、Fの最大値は0.85であった(各々の単位はμg/cm2/時)。
【0055】
実施例3:TTS Bの製造
12.5mgのジメチルイソソルビドを15mgのイソプロパノール中で2mgのリスリドと共に懸濁させる。80mgのポリアクリレート接着剤(Gelva 7881)をビーカーに入れ、30mgのイソプロパノールで洗いながら上記の懸濁液を加える。得られた無結晶の湿性ミックスを十分に混合し、500ミクロンの塗布ナイフを使用してシリコン化ライナー上に塗り拡げる。生成物を60℃で20分間乾燥し、最後に被覆層を貼合せる。
【0056】
実施例1に記載のようにして流量を測定すると、初日のF値は0.23、2日目のF値は0.28であり、Fの最大値は0.50であった(各々の単位はμg/cm2/時)。
【0057】
実施例4:TTS Cの製造
27.2mgのKollidon VA 64(結晶化阻害剤)と16.3mgのラウリルアルコールとを60℃で溶解する。次に、2mgのリスリドをこの溶液に60℃で溶解する。39.38mgのEudragit E100と13.41mgのCitroflex 4Aと1.71mgのコハク酸とを150−200℃で融解する。バッチが80℃に冷却した後でリスリド溶液を加える。500ミクロンの塗布ナイフを使用してシリコン化ライナー上に80℃の生成物を塗り拡げる。生成物を20℃まで冷却する。場合によっては、被覆層を貼合せてもよい。
【0058】
実施例1に記載のようにして流量を測定すると、初日のF値は0.90、2日目のF値は1.76であり、Fの最大値は2.53であった(各々の単位はμg/cm2/時)。
【0059】
実施例5:経口投与調合剤の製造
常用の定量的組成のラクトース、微晶質セルロース、コーンスターチ、クロスカルメロース及びステアリン酸マグネシウムを含有する錠剤基本組成物を錠剤基本組成物1グラムあたり2000μgのリスリドと混合して、1錠に200μgのリスリドを含有する錠剤に打抜く。
【0060】
実施例6:非経口投与調合剤の製造
常用の定量的組成のラクトースとNaClと注射液(aqua p.i.)とを含有する注射剤基本溶液を、注射剤基本溶液1グラムあたり50μgのリスリドと混合して、1mlあたり50μgのリスリドを含有する溶液を褐色ガラスアンプルに充填し、好ましくは凍結乾燥する。
【0061】
実施例7:本発明の薬剤の製造
実施例2に記載したように4グループに分割した多数のTTSを組合せる。各グループのTTSのヒトの皮膚を通るリスリドの流量Fはそれぞれ0.25μg/cm2/時、0.5μg/cm2/時、0.75μg/cm2/時及び1.0μg/cm2/時である。少なくとも7つのTTSは低いほうのF値をもつ3つのグループに所属する。28個またはそれ以上のTTSは最も高いF値をもつグループに所属する。実施例5の多くの錠剤及び/または実施例6の多くのアンプルとこのように編成したTTSとを包装する。得られた詰め合わせに本発明の治療計画を記載した使用説明書を付箋する。
【0062】
実施例8:パーキンソン病患者の治療
パーキンソン病患者に実施例7のTTSを1日あたり一枚の量で28日間にわたって適用する。連続7日間はTTSの面積を変えない。連続7日間のシリーズ毎に、血漿中のリスリド濃度(1日の平均濃度)が4段階で増加するようにTTSの適用面積を拡大する。適用するTTSのリスリド流量Fは、0.25μg/cm2/時、0.5μg/cm2/時、0.75μg/cm2/時及び1.0μg/cm2/時の4段階から成る。28日以後はFが1.0μg/cm2/時のTTSを毎日適用する。即ち、用量はそれ以上増加しない。新しいTTSを適用する度毎に古いTTSはもちろん除去する。
【0063】
28日以後に重篤なジストニーのような急性の状態が生じると、実施例7の錠剤を投与するかまたは実施例7のアンプルの内容物を筋肉内注射する。代替的にまたは付加的に、予防のために実施例7の錠剤または実施例7のアンプルの内容物を午前中に投与してもよい。
【0064】
患者は治療中のいかなる時点にも著しい副作用を全く示さない。急性状態に対処するための経口または非経口の投与が特に安全に許容され、これらの投与後であっても、規則正しいREM睡眠の顕著な破壊は全く観察されなかった。
【0065】
すべての予測に反して何らかの障害性副作用が生じることがあっても、TTSを交換するのでなく除去することによって血漿中の薬剤濃度を速やかに低下させ、このような副作用を有効に軽減し得る。
Claims (15)
- ドパミンアゴニストを、その一つがドパミン作用薬を含有する経皮治療系(TTS)であり、他の1つまたはそれ以上が同じドパミン作用薬を含有する経口及び/または非経口で適用される調合剤であるような、空間的に分離された少なくとも2つの組成物から成る薬剤の形態で、以下の要素、即ち、
(a)TTSは連続的に適用されること、及び、
(b)(a)の適用の継続期間内に経口剤形または非経口剤形の調合剤が投与されること、を伴う、ドパミン作用性治療可能疾患の治療に使用するものであることを特徴とするドパミンアゴニストの使用。 - ドパミン作用性治療可能疾患が、“パーキンソン病、パーキンソン症候群、不穏下肢症候群、及び、ドパミン作用系障害”から成る群から選ばれた疾患であることを特徴とする請求項1に記載の使用。
- ドパミンアゴニストがリスリドであるかまたはその薬剤適合性塩であることを特徴とする請求項1から3のいずれか一項に記載の使用。
- ドパミンアゴニストが0.5−4時間、好ましくは1−2時間の半減期をもつことを特徴とする請求項1から4のいずれか一項に記載の使用。
- TTSが、有効成分を含有している少なくとも1つのマトリックス及び/または有効成分リザーバを含む薬剤層と、前記有効成分リザーバの皮膚側に設けられた有効成分透過性の拡散バリアーとから成ることを特徴とする請求項1から5のいずれか一項に記載の使用。
- マトリックス及び/または拡散バリアーは、ヒト皮膚を通る経皮流量Fが0.1−5.0μg/cm2/時の範囲になるように選択されることを特徴とする請求項6に記載の使用。
- マトリックス及び/または有効成分リザーバの皮膚に接触しない面に被覆層が設けられていることを特徴とする請求項6から7のいずれか一項に記載の使用。
- マトリックス及び/または拡散バリアーが主マトリックス成分として、“ポリアクリレート、ポリウレタン、セルロースエーテル、シリコーン、ポリビニル化合物、ポリイソブチレン化合物、シリケート及びこれらの物質の混合物並びにこれらの重合化合物のコポリマー”から成る群から選択された物質を含むことを特徴とする請求項6から8のいずれか一項に記載の使用。
- 拡散バリアーが主バリアー成分として、“セルロースエステル、セルロースエーテル、シリコーン、ポリオレフィン及びそれらの混合物、並びに、これらの物質のコポリマー”から成る群から選択された合成ポリマーを含むことを特徴とする請求項6から9のいずれか一項に記載の使用。
- マトリックス及び/または有効成分リザーバ及び/または拡散バリアーが浸透増進剤を含有すること、前記浸透増進剤は好ましくは、“C1−C8の脂肪族、脂環族及び芳香族のアルコール、飽和及び不飽和のC8−18脂肪アルコール、飽和及び不飽和のC8−18脂肪酸、炭化水素及び炭化水素混合物、C3−19脂肪酸とC1−6アルキルモノオールとからの脂肪酸エステル、C4−8ジカルボン酸とC1−6アルキルモノオールとからのジカルボン酸ジエステル、及び、これらの物質の混合物”から成る群から選択されることを特徴とする請求項6から10のいずれか一項に記載の使用。
- 多数のTTSエレメントを含有するTTSセットが設けられ、これらのエレメントが異なる薬量を放出するように設計されていることを特徴とする請求項1から11のいずれか一項に記載の使用。
- 経口投与に使用する錠剤の形態の調合剤が1錠あたり25−500μgのドパミン作用薬を含有することを特徴とする請求項1から11のいずれか一項に記載の使用。
- 非経口投与に使用する注射液または浸剤液の形態の調合剤が溶液1mlあたり25−2000μgのドパミン作用薬を含有することを特徴とする請求項1から11のいずれか一項に記載の使用。
- ドパミン作用性疾患の治療用薬剤を製造するための、短い半減期をもつ単一かつ同一のドパミンアゴニストを含有する経皮治療系と経口及び/または非経口調合剤との組合せ。
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