JP2004510687A - 胃への薬剤投与の強化のための供給モードの薬理学的誘導 - Google Patents
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Abstract
胃または上部腸管中での吸収を意図された薬剤が、供給モードを誘導するための有効作用物質として機能することが発見されている種々の物質のいずれかとともに経口薬剤送達系で投与される。供給モードの開始を誘導することにより、これらの作用物質は、胃に、供給モード中に胃中で滞留されるのに十分に大きいかあるいは摂食時にこのようなサイズに膨潤または膨張する薬剤送達系のその滞留を延長させる。供給モード誘導剤としては以下の化合物およびそれらの塩が挙げられる:グリシンおよびグリシルグリシン、キシリトールおよび関連糖アルコール、ナトリウムおよびその他の金属ドキュセート、β−カソモルフィン,リポ酸および類似構造酸、2,2−ジアリール−4−(4‘−アリール−4’−ヒドロキシピペリジノ)ブチルアミド、アルギニン、Trp−Trp、アルキルピリジニウムハリド、ジヒドロキシ安息香酸および強力甘味剤、例えばアスパラギン酸塩、アスパラギン酸、アセスルファムおよびステビオシド。
Description
【0001】
発明の背景
(産業上の利用分野)
本発明は、薬理学の全般的分野に位置し、特に長期間の胃中での制御放出により薬剤を送達する経口投薬処方物に関する。
【0002】
(従来技術の説明)
多数の薬剤は、胃中で放出される場合、特に放出が連続制御的に延長される場合に、それらの最大治療効果を有する。このように送達される薬剤は副作用をほとんど引き起こさず、そして反復投与を必要とせずに、または低投薬頻度で、それらの治療効果を提供する。胃中での薬剤送達の局在化は、食道逆流疾患のような胃の局所性障害の治療のための、胃粘膜中の潰瘍発生細菌の根絶のための、ならびに持続性制酸作用を要する障害の治療のための利点である。
【0003】
持続性放出は、吸収が起こり、接触時間が限定されている場所である胃における、または小腸上部における薬剤の接触時間を延長するために、胃中での持続性放出は、胃が容易に吸収しない治療薬にも有用である。例えば正常または平均的条件下では、物質は1〜3時間という短時間で小腸を通過する。小腸でほとんど専ら吸収される薬剤、例えばカプトリルおよびセファロスポリンに関しては、この短い接触時間は、特に薬剤が制御放出投薬形態で投与される場合、これらの薬剤の生物学的利用能を制限する。
【0004】
物質の胃通過は、消化モード、食後モード、または「供給モード」と種々に呼ばれる生理学的条件により正常消化過程において遅延され得る(便宜上、本明細書では以後、後者の用語が用いられる)。胃がこのモードでない場合は、それは消化間または「絶食」モードにある。2つのモード間の差異は、胃十二指腸運動活性のパターンにある。
絶食モードでは、胃は消化間移動運動複合体(IMMC)と呼ばれる周期的活動を示す。この活動は4つの段階で起こる:
【0005】
45〜60分持続し、ほとんど非活動性であるI期では、収縮はほとんどまたは全く起きない。
II期では、不規則な断続的大々的収縮が起こり、これは次第に大きさを増大する。
III期では、蠕動性波の激発が、胃および小腸の両方に出現する。これは5〜15分間持続する。
IV期は、活動低減の過渡期であり、次の周期開始まで持続する。
【0006】
全周期時間は約90分であり、胃の内容物はIII期中に起こる強力な蠕動波により一掃される。したがってIMMCのIII期は、細菌過剰増殖を防止しながら、腸の管理人として機能し、嚥下唾液、胃分泌物,食物粒子および粒状砕片を小腸および結腸に一掃し、そして次の食事のための上部路を準備する。膵臓ペプチドおよびモチリンの膵臓外分泌も、運動パターンと共時的に循環する。
【0007】
供給モードは食物摂取直後に栄養素により誘導され、上部胃腸GI管の運動パターンの迅速且つ顕著な変化に伴って始まり、その変化は30秒〜1分間にわたって起こる。変化は、胃内容物が遠位小腸に達する前にGI管のすべての部位でほぼ同時に起こる。一旦供給モードが確立されると、胃は1分間当たり3〜4回の連続的且つ規則的収縮を生じ、これは絶食モードの収縮に類似するが、しかし振幅は約半分である。幽門は部分的に開口し、液体および小粒子は胃から小腸に絶えず流動する一方で、幽門開口部よりサイズが小さい不消化粒子は逆流され、胃中に保持される篩い分け作用を生じる。したがってこの篩い分け作用により、胃はサイズが約1 cmを超える粒子を約4〜6時間保持し得る。
【0008】
したがって胃中に保持される最小粒子サイズは、絶食モードの場合より供給モードの場合の方が実質的に小さい。絶食モードで保持されるのに十分大きい粒子は、大半の患者における実際的投与のためには大きすぎる。小型粒子サイズの粒子は、それらが供給モードにある患者に投与される場合に胃中に保持され、これは、胃中でのこれらの粒子の滞留時間を延長する有効且つ実行可能な手段として役立つ。
【0009】
供給モードの開始は普通は食事の摂食により引き起こされるが、一方、胃中の薬剤の滞留時間延長の手段としての食事の使用は、ある種の欠点を有する。欠点の1つは信頼性の欠如であって、これは、種々の栄養素は供給モードを誘導し得るが、しかし異なる個体は異なる組成の食事を消費し、他のものより用意に且つ異なる時間、供給モードを誘導するものがあるためである。別の欠点は、多数の薬剤が胃中の食物の存在により悪影響を及ぼされることである。したがって、食事誘導性供給モードはいくつかの薬剤の吸収を増大し得る一方で、他の薬剤の吸収を低減する。これらの欠点は、食事の摂食以外の手段により供給モードを誘導することにより回避される。
【0010】
供給モードは胃中の相対的に小さい粒子の保持を促すが、一方、これらの粒子でさえ快適に摂取するには大きすぎる患者が多数存在する。これらの患者に関しては、はじめは快適摂取のために十分に小さく、胃中の胃液との摂食時により大きいサイズに膨潤する粒子が用いられ得る。膨潤は、胃液からの水の吸収時の粒子物質の水和の結果として起こり得る。あるいは、膨潤は、例えば投薬形態との胃液の摂食により二酸化炭素のようなガス発生の結果として起こり得る。ガス発生は、膜袋中で、あるいはそうでない場合には投薬形態内で生じる。さらにこれらに代わるものは、小型カプセル内の機械的張力により圧縮条件で保持され、そしてカプセルが胃液と接触すると放出されてその完全弛緩サイズに膨張する大型錠剤の使用である。
【0011】
粒子は、それらが接触される前に供給モード保持のために十分に大きくても、あるいは胃中での膨潤または膨張によりそのサイズに達しようと、薬剤が胃液中に放出される間、粒子がそれらのサイズを保持することが重要である。したがって薬剤の放出はそれ自体、供給モード中の保持に必要な最小サイズより小さく粒子を収縮させてはならない。さらに、処方物中の薬剤の量は、粒子サイズが別々に制御可能である必要がある。したがって粒子は胃中で保持されるのに十分大きく、そして薬剤放出中にそれらのサイズを維持するのに十分な不活性担体を含有せねばならないが、一方、必要な薬剤用量を達成するために多数の粒子を患者が摂取する必要はない。
【0012】
適切なサイズの粒子の投与および保持の必要性は、米国特許第5,007,790号(”Sustainde Release Oral Drug Dosage form,” 発明者Shell、1991年4月16日)により取り扱われている。この特許は、粒子が、経口的に取り込まれたときは小さいが、しかし胃液中で約8〜11 mmの直径に膨潤する粒子形態経口薬剤送達系を開示する。このサイズへの膨潤は、約2時間を要する。粒子が膨潤しつつある間の胃液中のそれらの保持には、薬剤が投与された場合に患者が供給モードにあるか、または少なくとも絶食モードのIII期IMMC波が始まる前に膨潤が起こることが必要である。供給モードの時機および供給モードが誘導される方法によっているIMMC波の制御によれば、粒子のサイズおよび保持は不確定性を蒙り易く、保持の持続は時々であり、そしていくつかの個体では所望の値に達しない。
【0013】
薬理学的手段による供給モードの誘導は、文献で、特にJ.N. Huntと彼の共同研究者(J. Physiol. 201:327(1968))により報告されている。この目的に関して報告された最も効力のある薬理学的作用物質は、12個の炭素に近接する鎖長で最適活性を有する直鎖脂肪酸である。しかしながらイヌまたはヒトにおいて数時間の間供給モードを維持するためのこれらの作用物質の使用は、0.5 g〜1 gの範囲の投薬を要する。供給モードを誘導することが報告されているその他の作用物質はグルコースおよびトリプトファンであるが、しかしこれらはより多量の投薬をすら要する。
【0014】
John Stephensと共同研究者(Am. J. Physiol. (1976) 231:848−853およびGastroenterol. (1975) 69:920−927)は、アミノ酸、例えばグリシン、アルギニンおよびトリプトファンは、グルコスクリーニング関して得られた結果と同様の1 gを超えて投与した場合、イヌにおいて胃が空になるのを遅くすると報告した。本文献は、トリプトファンを除いてこれらの作用物質の全てが、それらの容量オスモル濃度により胃が空になるのを遅らせ、その結果として考え得る任意の特定の作用物質を示唆できないと報告している。カプセルまたは錠剤は摂食のために十分小さくなければならず、さらに薬剤の放出を制御するのに必要な有効量の作用物質、薬剤および任意の賦形剤を含有せねばならないため、これらの報告された作用物質の低効力が、カプセルまたは錠剤のような持放性経口投薬形態中に有効量でそれらを混入するのを難しくする。
【0015】
R. GroningおよびG. Heun(Drug Dev. Ind. Pharm. 10:527(1984)およびInt. J. Pharmaceut. 56:111(1989))は、活性薬剤としてリボフラビンまたはニトロフラントインを含有する二重カプセルまたは二層即時放出投薬形態中にミリスチン酸(14炭素脂肪酸)の塩を混入した。しかしながらこれらの塩は高い効力を有さず、投与された量、即ち107.5〜165 mg/投薬形態という量は、胃保持に限界的作用を及ぼしただけで、滞留時間を約1〜2時間増大した。低用量で投薬形態に混入され得る、そしてさらに食物と同様の4〜6時間という胃滞留時間を達成し得る作用物質は、報告されていない。
【0016】
発明の要約
本発明は、患者における供給モードの薬理学的誘導を生じるある種の有効な物質の能力の発見に存する。したがってこれらの物質(以後、「供給モード誘導剤」と呼ぶ)は、食事の摂食に頼らない供給モードの誘導の新規の手段として役立つ。これらの作用物質は、別個に、または単一投与形態で薬剤と組合せて投与され得る。薬剤と組合せる場合、作用物質は、それらが嚥下するのに実際的なサイズの持放性薬剤送達系に組入れられ得るのに十分に効力を有する。このような送達系に含まれるのは、供給モード中の胃中の滞留を促すのに十分大きいか、あるいは水の吸収時にこのようなサイズに膨潤する固体マトリックスにより支持される、供給モード誘導剤および薬剤の両方を含有する単位経口投薬形態である。本発明の供給モード誘導剤を以下に挙げる:
【0017】
(a)グリシン、グリシルグリシンおよびこれら2つの化合物のいずれかの塩、
(b)C4〜C8の糖アルコール、
(c)アルカリおよびアルカリ土類金属ドキュセート、
(d)β−カソモルフィン、
(e)次式:
【0018】
【化15】
(式中、nは3〜13である)
のジチオ有機酸、
【0019】
(f)次式:
【化16】
【0020】
(式中、R1は、H、低級アルキルまたはハロであり、
R2は、Hまたはメチルであり、
R3は、−CH2CH2−または−CH(CH3)CH2−であり、
R4は、低級アルキルであり、そして
R5は、低級アルキルである)
の2,2−ジアリール−4−(4‘−アリール−4’−ヒドロキシピペリジノ)ブチルアミド、
(g)アルギニンおよびその塩、
(h)ジペプチドトリプトファン−トリプトファン(「Trp−Trp」)およびその塩、
【0021】
(i)次式:
【化17】
【0022】
(式中、nは8〜20であり、Xはハリドである)
のアルキルピリジニウムハリド、
(j)ジヒドロキシ安息香酸、
ならびに高効力食品甘味剤、例えば
(k)ステビオシド、
(l)アスパルテームおよびN−L−α−アスパルチルL−フェニルアラニンのその他のアルキルエステル、
(m)アスパラギン酸およびその塩、ならびに
【0023】
(n)次式:
【化18】
【0024】
(式中、R1およびR2は同一であるかまたは異なり、各々が水素原子または10個以下の炭素原子を有するアルキル基である)
の3,4−ジヒドロ−1,2,3−オキサチアジン−4−オンならびにこれら3,4−ジヒドロ−1,2,3−オキサチアジン−4−オンの塩。
【0025】
本発明のある実施態様では、供給モード誘導剤は、食事習慣または消化周期を別々に有する患者の胃中に薬剤送達系を保有するための薬理学的誘導供給モードを膨潤性粒子の利点と組合せる持放性薬剤送達系中に組入れられる。それにより、薬剤投与は、薬剤送達の部位全体の高レベルの制御を伴って達成される。本発明は、これらの実施態様においては、分散されるか、そうでなければ水膨潤性ポリマーの固体マトリックス中に保有される固体状態薬剤と、前記の1つまたはそれ以上の供給モード誘導剤の両方を含む経口投与のための単一投薬形態である。
【0026】
水膨潤性ポリマーマトリックスは経口投与のために十分小さい粒子の形態であり、さらに胃液からの水の吸収時に、供給モード中に数時間それらが胃中に保有されるのに十分に大きいサイズに迅速に膨潤する。膨潤粒子は、薬剤送達の所望の持続時間の間(一般的には数時間を越える時間)胃中に保持されるのに十分に長い間それらのサイズを維持する。マトリックスは、胃液中の構成成分の作用による分解を受け易いか、あるいはそれは胃液中に溶解する傾向があるが、しかしいずれの場合も、所望の持続時間の間、滞留促進サイズを維持するのに十分に遅い速度である。
【0027】
薬剤それ自体は、通常は家期中で可溶性または一部可溶性であり、さらにマトリックスの特徴のために限定速度でマトリックスから流体中に放出される。胃液との接触時に直ちに作用物質を放出させ、それにより投薬形態が胃に到達するや否や供給モード誘導のその全作用を付与するように、供給モード放出剤は投薬形態中に混入され得るか、または投薬形態上の別個の層またはコーティングとして適用され得る。あるいは、作用物質それ自体の長期または持続性放出を生じ、それにより連続的および持続的にその供給モード誘導作用を付与するように、作用物質は処方され、または混入され得る。
【0028】
本発明のその他の実施態様では、供給モード誘導剤は、当該薬剤の前またはそれと同時に非膨潤性マトリックス中に投与され、供給モード誘導剤および薬剤は別個の投薬形態である。このように投与されると、作用物質は、即時放出用に処方される薬剤の、ならびに粉末として投与される多数の薬剤の生物利用能をさらに改良し得る。薬剤とは別個の投薬形態で投与される場合、作用物質は、錠剤またはカプセル中に混入され、即時放出または持続放出され得る。
【0029】
薬剤および前記の作用物質が同一投薬形態中に混入される場合、薬剤および作用物質はカプセルまたは錠剤の異なる層または領域を占有し得るか、あるいは2つは投薬形態中に一緒に配合され得る。供給モードで胃中に滞留されるのに十分な大きさである投薬形態は、大型非膨潤性錠剤、膨潤性錠剤、浸透圧ポンプ、ヒドロゲル、あるいは胃液との接触時に膨潤または膨張するその他の型の投薬形態または別の持放性投薬形態であり得る。
【0030】
本発明はさらに、そのサイズが供給モード中の胃中のマトリックスの滞留を促進するのに十分な大きさである固体マトリックス中に保持される薬剤を、固体マトリックス中に保持される薬理学的供給モード誘導剤と組合せて含有する製剤組成物、閉鎖容器、あるいは持続的に胃中に供給モード誘導剤を放出するよう形造されるその他の物質または装置に存する。本発明のこの局面のために意図された供給モード誘導剤は、その効力が、500 mgまたはそれ未満という少ない作用物質の放出時に供給モードの開始を生じるのに十分に大きいものである。
【0031】
本発明のこれらのおよびその他の特徴の詳細を以下に提示する。
本発明の詳細な説明および特定の実施態様
本発明の供給モード誘導剤の一群は、グリシン、グリシルグリシンおよびそれらの塩である。この群の顕著な成員の式を以下に示す:
【0032】
【化19】
グリシン
【0033】
【化20】
グリシンヘミヒドロクロリド
【化21】
グリシルグリシン
【0034】
経口薬単位投薬形態中のこの作用物質の好ましい量は、約1 mg〜約500 mgの範囲である。この作用物質が用いられる場合の本発明の最も好ましい実施態様では、その量は約5 mg〜約150 mgの範囲である。
本発明のさらに別の供給モード誘導剤は、以下の一般式:
CH2OH−(CHOH)n−CH2OH
(式中、nは正の整数である)
のポリオールである糖アルコールと限定される群のものである。特に興味深いのは、C4〜C8の糖アルコール、即ちnが2〜6であるこの式を有するものである。
【0035】
その式が:
CH2OH−(CHOH)3−CH2OH
であるキシリトールは、この群の好ましい一成員である。経口薬単位投薬形態中の糖アルコールの好ましい量は、約30 mg〜約1000 mgの範囲である。この作用物質が用いられる場合の本発明の最も好ましい実施態様では、その量は約100 mg〜約800 mgの範囲である。
【0036】
本発明のアルカリおよびアルカリ土類金属ドキュセートは、陰イオンが次式:
【化22】
【0037】
を有し、陽イオンがアルカリ金属イオンまたはアルカリ土類金属イオンである構造である。カルシウムおよびナトリウムドキュセートが好ましく、ナトリウムドキュセートが特に好ましい。経口薬単位投薬形態中のアルカリおよびアルカリ土類金属ドキュセートの好ましい量は、約30 mg〜約1000 mgの範囲である。この作用物質が用いられる場合の本発明の最も好ましい実施態様では、その量は約50 mg〜約400 mgの範囲である。
【0038】
本発明のβ−カソモルフィンとしては、酸およびペプシンの作用によりβ−カゼインから放出される天然ペプチドが挙げられる。これらの天然ペプチドとしては、ウシおよびヒトβ−カソモルフィンが挙げられる。ウシβ−カソモルフィンの配列はTyr−Pro−Phe−Pro−Gly−Pro−Ileであり、一方、ヒトβ−カソモルフィンの配列はTyr−Pro−Phe−Val−Glu−Pro−Ileである。μ−オピオイド活性、ならびに酸およびぺプチターゼに対するGI管中での安定性改良を示すβ−カソモルフィンの断片ならびに合成誘導体および類似体も含まれる。
【0039】
これらの例としては、Tyr−Pro−Phe、Tyr−Pro−Phe−アミド、Tyr−D−Ala−Phe−アミド、Tyr−D−Ala−Phe−D−Pro−Tyr−アミド、Tyr−D−Ala−Phe−Pro−Tyr−アミド、Tyr−D−Ala−Phe−D−Ala−Tyr−アミド、Tyr−Pro−Phe−Pro、Tyr−Pro−Phe−Pro−アミド、Tyr−D−Ala−Phe−(pCl)Phe−Pro−アミド、Tyr−D−Ala−Phe−Pro−アミド、Tyr−Pro−Val−Pro−アミド、Tyr−Pro−Phe−Pro−Gly−アミド、Tyr−D−Ala−Phe−Pro−Gly−アミド、Tyr−D−Pro−Phe−Pro−Gly−アミド、Tyr−Pro−Phe−Pro−Gly、Tyr−Pro−Phe−Pro−Gly−Pro、Tyr−Pro−Phe−Pro−アミド、Pro−Phe−Pro−Gly−Pro−Ile、Tyr−Pro−(nMe)Phe−D−Pro−アミドおよびTyr−Pro−Phe−D−Pro−アミドが挙げられるが、これらに限定されない。経口薬単位投薬形態中のβ−カソモルフィンの好ましい量は、約1 mg〜約300 mgの範囲である。この種類の作用物質が用いられる場合の本発明の最も好ましい実施態様では、その量は約5 mg〜約150 mgの範囲である。
【0040】
その一般式が前記に示されている本発明のジチオ有機酸のうち、好ましい例は、その式が:
【化23】
【0041】
であるα−リポ酸である。経口薬単位投薬形態中のジチオ有機酸の好ましい量は、約30 mg〜約1000 mgの範囲である。この作用物質が用いられる場合の本発明の最も好ましい実施態様では、その量は約40 mg〜約300 mgの範囲である。
【0042】
その一般式が前記で示されている本発明の2,2−ジアリール−4−(4‘−アリール−4’−ヒドロキシピペリジノ)ブチルアミドは、合成アヘン誘導体である。この式に関連した定義において、「低級アルキル」という用語は、C1〜C6のアルキル、好ましくはC1〜C3のアルキル、さらに好ましくはメチルまたはエチルを意味し、そして「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、好ましくはフルオロまたはクロロ、最も好ましくはクロロを意味する。
【0043】
好ましい種は、R1がハロであり、さらに好ましくは4−は炉、さらに好ましくは4−フルオロまたは4−クロロであり、そしてR4およびR5が各々メチルまたはエチルであるものである。一般式内の種の特定の例は4−(p−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−N,N−ジメチル−α,α−ジフェニル−1−ピペリジンブチルアミドであり、これは一般名ロペラミドを有し、一塩酸塩として一般的に入手可能である。ロペラミドは、下痢を制御するための治療薬としてイモジウムIMODIUMの名称でOrtho Pharmaceutical Corporation, Raritan, New Jersey, USAから市販されている。ロペラミドに関する式を以下に示す:
【0044】
【化24】
【0045】
この化合物およびその他の2,2−ジアリール−4−(4‘−アリール−4’−ヒドロキシピペリジノ)ブチルアミドは、米国特許第3,714,159号(Janssen等、1973年1月30日)(この記載内容は、参照により本明細書中に含まれる)に開示されている。本発明にしたがって経口薬単位投薬形態に用いるための2,2−ジアリール−4−(4‘−アリール−4’−ヒドロキシピペリジノ)ブチルアミドの好ましい量は、約0.5 mg〜約300 mgの範囲である。この作用物質が用いられる場合の本発明の最も好ましい実施態様では、その量は約2 mg〜約15 mgの範囲である。
【0046】
アルギニンは、次式を有する:
【化25】
【0047】
経口薬単位投薬形態中のアルギニンの好ましい量は、約3 mg〜約300 mgの範囲である。この作用物質が用いられる場合の本発明の最も好ましい実施態様では、その量は約30 mg〜約250 mgの範囲である。
本発明に適したグリシンおよびアルギニンの塩としては、非毒性塩、好ましくは陽イオン性塩およびヒドロハリドまたはヘミヒドロハリド塩が挙げられる。ナトリウム、カリウム、カルシウム、ヘミ塩酸および塩酸塩は、最も好ましい例である。
【0048】
ペプチドTrp−Trpは、次式を有する:
【化26】
【0049】
経口薬単位投薬形態中のTrp−Trpの好ましい量は、約0.05 mg〜約300 mgの範囲である。この作用物質が用いられる場合の本発明の最も好ましい実施態様では、その量は約0.5 mg〜約10 mgの範囲である。
本発明に適したTrp−Trpの塩としては、非毒性塩、好ましくは陽イオン性塩およびヒドロハリドまたはヘミヒドロハリド塩が挙げられる。ナトリウム、カリウム、カルシウム、ヘミ塩酸および塩酸塩は、最も好ましい例である。
【0050】
その式が前記で示されている本発明のアルキルピリジニウムハリドのうち、好ましい例は、nが12〜16であるもの、Xが塩化物であるもの、またはnが12〜16でありそしてXが塩化物であるものである。特に好ましいアルキルピリジニウムハリドは、nが14で、XがClであるセチルピリジニウムクロリドである。経口薬単位投薬形態中のアルキルピリジニウムクロリドの好ましい量は、約0.1 mg〜約200 mgの範囲である。この作用物質が用いられる場合の本発明の最も好ましい実施態様では、その量は約0.5 mg〜約50 mgの範囲である。
本発明のジヒドロキシ安息香酸のうち、好ましい例はゲンチシン酸またはその天然供給源であるリンドウの根である。ゲンチシン酸の化学名は、次式:
【0051】
【化27】
【0052】
の2,5−ジヒドロキシ安息香酸である。経口薬単位投薬形態中のジヒドロキシ安息香酸の好ましい量は、約3 mg〜約300 mgの範囲である。この作用物質が用いられる場合の本発明の最も好ましい実施態様では、その量は約10 mg〜約100 mgの範囲である。
甘味剤ステビオシドは、一般名13−[(2−O−β−D−グルコピラノシル−α−D−グルコピラノシル)オキシ]カウル−16−エン−18−オイック酸β−グルコピラノシルエステル、ならびに次式を有する:
【0053】
【化28】
【0054】
N−L−α−アスパルチルL−フェニルアラニンのアルキルエステルは、以下の一般式を有する:
【化29】
【0055】
(式中、Rは低級アルキル、好ましくはC1〜C4のアルキルである)。アスパルテームは、メチルエステル、即ちRがメチル基である種である。
アスパラギン酸は次式を有する:
【化30】
【0056】
その式が前記に示されている本発明の3,4−ジヒドロ−1,2,3−オキサチアジン−4−オンのうち、好ましい群は、R1およびR2が(別々に)HまたはC1〜C4のアルキルであるもの、さらに好ましい群は、R1がC1〜C4のアルキルで、R2がHであるものである。最も好ましい例は、R1がメチルで、R2がHであるものである。この化合物は、アセスルファムとして、そして一般名6−メチル−1,2,3−オキサチアジン−4(3H)−オン2,2−ジオキシドにより知られている。本発明で用いるための3,4−ジヒドロ−1,2,3−オキサチアジン−4−オンの適切な塩は、非毒性塩、特に陽イオン性食用塩である。カリウム、ナトリウムおよびカルシウム塩は、特にアセスルファムの塩として好ましい。
【0057】
本発明の甘味剤のうち、最も好ましいのはアスパルテームである。経口薬投薬形態中のこれらの甘味剤の好ましい量は、約30 mg〜約800 mgの範囲である。甘味剤が用いられる場合の本発明の最も好ましい実施態様では、その量は約50 mg〜約400 mgの範囲である。
【0058】
本発明の供給モード誘導剤は、種々の方法のいずれかで投薬形態中に混入され得る。作用物質は、例えば投薬形態が胃に進入するや否や胃液中に実質的に即座に作用物質が放出されるように混入され得る。あるいは、作用物質は、持続的に、例えば作用物質が保持される固体マトリックスからの溶解および拡散により、または固体マトリックスの緩徐浸蝕により、胃液中に放出されるように混入され得る。さらに別の代替的方法は、作用物質の一部が即座に放出され、残りは持続的に放出される組合せである。いずれの場合も、薬剤それ自体は、好ましくは持続性(即ち連続的且つ長期化)方法でマトリックスから薬剤を放出する固体マトリックス中に保持される。
【0059】
本発明の実施において物質(薬剤、供給モード誘導剤またはその両方)の持続性放出を提供する固体マトリックスは、任意の種々の形態を想定し得る。一形態は、物質(単数または複数)で含浸された固体塊であって、マトリックス塊により漸次吸収される胃液中への物質(単数または複数)の溶解によりまたは塊からの溶解物質(単数または複数)の拡散により物質(単数または複数)を放出する固体塊である。
【0060】
今ひとつは、物質(単数または複数)で含浸された固体塊であって、塊それ自体が胃液との接触時に漸次浸蝕可能で、浸蝕の過程により物質(単数または複数)を放出する固体塊である。第三のものは、浸透圧小出し装置であって、これは分配される物質(単数または複数)を含入する一区画、ならびに浸透作用によりそれを通って胃液が進入する透過性壁を有する別の区画(または同一区画の一部)を有する区画化密閉容器である。装置が別個の区画を含有する場合、それらは柔軟性または可動性壁により分離され、進入胃液が、分配口を通して容器から物質を押し進める。
【0061】
したがって物質(単数または複数)の小出しは、浸透圧により生じる。この一般的型の浸透圧小出し装置の開示は、米国特許第3,916,899号(発明者Theeuwes、Felix等、1975年11月4日発行)、第5,340,590号(発明者Wong、Patrick S.L.等、1994年8月23日発行)および第5,938,654号(発明者Wong、Patrick S.L.等、1999年8月17日発行)に見出される(これらの特許の各々の記載内容は、参照により本明細書中に含まれる)。
【0062】
全体でまたは一部分、胃液中に実質的に即座に放出される供給モード誘導剤に関しては、このような即時放出は、薬剤を保持するマトリックスの外側にほとんどの、好ましくは全ての供給モード強化剤を出すことにより達成され得る。これを達成する一方法は、マトリックス上の固体層または固体コーティング中に作用物質を含むことによる方法である。別の方法は、薬剤含有マトリックスの粒子も含有するカプセルに粉末形態の作用物質を付加することによる。
【0063】
供給モード誘導剤が固体層またはコーティング中に含入される場合、層またはコーティングは、好ましくは胃液との接触時に迅速に崩壊し、それにより胃液中に作用物質を放出する水溶性マトリックス中に保持された作用物質から成る。典型的種類の皮膜形成マトリックスは、セルロース誘導体、ビニル誘導体、グリコール誘導体、アクリル誘導体およびその他の炭水化物である。セルロース誘導体の例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチセルロース、エチルセルロースおよび微晶質セルロースである。
【0064】
ビニル誘導体の例は、ポリビニルピロリドン、クロスポビドンおよびポリビニルアルコールである。グリコール誘導体の例は、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ナトリウムデンプングリコレートおよびポロキサマーである。アクリレートの例は、ジメチルアミノエチルメタクリレート、メタクリル酸コポリマーおよびエチルアクリレート−メチルメタクリレートコポリマーである。
【0065】
その他の炭水化物の例は、マルトデキストリン、ポリデキストロース、ラクトースおよびゼインである。ナトリウムデンプングリコレートおよび微晶質セルロースは特に好ましい。水溶性マトリックス中の供給モード誘導剤の割合は広範に変化し得るが、重要でない。しかしながらほとんどの場合、最良の結果は、約0.5:8〜約3:5、好ましくは約1:8〜約2:8の範囲の投薬形態中の作用物質対全水膨潤性マトリックスの重量比を用いて得られる。高度の効力を有する作用物質に関しては、かなり低い比が用いられ得る。
【0066】
本発明の各種類の供給モード誘導剤の好ましい量は前記されているが、一方、概して経口薬投薬形態とともに用いられる供給モード誘導剤の量は、本発明には重要でない。最適量は、用いられる作用物質の種類によって変わる。薬剤マトリックスが水膨潤性ポリマーである本発明の実施態様に関しては、任意の特定の投薬形態のための供給モード誘導剤の適量は、水膨潤性ポリマーの粒子が供給モードで胃中に滞留されるのに十分な大きさであるサイズに達するのに十分な供給モード長を誘導し且つ維持する量である。
【0067】
供給モード誘導剤の持続性(即ち連続的且つ長期の)放出が望ましい場合には、作用物質は、薬剤に関して前記したように固体マトリックス中に保持され、したがって溶解および拡散により、またはマトリックスそれ自体の緩徐浸蝕により放出され得る。したがって作用物質および薬剤はともに、共通固体マトリックス中に保持され得るか、あるいはそれらは別個の固体マトリックス中に保持されて、各々が単一錠剤の別個の層をまたは別個の錠剤を構成する。別個のマトリックス中の作用物質および薬剤の配置は、薬剤および作用物質の異なる放出速度またはプロフィールを達成するための異なるマトリックスの使用を可能にする。
【0068】
マトリックス(薬剤、供給モード誘導剤またはその両方を含有する)が水膨潤性ポリマーである本発明のそれらの実施態様では、ポリマーは非毒性である、水の吸収時に大きさを制限されないで膨潤する、そして混入成分の持続性放出を提供する任意のポリマーである。本発明に用いるのに適したポリマーの例は、セルロースポリマーおよびそれらの誘導体(例えば、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよび微晶質セルロース)、多糖およびそれらの誘導体、ポリアルキレンオキシド、ポリエチレングリコール、キトサン、
【0069】
ポリ(ビニルアルコール)、多糖ゴム、無水マレイン酸コポリマー、ポリ(ビニルピロリドン)、デンプンおよびデンプンベースのポリマー、ポリ(2−エチル−2−オキサゾリン)、ポリ(エチレンイミン)、ポリウレタンヒドロゲル、ならびに架橋ポリアクリル酸およびそれらの誘導体である。さらに別の例は、前文に列挙したポリマーのコポリマー、例えばブロックコポリマーおよびグラフトポリマーである。コポリマーの特定の例は、プルロニック(商標)およびテクトニック(商標)であって、これらはBASF Corporation, Chemicals Div., Wyandotte, Michigan,USAから入手可能なポリエチレンオキシド−ポリプロピレンオキシドブロックコポリマーである。
【0070】
「セルロースポリマー」および「セルロース系ポリマー」という用語は、無水グルコースの線状ポリマーを意味するために本明細書中で用いられる。好ましいセルロース系ポリマーは、予測可能的遅延方法で胃腸(GI)管中で最後には溶解するアルキル置換セルロース系ポリマーである。好ましいアルキル置換セルロース誘導体は、各々炭素数1〜3のアルキル基で置換されるものである。実例は、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースである。
【0071】
それらの粘度に関して、好ましいアルキル置換セルロースの一種類としては、それらの粘度が20℃で2%水溶液として約100〜約110,000センチポアズの範囲内であるものが挙げられる。別の種類としては、その粘度が20℃で1%水溶液として約1,000〜約4,000センチポアズの範囲内であるものが挙げられる。特に好ましいアルキル置換セルロースは、ヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースである。目下の好ましいヒドロキシエチルセルロースは、Aqualon Company, Wilmington, Delaware, USAから入手可能なナトラゾール(商標)250HX NF(National Formulary)である。
【0072】
本発明において最大の実用性を有するポリアルキレンオキシドは、アルキル置換セルロースポリマーに関して前記した特性を有するものである。特に好ましいポリアルキレンオキシドはポリ(エチレンオキシド)であって、この用語は、本明細書中では、非置換エチレンオキシドの線状ポリマーを意味するために用いられる。水中での高溶解度を有する作用物質に関しては、約4,000,000以上の分子量を有するポリ(エチレンオキシド)ポリマーが好ましい。さらに好ましいのは、約4,500,000〜約10,000,000の範囲内の分子量を有するものであり、さらに好ましいのは、約5,000,000〜約8,000,000の範囲内の分子量を有するものである。
【0073】
好ましいポリ(エチレンオキシド)は、約1x105〜約1x107の範囲内の、好ましくは約9x105〜約8x106の範囲内の重量平均分子量を有するものである。ポリ(エチレンオキシド)は、しばしば溶液中のそれらの粘度により特性化される。本発明の目的のために、好ましい粘度範囲は、20℃の2%水溶液に関して約50〜約2,000,000センチポアズである。2つの目下の好ましいポリ(エチレンオキシド)は、WSR凝析剤等級、分子量500万およびWSR300等級、分子量700万のポリオックス(商標)NF(ともにUnion Carbide Chemicals and Plastics Company Inc. of Danbury, Connecticut, USAの製品)である。
【0074】
その他の好ましい2つのポリ(エチレンオキシド)は、WSR301等級、分子量400万およびWSRN60K等級、分子量200万のポリオックス(商標)NF(ともにUnion Carbide Chemicals and Plastics Company Inc. of Danbury, Connecticut, USAの製品)である。低水溶性の作用物質に関しては、マトリックスからの作用物質の放出は、少なくとも一部はマトリックスの浸蝕により達成され得る。ポリ(エチレンオキシド)マトリックスは、低分子量(1,000,000未満)のポリ(エチレンオキシド)の含入によってより浸蝕性にされ得る。作用物質の水溶解度にかかわらず、異なる分子量のポリエチレンオキシドの混合物も用いられ得る。
【0075】
本発明で用いるのに適した多糖ゴムとしては、天然および改質(半合成)多糖ゴムの両方が挙げられる。実例は、デキストラン、キサンタンゴム、ゲランゴム、ウェランゴムおよびラムサンゴムである。キサンタンゴムが好ましい。
最大実用性を有する架橋ポリアクリル酸は、その特性がアルキル置換セルロースおよびポリアルキレンオキシドポリマーに関して前記されたものと同一であるものである。好ましい架橋ポリアクリル酸は、25℃の1%水溶液に関して約4,000〜約40,000センチポアズの粘度範囲を有するものである。
【0076】
3つの目下の好ましい例は、971P、974Pおよび934P等級のカルボポール(商標)(BFGoodrich Co., Specialty Polymers and Chemicals Div., Cleveland, Ohio, USA)である。さらに別の例はウォーターロック(商標)として既知のポリマーであって、これらはGrain Processing Corporation, Muscatine, Iowa, USAから入手可能なデンプン/−アクリレート/−アクリルアミドコポリマーである。
【0077】
これらのポリマーの親水性および水膨潤性は、供給モード中に導入された場合に胃中に滞留されるサイズを達成するために、水の進入により胃腔中で薬剤含有マトリックスにサイズを膨潤させる。これらの性質は、マトリックスをつるつるにして、蠕動に対する抵抗性を提供し、そしてさらに胃中のそれらの滞留を促進する。高溶解性薬剤に関しては、マトリックスからの薬剤の放出速度は主に、水吸収の速度、ならびに膨潤ポリマーから薬剤が溶解および拡散する速度によっており、これが次に薬剤の溶解度および溶解速度、薬剤粒子サイズならびにマトリックス中の薬剤濃度に関連する。
【0078】
わずかに溶解性の薬剤に関しては、マトリックスからの薬剤の放出速度は主に、水吸収の速度、ならびにポリマーが胃腸液中に溶解し、または液の作用により浸蝕される速度によっている。さらに、これらのポリマーが胃液中で非常にゆっくり溶解するために、マトリックスは少なくとも実質的期間に亘って、多くの場合、投与期間の少なくとも90%、好ましくは100%に亘ってその物理的完全性を維持する。粒子は次に、徐々に溶解または分解する。完全溶解または分解は、意図された投与期間後24時間またはそれ以上までは起こらないと思われるが、しかしほとんどの場合、完全溶解または分解は、投与期間後10〜24時間以内に生じる。薬剤放出の主要メカニズムがポリマーの溶解によっている浸蝕性系に関しては、溶解は2〜8時間以内に起こり得る。
【0079】
薬剤は、好ましくはポリマーマトリックス中で均質に分散されるが、しかしこれは本発明の一要件というわけではない。薬剤対ポリマーの重量比は重要ではなく、変化し得る。しかしながらほとんどの場合、最良の結果は、約1:9〜約9:1、好ましくは約1:1〜約9:1、もっとも好ましくは約4:1〜約9:1の範囲内の薬剤対ポリマー重量比を用いて得られる。高度の効力を有する薬剤に関しては、非常に低い比が用いられ得る。
【0080】
粒子は、それらが一旦摂食されれば個々の粒子に分離する場合でも、好ましくは摂食のために充填塊に固められる。この方法で粒子を固めるために、慣用的方法が用いられ得る。例えば粒子は、「硬質充填剤入り」カプセルおよび「軟質弾性」カプセルとして当業界で基地のゼラチンカプセル中に入れられ得る。これらのカプセルの組成ならびにそれらを生成するための手法は、薬剤処方物の当業者には既知である。封入物質は、カプセルが接触された後に胃中で粒子が迅速に分散されるよう、胃液に高溶解性である必要がある。
【0081】
目下の好ましい一投薬形態は、薬剤含浸ポリマーの2または3つのペレットを含有するサイズ0カプセルである。2ペレットカプセルに関しては、ペレットは円筒形に造形され、直径6 mm、長さ10.5 mmである。3ペレットカプセルに関しても、ペレットは円筒形に造形され、直径6 mm、長さ7 mmである。2つのペレットを含入するサイズ00ゼラチンカプセルに関しては、ペレットは直径7.5 mm、長さ11.75 mmの円筒形である。3つのペレットを含入するサイズ00ゼラチンカプセルに関しては、ペレットは直径7.5 mm、長さ4.8 mmの円筒形である。これらは単なる例であって、形状およびサイズはかなり変更され得る。
【0082】
本発明の経口薬剤投薬形態中の治療薬として役立つ薬剤は、胃液中で低溶解性のものから、即時溶解性および高溶解性のものまでに及ぶ。投薬形態は、各場合に適合され得る。
低または限定溶解度を有する薬剤を用いる場合、薬剤の一部は少なくとも約2時間固体形態のマトリックス中に保持されるのが好ましく、さらに薬剤はその治療効果を達成するのに必要な分散を可能にするのに十分に溶解性でなければならない。したがって溶解度は、所望持続期間に亘って治療を延長するのに十分遅い有効レベルの治療を提供するのに十分に早い速度での粒子からの薬剤の拡散を可能にするのに十分高い値であるべきである。特に興味深い低溶解度薬は、その溶解度(37℃の水中で測定)が、約0.005重量%〜約10重量%、好ましくは約0.1重量%〜約5重量%の範囲内であるものである。
【0083】
これらの薬剤に含まれるものは、胃腸管、特に胃の粘膜下組織からピロリ菌Helicobacter pyloriを根絶するのに有効であるものである。本発明の経口投薬形態は、胃および十二指腸潰瘍、ならびに胃炎および食道炎の治療において、そして胃癌の危険性の低減においてこれらの薬剤の有効性を改善する。これらの適応症のために示唆される薬剤および薬剤の組合せとしては、ビスマス塩、例えば次サリチル酸ビスマスまたはクエン酸ビスマス、メトロニダゾールおよびアモキシシリン、その他の抗生物質、例えばクラリトロマイシン、チアムフェニコール、テトラサイクリン、ネオマイシンまたはエリスロマイシン、H−2アンタゴニスト、例えばシメチジンまたはラニチジン、プロトンポンプ阻害剤、例えばオメプラゾール、ならびにこれらの薬剤の組合せが挙げられる。この適応のための好ましい薬剤は、クラリトロマイシン+オメプラゾール、ビスマス塩+メトロニダゾール、アモキシシリン+メトロニダゾール、およびアモキシシリンまたはビスマス塩+オメプラゾールである。
【0084】
本発明の持放性投薬形態は、胃液pHまたは胃液酵素への曝露時に不安定であるペプチドおよびタンパク質のような薬剤の投与においても特に有益である。これらの薬剤および同様の大きさの分子サイズを有するその他のものが、下部胃から十二指腸を経て小腸上部に伸びる領域で最も効率的に吸収される。本発明の処方物は、薬剤が溶解し、それにより放出されるまで、水膨潤性マトリックス内の薬剤の非溶解部分を物理的に保護する。これは、高吸収性を有するこの領域またはその付近での非分解薬剤の長時間に亘る連続送達を生じる。
【0085】
したがってそうでなければ注射による投与を必要とする治療剤が、経口的に投与された場合に有効な結果を提供し得る。このような作用物質の例は、カルシトニン、カルシトリオールおよびセフトリアキソンナトリウムである。下部IG管から効率的に吸収されない、したがって本発明から利益を得る治療剤のさらに別の例は、カプトプリル、シムバスチチン、シクロスポリン、アシクロビル、セファロスポリン、インターロイキン、ニトロフラントインおよび麦角アルカロイドである。
【0086】
パルス式というよりむしろ連続且つ長期的方法での薬剤の送達は、低頻度投与を伴う良好なコンプライアンスによって、改良型療法を提供する。連続且つ長期送達は、薬剤に関連した副作用の低減ならびに低頻度投与を伴う効能達成能力の両方も提供する。これが有用である治療の例を以下に挙げる:
(1)マレイン酸エナラプリルおよびカプトプリルのようなアンギオテンシン変換酵素阻害剤の投与により生じる副作用である血管性水腫および顆粒球減少症の低減。
(2)フマル酸クレマスチンのような抗ヒスタミン薬の抗コリン作動性(乾燥)および鎮静性副作用の低減。
(3)ロバスタチンのようなコレステロール低下薬に関する活性延長。低頻度投与ならびに環機能不全、横紋筋融解、発疹および頭痛のような副作用の低減を伴う。
【0087】
(4)フルオキセチンのような抗うつ薬の作用延長。不眠症および胃の不調といった副作用の低減を伴う。
(5)カルバマゼピンのような鎮痙薬の使用の場合、目下必要とされているような1日3または4回投与というよりむしろ1日1回のみの投与という利点、ならびに副作用および応答変動性の低減。
(6)メペリジンのような効力のある鎮痛剤を用いた場合、疼痛の定常的長期制御という利点。薬物毒性低減を伴う。
(7)チクロピジンのような血小板凝集阻害剤の使用時の低頻度投与および低刺激。
(8)それらの吸収が普通は低く且つ高可変性である薬剤、例えばシクロスポリンを用いた場合、吸収される量の増大および患者間の変動性低減。
【0088】
同様の利点は、他の種類の薬剤を用いても得られる。カルシウムチャンネル遮断剤、例えばベラパミル、ジルチアゼム、ニフェジピンまたはニカルジピンは、制御送達および胃滞留を伴って投与されて、夜間を通してそれらの作用を延長し、それにより多数の心臓発作の原因である総長高血圧を軽減する。投与頻度も、1日1回投与に低減され得る。本発明は、下部食道括約筋(LES)の反応能を改善する作用物質、例えばペンタガストリン、PG−F2およびメタクロプラミドの作用延長、局在化を提供することにより、胃食道逆流疾患の治療をも強化する。
【0089】
本発明から利益を得るその他の薬剤としては、潰瘍の治療および予防のためのH−2アンタゴニスト、例えばシメチジンおよびラニチジンあるいは炭酸カルシウム;非ステロイド系抗炎症薬(NSAIDS)、例えばインドメタシン、イブプロフェン、ナプロキセンおよびピロキシカム;ステロイド、例えばプレドニソン、プレドニソロンおよびデキサメタソン;その他のNSAIDS、例えばジクロフェナックおよびケトロラック;ウイルス性疾患、例えばぺるぺすの治療のためのアシクロビル;癌の治療のためのタモキシフェン;アレルギー性障害のためのマレイン酸クロルフェニラミン;カルシウム補充のための塩化カルシウム、ならびにAIDSの治療のためのペプチドまたはその他の不安定分子、例えばプロテアーゼ阻害剤が挙げられる。さらに別の薬剤は、薬理学の当業者には明らかである。
【0090】
高溶解性薬に向けられる本発明の局面では、このように取り扱われる薬剤は、水中で少なくとも「自由に可溶性である」と米合衆国薬局方XXIIにより特性化されたもの、即ち、それらの溶解度が約20部の水中に薬剤1部以上である薬剤である。特に興味深い薬剤は、それらの溶解度が約10部の水中に約1部以上であるもの、さらに興味深い薬剤は、それらの溶解度が約3部の水中に1部以上であるものである。この語句で、ならびに本明細書全体で示される部は、重量部である。
【0091】
本発明が適用可能である高溶解度を有する薬剤の例は、塩酸メトフォルミン、塩酸バンコマイシン、カプトプリル、エリスロマイシンラクトビオネート、塩酸ラニチジン、塩酸セルトラリン、塩酸チクロビジン、アモキシシリン、セフロキシムアキセチル、セファクロール、クリンダマイシン、ドキシフルリジン、トラマドール、塩酸フルオキシチン、シプロフロキサシン、ガンシクロビル、ブプロピオン、リシノプリル、およびアンピシリンのエステルである。
【0092】
本発明が適用可能な低溶解度を有する薬剤の例は、セファクロール、シプロフロキサシン、サグイナビル、リトナビル、ネルフィナビル、クラリスロマイシン、アジスロマイシン、セフタジジン、シクロスポリン、ジゴキシン、パクリタキセル、鉄塩、トピラメートおよびケトコナゾールである。使用に適し且つ前記の溶解度判定基準を満たすその他の薬剤は、当業者には明らかである。特に興味深い薬剤は、塩酸メトフォルミンおよび塩酸セルトラリンである。これらのほとんどの場合における薬剤負荷(薬剤およびポリマーの全体に対する薬剤の重量パーセント)は、約80%またはそれ以下である。
【0093】
本発明は、小程度の疎水性特性を付与する添加剤を含むよう、さらに胃液中への薬剤の放出速度を遅延するよう処方された薬剤を伴う使用も有する。このような放出速度遅延剤の一例は、一ステアリン酸グリセリルである。その他の例は、脂肪酸および脂肪酸の塩であり、この一例はミリスチン酸ナトリウムである。存在する場合、これらの添加剤の量は変わり得る。ほとんどの場合、添加剤対薬剤の重量比は、約1:20〜約1:1、好ましくは約1:8〜約1:2の範囲である。
【0094】
粒状薬剤/ポリマー混合物または薬剤含浸ポリマーマトリックスは、薬剤処方物の化学分野の当業者には容易に明らかになる種々の慣用的混合および細砕技法により調製され得る。このような技法の例を以下に挙げる:
(1)適切なパンチとダイ、例えばElizabeth Carbide Die Company, Inc., McKeesport, Pennsylvania, USAから入手可能なものを用いる直接圧縮。パンチとダイは、適切な回転タブレット成形機、例えば、15、18または22のステーションを有し、Elizabeth−Hata International, Inc., North Huntington, Pennsylvania, USAから入手可能なElizabeth−Hata 片面Hata自動プレス機に取り付けられる。
【0095】
(2)圧縮ユニットに取り付けられた適切な金型、例えばCincinnati Milacron, Plastics Machinery Division, Batavia, Ohio, USAから入手可能なものを用いる注入または圧縮成形。
粒子が直接圧縮により製造される場合、滑剤の付加は有用であり、時としては粉末流を促進し、そして圧力が軽減された場合の粒子のキャッピング(球の一部の破裂)を防止するために重要である。有用な滑剤はステアリン酸マグネシウム(粉末ミックス中に0.25重量%〜3重量%、好ましくは1重量%未満の濃度で)ならびに硬化植物油(好ましくは約1重量%〜約5重量%、最も好ましくは約2重量%のステアリン酸およびパルミチン酸の硬化且つ精製トリグリセリド)である。粉末流動性を増強し、付着性を低減するために、さらに別の賦形剤が付加され得る。
【0096】
異なる薬剤は異なる生物学的半減期を有し、任意の単一薬剤の有効使用のために必要な投与頻度は、その薬剤の半減期によっている。2つまたはそれ以上の薬剤が従来技術の投薬形態を用いて1回投与で同時投与される場合、好ましくない妥協がしばしば必要とされ、ある薬剤の投与不足または別の薬剤の過剰投与を引き起こす。本発明の多重粒子投薬形態は、異なる薬剤を異なるマトリックス粒子中に配置させ、各粒子は、その粒子により保有される特定の薬剤に最適な放出速度および持続期間を提供するよう処方される。これは、マトリックス組成、粒子サイズ、粒子分子量、または放出速度および持続期間に影響を及ぼす任意のその他の特徴を変更することにより実行され得る。個々の薬剤を保有する粒子の数も異なる薬剤間で変更され得る。例えば3つの粒子から製造されるカプセルは、ある薬剤を保有する2つの粒子と他の薬剤を保有する1つの粒子を含有し得る。
【0097】
本発明の処方物が有用である薬剤の組合せの例は、受胎能制御に有用な組合せであるノルエチンドロン+エチニルエストラジオール、アセトアミノフェン+コデイン(強力な鎮痛薬組合せ)、カプトプリル+ヒドロクロルチアジアド(有用な心臓血管性組合せ)、クラリスロマイシン+オメプラゾール(ピロリ菌の根絶のため)、ならびにプレドニソロン+シクロスポリン(臓器移植のために用いられる)である。これらのおよびその他の例において、各成分は別々に処方されて、各薬剤の薬物動態および生物学的活性に最適である放出速度を達成する。本発明は、そうでなければそれらの化学的不相溶性のために単一投薬形態中で組合され得ない薬剤の同時投与の手段としても有用である。
【0098】
以下の実施例は本発明の説明のために提供されており、いかなる意味でも本発明を限定または定義するものではない。パーセントは全て、別記しない限り重量を単位とする。
【0099】
実施例1.
各々10〜21月齢で、体重6 kg〜10 kgの全て雄のビーグル犬4匹を別々に収容して、毎日午後3時に1回、1:1(重量比)の湿潤:乾燥混合物の餌300 gを計量して摂食させた。水は自由に摂取させた。糞および食べてない全ての餌を除去した後に、イヌを夜間6〜8時間絶食させた。
【0100】
被験処方物を種々のレジメンで投与した。試験のいくつかにおいて、選定量の被験種を含有する単一ゼラチンカプセルの形態で即時放出(IR)レジメンをイヌに施した。他の試験においては、半時間毎に、選定量で被験種を含有するゼラチンカプセルを投与することにより、刺激制御放出(SCR)レジメンを用いた。第三のレジメンは制御放出(CR)レジメンであって、この場合、ポリオックス303およびステアリン酸マグネシウムの圧縮錠剤中に被験種を混入した(アルギニン制御放出投薬形態は、例えば300 mgのアルギニン、62.5%のポリオックス303および0.5%のステアリン酸マグネシウムを800 mgの全重量に対して含有し、乾燥配合後に7.94 x 19.05 mmの錠剤に圧縮した。
【0101】
錠剤を刺激胃液中に含浸した試験は、55%のアルギニンが6時間以内にこの錠剤から放出されたことを示した)。全ての場合において被験処方物投与の15分後に(または投与レジメン開始後に)、各イヌは2つの膨潤性錠剤(それぞれ400 mgおよび800 mg、ならびにそれぞれ6.15 x 16.26 mmおよび7.94 x 19.05 mm)を摂食し、このような錠剤は各々、25%硫酸バリウム(放射線不透過化合物)を含有した。バリウム錠剤は、それらが胃から出るまで、蛍光顕微鏡により30分毎に可視化した。
【0102】
胃中の800 mg錠剤の最終観察時点を、滞留時間として記録した。試験群は、被験処方物を投与されない絶食イヌを用いた陰性対照、ならびに標準50 g食事は摂食するが被験処方物は摂取しないイヌを用いた陽性対照も含んだ。
滞留時間(時間)に関する試験結果を表1に示すが、これは4匹のイヌで観察された結果の平均、ならびに書く試験に関するイヌの範囲を列挙している。
【0103】
【表1】
【0104】
実施例2.
年齢1歳で各々5〜7 kgの5匹の雌ビーグル犬からなる第二群のイヌに関して、さらに別の試験を実施した。試験プロトコールは実施例1と同様であったが、但し、イヌは各試験前に24時間絶食させた。試験結果を下記の表IIに列挙するが、この表は、5匹のイヌで観察された結果の平均、ならびに各試験に関するイヌの範囲を記載する。
【0105】
【表2】
【0106】
実施例3.
年齢1歳で各々5〜7 kgの5匹の雌ビーグル犬からなる第二群のイヌに関して、さらに別の試験を実施した。試験プロトコールは実施例2と同様であったが、但し、対照は、半時間毎に10 mgでの刺激制御放出として投与したアビセルAVICEL(微晶質セルロース、FMS Corporation, Philadelphia, Pennsylvania, USA)から成る陰性対照と置き換えた。試験結果を下記の表IIIに列挙するが、この表は、5匹のイヌで観察された結果の平均、ならびに各試験に関するイヌの範囲を記載する。
【0107】
【表3】
【0108】
前記は、主に説明のために提示されたものである。構成成分、割合、投薬量、処方物、ならびに本明細書中に開示した組成物および方法のその他のパラメーターは、本発明の精神および範囲を逸脱しない限り、種々に修正され、あるいは置き換えられ得ることは、当業者には容易に明らかになる。
発明の背景
(産業上の利用分野)
本発明は、薬理学の全般的分野に位置し、特に長期間の胃中での制御放出により薬剤を送達する経口投薬処方物に関する。
【0002】
(従来技術の説明)
多数の薬剤は、胃中で放出される場合、特に放出が連続制御的に延長される場合に、それらの最大治療効果を有する。このように送達される薬剤は副作用をほとんど引き起こさず、そして反復投与を必要とせずに、または低投薬頻度で、それらの治療効果を提供する。胃中での薬剤送達の局在化は、食道逆流疾患のような胃の局所性障害の治療のための、胃粘膜中の潰瘍発生細菌の根絶のための、ならびに持続性制酸作用を要する障害の治療のための利点である。
【0003】
持続性放出は、吸収が起こり、接触時間が限定されている場所である胃における、または小腸上部における薬剤の接触時間を延長するために、胃中での持続性放出は、胃が容易に吸収しない治療薬にも有用である。例えば正常または平均的条件下では、物質は1〜3時間という短時間で小腸を通過する。小腸でほとんど専ら吸収される薬剤、例えばカプトリルおよびセファロスポリンに関しては、この短い接触時間は、特に薬剤が制御放出投薬形態で投与される場合、これらの薬剤の生物学的利用能を制限する。
【0004】
物質の胃通過は、消化モード、食後モード、または「供給モード」と種々に呼ばれる生理学的条件により正常消化過程において遅延され得る(便宜上、本明細書では以後、後者の用語が用いられる)。胃がこのモードでない場合は、それは消化間または「絶食」モードにある。2つのモード間の差異は、胃十二指腸運動活性のパターンにある。
絶食モードでは、胃は消化間移動運動複合体(IMMC)と呼ばれる周期的活動を示す。この活動は4つの段階で起こる:
【0005】
45〜60分持続し、ほとんど非活動性であるI期では、収縮はほとんどまたは全く起きない。
II期では、不規則な断続的大々的収縮が起こり、これは次第に大きさを増大する。
III期では、蠕動性波の激発が、胃および小腸の両方に出現する。これは5〜15分間持続する。
IV期は、活動低減の過渡期であり、次の周期開始まで持続する。
【0006】
全周期時間は約90分であり、胃の内容物はIII期中に起こる強力な蠕動波により一掃される。したがってIMMCのIII期は、細菌過剰増殖を防止しながら、腸の管理人として機能し、嚥下唾液、胃分泌物,食物粒子および粒状砕片を小腸および結腸に一掃し、そして次の食事のための上部路を準備する。膵臓ペプチドおよびモチリンの膵臓外分泌も、運動パターンと共時的に循環する。
【0007】
供給モードは食物摂取直後に栄養素により誘導され、上部胃腸GI管の運動パターンの迅速且つ顕著な変化に伴って始まり、その変化は30秒〜1分間にわたって起こる。変化は、胃内容物が遠位小腸に達する前にGI管のすべての部位でほぼ同時に起こる。一旦供給モードが確立されると、胃は1分間当たり3〜4回の連続的且つ規則的収縮を生じ、これは絶食モードの収縮に類似するが、しかし振幅は約半分である。幽門は部分的に開口し、液体および小粒子は胃から小腸に絶えず流動する一方で、幽門開口部よりサイズが小さい不消化粒子は逆流され、胃中に保持される篩い分け作用を生じる。したがってこの篩い分け作用により、胃はサイズが約1 cmを超える粒子を約4〜6時間保持し得る。
【0008】
したがって胃中に保持される最小粒子サイズは、絶食モードの場合より供給モードの場合の方が実質的に小さい。絶食モードで保持されるのに十分大きい粒子は、大半の患者における実際的投与のためには大きすぎる。小型粒子サイズの粒子は、それらが供給モードにある患者に投与される場合に胃中に保持され、これは、胃中でのこれらの粒子の滞留時間を延長する有効且つ実行可能な手段として役立つ。
【0009】
供給モードの開始は普通は食事の摂食により引き起こされるが、一方、胃中の薬剤の滞留時間延長の手段としての食事の使用は、ある種の欠点を有する。欠点の1つは信頼性の欠如であって、これは、種々の栄養素は供給モードを誘導し得るが、しかし異なる個体は異なる組成の食事を消費し、他のものより用意に且つ異なる時間、供給モードを誘導するものがあるためである。別の欠点は、多数の薬剤が胃中の食物の存在により悪影響を及ぼされることである。したがって、食事誘導性供給モードはいくつかの薬剤の吸収を増大し得る一方で、他の薬剤の吸収を低減する。これらの欠点は、食事の摂食以外の手段により供給モードを誘導することにより回避される。
【0010】
供給モードは胃中の相対的に小さい粒子の保持を促すが、一方、これらの粒子でさえ快適に摂取するには大きすぎる患者が多数存在する。これらの患者に関しては、はじめは快適摂取のために十分に小さく、胃中の胃液との摂食時により大きいサイズに膨潤する粒子が用いられ得る。膨潤は、胃液からの水の吸収時の粒子物質の水和の結果として起こり得る。あるいは、膨潤は、例えば投薬形態との胃液の摂食により二酸化炭素のようなガス発生の結果として起こり得る。ガス発生は、膜袋中で、あるいはそうでない場合には投薬形態内で生じる。さらにこれらに代わるものは、小型カプセル内の機械的張力により圧縮条件で保持され、そしてカプセルが胃液と接触すると放出されてその完全弛緩サイズに膨張する大型錠剤の使用である。
【0011】
粒子は、それらが接触される前に供給モード保持のために十分に大きくても、あるいは胃中での膨潤または膨張によりそのサイズに達しようと、薬剤が胃液中に放出される間、粒子がそれらのサイズを保持することが重要である。したがって薬剤の放出はそれ自体、供給モード中の保持に必要な最小サイズより小さく粒子を収縮させてはならない。さらに、処方物中の薬剤の量は、粒子サイズが別々に制御可能である必要がある。したがって粒子は胃中で保持されるのに十分大きく、そして薬剤放出中にそれらのサイズを維持するのに十分な不活性担体を含有せねばならないが、一方、必要な薬剤用量を達成するために多数の粒子を患者が摂取する必要はない。
【0012】
適切なサイズの粒子の投与および保持の必要性は、米国特許第5,007,790号(”Sustainde Release Oral Drug Dosage form,” 発明者Shell、1991年4月16日)により取り扱われている。この特許は、粒子が、経口的に取り込まれたときは小さいが、しかし胃液中で約8〜11 mmの直径に膨潤する粒子形態経口薬剤送達系を開示する。このサイズへの膨潤は、約2時間を要する。粒子が膨潤しつつある間の胃液中のそれらの保持には、薬剤が投与された場合に患者が供給モードにあるか、または少なくとも絶食モードのIII期IMMC波が始まる前に膨潤が起こることが必要である。供給モードの時機および供給モードが誘導される方法によっているIMMC波の制御によれば、粒子のサイズおよび保持は不確定性を蒙り易く、保持の持続は時々であり、そしていくつかの個体では所望の値に達しない。
【0013】
薬理学的手段による供給モードの誘導は、文献で、特にJ.N. Huntと彼の共同研究者(J. Physiol. 201:327(1968))により報告されている。この目的に関して報告された最も効力のある薬理学的作用物質は、12個の炭素に近接する鎖長で最適活性を有する直鎖脂肪酸である。しかしながらイヌまたはヒトにおいて数時間の間供給モードを維持するためのこれらの作用物質の使用は、0.5 g〜1 gの範囲の投薬を要する。供給モードを誘導することが報告されているその他の作用物質はグルコースおよびトリプトファンであるが、しかしこれらはより多量の投薬をすら要する。
【0014】
John Stephensと共同研究者(Am. J. Physiol. (1976) 231:848−853およびGastroenterol. (1975) 69:920−927)は、アミノ酸、例えばグリシン、アルギニンおよびトリプトファンは、グルコスクリーニング関して得られた結果と同様の1 gを超えて投与した場合、イヌにおいて胃が空になるのを遅くすると報告した。本文献は、トリプトファンを除いてこれらの作用物質の全てが、それらの容量オスモル濃度により胃が空になるのを遅らせ、その結果として考え得る任意の特定の作用物質を示唆できないと報告している。カプセルまたは錠剤は摂食のために十分小さくなければならず、さらに薬剤の放出を制御するのに必要な有効量の作用物質、薬剤および任意の賦形剤を含有せねばならないため、これらの報告された作用物質の低効力が、カプセルまたは錠剤のような持放性経口投薬形態中に有効量でそれらを混入するのを難しくする。
【0015】
R. GroningおよびG. Heun(Drug Dev. Ind. Pharm. 10:527(1984)およびInt. J. Pharmaceut. 56:111(1989))は、活性薬剤としてリボフラビンまたはニトロフラントインを含有する二重カプセルまたは二層即時放出投薬形態中にミリスチン酸(14炭素脂肪酸)の塩を混入した。しかしながらこれらの塩は高い効力を有さず、投与された量、即ち107.5〜165 mg/投薬形態という量は、胃保持に限界的作用を及ぼしただけで、滞留時間を約1〜2時間増大した。低用量で投薬形態に混入され得る、そしてさらに食物と同様の4〜6時間という胃滞留時間を達成し得る作用物質は、報告されていない。
【0016】
発明の要約
本発明は、患者における供給モードの薬理学的誘導を生じるある種の有効な物質の能力の発見に存する。したがってこれらの物質(以後、「供給モード誘導剤」と呼ぶ)は、食事の摂食に頼らない供給モードの誘導の新規の手段として役立つ。これらの作用物質は、別個に、または単一投与形態で薬剤と組合せて投与され得る。薬剤と組合せる場合、作用物質は、それらが嚥下するのに実際的なサイズの持放性薬剤送達系に組入れられ得るのに十分に効力を有する。このような送達系に含まれるのは、供給モード中の胃中の滞留を促すのに十分大きいか、あるいは水の吸収時にこのようなサイズに膨潤する固体マトリックスにより支持される、供給モード誘導剤および薬剤の両方を含有する単位経口投薬形態である。本発明の供給モード誘導剤を以下に挙げる:
【0017】
(a)グリシン、グリシルグリシンおよびこれら2つの化合物のいずれかの塩、
(b)C4〜C8の糖アルコール、
(c)アルカリおよびアルカリ土類金属ドキュセート、
(d)β−カソモルフィン、
(e)次式:
【0018】
【化15】
(式中、nは3〜13である)
のジチオ有機酸、
【0019】
(f)次式:
【化16】
【0020】
(式中、R1は、H、低級アルキルまたはハロであり、
R2は、Hまたはメチルであり、
R3は、−CH2CH2−または−CH(CH3)CH2−であり、
R4は、低級アルキルであり、そして
R5は、低級アルキルである)
の2,2−ジアリール−4−(4‘−アリール−4’−ヒドロキシピペリジノ)ブチルアミド、
(g)アルギニンおよびその塩、
(h)ジペプチドトリプトファン−トリプトファン(「Trp−Trp」)およびその塩、
【0021】
(i)次式:
【化17】
【0022】
(式中、nは8〜20であり、Xはハリドである)
のアルキルピリジニウムハリド、
(j)ジヒドロキシ安息香酸、
ならびに高効力食品甘味剤、例えば
(k)ステビオシド、
(l)アスパルテームおよびN−L−α−アスパルチルL−フェニルアラニンのその他のアルキルエステル、
(m)アスパラギン酸およびその塩、ならびに
【0023】
(n)次式:
【化18】
【0024】
(式中、R1およびR2は同一であるかまたは異なり、各々が水素原子または10個以下の炭素原子を有するアルキル基である)
の3,4−ジヒドロ−1,2,3−オキサチアジン−4−オンならびにこれら3,4−ジヒドロ−1,2,3−オキサチアジン−4−オンの塩。
【0025】
本発明のある実施態様では、供給モード誘導剤は、食事習慣または消化周期を別々に有する患者の胃中に薬剤送達系を保有するための薬理学的誘導供給モードを膨潤性粒子の利点と組合せる持放性薬剤送達系中に組入れられる。それにより、薬剤投与は、薬剤送達の部位全体の高レベルの制御を伴って達成される。本発明は、これらの実施態様においては、分散されるか、そうでなければ水膨潤性ポリマーの固体マトリックス中に保有される固体状態薬剤と、前記の1つまたはそれ以上の供給モード誘導剤の両方を含む経口投与のための単一投薬形態である。
【0026】
水膨潤性ポリマーマトリックスは経口投与のために十分小さい粒子の形態であり、さらに胃液からの水の吸収時に、供給モード中に数時間それらが胃中に保有されるのに十分に大きいサイズに迅速に膨潤する。膨潤粒子は、薬剤送達の所望の持続時間の間(一般的には数時間を越える時間)胃中に保持されるのに十分に長い間それらのサイズを維持する。マトリックスは、胃液中の構成成分の作用による分解を受け易いか、あるいはそれは胃液中に溶解する傾向があるが、しかしいずれの場合も、所望の持続時間の間、滞留促進サイズを維持するのに十分に遅い速度である。
【0027】
薬剤それ自体は、通常は家期中で可溶性または一部可溶性であり、さらにマトリックスの特徴のために限定速度でマトリックスから流体中に放出される。胃液との接触時に直ちに作用物質を放出させ、それにより投薬形態が胃に到達するや否や供給モード誘導のその全作用を付与するように、供給モード放出剤は投薬形態中に混入され得るか、または投薬形態上の別個の層またはコーティングとして適用され得る。あるいは、作用物質それ自体の長期または持続性放出を生じ、それにより連続的および持続的にその供給モード誘導作用を付与するように、作用物質は処方され、または混入され得る。
【0028】
本発明のその他の実施態様では、供給モード誘導剤は、当該薬剤の前またはそれと同時に非膨潤性マトリックス中に投与され、供給モード誘導剤および薬剤は別個の投薬形態である。このように投与されると、作用物質は、即時放出用に処方される薬剤の、ならびに粉末として投与される多数の薬剤の生物利用能をさらに改良し得る。薬剤とは別個の投薬形態で投与される場合、作用物質は、錠剤またはカプセル中に混入され、即時放出または持続放出され得る。
【0029】
薬剤および前記の作用物質が同一投薬形態中に混入される場合、薬剤および作用物質はカプセルまたは錠剤の異なる層または領域を占有し得るか、あるいは2つは投薬形態中に一緒に配合され得る。供給モードで胃中に滞留されるのに十分な大きさである投薬形態は、大型非膨潤性錠剤、膨潤性錠剤、浸透圧ポンプ、ヒドロゲル、あるいは胃液との接触時に膨潤または膨張するその他の型の投薬形態または別の持放性投薬形態であり得る。
【0030】
本発明はさらに、そのサイズが供給モード中の胃中のマトリックスの滞留を促進するのに十分な大きさである固体マトリックス中に保持される薬剤を、固体マトリックス中に保持される薬理学的供給モード誘導剤と組合せて含有する製剤組成物、閉鎖容器、あるいは持続的に胃中に供給モード誘導剤を放出するよう形造されるその他の物質または装置に存する。本発明のこの局面のために意図された供給モード誘導剤は、その効力が、500 mgまたはそれ未満という少ない作用物質の放出時に供給モードの開始を生じるのに十分に大きいものである。
【0031】
本発明のこれらのおよびその他の特徴の詳細を以下に提示する。
本発明の詳細な説明および特定の実施態様
本発明の供給モード誘導剤の一群は、グリシン、グリシルグリシンおよびそれらの塩である。この群の顕著な成員の式を以下に示す:
【0032】
【化19】
グリシン
【0033】
【化20】
グリシンヘミヒドロクロリド
【化21】
グリシルグリシン
【0034】
経口薬単位投薬形態中のこの作用物質の好ましい量は、約1 mg〜約500 mgの範囲である。この作用物質が用いられる場合の本発明の最も好ましい実施態様では、その量は約5 mg〜約150 mgの範囲である。
本発明のさらに別の供給モード誘導剤は、以下の一般式:
CH2OH−(CHOH)n−CH2OH
(式中、nは正の整数である)
のポリオールである糖アルコールと限定される群のものである。特に興味深いのは、C4〜C8の糖アルコール、即ちnが2〜6であるこの式を有するものである。
【0035】
その式が:
CH2OH−(CHOH)3−CH2OH
であるキシリトールは、この群の好ましい一成員である。経口薬単位投薬形態中の糖アルコールの好ましい量は、約30 mg〜約1000 mgの範囲である。この作用物質が用いられる場合の本発明の最も好ましい実施態様では、その量は約100 mg〜約800 mgの範囲である。
【0036】
本発明のアルカリおよびアルカリ土類金属ドキュセートは、陰イオンが次式:
【化22】
【0037】
を有し、陽イオンがアルカリ金属イオンまたはアルカリ土類金属イオンである構造である。カルシウムおよびナトリウムドキュセートが好ましく、ナトリウムドキュセートが特に好ましい。経口薬単位投薬形態中のアルカリおよびアルカリ土類金属ドキュセートの好ましい量は、約30 mg〜約1000 mgの範囲である。この作用物質が用いられる場合の本発明の最も好ましい実施態様では、その量は約50 mg〜約400 mgの範囲である。
【0038】
本発明のβ−カソモルフィンとしては、酸およびペプシンの作用によりβ−カゼインから放出される天然ペプチドが挙げられる。これらの天然ペプチドとしては、ウシおよびヒトβ−カソモルフィンが挙げられる。ウシβ−カソモルフィンの配列はTyr−Pro−Phe−Pro−Gly−Pro−Ileであり、一方、ヒトβ−カソモルフィンの配列はTyr−Pro−Phe−Val−Glu−Pro−Ileである。μ−オピオイド活性、ならびに酸およびぺプチターゼに対するGI管中での安定性改良を示すβ−カソモルフィンの断片ならびに合成誘導体および類似体も含まれる。
【0039】
これらの例としては、Tyr−Pro−Phe、Tyr−Pro−Phe−アミド、Tyr−D−Ala−Phe−アミド、Tyr−D−Ala−Phe−D−Pro−Tyr−アミド、Tyr−D−Ala−Phe−Pro−Tyr−アミド、Tyr−D−Ala−Phe−D−Ala−Tyr−アミド、Tyr−Pro−Phe−Pro、Tyr−Pro−Phe−Pro−アミド、Tyr−D−Ala−Phe−(pCl)Phe−Pro−アミド、Tyr−D−Ala−Phe−Pro−アミド、Tyr−Pro−Val−Pro−アミド、Tyr−Pro−Phe−Pro−Gly−アミド、Tyr−D−Ala−Phe−Pro−Gly−アミド、Tyr−D−Pro−Phe−Pro−Gly−アミド、Tyr−Pro−Phe−Pro−Gly、Tyr−Pro−Phe−Pro−Gly−Pro、Tyr−Pro−Phe−Pro−アミド、Pro−Phe−Pro−Gly−Pro−Ile、Tyr−Pro−(nMe)Phe−D−Pro−アミドおよびTyr−Pro−Phe−D−Pro−アミドが挙げられるが、これらに限定されない。経口薬単位投薬形態中のβ−カソモルフィンの好ましい量は、約1 mg〜約300 mgの範囲である。この種類の作用物質が用いられる場合の本発明の最も好ましい実施態様では、その量は約5 mg〜約150 mgの範囲である。
【0040】
その一般式が前記に示されている本発明のジチオ有機酸のうち、好ましい例は、その式が:
【化23】
【0041】
であるα−リポ酸である。経口薬単位投薬形態中のジチオ有機酸の好ましい量は、約30 mg〜約1000 mgの範囲である。この作用物質が用いられる場合の本発明の最も好ましい実施態様では、その量は約40 mg〜約300 mgの範囲である。
【0042】
その一般式が前記で示されている本発明の2,2−ジアリール−4−(4‘−アリール−4’−ヒドロキシピペリジノ)ブチルアミドは、合成アヘン誘導体である。この式に関連した定義において、「低級アルキル」という用語は、C1〜C6のアルキル、好ましくはC1〜C3のアルキル、さらに好ましくはメチルまたはエチルを意味し、そして「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、好ましくはフルオロまたはクロロ、最も好ましくはクロロを意味する。
【0043】
好ましい種は、R1がハロであり、さらに好ましくは4−は炉、さらに好ましくは4−フルオロまたは4−クロロであり、そしてR4およびR5が各々メチルまたはエチルであるものである。一般式内の種の特定の例は4−(p−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−N,N−ジメチル−α,α−ジフェニル−1−ピペリジンブチルアミドであり、これは一般名ロペラミドを有し、一塩酸塩として一般的に入手可能である。ロペラミドは、下痢を制御するための治療薬としてイモジウムIMODIUMの名称でOrtho Pharmaceutical Corporation, Raritan, New Jersey, USAから市販されている。ロペラミドに関する式を以下に示す:
【0044】
【化24】
【0045】
この化合物およびその他の2,2−ジアリール−4−(4‘−アリール−4’−ヒドロキシピペリジノ)ブチルアミドは、米国特許第3,714,159号(Janssen等、1973年1月30日)(この記載内容は、参照により本明細書中に含まれる)に開示されている。本発明にしたがって経口薬単位投薬形態に用いるための2,2−ジアリール−4−(4‘−アリール−4’−ヒドロキシピペリジノ)ブチルアミドの好ましい量は、約0.5 mg〜約300 mgの範囲である。この作用物質が用いられる場合の本発明の最も好ましい実施態様では、その量は約2 mg〜約15 mgの範囲である。
【0046】
アルギニンは、次式を有する:
【化25】
【0047】
経口薬単位投薬形態中のアルギニンの好ましい量は、約3 mg〜約300 mgの範囲である。この作用物質が用いられる場合の本発明の最も好ましい実施態様では、その量は約30 mg〜約250 mgの範囲である。
本発明に適したグリシンおよびアルギニンの塩としては、非毒性塩、好ましくは陽イオン性塩およびヒドロハリドまたはヘミヒドロハリド塩が挙げられる。ナトリウム、カリウム、カルシウム、ヘミ塩酸および塩酸塩は、最も好ましい例である。
【0048】
ペプチドTrp−Trpは、次式を有する:
【化26】
【0049】
経口薬単位投薬形態中のTrp−Trpの好ましい量は、約0.05 mg〜約300 mgの範囲である。この作用物質が用いられる場合の本発明の最も好ましい実施態様では、その量は約0.5 mg〜約10 mgの範囲である。
本発明に適したTrp−Trpの塩としては、非毒性塩、好ましくは陽イオン性塩およびヒドロハリドまたはヘミヒドロハリド塩が挙げられる。ナトリウム、カリウム、カルシウム、ヘミ塩酸および塩酸塩は、最も好ましい例である。
【0050】
その式が前記で示されている本発明のアルキルピリジニウムハリドのうち、好ましい例は、nが12〜16であるもの、Xが塩化物であるもの、またはnが12〜16でありそしてXが塩化物であるものである。特に好ましいアルキルピリジニウムハリドは、nが14で、XがClであるセチルピリジニウムクロリドである。経口薬単位投薬形態中のアルキルピリジニウムクロリドの好ましい量は、約0.1 mg〜約200 mgの範囲である。この作用物質が用いられる場合の本発明の最も好ましい実施態様では、その量は約0.5 mg〜約50 mgの範囲である。
本発明のジヒドロキシ安息香酸のうち、好ましい例はゲンチシン酸またはその天然供給源であるリンドウの根である。ゲンチシン酸の化学名は、次式:
【0051】
【化27】
【0052】
の2,5−ジヒドロキシ安息香酸である。経口薬単位投薬形態中のジヒドロキシ安息香酸の好ましい量は、約3 mg〜約300 mgの範囲である。この作用物質が用いられる場合の本発明の最も好ましい実施態様では、その量は約10 mg〜約100 mgの範囲である。
甘味剤ステビオシドは、一般名13−[(2−O−β−D−グルコピラノシル−α−D−グルコピラノシル)オキシ]カウル−16−エン−18−オイック酸β−グルコピラノシルエステル、ならびに次式を有する:
【0053】
【化28】
【0054】
N−L−α−アスパルチルL−フェニルアラニンのアルキルエステルは、以下の一般式を有する:
【化29】
【0055】
(式中、Rは低級アルキル、好ましくはC1〜C4のアルキルである)。アスパルテームは、メチルエステル、即ちRがメチル基である種である。
アスパラギン酸は次式を有する:
【化30】
【0056】
その式が前記に示されている本発明の3,4−ジヒドロ−1,2,3−オキサチアジン−4−オンのうち、好ましい群は、R1およびR2が(別々に)HまたはC1〜C4のアルキルであるもの、さらに好ましい群は、R1がC1〜C4のアルキルで、R2がHであるものである。最も好ましい例は、R1がメチルで、R2がHであるものである。この化合物は、アセスルファムとして、そして一般名6−メチル−1,2,3−オキサチアジン−4(3H)−オン2,2−ジオキシドにより知られている。本発明で用いるための3,4−ジヒドロ−1,2,3−オキサチアジン−4−オンの適切な塩は、非毒性塩、特に陽イオン性食用塩である。カリウム、ナトリウムおよびカルシウム塩は、特にアセスルファムの塩として好ましい。
【0057】
本発明の甘味剤のうち、最も好ましいのはアスパルテームである。経口薬投薬形態中のこれらの甘味剤の好ましい量は、約30 mg〜約800 mgの範囲である。甘味剤が用いられる場合の本発明の最も好ましい実施態様では、その量は約50 mg〜約400 mgの範囲である。
【0058】
本発明の供給モード誘導剤は、種々の方法のいずれかで投薬形態中に混入され得る。作用物質は、例えば投薬形態が胃に進入するや否や胃液中に実質的に即座に作用物質が放出されるように混入され得る。あるいは、作用物質は、持続的に、例えば作用物質が保持される固体マトリックスからの溶解および拡散により、または固体マトリックスの緩徐浸蝕により、胃液中に放出されるように混入され得る。さらに別の代替的方法は、作用物質の一部が即座に放出され、残りは持続的に放出される組合せである。いずれの場合も、薬剤それ自体は、好ましくは持続性(即ち連続的且つ長期化)方法でマトリックスから薬剤を放出する固体マトリックス中に保持される。
【0059】
本発明の実施において物質(薬剤、供給モード誘導剤またはその両方)の持続性放出を提供する固体マトリックスは、任意の種々の形態を想定し得る。一形態は、物質(単数または複数)で含浸された固体塊であって、マトリックス塊により漸次吸収される胃液中への物質(単数または複数)の溶解によりまたは塊からの溶解物質(単数または複数)の拡散により物質(単数または複数)を放出する固体塊である。
【0060】
今ひとつは、物質(単数または複数)で含浸された固体塊であって、塊それ自体が胃液との接触時に漸次浸蝕可能で、浸蝕の過程により物質(単数または複数)を放出する固体塊である。第三のものは、浸透圧小出し装置であって、これは分配される物質(単数または複数)を含入する一区画、ならびに浸透作用によりそれを通って胃液が進入する透過性壁を有する別の区画(または同一区画の一部)を有する区画化密閉容器である。装置が別個の区画を含有する場合、それらは柔軟性または可動性壁により分離され、進入胃液が、分配口を通して容器から物質を押し進める。
【0061】
したがって物質(単数または複数)の小出しは、浸透圧により生じる。この一般的型の浸透圧小出し装置の開示は、米国特許第3,916,899号(発明者Theeuwes、Felix等、1975年11月4日発行)、第5,340,590号(発明者Wong、Patrick S.L.等、1994年8月23日発行)および第5,938,654号(発明者Wong、Patrick S.L.等、1999年8月17日発行)に見出される(これらの特許の各々の記載内容は、参照により本明細書中に含まれる)。
【0062】
全体でまたは一部分、胃液中に実質的に即座に放出される供給モード誘導剤に関しては、このような即時放出は、薬剤を保持するマトリックスの外側にほとんどの、好ましくは全ての供給モード強化剤を出すことにより達成され得る。これを達成する一方法は、マトリックス上の固体層または固体コーティング中に作用物質を含むことによる方法である。別の方法は、薬剤含有マトリックスの粒子も含有するカプセルに粉末形態の作用物質を付加することによる。
【0063】
供給モード誘導剤が固体層またはコーティング中に含入される場合、層またはコーティングは、好ましくは胃液との接触時に迅速に崩壊し、それにより胃液中に作用物質を放出する水溶性マトリックス中に保持された作用物質から成る。典型的種類の皮膜形成マトリックスは、セルロース誘導体、ビニル誘導体、グリコール誘導体、アクリル誘導体およびその他の炭水化物である。セルロース誘導体の例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチセルロース、エチルセルロースおよび微晶質セルロースである。
【0064】
ビニル誘導体の例は、ポリビニルピロリドン、クロスポビドンおよびポリビニルアルコールである。グリコール誘導体の例は、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ナトリウムデンプングリコレートおよびポロキサマーである。アクリレートの例は、ジメチルアミノエチルメタクリレート、メタクリル酸コポリマーおよびエチルアクリレート−メチルメタクリレートコポリマーである。
【0065】
その他の炭水化物の例は、マルトデキストリン、ポリデキストロース、ラクトースおよびゼインである。ナトリウムデンプングリコレートおよび微晶質セルロースは特に好ましい。水溶性マトリックス中の供給モード誘導剤の割合は広範に変化し得るが、重要でない。しかしながらほとんどの場合、最良の結果は、約0.5:8〜約3:5、好ましくは約1:8〜約2:8の範囲の投薬形態中の作用物質対全水膨潤性マトリックスの重量比を用いて得られる。高度の効力を有する作用物質に関しては、かなり低い比が用いられ得る。
【0066】
本発明の各種類の供給モード誘導剤の好ましい量は前記されているが、一方、概して経口薬投薬形態とともに用いられる供給モード誘導剤の量は、本発明には重要でない。最適量は、用いられる作用物質の種類によって変わる。薬剤マトリックスが水膨潤性ポリマーである本発明の実施態様に関しては、任意の特定の投薬形態のための供給モード誘導剤の適量は、水膨潤性ポリマーの粒子が供給モードで胃中に滞留されるのに十分な大きさであるサイズに達するのに十分な供給モード長を誘導し且つ維持する量である。
【0067】
供給モード誘導剤の持続性(即ち連続的且つ長期の)放出が望ましい場合には、作用物質は、薬剤に関して前記したように固体マトリックス中に保持され、したがって溶解および拡散により、またはマトリックスそれ自体の緩徐浸蝕により放出され得る。したがって作用物質および薬剤はともに、共通固体マトリックス中に保持され得るか、あるいはそれらは別個の固体マトリックス中に保持されて、各々が単一錠剤の別個の層をまたは別個の錠剤を構成する。別個のマトリックス中の作用物質および薬剤の配置は、薬剤および作用物質の異なる放出速度またはプロフィールを達成するための異なるマトリックスの使用を可能にする。
【0068】
マトリックス(薬剤、供給モード誘導剤またはその両方を含有する)が水膨潤性ポリマーである本発明のそれらの実施態様では、ポリマーは非毒性である、水の吸収時に大きさを制限されないで膨潤する、そして混入成分の持続性放出を提供する任意のポリマーである。本発明に用いるのに適したポリマーの例は、セルロースポリマーおよびそれらの誘導体(例えば、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよび微晶質セルロース)、多糖およびそれらの誘導体、ポリアルキレンオキシド、ポリエチレングリコール、キトサン、
【0069】
ポリ(ビニルアルコール)、多糖ゴム、無水マレイン酸コポリマー、ポリ(ビニルピロリドン)、デンプンおよびデンプンベースのポリマー、ポリ(2−エチル−2−オキサゾリン)、ポリ(エチレンイミン)、ポリウレタンヒドロゲル、ならびに架橋ポリアクリル酸およびそれらの誘導体である。さらに別の例は、前文に列挙したポリマーのコポリマー、例えばブロックコポリマーおよびグラフトポリマーである。コポリマーの特定の例は、プルロニック(商標)およびテクトニック(商標)であって、これらはBASF Corporation, Chemicals Div., Wyandotte, Michigan,USAから入手可能なポリエチレンオキシド−ポリプロピレンオキシドブロックコポリマーである。
【0070】
「セルロースポリマー」および「セルロース系ポリマー」という用語は、無水グルコースの線状ポリマーを意味するために本明細書中で用いられる。好ましいセルロース系ポリマーは、予測可能的遅延方法で胃腸(GI)管中で最後には溶解するアルキル置換セルロース系ポリマーである。好ましいアルキル置換セルロース誘導体は、各々炭素数1〜3のアルキル基で置換されるものである。実例は、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースである。
【0071】
それらの粘度に関して、好ましいアルキル置換セルロースの一種類としては、それらの粘度が20℃で2%水溶液として約100〜約110,000センチポアズの範囲内であるものが挙げられる。別の種類としては、その粘度が20℃で1%水溶液として約1,000〜約4,000センチポアズの範囲内であるものが挙げられる。特に好ましいアルキル置換セルロースは、ヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースである。目下の好ましいヒドロキシエチルセルロースは、Aqualon Company, Wilmington, Delaware, USAから入手可能なナトラゾール(商標)250HX NF(National Formulary)である。
【0072】
本発明において最大の実用性を有するポリアルキレンオキシドは、アルキル置換セルロースポリマーに関して前記した特性を有するものである。特に好ましいポリアルキレンオキシドはポリ(エチレンオキシド)であって、この用語は、本明細書中では、非置換エチレンオキシドの線状ポリマーを意味するために用いられる。水中での高溶解度を有する作用物質に関しては、約4,000,000以上の分子量を有するポリ(エチレンオキシド)ポリマーが好ましい。さらに好ましいのは、約4,500,000〜約10,000,000の範囲内の分子量を有するものであり、さらに好ましいのは、約5,000,000〜約8,000,000の範囲内の分子量を有するものである。
【0073】
好ましいポリ(エチレンオキシド)は、約1x105〜約1x107の範囲内の、好ましくは約9x105〜約8x106の範囲内の重量平均分子量を有するものである。ポリ(エチレンオキシド)は、しばしば溶液中のそれらの粘度により特性化される。本発明の目的のために、好ましい粘度範囲は、20℃の2%水溶液に関して約50〜約2,000,000センチポアズである。2つの目下の好ましいポリ(エチレンオキシド)は、WSR凝析剤等級、分子量500万およびWSR300等級、分子量700万のポリオックス(商標)NF(ともにUnion Carbide Chemicals and Plastics Company Inc. of Danbury, Connecticut, USAの製品)である。
【0074】
その他の好ましい2つのポリ(エチレンオキシド)は、WSR301等級、分子量400万およびWSRN60K等級、分子量200万のポリオックス(商標)NF(ともにUnion Carbide Chemicals and Plastics Company Inc. of Danbury, Connecticut, USAの製品)である。低水溶性の作用物質に関しては、マトリックスからの作用物質の放出は、少なくとも一部はマトリックスの浸蝕により達成され得る。ポリ(エチレンオキシド)マトリックスは、低分子量(1,000,000未満)のポリ(エチレンオキシド)の含入によってより浸蝕性にされ得る。作用物質の水溶解度にかかわらず、異なる分子量のポリエチレンオキシドの混合物も用いられ得る。
【0075】
本発明で用いるのに適した多糖ゴムとしては、天然および改質(半合成)多糖ゴムの両方が挙げられる。実例は、デキストラン、キサンタンゴム、ゲランゴム、ウェランゴムおよびラムサンゴムである。キサンタンゴムが好ましい。
最大実用性を有する架橋ポリアクリル酸は、その特性がアルキル置換セルロースおよびポリアルキレンオキシドポリマーに関して前記されたものと同一であるものである。好ましい架橋ポリアクリル酸は、25℃の1%水溶液に関して約4,000〜約40,000センチポアズの粘度範囲を有するものである。
【0076】
3つの目下の好ましい例は、971P、974Pおよび934P等級のカルボポール(商標)(BFGoodrich Co., Specialty Polymers and Chemicals Div., Cleveland, Ohio, USA)である。さらに別の例はウォーターロック(商標)として既知のポリマーであって、これらはGrain Processing Corporation, Muscatine, Iowa, USAから入手可能なデンプン/−アクリレート/−アクリルアミドコポリマーである。
【0077】
これらのポリマーの親水性および水膨潤性は、供給モード中に導入された場合に胃中に滞留されるサイズを達成するために、水の進入により胃腔中で薬剤含有マトリックスにサイズを膨潤させる。これらの性質は、マトリックスをつるつるにして、蠕動に対する抵抗性を提供し、そしてさらに胃中のそれらの滞留を促進する。高溶解性薬剤に関しては、マトリックスからの薬剤の放出速度は主に、水吸収の速度、ならびに膨潤ポリマーから薬剤が溶解および拡散する速度によっており、これが次に薬剤の溶解度および溶解速度、薬剤粒子サイズならびにマトリックス中の薬剤濃度に関連する。
【0078】
わずかに溶解性の薬剤に関しては、マトリックスからの薬剤の放出速度は主に、水吸収の速度、ならびにポリマーが胃腸液中に溶解し、または液の作用により浸蝕される速度によっている。さらに、これらのポリマーが胃液中で非常にゆっくり溶解するために、マトリックスは少なくとも実質的期間に亘って、多くの場合、投与期間の少なくとも90%、好ましくは100%に亘ってその物理的完全性を維持する。粒子は次に、徐々に溶解または分解する。完全溶解または分解は、意図された投与期間後24時間またはそれ以上までは起こらないと思われるが、しかしほとんどの場合、完全溶解または分解は、投与期間後10〜24時間以内に生じる。薬剤放出の主要メカニズムがポリマーの溶解によっている浸蝕性系に関しては、溶解は2〜8時間以内に起こり得る。
【0079】
薬剤は、好ましくはポリマーマトリックス中で均質に分散されるが、しかしこれは本発明の一要件というわけではない。薬剤対ポリマーの重量比は重要ではなく、変化し得る。しかしながらほとんどの場合、最良の結果は、約1:9〜約9:1、好ましくは約1:1〜約9:1、もっとも好ましくは約4:1〜約9:1の範囲内の薬剤対ポリマー重量比を用いて得られる。高度の効力を有する薬剤に関しては、非常に低い比が用いられ得る。
【0080】
粒子は、それらが一旦摂食されれば個々の粒子に分離する場合でも、好ましくは摂食のために充填塊に固められる。この方法で粒子を固めるために、慣用的方法が用いられ得る。例えば粒子は、「硬質充填剤入り」カプセルおよび「軟質弾性」カプセルとして当業界で基地のゼラチンカプセル中に入れられ得る。これらのカプセルの組成ならびにそれらを生成するための手法は、薬剤処方物の当業者には既知である。封入物質は、カプセルが接触された後に胃中で粒子が迅速に分散されるよう、胃液に高溶解性である必要がある。
【0081】
目下の好ましい一投薬形態は、薬剤含浸ポリマーの2または3つのペレットを含有するサイズ0カプセルである。2ペレットカプセルに関しては、ペレットは円筒形に造形され、直径6 mm、長さ10.5 mmである。3ペレットカプセルに関しても、ペレットは円筒形に造形され、直径6 mm、長さ7 mmである。2つのペレットを含入するサイズ00ゼラチンカプセルに関しては、ペレットは直径7.5 mm、長さ11.75 mmの円筒形である。3つのペレットを含入するサイズ00ゼラチンカプセルに関しては、ペレットは直径7.5 mm、長さ4.8 mmの円筒形である。これらは単なる例であって、形状およびサイズはかなり変更され得る。
【0082】
本発明の経口薬剤投薬形態中の治療薬として役立つ薬剤は、胃液中で低溶解性のものから、即時溶解性および高溶解性のものまでに及ぶ。投薬形態は、各場合に適合され得る。
低または限定溶解度を有する薬剤を用いる場合、薬剤の一部は少なくとも約2時間固体形態のマトリックス中に保持されるのが好ましく、さらに薬剤はその治療効果を達成するのに必要な分散を可能にするのに十分に溶解性でなければならない。したがって溶解度は、所望持続期間に亘って治療を延長するのに十分遅い有効レベルの治療を提供するのに十分に早い速度での粒子からの薬剤の拡散を可能にするのに十分高い値であるべきである。特に興味深い低溶解度薬は、その溶解度(37℃の水中で測定)が、約0.005重量%〜約10重量%、好ましくは約0.1重量%〜約5重量%の範囲内であるものである。
【0083】
これらの薬剤に含まれるものは、胃腸管、特に胃の粘膜下組織からピロリ菌Helicobacter pyloriを根絶するのに有効であるものである。本発明の経口投薬形態は、胃および十二指腸潰瘍、ならびに胃炎および食道炎の治療において、そして胃癌の危険性の低減においてこれらの薬剤の有効性を改善する。これらの適応症のために示唆される薬剤および薬剤の組合せとしては、ビスマス塩、例えば次サリチル酸ビスマスまたはクエン酸ビスマス、メトロニダゾールおよびアモキシシリン、その他の抗生物質、例えばクラリトロマイシン、チアムフェニコール、テトラサイクリン、ネオマイシンまたはエリスロマイシン、H−2アンタゴニスト、例えばシメチジンまたはラニチジン、プロトンポンプ阻害剤、例えばオメプラゾール、ならびにこれらの薬剤の組合せが挙げられる。この適応のための好ましい薬剤は、クラリトロマイシン+オメプラゾール、ビスマス塩+メトロニダゾール、アモキシシリン+メトロニダゾール、およびアモキシシリンまたはビスマス塩+オメプラゾールである。
【0084】
本発明の持放性投薬形態は、胃液pHまたは胃液酵素への曝露時に不安定であるペプチドおよびタンパク質のような薬剤の投与においても特に有益である。これらの薬剤および同様の大きさの分子サイズを有するその他のものが、下部胃から十二指腸を経て小腸上部に伸びる領域で最も効率的に吸収される。本発明の処方物は、薬剤が溶解し、それにより放出されるまで、水膨潤性マトリックス内の薬剤の非溶解部分を物理的に保護する。これは、高吸収性を有するこの領域またはその付近での非分解薬剤の長時間に亘る連続送達を生じる。
【0085】
したがってそうでなければ注射による投与を必要とする治療剤が、経口的に投与された場合に有効な結果を提供し得る。このような作用物質の例は、カルシトニン、カルシトリオールおよびセフトリアキソンナトリウムである。下部IG管から効率的に吸収されない、したがって本発明から利益を得る治療剤のさらに別の例は、カプトプリル、シムバスチチン、シクロスポリン、アシクロビル、セファロスポリン、インターロイキン、ニトロフラントインおよび麦角アルカロイドである。
【0086】
パルス式というよりむしろ連続且つ長期的方法での薬剤の送達は、低頻度投与を伴う良好なコンプライアンスによって、改良型療法を提供する。連続且つ長期送達は、薬剤に関連した副作用の低減ならびに低頻度投与を伴う効能達成能力の両方も提供する。これが有用である治療の例を以下に挙げる:
(1)マレイン酸エナラプリルおよびカプトプリルのようなアンギオテンシン変換酵素阻害剤の投与により生じる副作用である血管性水腫および顆粒球減少症の低減。
(2)フマル酸クレマスチンのような抗ヒスタミン薬の抗コリン作動性(乾燥)および鎮静性副作用の低減。
(3)ロバスタチンのようなコレステロール低下薬に関する活性延長。低頻度投与ならびに環機能不全、横紋筋融解、発疹および頭痛のような副作用の低減を伴う。
【0087】
(4)フルオキセチンのような抗うつ薬の作用延長。不眠症および胃の不調といった副作用の低減を伴う。
(5)カルバマゼピンのような鎮痙薬の使用の場合、目下必要とされているような1日3または4回投与というよりむしろ1日1回のみの投与という利点、ならびに副作用および応答変動性の低減。
(6)メペリジンのような効力のある鎮痛剤を用いた場合、疼痛の定常的長期制御という利点。薬物毒性低減を伴う。
(7)チクロピジンのような血小板凝集阻害剤の使用時の低頻度投与および低刺激。
(8)それらの吸収が普通は低く且つ高可変性である薬剤、例えばシクロスポリンを用いた場合、吸収される量の増大および患者間の変動性低減。
【0088】
同様の利点は、他の種類の薬剤を用いても得られる。カルシウムチャンネル遮断剤、例えばベラパミル、ジルチアゼム、ニフェジピンまたはニカルジピンは、制御送達および胃滞留を伴って投与されて、夜間を通してそれらの作用を延長し、それにより多数の心臓発作の原因である総長高血圧を軽減する。投与頻度も、1日1回投与に低減され得る。本発明は、下部食道括約筋(LES)の反応能を改善する作用物質、例えばペンタガストリン、PG−F2およびメタクロプラミドの作用延長、局在化を提供することにより、胃食道逆流疾患の治療をも強化する。
【0089】
本発明から利益を得るその他の薬剤としては、潰瘍の治療および予防のためのH−2アンタゴニスト、例えばシメチジンおよびラニチジンあるいは炭酸カルシウム;非ステロイド系抗炎症薬(NSAIDS)、例えばインドメタシン、イブプロフェン、ナプロキセンおよびピロキシカム;ステロイド、例えばプレドニソン、プレドニソロンおよびデキサメタソン;その他のNSAIDS、例えばジクロフェナックおよびケトロラック;ウイルス性疾患、例えばぺるぺすの治療のためのアシクロビル;癌の治療のためのタモキシフェン;アレルギー性障害のためのマレイン酸クロルフェニラミン;カルシウム補充のための塩化カルシウム、ならびにAIDSの治療のためのペプチドまたはその他の不安定分子、例えばプロテアーゼ阻害剤が挙げられる。さらに別の薬剤は、薬理学の当業者には明らかである。
【0090】
高溶解性薬に向けられる本発明の局面では、このように取り扱われる薬剤は、水中で少なくとも「自由に可溶性である」と米合衆国薬局方XXIIにより特性化されたもの、即ち、それらの溶解度が約20部の水中に薬剤1部以上である薬剤である。特に興味深い薬剤は、それらの溶解度が約10部の水中に約1部以上であるもの、さらに興味深い薬剤は、それらの溶解度が約3部の水中に1部以上であるものである。この語句で、ならびに本明細書全体で示される部は、重量部である。
【0091】
本発明が適用可能である高溶解度を有する薬剤の例は、塩酸メトフォルミン、塩酸バンコマイシン、カプトプリル、エリスロマイシンラクトビオネート、塩酸ラニチジン、塩酸セルトラリン、塩酸チクロビジン、アモキシシリン、セフロキシムアキセチル、セファクロール、クリンダマイシン、ドキシフルリジン、トラマドール、塩酸フルオキシチン、シプロフロキサシン、ガンシクロビル、ブプロピオン、リシノプリル、およびアンピシリンのエステルである。
【0092】
本発明が適用可能な低溶解度を有する薬剤の例は、セファクロール、シプロフロキサシン、サグイナビル、リトナビル、ネルフィナビル、クラリスロマイシン、アジスロマイシン、セフタジジン、シクロスポリン、ジゴキシン、パクリタキセル、鉄塩、トピラメートおよびケトコナゾールである。使用に適し且つ前記の溶解度判定基準を満たすその他の薬剤は、当業者には明らかである。特に興味深い薬剤は、塩酸メトフォルミンおよび塩酸セルトラリンである。これらのほとんどの場合における薬剤負荷(薬剤およびポリマーの全体に対する薬剤の重量パーセント)は、約80%またはそれ以下である。
【0093】
本発明は、小程度の疎水性特性を付与する添加剤を含むよう、さらに胃液中への薬剤の放出速度を遅延するよう処方された薬剤を伴う使用も有する。このような放出速度遅延剤の一例は、一ステアリン酸グリセリルである。その他の例は、脂肪酸および脂肪酸の塩であり、この一例はミリスチン酸ナトリウムである。存在する場合、これらの添加剤の量は変わり得る。ほとんどの場合、添加剤対薬剤の重量比は、約1:20〜約1:1、好ましくは約1:8〜約1:2の範囲である。
【0094】
粒状薬剤/ポリマー混合物または薬剤含浸ポリマーマトリックスは、薬剤処方物の化学分野の当業者には容易に明らかになる種々の慣用的混合および細砕技法により調製され得る。このような技法の例を以下に挙げる:
(1)適切なパンチとダイ、例えばElizabeth Carbide Die Company, Inc., McKeesport, Pennsylvania, USAから入手可能なものを用いる直接圧縮。パンチとダイは、適切な回転タブレット成形機、例えば、15、18または22のステーションを有し、Elizabeth−Hata International, Inc., North Huntington, Pennsylvania, USAから入手可能なElizabeth−Hata 片面Hata自動プレス機に取り付けられる。
【0095】
(2)圧縮ユニットに取り付けられた適切な金型、例えばCincinnati Milacron, Plastics Machinery Division, Batavia, Ohio, USAから入手可能なものを用いる注入または圧縮成形。
粒子が直接圧縮により製造される場合、滑剤の付加は有用であり、時としては粉末流を促進し、そして圧力が軽減された場合の粒子のキャッピング(球の一部の破裂)を防止するために重要である。有用な滑剤はステアリン酸マグネシウム(粉末ミックス中に0.25重量%〜3重量%、好ましくは1重量%未満の濃度で)ならびに硬化植物油(好ましくは約1重量%〜約5重量%、最も好ましくは約2重量%のステアリン酸およびパルミチン酸の硬化且つ精製トリグリセリド)である。粉末流動性を増強し、付着性を低減するために、さらに別の賦形剤が付加され得る。
【0096】
異なる薬剤は異なる生物学的半減期を有し、任意の単一薬剤の有効使用のために必要な投与頻度は、その薬剤の半減期によっている。2つまたはそれ以上の薬剤が従来技術の投薬形態を用いて1回投与で同時投与される場合、好ましくない妥協がしばしば必要とされ、ある薬剤の投与不足または別の薬剤の過剰投与を引き起こす。本発明の多重粒子投薬形態は、異なる薬剤を異なるマトリックス粒子中に配置させ、各粒子は、その粒子により保有される特定の薬剤に最適な放出速度および持続期間を提供するよう処方される。これは、マトリックス組成、粒子サイズ、粒子分子量、または放出速度および持続期間に影響を及ぼす任意のその他の特徴を変更することにより実行され得る。個々の薬剤を保有する粒子の数も異なる薬剤間で変更され得る。例えば3つの粒子から製造されるカプセルは、ある薬剤を保有する2つの粒子と他の薬剤を保有する1つの粒子を含有し得る。
【0097】
本発明の処方物が有用である薬剤の組合せの例は、受胎能制御に有用な組合せであるノルエチンドロン+エチニルエストラジオール、アセトアミノフェン+コデイン(強力な鎮痛薬組合せ)、カプトプリル+ヒドロクロルチアジアド(有用な心臓血管性組合せ)、クラリスロマイシン+オメプラゾール(ピロリ菌の根絶のため)、ならびにプレドニソロン+シクロスポリン(臓器移植のために用いられる)である。これらのおよびその他の例において、各成分は別々に処方されて、各薬剤の薬物動態および生物学的活性に最適である放出速度を達成する。本発明は、そうでなければそれらの化学的不相溶性のために単一投薬形態中で組合され得ない薬剤の同時投与の手段としても有用である。
【0098】
以下の実施例は本発明の説明のために提供されており、いかなる意味でも本発明を限定または定義するものではない。パーセントは全て、別記しない限り重量を単位とする。
【0099】
実施例1.
各々10〜21月齢で、体重6 kg〜10 kgの全て雄のビーグル犬4匹を別々に収容して、毎日午後3時に1回、1:1(重量比)の湿潤:乾燥混合物の餌300 gを計量して摂食させた。水は自由に摂取させた。糞および食べてない全ての餌を除去した後に、イヌを夜間6〜8時間絶食させた。
【0100】
被験処方物を種々のレジメンで投与した。試験のいくつかにおいて、選定量の被験種を含有する単一ゼラチンカプセルの形態で即時放出(IR)レジメンをイヌに施した。他の試験においては、半時間毎に、選定量で被験種を含有するゼラチンカプセルを投与することにより、刺激制御放出(SCR)レジメンを用いた。第三のレジメンは制御放出(CR)レジメンであって、この場合、ポリオックス303およびステアリン酸マグネシウムの圧縮錠剤中に被験種を混入した(アルギニン制御放出投薬形態は、例えば300 mgのアルギニン、62.5%のポリオックス303および0.5%のステアリン酸マグネシウムを800 mgの全重量に対して含有し、乾燥配合後に7.94 x 19.05 mmの錠剤に圧縮した。
【0101】
錠剤を刺激胃液中に含浸した試験は、55%のアルギニンが6時間以内にこの錠剤から放出されたことを示した)。全ての場合において被験処方物投与の15分後に(または投与レジメン開始後に)、各イヌは2つの膨潤性錠剤(それぞれ400 mgおよび800 mg、ならびにそれぞれ6.15 x 16.26 mmおよび7.94 x 19.05 mm)を摂食し、このような錠剤は各々、25%硫酸バリウム(放射線不透過化合物)を含有した。バリウム錠剤は、それらが胃から出るまで、蛍光顕微鏡により30分毎に可視化した。
【0102】
胃中の800 mg錠剤の最終観察時点を、滞留時間として記録した。試験群は、被験処方物を投与されない絶食イヌを用いた陰性対照、ならびに標準50 g食事は摂食するが被験処方物は摂取しないイヌを用いた陽性対照も含んだ。
滞留時間(時間)に関する試験結果を表1に示すが、これは4匹のイヌで観察された結果の平均、ならびに書く試験に関するイヌの範囲を列挙している。
【0103】
【表1】
【0104】
実施例2.
年齢1歳で各々5〜7 kgの5匹の雌ビーグル犬からなる第二群のイヌに関して、さらに別の試験を実施した。試験プロトコールは実施例1と同様であったが、但し、イヌは各試験前に24時間絶食させた。試験結果を下記の表IIに列挙するが、この表は、5匹のイヌで観察された結果の平均、ならびに各試験に関するイヌの範囲を記載する。
【0105】
【表2】
【0106】
実施例3.
年齢1歳で各々5〜7 kgの5匹の雌ビーグル犬からなる第二群のイヌに関して、さらに別の試験を実施した。試験プロトコールは実施例2と同様であったが、但し、対照は、半時間毎に10 mgでの刺激制御放出として投与したアビセルAVICEL(微晶質セルロース、FMS Corporation, Philadelphia, Pennsylvania, USA)から成る陰性対照と置き換えた。試験結果を下記の表IIIに列挙するが、この表は、5匹のイヌで観察された結果の平均、ならびに各試験に関するイヌの範囲を記載する。
【0107】
【表3】
【0108】
前記は、主に説明のために提示されたものである。構成成分、割合、投薬量、処方物、ならびに本明細書中に開示した組成物および方法のその他のパラメーターは、本発明の精神および範囲を逸脱しない限り、種々に修正され、あるいは置き換えられ得ることは、当業者には容易に明らかになる。
Claims (99)
- 固体マトリックスが胃中に存在する場合に前記マトリックスからの薬剤の放出を生じるように前記固体マトリックス中に保持される薬剤であって、前記固体マトリックスは胃中に存在する場合に供給モードの間に胃中での前記固体マトリックスの保持を促すのに十分大きいサイズを有し、そして
(a)グリシン、グリシルグリシンおよびそれらの塩、
(b)C4〜C8の糖アルコール、
(c)アルカリおよびアルカリ土類金属ドキュセート、
(d)β−カソモルフィン、
(e)次式:
のジチオ有機酸、
(f)次式:
R2は、Hおよびメチルから成る群から選択される一成員であり、
R3は、−CH2CH2−および−CH(CH3)CH2−から成る群から選択される一成員であり、
R4は、低級アルキルであり、そして
R5は、低級アルキルである)
の2,2−ジアリール−4−(4‘−アリール−4’−ヒドロキシピペリジノ)ブチルアミド、
(g)アルギニンおよびアルギニン塩、
(h)ジペプチドTrp−Trpおよびその塩、
(i)次式:
のアルキルピリジニウムハリド、
(j)ジヒドロキシ安息香酸、
(k)ステビオシド、
(l)N−L−α−アスパルチルL−フェニルアラニンのアルキルエステル、
(m)アスパラギン酸およびその塩、ならびに
(n)次式:
の3,4−ジヒドロ−1,2,3−オキサチアジン−4−オン、ならびにその塩 から成る群から選択される供給モード誘導剤を、モードの開始を生じる量で含む製剤組成物。 - 前記供給モード誘導剤が前記薬剤とともに前記固体マトリックス中に保持され、前記固体マトリックスが持続的に前記供給モード誘導剤および前記薬剤の両方の放出を生じる請求項1記載の製剤組成物。
- 前記供給モード誘導剤が前記マトリックス上の表面コーティングまたは層中に存在し、前記固体マトリックスが持続的に前記薬剤の放出を生じる一方で、胃液との接触時に前記表面コーティングまたは層が前記供給モード低減剤の放出を実質的に媒介する請求項1記載の製剤組成物。
- 前記供給モード誘導剤が前記固体マトリックスから分離しており、前記固体マトリックスが持続的に薬剤の放出を生じる請求項1記載の製剤組成物。
- 摂取前の前記固体マトリックスのサイズが供給モード中の胃中の前記固体マトリックスの滞留を促すのに十分に大きい請求項1記載の製剤組成物。
- 胃液との接触時に供給モード中の胃中の前記固体マトリックスの滞留を促すのに十分に大きいサイズに前記固体マトリックスが膨潤または膨張する請求項1記載の製剤組成物。
- 前記供給モード誘導剤がグリシン、グリシルグリシンおよびそれらの塩から成る群から選択される一成員である請求項1記載の製剤組成物。
- 前記供給モード誘導剤の量が約1 mg〜約500 mgである請求項7記載の製剤組成物。
- 前記供給モード誘導剤の量が約5 mg〜約150 mgである請求項7記載の製剤組成物。
- 前記供給モード誘導剤がC4〜C8の糖アルコールである請求項1記載の製剤組成物。
- 前記C4〜C8の糖アルコールがキシリトールである請求項10記載の製剤組成物。
- 前記C4〜C8の糖アルコールの量が約30 mg〜約1000 mgである請求項10記載の製剤組成物。
- 前記C4〜C8の糖アルコールの量が約100 mg〜約800 mgである請求項10記載の製剤組成物。
- 前記供給モード誘導剤がアルカリおよびアルカリ土類金属ドキュセートから成る群から選択される一成員である請求項1記載の製剤組成物。
- 前記供給モード誘導剤がカルシウムドキュセートおよびナトリウムドキュセートから成る群から選択される一成員である請求項14記載の製剤組成物。
- 前記供給モード誘導剤がナトリウムドキュセートである請求項14記載の製剤組成物。
- 前記供給誘導剤の量が約30 mg〜約1000 mgである請求項14記載の製剤組成物。
- 前記供給モード誘導剤の量が約50 mg〜約400 mgである請求項14記載の製剤組成物。
- 前記供給モード誘導剤がβ−カソモルフィンである請求項1記載の製剤組成物。
- 前記β−カソモルフィンがウシβ−カソモルフィンである請求項19記載の製剤組成物。
- 前記β−カソモルフィンの量が約1 mg〜約300 mgである請求項19記載の製剤組成物。
- 前記β−カソモルフィンの量が約5 mg〜約150 mgである請求項19記載の製剤組成物。
- 前記ジチオ有機酸がα−リポ酸である請求項23記載の製剤組成物。
- 前記ジチオ有機酸の量が約30 mg〜約1000 mgである請求項23記載の製剤組成物。
- 前記ジチオ有機酸の量が約40 mg〜約300 mgである請求項23記載の製剤組成物。
- R1が、H、C1〜C3のアルキル、フルオロおよびクロロから成る群から選択される一成員であり、
R2が、Hおよびメチルから成る群から選択される一成員であり、
R3が、−CH2CH2−および−CH(CH3)CH2−から成る群から選択される一成員であり、
R4が、C1〜C3のアルキルであり、そして
R5が、C1〜C3のアルキルである
請求項27記載の製剤組成物。 - R1が4−クロロであり、R2がHであり、R3が−CH2CH2−であり、R4がCH3であり、そしてR5がCH3である請求項27記載の製剤組成物。
- 2,2−ジアリール−4−(4‘−アリール−4’−ヒドロキシピペリジノ)ブチルアミドの量が約0.5 mg〜約300 mgである請求項27記載の製剤組成物。
- 2,2−ジアリール−4−(4‘−アリール−4’−ヒドロキシピペリジノ)ブチルアミドの量が約2 mg〜約15 mgである請求項27記載の製剤組成物。
- 前記供給モード誘導剤がアルギニンおよびアルギニン塩から成る群から選択される一成員である請求項1記載の製剤組成物。
- 前記供給誘導剤の量が約3 mg〜約300 mgである請求項32記載の製剤組成物。
- 前記供給モード誘導剤の量が約30 mg〜約150 mgである請求項32記載の製剤組成物。
- 前記供給モード誘導剤がジペプチドTrp−TrpおよびTrp−Trp塩から成る群から選択される一成員である請求項1記載の製剤組成物。
- 前記Trp−Trpの量が約0.05 mg〜約300 mgである請求項35記載の製剤組成物。
- 前記Trp−Trpの量が約0.5 mg〜約10 mgである請求項35記載の製剤組成物。
- nが12〜16であり、Xが塩化物である請求項38記載の製剤組成物。
- 前記アルキルピリジニウムハリドがセチルピリジニウムクロリドである請求項38記載の製剤組成物。
- 前記アルキルピリジニウムハリドの量が約0.1 mg〜約200 mgである請求項38記載の製剤組成物。
- 前記アルキルピリジニウムハリドの量が約0.5 mg〜約50 mgである請求項38記載の製剤組成物。
- 前記供給モード誘導剤がジヒドロキシ安息香酸である請求項1記載の製剤組成物。
- 前記ジヒドロキシ安息香酸がゲンチシン酸である請求項43記載の製剤組成物。
- 前記ジヒドロキシ安息香酸の量が約3 mg〜約300 mgである請求項43記載の製剤組成物。
- 前記ジヒドロキシ安息香酸の量が約10 mg〜約100 mgである請求項43記載の製剤組成物。
- 前記固体マトリックスからの前記薬剤の溶解および拡散により、前記マトリックスの浸蝕または溶解により、あるいは前記固体マトリックス内の浸透圧により持続的に前記薬剤が胃液中に放出される間に、前記投与形態の前記胃液との接触時に実質的に直ちに胃液中に前記供給モード誘導剤が放出されるように前記投薬形態で前記供給モード誘導剤が保持される請求項1記載の製剤組成物。
- 前記固体マトリックスからの前記薬剤および前記供給モード誘導剤の溶解および拡散により、前記マトリックスの浸蝕または溶解により、あるいは前記固体マトリックス内の浸透圧により持続的に前記薬剤および前記供給モード誘導剤の両方が胃液中に放出されるように前記投薬形態で前記供給モード誘導剤が保持される請求項1記載の製剤組成物。
- 前記固体マトリックスがセルロースポリマーおよびポリエチレンオキシドから成る群から選択される一成員である請求項1記載の製剤組成物。
- 前記固体マトリックスがヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよびポリエチレンオキシドから成る群から選択される一成員である請求項49記載の製剤組成物。
- 前記固体マトリックスがヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリエチレンオキシドから成る群から選択される一成員である請求項50記載の製剤組成物。
- 前記供給モード誘導剤が前記固体マトリックスの表面に付着する固体コーティング中に含入される請求項1記載の製剤組成物。
- 前記固体コーティングが水溶性マトリックス中に懸濁された前記供給モード誘導剤で構成される請求項52記載の製剤組成物。
- 前記水溶性マトリックスがセルロース系誘導体、ビニル系誘導体、グリコールおよび炭水化物から成る群から選択される一成員である請求項52記載の製剤組成物。
- 前記水溶性マトリックスがカルボキシメチルセルロースナトリウム、グリコール酸デンプンナトリウム、クロスポビドン、微晶質セルロース、ラクトースおよび置換ヒドロキシプロピルセルロースから成る群から選択される一成員である請求項52記載の製剤組成物。
- 被験者における供給モードを薬理学的に誘導するための方法であって、以下の:
(a)グリシン、グリシルグリシンおよびそれらの塩、
(b)C4〜C8の糖アルコール、
(c)アルカリおよびアルカリ土類金属ドキュセート、
(d)β−カソモルフィン、
(e)次式:
のジチオ有機酸、
(f)次式:
R2は、Hおよびメチルから成る群から選択される一成員であり、
R3は、−CH2CH2−および−CH(CH3)CH2−から成る群から選択される一成員であり、
R4は、低級アルキルであり、そして
R5は、低級アルキルである)
の2,2−ジアリール−4−(4‘−アリール−4’−ヒドロキシピペリジノ)ブチルアミド、
(g)アルギニンおよびアルギニン塩、
(h)ジペプチドTrp−Trpおよびその塩、
(i)次式:
のアルキルピリジニウムハリド、
(j)ジヒドロキシ安息香酸、
(k)ステビオシド、
(l)N−L−α−アスパルチルL−フェニルアラニンのアルキルエステル、 (m)アスパラギン酸およびその塩、ならびに
(n)次式:
の3,4−ジヒドロ−1,2,3−オキサチアジン−4−オン、ならびにその塩から成る群から選択される供給モード誘導剤を供給モードの開始を生じる量で前記被験者に投与することを包含する方法。 - 前記供給モード誘導剤がグリシン、グリシルグリシンおよびそれらの塩から成る群から選択される一成員である請求項56記載の製剤組成物。
- 前記供給モード誘導剤の量が約1 mg〜約500 mgである請求項57記載の製剤組成物。
- 前記供給モード誘導剤の量が約5 mg〜約150 mgである請求項57記載の製剤組成物。
- 前記供給モード誘導剤がC4〜C8の糖アルコールである請求項56記載の製剤組成物。
- 前記C4〜C8の糖アルコールがキシリトールである請求項60記載の製剤組成物。
- 前記C4〜C8の糖アルコールの量が約30 mg〜約1000 mgである請求項60記載の製剤組成物。
- 前記C4〜C8の糖アルコールの量が約100 mg〜約800 mgである請求項60記載の製剤組成物。
- 前記供給モード誘導剤がアルカリおよびアルカリ土類金属ドキュセートから成る群から選択される一成員である請求項56記載の製剤組成物。
- 前記供給モード誘導剤がカルシウムドキュセートおよびナトリウムドキュセートから成る群から選択される一成員である請求項64記載の製剤組成物。
- 前記供給モード誘導剤がナトリウムドキュセートである請求項64記載の製剤組成物。
- 前記供給誘導剤の量が約30 mg〜約1000 mgである請求項64記載の製剤組成物。
- 前記供給モード誘導剤の量が約60 mg〜約400 mgである請求項64記載の製剤組成物。
- 前記供給モード誘導剤がβ−カソモルフィンである請求項56記載の製剤組成物。
- 前記β−カソモルフィンがウシβ−カソモルフィンである請求項69記載の製剤組成物。
- 前記β−カソモルフィンの量が約1 mg〜約300 mgである請求項69記載の製剤組成物。
- 前記β−カソモルフィンの量が約5 mg〜約150 mgである請求項69記載の製剤組成物。
- 前記ジチオ有機酸がα−リポ酸である請求項73記載の製剤組成物。
- 前記ジチオ有機酸の量が約30 mg〜約1000 mgである請求項73記載の製剤組成物。
- 前記ジチオ有機酸の量が約40 mg〜約300 mgである請求項73記載の製剤組成物。
- R1が、H、C1〜C3のアルキル、フルオロおよびクロロから成る群から選択される一成員であり、
R2が、Hおよびメチルから成る群から選択される一成員であり、
R3が、−CH2CH2−および−CH(CH3)CH2−から成る群から選択される一成員であり、
R4が、C1〜C3のアルキルであり、そして
R5が、C1〜C3のアルキルである
請求項77記載の製剤組成物。 - R1が4−クロロであり、R2がHであり、R3が−CH2CH2−であり、R4がCH3であり、そしてR5がCH3である請求項77記載の製剤組成物。
- 2,2−ジアリール−4−(4‘−アリール−4’−ヒドロキシピペリジノ)ブチルアミドの量が約0.5 mg〜約300 mgである請求項77記載の製剤組成物。
- 2,2−ジアリール−4−(4‘−アリール−4’−ヒドロキシピペリジノ)ブチルアミドの量が約2 mg〜約15 mgである請求項77記載の製剤組成物。
- 前記供給モード誘導剤がアルギニンおよびアルギニン塩から成る群から選択される一成員である請求項56記載の製剤組成物。
- 前記供給誘導剤の量が約3 mg〜約300 mgである請求項82記載の製剤組成物。
- 前記供給モード誘導剤の量が約30 mg〜約150 mgである請求項82記載の製剤組成物。
- 前記供給モード誘導剤がジペプチドTrp−TrpおよびTrp−Trp塩から成る群から選択される一成員である請求項56記載の製剤組成物。
- 前記Trp−Trpの量が約0.05 mg〜約300 mgである請求項85記載の製剤組成物。
- 前記Trp−Trpの量が約0.5 mg〜約10 mgである請求項85記載の製剤組成物。
- nが12〜16であり、Xが塩化物である請求項88記載の製剤組成物。
- 前記アルキルピリジニウムハリドがセチルピリジニウムクロリドである請求項88記載の製剤組成物。
- 前記アルキルピリジニウムハリドの量が約0.1 mg〜約200 mgである請求項88記載の製剤組成物。
- 前記アルキルピリジニウムハリドの量が約0.5 mg〜約50 mgである請求項88記載の製剤組成物。
- 前記供給モード誘導剤がジヒドロキシ安息香酸である請求項56記載の製剤組成物。
- 前記ジヒドロキシ安息香酸がゲンチシン酸である請求項93記載の製剤組成物。
- 前記ジヒドロキシ安息香酸の量が約3 mg〜約300 mgである請求項93記載の製剤組成物。
- 前記ジヒドロキシ安息香酸の量が約10 mg〜約100 mgである請求項93記載の製剤組成物。
- 以下の:
第一固体マトリックスが胃中にある場合に前記第一固体マトリックスからの薬剤の放出を生じるように前記第一固体マトリックス中に保持される薬剤であって、前記固体第一マトリックスは、胃中に存在する場合に、供給モード中の胃中での前記第一固体マトリックスの滞留を促すのに十分大きいサイズを有する薬剤、ならびに
供給モードの開始を誘導するのに活性な薬理学的供給モード誘導剤であって、第二固体マトリックス中に保持される前記供給モード誘導剤が持続的に胃中に前記供給モード誘導剤を放出するよう形造される誘導剤
を含む製剤組成物。 - 前記第一固体マトリックスおよび前記第二固体マトリックスが共通単一マトリックスである請求項97記載の製剤組成物。
- 前記供給モード誘導剤が、前記供給モードの開始が500 mg未満である前記供給モード誘導剤の量の放出に起因するのに十分に効力がある請求項97記載の製剤組成物。
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