JP2004339176A - ４，５，６，７−テトラヒドロ−１ｈ−インドールカルボン酸エステル類の製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドールカルボン酸エステル類を工業的に有用な条件で、高純度且つ高収率で得る製造方法を提供する。
【解決手段】インドールカルボン酸エステル類を、水素化触媒及び有機溶媒存在下で水素化する。

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドールカルボン酸エステル類の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドールカルボン酸エステル類の代表的な製造方法としては、例えば、以下の（ｉ）〜（ｉｉｉ）の方法が提案されている。
【０００３】
（ｉ）４，５，６，７−テトラヒドロインドールとトリクロロアセチルクロリドを反応させ２−トリクロロアセチル体とした後、エタノール中ナトリウムで処理することにより４，５，６，７−テトラヒドロインドール−２−カルボン酸エチルを得る方法（特許文献１参照）。
【０００４】
（ｉｉ）２−アミノマロン酸ジメチルと２−ホルミルシクロヘキサノンのナトリウム塩を反応させることで４，５，６，７−テトラヒドロインドール−２−カルボン酸メチルを得る方法（非特許文献１参照）。
【０００５】
（ｉｉｉ）インドール−２−カルボン酸エチル又はメチルを酸化白金触媒及び酢酸溶媒存在下に水素化することにより４，５，６，７−テトラヒドロインドール−２−カルボン酸エチル又はメチルを得る方法（特許文献２参照）。
【０００６】
しかしながら、（ｉ）及び（ｉｉ）の方法は、原料が入手困難な上、反応及び後処理が煩雑であり、さらに多工程であるため収率も低い（（ｉ）方法、約４０％、（ｉｉ）方法、４．８％）等の問題がある。また、（ｉｉｉ）の方法では水素化反応により当該エステル化合物を得ているものの、溶媒に酢酸を使用するため後処理に酢酸の中和工程が必要であり、収率も３０％程度と低い等の欠点がある。
【０００７】
【非特許文献１】
Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，５７，４８２０（１９９２）
【特許文献１】
ＷＯ９２／０４３４３号公報（ｐ．２１，参考例２３）
【特許文献２】
特表２００２−５０２８７３号公報（製造例４，製造例５）
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドールカルボン酸エステル類を工業的に有用な条件で、高純度且つ高収率で得る製造方法を提供することを目的とする。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を達成すべく鋭意検討の結果、インドールカルボン酸エステル類を白金系触媒を除く水素化触媒及び有機溶媒存在下で水素化することにより、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドールカルボン酸エステル類が高収率、高純度で得られることを見いだし、かかる知見に基づいて本発明を完成するに至った。
【００１０】
即ち、本発明は、以下の４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドールカルボン酸エステル類の製造方法を提供するものである。
【００１１】
［項１］ 一般式（１）

［式中、Ｒは炭素数１〜１８の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基、又は炭素数３〜１８のシクロアルキル基を示す。］
で表されるインドールカルボン酸エステル類より、一般式（２）

［式中、Ｒは一般式（１）と同義である。］
で表される４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドールカルボン酸エステル類を製造する方法であって、白金系触媒を除く水素化触媒及び有機溶媒存在下で水素化することを特徴とする方法。
【００１２】
［項２］ インドールカルボン酸エステル類がインドール−２−カルボン酸エステル類である上記項１に記載の方法。
【００１３】
［項３］ 水素化触媒がパラジウム系触媒である上記項１又は２に記載の方法。
【００１４】
［項４］ 水素化反応をアルコール類及びエーテル類から選ばれる溶媒中で行う上記項１〜３のいずれかに記載の方法。
【００１５】
［項５］ 水素化反応を反応温度５０〜３００℃、水素圧０．１〜３０ＭＰａで行う上記項１〜４のいずれかに記載の方法。
【００１６】
［項６］ 水素化反応を反応温度８０〜２５０℃、水素圧０．１〜１０ＭＰａで行う上記項１〜４に記載の方法。
【００１７】
［項７］ ４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドールカルボン酸エステル類が４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エステル類である請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【発明の実施の形態】
以下に、本発明方法を詳細に説明する。
【００１８】
本発明方法は、原料として工業的に入手の容易なインドールカルボン酸エステル類を反応不活性溶媒及び水素化触媒存在下で水素化することを特徴とする４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドールカルボン酸エステル類の製造方法である。
【００１９】
一般式（１）で表されるインドールカルボン酸エステル類及び一般式（２）で表される４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドールカルボン酸エステル類は、置換基としてアルキルオキシカルボニル基（ＣＯＯＲ）を有しており、そのアルキル基が炭素数１〜１８、好ましくは１〜４の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基、又は炭素数３〜１８、好ましくは５〜８のシクロアルキル基である。
【００２０】
直鎖状又は分岐鎖状アルキル基としては、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、２−エチルヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基、ｎ−ウンデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基、オクタデシル基等が例示される。
【００２１】
シクロアルキル基としては、具体的には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、２−メチルシクロヘキシル基、３−メチルシクロヘキシル基、４−メチルシクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が例示される。
【００２２】
これらのうち、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の炭素数１〜４の直鎖状又は分岐鎖状アルキル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、４−メチルシクロヘキシル基等の炭素数５〜８のシクロアルキル基が好ましく、特にメチル基、エチル基が好ましい。
【００２３】
アルキルオキシカルボニル基の置換位置は、特に限定されないが、２位又は３位が好ましく、中でも特に２位が好ましい。
【００２４】
本発明の水素化反応に使用される触媒としては、通常、水素化反応に使用される金属系触媒（但し、白金系触媒を除く。）であれば特に限定されないが、ニッケル、コバルト、銅、ロジウム、ルテニウム、パラジウム、イリジウム及びオスミウムからなる群から選ばれる少なくとも１種の金属系触媒が用いられる。
【００２５】
具体的には、ニッケル、コバルト、銅、ロジウム、ルテニウム、パラジウム、イリジウム、オスミウム等の０価の金属、これらの金属の硝酸塩、硫酸塩、酢酸塩、塩化物、臭化物、酸化物、水酸化物等の各種無機化合物、アセチルアセトナート化合物等の各種有機化合物、アミン錯体、ホスフィン錯体、カルボニル化合物等の各種錯体化合物等の金属化合物が例示される。
【００２６】
これら金属系触媒のなかでも、ロジウム系触媒、ルテニウム系触媒、パラジウム系触媒、ラネーニッケル触媒、安定化ニッケル触媒等が好ましく、特に触媒活性、選択性の面で優れているパラジウム系触媒が好ましい。
【００２７】
上記金属系触媒は、そのまま反応系で使用することもできるが、ラネー型触媒や担体担持型触媒として使用することが好ましい。
【００２８】
担体担持型触媒としては、従来公知或いは市販されているものでもよく、芳香環を水素化できる触媒であれば特に限定されない。坦体としては、珪藻土、軽石、活性炭、グラファイト、シリカゲル、アルミナ、酸化マグネシウム、酸化ジルコニウム、酸化チタン、ゼオライト、炭酸カルシウム、硫酸バリウム等が例示され、通常これらの１種又は２種以上の組み合わせで使用することができる。
【００２９】
尚、上記担体担持型触媒の調製方法としては、含浸法、共沈法等の従来公知の方法が採用できる。これらの担体担持型触媒の活性化方法としては、特に限定されないが、通常は使用する前に還元して活性化することができる。
【００３０】
該担体担持型触媒の金属成分の担持量は、特に限定されないが、触媒の総重量に対して、金属分として、通常、０．１〜１０重量％程度、好ましくは０．５〜５重量％である。担持量が０．１重量％未満では触媒重量当たりの活性が低下し、触媒を多量に使用する必要が生じ設備的にも経済的にも不利である。また坦持量が１０％重量を超えても、担持した金属量に見合う反応速度の向上は得られず好ましくない。
【００３１】
これら水素化触媒の形態は特に限定されず、選択される反応方式に応じて粉末状、成形触媒など適宜選択して使用される。粉末状の触媒は、通常、回分あるいは連続の懸濁床の水素化反応に用いられ、成形触媒は、固定床連続式の水素化反応に使用される。また、成形触媒としては、使用する反応器の大きさにより適宜選択されるが、通常は直径２〜６ｍｍ、高さ２〜８ｍｍの範囲の円柱状が好ましい。
【００３２】
水素化反応に用いられる坦体坦持型触媒の使用量は、インドールカルボン酸エステル類に対して、金属分を基準として、０．００５〜５重量％、好ましくは０．０１〜０．５重量％の範囲がである。担持量が０．００５重量％未満では、触媒重量当たりの活性が低下し、触媒量を多く必要とし経済的ではない。また、５重量％を越える範囲では、担持した金属量に見合う反応速度の向上は得られず好ましくない。
【００３３】
ラネーニッケル触媒又は安定化ニッケル触媒を用いる場合、その使用量は、インドールカルボン酸エステル類に対して、０．０１〜３０重量％程度、好ましくは０．０５〜１０重量％程度の範囲が反応速度と経済性の点から好ましい。
【００３４】
水素化反応に用いることができる溶媒としては、水素化反応に悪影響を与えない限り特に限定されない。
【００３５】
上記溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロピルアルコール、ｉｓｏ−プロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、ｉｓｏ−ブチルアルコール、ｓｅｃ−ブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、ペンタノール、ヘキサノール、ヘプタノール、オクタノール、２−エチルヘキサノール、２−メトキシエタノール、２−エトキシエタノール、プロピレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコール、プロピレングリコール、シクロヘキサノール、メチルシクロヘキサノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキソラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒等が例示される。特に、これら溶媒のなかでも、ｉｓｏ−プロピルアルコール、プロピレングリコールモノメチルエーテル、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルが好ましい。これらの溶媒は、１種単独で又は２種以上組み合わせて用いることができる。
【００３６】
水素化原料のインドールカルボン酸エステル類は、０．１〜５０重量％、好ましくは１〜３０重量％となるように溶媒により希釈して用いられる。
【００３７】
水素化反応の反応温度及び反応圧力は水素化反応が完結できる条件であれば特に限定されないが、実用的な反応速度が得られる条件として、通常は反応温度として５０〜３００℃の範囲、好ましくは８０〜２５０℃の範囲であり、反応圧力としては、水素分圧で、０．１〜３０ＭＰａの範囲、好ましくは０．１〜１０ＭＰａの範囲が採用できる。反応温度が低い場合には十分な反応速度が得られず、一方、高い場合には副反応や分解反応を伴うため収率が低下する傾向が見られ、経済的にも好ましくない。また、反応圧力が低圧では反応に必要以上の長時間を要し、一方、高圧では反応速度は上昇するが、あまり高すぎても顕著な有意性は認められず、経済的に不利である。
【００３８】
反応時間は、触媒量や諸条件によって異なるが、通常０．５〜５０時間程度、工業的な観点からは１〜２０時間になるように条件などを選択する必要がある。
【００３９】
反応終了後、濾過、遠心分離、抽出等の常法により触媒を分離後、得られた濾液をそのまま冷却又は溶媒を留去して濃縮後に冷却することにより水素化反応生成物を濾過可能な結晶として析出させ、次いで析出した結晶を濾過、遠心分離等の慣用方法により分別して高純度の４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドールカルボン酸エステル類を得ることができる。また、必要に応じて、蒸留、再結晶、昇華等の常法を用いて精製することもできる。
【００４０】
回収した溶媒及び触媒は、循環使用が可能であり、極めて経済的である。
【００４１】
かくして得られた４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドールカルボン酸エステル類は、いずれも公知の化合物であり、中でも特に４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エステル類は医薬、農薬の中間体として有用である。
【００４２】
【実施例】
以下、実施例を掲げて本発明を詳しく説明する。本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。尚、各実施例及び比較例における転化率、収率はガスクロマトグラフ分析により算出した。
【００４３】
実施例１
電磁誘導撹拌を備え付けた５００ｍｌオートクレーブにインドール−２−カルボン酸メチル１５ｇ、ｉｓｏ−プロピルアルコール１３５ｇ、５％パラジウム／カーボン１．５ｇを入れ、水素圧５ＭＰａ、反応温度１１０〜１４０℃で５時間加熱撹拌した。反応終了後、冷却し、減圧濾過により触媒を除去し、得られた濾液をガスクロマトグラフ分析したところ、転化率９９．２％、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルの収率９２．０％であった。次いで、濾液をロータリーエバポレーターにより濃縮し、得られた固体をメタノールで再結晶精製したところ、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル１３．３ｇ（ＧＣ純度１００％）を得た。
【００４４】
実施例２
電磁誘導撹拌を備え付けた５００ｍｌオートクレーブにインドール−２−カルボン酸メチル１５ｇ、ジエチレングリコールジメチルエーテル１３５ｇ、５％パラジウム／カーボン１．５ｇを入れ、水素圧５ＭＰａ、反応温度１１０〜１４０℃で５時間加熱撹拌した。反応終了後、冷却し、減圧濾過により触媒を除去し、得られた濾液をガスクロマトグラフ分析したところ、転化率９９．６％、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルの収率９３．５％であった。次いで、濾液をロータリーエバポレーターにより濃縮後、得られた固体をメタノールで再結晶精製したところ、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル１３．５ｇ（ＧＣ純度１００％）を得た。
【００４５】
比較例１
電磁誘導撹拌を備え付けた５００ｍｌオートクレーブにインドール−２−カルボン酸メチル１５ｇ、ジエチレングリコールジメチルエーテル１３５ｇ、５％白金／カーボン１．５ｇを入れ、水素圧５〜７ＭＰａ、反応温度１５０〜２００℃で５時間加熱撹拌した。反応終了後、冷却し、減圧濾過により触媒を除去し、得られた濾液をガスクロマトグラフ分析したところ、転化率２１．８％、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルの収率１９．８％であった。
【００４６】
【発明の効果】
本発明により、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドールカルボン酸エステル類を工業的に有用な条件で、高純度且つ高収率で得ることができる。

Claims (7)

1. 一般式（１）
   

   

   ［式中、Ｒは炭素数１〜１８の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基、又は炭素数３〜１８のシクロアルキル基を示す。］
   で表されるインドールカルボン酸エステル類より、一般式（２）
   

   

   ［式中、Ｒは一般式（１）と同義である。］
   で表される４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドールカルボン酸エステル類を製造する方法であって、白金系触媒を除く水素化触媒及び有機溶媒存在下で水素化することを特徴とする方法。
2. インドールカルボン酸エステル類がインドール−２−カルボン酸エステル類である請求項１に記載の方法。
3. 水素化触媒がパラジウム系触媒である請求項１又は２に記載の方法。
4. 水素化反応をアルコール類及びエーテル類から選ばれる溶媒中で行う請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
5. 水素化反応を反応温度５０〜３００℃、水素圧０．１〜３０ＭＰａで行う請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
6. 水素化反応を反応温度８０〜２５０℃、水素圧０．１〜１０ＭＰａで行う請求項１〜４に記載の方法。
7. ４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドールカルボン酸エステル類が４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エステル類である請求項１〜６のいずれかに記載の方法。