JP2004331597A - 新規組成物及びその製造方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】熱安定性を向上させることにより、ユビキノンの溶融による赤班の発生、偏在化、崩壊時間の延長を防止し、かつ、流動性に優れ、更にユビキノンの含有率が高いユビキノン含有組成物及びその製造方法、並びに、これらに好適に用いられるユビキノン含有マトリクス組成物の提供。
【解決手段】ユビキノンと、アルギン酸類とを少なくとも含有してなるユビキノン含有組成物である。アルギン酸類が、アルギン酸プロピレングリコールエステルである態様、保持剤を含有する態様、などが好ましい。
【選択図】 なし
【解決手段】ユビキノンと、アルギン酸類とを少なくとも含有してなるユビキノン含有組成物である。アルギン酸類が、アルギン酸プロピレングリコールエステルである態様、保持剤を含有する態様、などが好ましい。
【選択図】 なし
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、分散性、熱安定性、流動性等に優れ、ユビキノンの含有率が高いユビキノン含有組成物、及びユビキノン含有組成物に好適に用いられるユビキノン含有マトリクス組成物、並びに、ユビキノン含有組成物の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
慢性化した高血圧症、虚血性心疾患、弁膜疾患等の心機能の低下によって起こるうっ血症状、狭心症状の改善等に有効な物質であるユビキノンは、脂溶性薬物であるため、常法により単に製剤化した場合には、水への分散性が低いため偏在化するという問題がある。
【０００３】
そこで、乳化剤を混合することにより、前記ユビキノンの水に対する分散性を向上させ、製剤化することが提案されている（例えば、特許文献１〜８参照）。
しかしながら、これらの場合には、製剤化工程において、含水率を低下させる目的で６０℃以上の温度で乾燥を行うと、前記ユビキノンは、融点が低く（例えばユビデカレノンの場合には４８℃）、熱安定性が悪いため、溶融し、製剤表面に赤班を発生し、製剤中で偏在化し、更に崩壊時間が延長されるという問題がある。この問題は、製剤化後に、保存状態が高温になる場合にも同様に生じる。
このため、製剤化工程における乾燥温度を低くし、製剤化する方法も提案されている（例えば、特許文献９参照）。しかしながら、この場合には、ユビキノン含有組成物における前記ユビキノンの含有率が低くなってしまうという問題がある。前記ユビキノンの高含有率組成物も提案されてはいるものの（例えば、特許文献１０参照）、この場合には、保持剤が処方されていないため、錠剤化したときに、錠剤の表面にべたつき感、及び赤班が生じるという問題がある。
【０００４】
したがって、熱安定性を向上させることによりユビキノンの溶融による赤班の発生、偏在化、崩壊時間の延長を防止し、かつ、ユビキノンの含有率が高いにも拘わらず流動性に優れたユビキノン含有組成物、及び該ユビキノン含有組成物に好適に用いられるユビキノン含有マトリクス組成物、並びに、前記ユビキノン含有組成物を効率的に製造する方法は未だ提供されていないのが現状である。
【０００５】
【特許文献１】
特開昭５７−０５４１１６号公報
【特許文献２】
特開昭５６−１０３１０９号公報
【特許文献３】
特開昭５７−００４９１６号公報
【特許文献４】
特開昭５９−０５１２１４号公報
【特許文献５】
特開昭５９−１６１３１４号公報
【特許文献６】
特開２００３−０５５２０３号公報
【特許文献７】
特開昭５２−１３６９１２号公報
【特許文献８】
特開昭５７−０５４１１７号公報
【特許文献９】
特開昭５２−１３６９１１号公報
【特許文献１０】
特開昭６０−０２８９１５号公報
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、従来における問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本発明は、熱安定性を向上させることによりユビキノンの溶融による赤班の発生、偏在化、崩壊時間の延長を防止可能であり、かつ、ユビキノンの含有率が高いにも拘わらず流動性に優れたユビキノン含有組成物、及び該ユビキノン含有組成物に好適に用いられるユビキノン含有マトリクス組成物、並びに、前記ユビキノン含有組成物を効率的に製造する方法を提供することを目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
前記課題を解決するための手段は、以下の通りである。即ち、
＜１＞ ユビキノンと、アルギン酸類とを少なくとも含有してなることを特徴とするユビキノン含有組成物である。
＜２＞ アルギン酸類が、アルギン酸プロピレングリコールエステルである前記＜１＞に記載のユビキノン含有組成物である。
＜３＞ ユビキノンが、ユビデカレノンである前記＜１＞から＜２＞のいずれかに記載のユビキノン含有組成物である。
＜４＞ 乳化剤を２種以上含有してなり、かつ、そのうちの１種がアルギン酸類である前記＜１＞から＜３＞のいずれかに記載のユビキノン含有組成物である。
＜５＞ 保持剤を更に含有してなる前記＜１＞から＜４＞のいずれかに記載のユビキノン含有組成物である。
＜６＞ 保持剤が、乳糖、デキストリン、デキストラン、シクロデキストリン及び糖アルコールから選択される少なくとも１種である前記＜５＞に記載のユビキノン含有組成物である。
＜７＞ 脂溶性薬物を２種以上含有してなり、かつ、そのうちの１種がユビキノンである前記＜１＞から＜６＞のいずれかに記載のユビキノン含有組成物である。
＜８＞ ユビキノン以外の脂溶性薬物が、脂溶性ビタミン類、テプレノン、ＤＨＡ、及びＥＰＡから選択される少なくとも１種である前記＜７＞に記載のユビキノン含有組成物である。
＜９＞ ユビキノンを保持させた保持剤の表面に、アルギン酸類を少なくとも含有してなる乳化剤による被覆層を有することを特徴とするユビキノン含有マトリクス組成物である。
＜１０＞ アルギン酸類が、アルギン酸プロピレングリコールエステルである前記＜９＞に記載のユビキノン含有マトリクス組成物である。
＜１１＞ ユビキノンを少なくとも含む脂溶性薬物と、アルギン酸類を少なくとも含む乳化剤と、保持剤とを少なくとも含む乳化液を乾燥させて固形化することを特徴とするユビキノン含有組成物の製造方法である。
【０００８】
【発明の実施の形態】
（ユビキノン含有組成物）
本発明のユビキノン含有組成物は、ユビキノンと、アルギン酸類とを少なくとも含有してなり、更に必要に応じて保持剤、ユビキノンを除く脂溶性薬物、アルギン酸類を除く乳化剤、及びその他の成分を含有してなる。
【０００９】
−ユビキノン−
前記ユビキノンは、別名コエンザイムＱとよばれ、下記構造式（１）で表される。
【００１０】
【化１】
【００１１】
前記ユビキノンとしては、例えば、コエンザイムＱ１０（前記構造式（１）においてｎ＝１０）、コエンザイムＱ９（前記構造式（１）においてｎ＝９）、コエンザイムＱ７（前記構造式（１）においてｎ＝７）、などが挙げられる。
これらは１種単独で使用してもよいし、２種以上併用してもよい。これらの中でも、心機能の低下を防止し、肌の老化を防ぐ等の点でコエンザイムＱ１０（ユビデカレノンとも称される）が好ましい。
【００１２】
前記ユビキノンは、適宜合成したものであってもよいし、市販品であってもよい。
前記ユビキノンを合成する場合には、特に制限はなく、目的に応じて公知の方法の中から適宜選択することができる。
【００１３】
前記ユビキノンの前記ユビキノン含有物における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、０．０１〜８０質量％が好ましく、０．０３〜６０質量％がより好ましい。
前記含有量が、０．０１質量％未満であると、固形化後の錠剤の含量均一性にバラツキが発生することがあり、８０質量％を超えると、前記乳化剤では、前記ユビキノンを十分に被覆できず、固形化後に、錠剤表面に赤班を発生し、崩壊時間の延長が発生することがある。
【００１４】
−アルギン酸類−
前記アルギン酸類としては、特に制限はなく、目的に応じて公知ものの中から適宜選択することができるが、例えば、アルギン酸、アルギン酸カリウム、アルギン酸カルシウム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸アンモニウム、アルギン酸亜鉛、アルギン酸プロピレングリコールエステル、などが挙げられる。
これらは１種単独で使用してもよいし、２種以上併用してもよい。
これらの中でも、アルギン酸プロピレングリコールエステルが、広範なｐＨ領域において、特に酸性域においても、塩析、及び凝集が発生しない点で好ましい。
【００１５】
前記アルギン酸類は、適宜合成したものであってもよいし、市販品であってもよい。
前記アルギン酸類を合成する場合には、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００１６】
前記アルギン酸類の前記ユビキノン含有物における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、０．０５〜１５質量％が好ましく、１〜５質量％がより好ましい。
前記含有量が、０．０５質量％未満であると、前記ユビキノンの含有量が多いときに、前記ユビキノンに対する前記乳化剤の乳化能が低下するため、前記ユビキノン含有組成物を製剤化できないことがあり、１５質量％を超えると、乳化液の粘性が著しく上昇し、前記ユビキノン含有組成物を製剤化できないことがある。
【００１７】
−保持剤−
前記保持剤としては、ユビキノンを保持できる限り特に制限はなく、目的に応じて公知のものの中から適宜選択することができるが、例えば、ショ糖、乳糖等の糖類；ソルビトール、キシリトール、マルチトール、マンニトール、ラクチトール、エリスリトール等の糖アルコール類；デキストリン、デキストラン、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、などが挙げられる。
これらは１種単独で使用してもよいし、２種以上併用してもよい。これらの中でも、乳糖、デキストリン及びβ−シクロデキストリンが、ユビキノンを安定して保持できる点で好ましい。
【００１８】
前記保持剤は、適宜合成したものであってもよいし、市販品であってもよい。
前記保持剤を合成する場合には、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００１９】
前記保持剤の前記ユビキノン含有物における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、５〜９９．９４質量％が好ましく、３５〜９８．９７質量％がより好ましい。
前記含有量が、５質量％未満であると、前記ユビキノンの含有量が多いときに、前記ユビキノンに対する前記保持剤の保持能力が低くなり、前記ユビキノン含有組成物を製剤化できないことがあり、９９．９４質量％を超えると、前記乳化液の粘性が著しく上昇し、前記ユビキノン含有組成物を製剤化できないことがある。
【００２０】
−脂溶性薬物（ユビキノンを除く）−
前記ユビキノンを除く脂溶性薬物としては、例えば、医薬品、医薬部外品、健康食品、食品、飲料、飼料、などに用いることができる限り特に制限はなく、目的に応じて公知のものの中から適宜選択することができるが、例えば、レチノール、レチナール、カロチン等のビタミンＡ類；コレカルシフェロール、エルゴカルシフェロール等のビタミンＤ類；トコフェロール、トコトリエノール等のビタミンＥ類；フィトナジオン、メナテトレノン等のビタミンＫ類；テプレノン、インドメタシンファルネシル、ＤＨＡ（ドコサヘキサエン酸）、ＥＰＡ（エイコサペンタエン酸）、スクワレン、などが挙げられる。
これらは１種単独で使用してもよいし、２種以上併用してもよく、前記ユビキノンと併用して好適に使用することができる。
【００２１】
前記ユビキノンを除く脂溶性薬物は、適宜合成したものであってもよいし、市販品であってもよい。
前記ユビキノンを除く脂溶性薬物を合成する場合には、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００２２】
前記ユビキノンを除く脂溶性薬物の前記ユビキノン含有物における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、０．０５〜６０質量％が好ましく、１０〜５０質量％がより好ましい。
前記含有量が、０．０５質量％未満であると、錠剤又は顆粒剤等に製剤化するときに、含量均一性にバラツキが発生することがあり、６０質量％を超えると、製剤化後に、崩壊時間の延長、崩壊不良等が発生することがある。
【００２３】
−乳化剤（アルギン酸類を除く）−
前記アルギン酸類を除く乳化剤としては、特に制限はなく、目的に応じて公知のものの中から適宜選択することができるが、例えば、グリセリン脂肪酸エステル、グリセリン有機酸脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ショ糖エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール有機酸エステル等の脂肪酸エステル類；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のセルロース類；アラビアガム、キサンタンガム、グアーガム、ローカストビーンガム、ジェランガム、タマリンドシードガム、サイリウムシードガム、ダンマルガム、トラガントガム等のガム類；カゼイン（Ｎａ）、プルラン、ペクチン、カードラン、レシチン類、ゼラチン、寒天、グルコマンナン、カラギーナン、サポニン類、などが挙げられる。
これらは１種単独で使用してもよいし、２種以上併用してもよく、前記アルギン酸類と併用して好適に使用することができる。
【００２４】
前記アルギン酸類を除く乳化剤は、適宜合成したものであってもよいし、市販品であってもよい。
前記アルギン酸類を除く乳化剤を合成する場合には、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００２５】
前記アルギン酸類を除く乳化剤の前記ユビキノン含有物における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、５〜４０質量％が好ましく、１５〜３０質量％がより好ましい。
前記含有量が、５質量％未満であると、前記ユビキノンの含有量が多いときに、前記ユビキノンに対する前記乳化剤の乳化能が低下し、前記ユビキノン含有組成物を製剤化できないことがあり、４０質量％を超えると、前記乳化液の粘性が著しく上昇し、前記ユビキノン含有組成物を製剤化できないことがある。
【００２６】
−その他の成分−
前記その他の成分としては、特に制限はなく、目的に応じて公知のものの中から適宜選択することができるが、例えば、可溶化剤、緩衝剤、甘味剤、嬌味剤、懸濁化剤、抗酸化剤、清涼化剤、着香剤・香料、ｐＨ調整剤、分散剤、芳香剤、防腐剤、保存剤、着色剤、オレイン酸、などが挙げられる。
【００２７】
前記ユビキノン含有組成物が、オレイン酸を含有する場合には、ユビキノンの体内への吸収性が向上する点で好ましい。
【００２８】
前記着色剤としては、例えば、医薬品、医薬部外品、健康食品、食品、飲料、飼料、などに用いることができる限り特に制限はなく、目的に応じて公知のものの中から適宜選択することができるが、例えば、オイルイエロー（黄色３号）、スーダンＩＩ（黄色５号）、タートラジン（黄色４号）、インジゴカルミン等のタール系色素、β−カロチン、リボフラビン等の天然系色素、カルミン、黄色三二酸化鉄、赤色酸化鉄、褐色酸化鉄、クマザサエキス、マッチャ末等の天然色素、などが挙げられる。
これらは１種単独で使用してもよいし、２種以上併用してもよい。前記ユビキノン含有組成物が、これらの色素を含有する場合には、光安定性が向上する点で好ましい。
【００２９】
本発明のユビキノン含有組成物の剤形としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、例えば、錠剤、顆粒剤、散剤、末剤、カプレット剤、カプセル剤、などとして使用できる。
本発明のユビキノン含有組成物の使用方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、例えば、医薬品、医薬部外品、健康食品、食品、飲料、飼料、などとして好適に使用することができる。
本発明のユビキノン含有組成物の製造方法としては、特に制限なく、目的に応じて適宜選択することができるが、本発明のユビキノン含有組成物の製造方法によって特に好適に製造することができる。
【００３０】
（ユビキノン含有組成物の製造方法）
本発明のユビキノン含有組成物の製造方法は、ユビキノンを少なくとも含む脂溶性薬物と、アルギン酸類を少なくとも含む乳化剤と、保持剤と、更に必要に応じてその他の成分とを含む乳化液を乾燥させて製剤化する。
【００３１】
前記乳化液の混合温度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、４８〜８５℃が好ましく、５５〜６５℃がより好ましい。
前記混合温度が４８℃未満であると、前記ユビキノンが融解せず、乳化物が得られないことがあり、８５℃を超えると、前記乳化液の調製中に前記脂溶性薬物が分解することがある。
【００３２】
前記ユビキノンの前記添加物全体における添加量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、０．０００５〜３２質量％が好ましく、０．００１５〜２４質量％がより好ましい。
前記添加量が、０．０００５質量％未満であると、前記乳化液の粘性が著しく低下することがあり、３２質量％を超えると、前記乳化液の粘性が著しく上昇することがある。このため、前記ユビキノンの前記添加物全体における添加量が前記好ましい範囲外にあるときには、前記乳化液を乾燥、あるいは、噴霧乾燥し、製剤化するときに、乾燥不良、あるいは、噴霧不良が発生し、良好なユビキノン含有組成物が得られないことがある。
【００３３】
前記アルギン酸類の前記添加物全体における添加量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、０．００２５〜６質量％が好ましく、０．０５〜２質量％がより好ましい。
前記添加量が、０．００２５質量％未満であると、前記ユビキノンに対する前記乳化剤の乳化能が著しく低下することがあり、６質量％を超えると、乳化液の粘性が極めて上昇することがある。このため、前記アルギン酸類の前記添加物全体における添加量が前記好ましい範囲外にあるときに、良好なユビキノン含有組成物が得られないことがある。
【００３４】
前記保持剤の前記添加物全体における添加量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、０．２５〜３９．９７質量％が好ましく、１．７５〜３９．５８質量％がより好ましい。
前記添加量が、０．２５質量％未満であると、乳化物を保持することができないことがあり、３９．９７質量％を超えると、乳化液の粘性が極めて上昇することがある。このため、前記保持剤の前記添加物全体における添加量が前記好ましい範囲外にあるときに、良好なユビキノン含有組成物が得られないことがある。
【００３５】
前記攪拌を行うための機械としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、例えば、真空乳化機（市販品として、特殊機化工業（株）製 Ｔ．Ｋ．アヂホモミキサー；みずほ工業（株）製 真空乳化・攪拌装置）、粉液溶解・分散・乳化機（市販品として、特殊機化工業（株）製 Ｔ．Ｋ．ホモジェッター）、超高圧ホモジナイザー（市販品として、みずほ工業（株）製 マイクロフルイダイザー）、高速攪拌乳化機（市販品として、ＫＩＮＥＭＡＴＩＣＡ ＡＧ製 ホリトロンホモジナイザー；エム・テクニック（株）製 クレアミックス）、などが挙げられる。
【００３６】
前記水としては、特に制限はなく、目的に応じて公知のものの中から適宜選択することができるが、例えば、水道水、蒸留水、イオン交換水（精製水）、純水などが挙げられる。
これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上併用してもよく、例えば、医薬品、医薬部外品、健康食品、食品、飲料、飼料、などに使用する場合には、精製水が好適に使用できる。
【００３７】
前記乾燥方法としては、特に制限はなく、目的に応じて公知のものの中から適宜選択することができるが、例えば、凍結乾燥法、噴霧乾燥法、などが挙げられる。
これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上併用してもよい。これらの中でも、成分を均等に分散させ、かつ、粉体の粒径を小さくすることができる点で噴霧乾燥法が好ましい。この場合には、成分が均等に分散することにより偏在化が防止される点で好ましい。
【００３８】
前記噴霧乾燥法の処理温度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、入り口温度が１５０〜２５０℃であることが好ましく、出口温度が８０〜１３０℃であることが好ましい。
前記処理温度が前記好ましい範囲内であると、含水率が低く、かつ、粒径の小さい球形の顆粒を得ることができる点で好ましい。
【００３９】
本発明のユビキノン含有組成物の製造方法によると、前記ユビキノン含有組成物の熱安定性を向上させることにより前記ユビキノンの溶融による赤班の発生、偏在化、崩壊時間の延長を防止し、かつ、前記ユビキノン含有率が高いにも拘わらず、流動性を向上させることができる。
【００４０】
（ユビキノン含有マトリクス組成物）
本発明のユビキノン含有マトリクス組成物は、ユビキノンを保持させた保持剤の表面に、アルギン酸類を少なくとも含有してなる乳化剤による被覆層を有する。
【００４１】
前記保持剤及び前記乳化剤としては、本発明の前記ユビキノン含有組成物に用いられる前記保持剤及び前記乳化剤が好適に使用できる。
前記ユビキノン含有組成物の製造方法としては、特に制限なく、目的に応じて適宜選択することができるが、例えば、前記ユビキノンを少なくとも含む脂溶性薬物と、前記アルギン酸類を少なくとも含む乳化剤と、前記保持剤とを含む乳化液を乾燥させて製剤化する方法、などが挙げられる。
【００４２】
本発明のユビキノン含有マトリクス組成物においては、前記保持剤により前記ユビキノンが保持される。該保持剤が、前記乳化剤による被覆層でその表面が被覆されている。これにより、本発明のユビキノン含有マトリクス組成物は、熱安定性に優れ、前記ユビキノンの溶融による赤班の発生、偏在化、崩壊時間の延長が効果的に防止され、前記ユビキノンの含有率が高い場合でも流動性に優れる。
【００４３】
本発明のユビキノン含有マトリクス組成物の用途としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、例えば、医薬品、医薬部外品、健康食品、食品、飲料、飼料、などのマトリクス材料として使用できるとともに、本発明のユビキノン含有組成物に好適に使用できる。
【００４４】
【実施例】
以下、本発明の実施例について具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。
【００４５】
＜試料の調製＞
（実施例１）
５５℃に加温した精製水１５０ｇに、前記アルギン酸類としてのアルギン酸プロピレングリコールエステル２ｇ（（株）キミカ製、キミロイド）をｗａｔｅｒｂａｔｈ中で溶解した。該溶液を高速型攪拌機（特殊機化工業社製 ＴＫロボミックス）により５，０００ｒｐｍで攪拌しながら、前記ユビキノンとしてのユビデカレノン（日清ファルマ（株）製、コエンザイムＱ１０）５０ｇを徐々に添加し、２０分間分散・乳化した。その後、前記保持剤としてのデキストリン（松谷化学工業製、パインデックス）２４ｇと、前記保持剤としての乳糖（ＤＭＶ製、Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ）２４ｇとを添加し、８，０００ｒｐｍで１０分間分散した。該乳化液を噴霧乾燥処理（入口温度：２００℃、出口温度：１００℃）し、ユビデカレノン含有顆粒を７５ｇ得た。
【００４６】
（実施例２）
実施例１において、前記アルギン酸類としてのアルギン酸プロピレングリコールエステル（（株）キミカ製、キミロイド）の添加量を２ｇから３ｇに代え、前記保持剤としての乳糖（ＤＭＶ製、Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ）の添加量を２４ｇから２３ｇに代えた以外は、実施例１と同様にしてユビデカレノン含有顆粒７８ｇを得た。
【００４７】
（実施例３）
５５℃に加温した精製水１５０ｇに、前記乳化剤としてのアラビアガム（三栄薬品貿易（株）製、アラビックコールＪＰ）２５ｇと、前記アルギン酸類としてのアルギン酸プロピレングリコールエステル（（株）キミカ製、キミロイド）１ｇとをｗａｔｅｒ ｂａｔｈ中で溶解した。該溶液を高速型攪拌機（特殊機化工業製、ＴＫロボミックス）により７，０００ｒｐｍで攪拌しながら、前記ユビキノンとしてのユビデカレノン（日清ファルマ（株）製、コエンザイムＱ１０）５０ｇを徐々に添加し、２０分間分散・乳化した。その後、前記保持剤としてのデキストリン（松谷化学工業（株）製、パインデックス）２４ｇを添加し、７，０００ｒｐｍで１０分間分散した。該乳化液を噴霧乾燥処理（入口温度：２００℃、出口温度：１００℃）し、ユビデカレノン含有顆粒を６９ｇ得た。
【００４８】
（実施例４）
実施例３において、前記アルギン酸類としてのアルギン酸プロピレングリコールエステル（（株）キミカ製、キミロイド）の添加量を１ｇから２ｇに代えた以外は、実施例４と同様にしてユビデカレノン含有顆粒を７８ｇ得た。
【００４９】
（実施例５）
実施例３において、前記アルギン酸類としてのアルギン酸アルキレングリコールエステル（（株）キミカ製、キミロイド）の添加量を２ｇから１ｇに代え、前記保持剤としてのデキストリンを、β−シクロデキストリン（日本食品化工（株）製、β−ＣｙＤ）２４ｇに代えた以外は、実施例３と同様にしてユビデカレノン含有顆粒を８０ｇ得た。
【００５０】
（比較例１）
５５℃に加温した精製水１５０ｇに前記乳化剤としてのカゼインＮａ（東京化成工業（株）製、カゼインナトリウム）１５ｇをｗａｔｅｒ ｂａｔｈ中で溶解した。該溶液を高速型攪拌機（特殊機化工業製、ＴＫロボミックス）により５，０００ｒｐｍで攪拌しながら、前記ユビキノンとしてのユビデカレノン（日清ファルマ（株）製、コエンザイムＱ１０）５０ｇを徐々に添加し、１５分間分散・乳化した。その後、前記保持剤としてのデキストリン（松谷化学工業製、パインデックス）２０ｇと、前記保持剤としての乳糖１５ｇ（ＤＭＶ製、Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ）とを添加し、５０００ｒｐｍで１０分間分散した。該乳化液を噴霧乾燥処理（高砂熱学工業製、小型噴霧乾燥機、入口温度：２００℃、出口温度：１００℃）し、ユビデカレノン含有顆粒を５６ｇ得た。
【００５１】
（比較例２）
比較例１において、前記乳化剤としてのカゼインＮａをアラビアガム（三栄薬品貿易（株）製、アラビックコールＪＰ）に代えた以外は、比較例２と同様にしてユビデカレノン含有顆粒を６２ｇ得た。
【００５２】
（比較例３）
比較例１において、前記乳化剤としてのカゼインＮａ（東京化成工業（株）製、カゼインナトリウム）１５ｇを、アラビアガム（三栄薬品貿易（株）製、アラビックコールＪＰ）２０ｇに代え、前記保持剤としての乳糖（ＤＭＶ製、Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ）の添加量を１５ｇから１０ｇに代えた以外は、比較例１と同様にしてユビデカレノン含有顆粒を６２ｇ得た。
【００５３】
（比較例４）
対照品としてユビデカレノン（日清ファルマ（株）製、コエンザイムＱ１０）原薬を用いた。
【００５４】
実施例１〜５及び比較例１〜４におけるユビデカレノン含有顆粒の調製に用いられるユビデカレノン、乳化剤及び保持剤の処方例を表１に示す。
【００５５】
【表１】
【００５６】
＜熱安定性評価（融解評価）＞
実施例１〜５及び比較例１〜４により調製したユビデカレノン含有顆粒１４ｇ（比較例４についてのみ７ｇ）を、赤外線水分計（ＦＤ−２４０、ケット科学研究所製）を用いて、４０〜１００℃まで１０℃ずつ昇温させ（加熱時間：２０分）、融解状況（油状を呈しているか）を目視により評価した。結果を表２に示す。
【００５７】
＜流動性評価＞
実施例１〜５及び比較例１〜４により調製したユビデカレノン含有顆粒各１０ｇをガラス瓶（日電理化硝子（株）製、スクリューバイアル）に採り、左右約４５°に１０回ずつ傾け、前記ユビデカレノン含有顆粒の流動性を、以下の基準により、目視にて評価した。結果を表２に併せて示す。
○・・・・・流動性が良好
×・・・・・流動性が不良
【００５８】
【表２】
【００５９】
以上の実施例及び比較例により、ユビデカレノン含有顆粒の調製工程において、乳化剤を用いることにより分散性及び熱安定性が向上すること、即ち、ユビデカレノンの融解による赤班の発生、偏在化、崩壊時間の延長が防止されていることが判る。更に、乳化剤として、アルギン酸プロピレングリコールエステルを使用することにより、流動性が向上するとともに、前記乳化剤としてアルギン酸プロピレングリコールを使用しないときには、流動性が不良であることが判る。
【００６０】
【発明の効果】
本発明によると、従来における問題を解決し、熱安定性を向上させることにより、ユビキノンの溶融による赤班の発生、偏在化、崩壊時間の延長を防止し、かつ、ユビキノンの含有率が高いにも拘わらず流動性に優れているために、打錠工程、又はカプセル充填工程などにおいて、スムーズに均一な量を測定し、又は充填することが可能なユビキノン含有組成物、及び該ユビキノン含有組成物に好適に用いられるユビキノン含有マトリクス組成物、並びに、前記ユビキノン含有組成物を効率的に製造する方法を提供することができる。
【発明の属する技術分野】
本発明は、分散性、熱安定性、流動性等に優れ、ユビキノンの含有率が高いユビキノン含有組成物、及びユビキノン含有組成物に好適に用いられるユビキノン含有マトリクス組成物、並びに、ユビキノン含有組成物の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
慢性化した高血圧症、虚血性心疾患、弁膜疾患等の心機能の低下によって起こるうっ血症状、狭心症状の改善等に有効な物質であるユビキノンは、脂溶性薬物であるため、常法により単に製剤化した場合には、水への分散性が低いため偏在化するという問題がある。
【０００３】
そこで、乳化剤を混合することにより、前記ユビキノンの水に対する分散性を向上させ、製剤化することが提案されている（例えば、特許文献１〜８参照）。
しかしながら、これらの場合には、製剤化工程において、含水率を低下させる目的で６０℃以上の温度で乾燥を行うと、前記ユビキノンは、融点が低く（例えばユビデカレノンの場合には４８℃）、熱安定性が悪いため、溶融し、製剤表面に赤班を発生し、製剤中で偏在化し、更に崩壊時間が延長されるという問題がある。この問題は、製剤化後に、保存状態が高温になる場合にも同様に生じる。
このため、製剤化工程における乾燥温度を低くし、製剤化する方法も提案されている（例えば、特許文献９参照）。しかしながら、この場合には、ユビキノン含有組成物における前記ユビキノンの含有率が低くなってしまうという問題がある。前記ユビキノンの高含有率組成物も提案されてはいるものの（例えば、特許文献１０参照）、この場合には、保持剤が処方されていないため、錠剤化したときに、錠剤の表面にべたつき感、及び赤班が生じるという問題がある。
【０００４】
したがって、熱安定性を向上させることによりユビキノンの溶融による赤班の発生、偏在化、崩壊時間の延長を防止し、かつ、ユビキノンの含有率が高いにも拘わらず流動性に優れたユビキノン含有組成物、及び該ユビキノン含有組成物に好適に用いられるユビキノン含有マトリクス組成物、並びに、前記ユビキノン含有組成物を効率的に製造する方法は未だ提供されていないのが現状である。
【０００５】
【特許文献１】
特開昭５７−０５４１１６号公報
【特許文献２】
特開昭５６−１０３１０９号公報
【特許文献３】
特開昭５７−００４９１６号公報
【特許文献４】
特開昭５９−０５１２１４号公報
【特許文献５】
特開昭５９−１６１３１４号公報
【特許文献６】
特開２００３−０５５２０３号公報
【特許文献７】
特開昭５２−１３６９１２号公報
【特許文献８】
特開昭５７−０５４１１７号公報
【特許文献９】
特開昭５２−１３６９１１号公報
【特許文献１０】
特開昭６０−０２８９１５号公報
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、従来における問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本発明は、熱安定性を向上させることによりユビキノンの溶融による赤班の発生、偏在化、崩壊時間の延長を防止可能であり、かつ、ユビキノンの含有率が高いにも拘わらず流動性に優れたユビキノン含有組成物、及び該ユビキノン含有組成物に好適に用いられるユビキノン含有マトリクス組成物、並びに、前記ユビキノン含有組成物を効率的に製造する方法を提供することを目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
前記課題を解決するための手段は、以下の通りである。即ち、
＜１＞ ユビキノンと、アルギン酸類とを少なくとも含有してなることを特徴とするユビキノン含有組成物である。
＜２＞ アルギン酸類が、アルギン酸プロピレングリコールエステルである前記＜１＞に記載のユビキノン含有組成物である。
＜３＞ ユビキノンが、ユビデカレノンである前記＜１＞から＜２＞のいずれかに記載のユビキノン含有組成物である。
＜４＞ 乳化剤を２種以上含有してなり、かつ、そのうちの１種がアルギン酸類である前記＜１＞から＜３＞のいずれかに記載のユビキノン含有組成物である。
＜５＞ 保持剤を更に含有してなる前記＜１＞から＜４＞のいずれかに記載のユビキノン含有組成物である。
＜６＞ 保持剤が、乳糖、デキストリン、デキストラン、シクロデキストリン及び糖アルコールから選択される少なくとも１種である前記＜５＞に記載のユビキノン含有組成物である。
＜７＞ 脂溶性薬物を２種以上含有してなり、かつ、そのうちの１種がユビキノンである前記＜１＞から＜６＞のいずれかに記載のユビキノン含有組成物である。
＜８＞ ユビキノン以外の脂溶性薬物が、脂溶性ビタミン類、テプレノン、ＤＨＡ、及びＥＰＡから選択される少なくとも１種である前記＜７＞に記載のユビキノン含有組成物である。
＜９＞ ユビキノンを保持させた保持剤の表面に、アルギン酸類を少なくとも含有してなる乳化剤による被覆層を有することを特徴とするユビキノン含有マトリクス組成物である。
＜１０＞ アルギン酸類が、アルギン酸プロピレングリコールエステルである前記＜９＞に記載のユビキノン含有マトリクス組成物である。
＜１１＞ ユビキノンを少なくとも含む脂溶性薬物と、アルギン酸類を少なくとも含む乳化剤と、保持剤とを少なくとも含む乳化液を乾燥させて固形化することを特徴とするユビキノン含有組成物の製造方法である。
【０００８】
【発明の実施の形態】
（ユビキノン含有組成物）
本発明のユビキノン含有組成物は、ユビキノンと、アルギン酸類とを少なくとも含有してなり、更に必要に応じて保持剤、ユビキノンを除く脂溶性薬物、アルギン酸類を除く乳化剤、及びその他の成分を含有してなる。
【０００９】
−ユビキノン−
前記ユビキノンは、別名コエンザイムＱとよばれ、下記構造式（１）で表される。
【００１０】
【化１】
前記ユビキノンとしては、例えば、コエンザイムＱ１０（前記構造式（１）においてｎ＝１０）、コエンザイムＱ９（前記構造式（１）においてｎ＝９）、コエンザイムＱ７（前記構造式（１）においてｎ＝７）、などが挙げられる。
これらは１種単独で使用してもよいし、２種以上併用してもよい。これらの中でも、心機能の低下を防止し、肌の老化を防ぐ等の点でコエンザイムＱ１０（ユビデカレノンとも称される）が好ましい。
【００１２】
前記ユビキノンは、適宜合成したものであってもよいし、市販品であってもよい。
前記ユビキノンを合成する場合には、特に制限はなく、目的に応じて公知の方法の中から適宜選択することができる。
【００１３】
前記ユビキノンの前記ユビキノン含有物における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、０．０１〜８０質量％が好ましく、０．０３〜６０質量％がより好ましい。
前記含有量が、０．０１質量％未満であると、固形化後の錠剤の含量均一性にバラツキが発生することがあり、８０質量％を超えると、前記乳化剤では、前記ユビキノンを十分に被覆できず、固形化後に、錠剤表面に赤班を発生し、崩壊時間の延長が発生することがある。
【００１４】
−アルギン酸類−
前記アルギン酸類としては、特に制限はなく、目的に応じて公知ものの中から適宜選択することができるが、例えば、アルギン酸、アルギン酸カリウム、アルギン酸カルシウム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸アンモニウム、アルギン酸亜鉛、アルギン酸プロピレングリコールエステル、などが挙げられる。
これらは１種単独で使用してもよいし、２種以上併用してもよい。
これらの中でも、アルギン酸プロピレングリコールエステルが、広範なｐＨ領域において、特に酸性域においても、塩析、及び凝集が発生しない点で好ましい。
【００１５】
前記アルギン酸類は、適宜合成したものであってもよいし、市販品であってもよい。
前記アルギン酸類を合成する場合には、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００１６】
前記アルギン酸類の前記ユビキノン含有物における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、０．０５〜１５質量％が好ましく、１〜５質量％がより好ましい。
前記含有量が、０．０５質量％未満であると、前記ユビキノンの含有量が多いときに、前記ユビキノンに対する前記乳化剤の乳化能が低下するため、前記ユビキノン含有組成物を製剤化できないことがあり、１５質量％を超えると、乳化液の粘性が著しく上昇し、前記ユビキノン含有組成物を製剤化できないことがある。
【００１７】
−保持剤−
前記保持剤としては、ユビキノンを保持できる限り特に制限はなく、目的に応じて公知のものの中から適宜選択することができるが、例えば、ショ糖、乳糖等の糖類；ソルビトール、キシリトール、マルチトール、マンニトール、ラクチトール、エリスリトール等の糖アルコール類；デキストリン、デキストラン、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、などが挙げられる。
これらは１種単独で使用してもよいし、２種以上併用してもよい。これらの中でも、乳糖、デキストリン及びβ−シクロデキストリンが、ユビキノンを安定して保持できる点で好ましい。
【００１８】
前記保持剤は、適宜合成したものであってもよいし、市販品であってもよい。
前記保持剤を合成する場合には、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００１９】
前記保持剤の前記ユビキノン含有物における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、５〜９９．９４質量％が好ましく、３５〜９８．９７質量％がより好ましい。
前記含有量が、５質量％未満であると、前記ユビキノンの含有量が多いときに、前記ユビキノンに対する前記保持剤の保持能力が低くなり、前記ユビキノン含有組成物を製剤化できないことがあり、９９．９４質量％を超えると、前記乳化液の粘性が著しく上昇し、前記ユビキノン含有組成物を製剤化できないことがある。
【００２０】
−脂溶性薬物（ユビキノンを除く）−
前記ユビキノンを除く脂溶性薬物としては、例えば、医薬品、医薬部外品、健康食品、食品、飲料、飼料、などに用いることができる限り特に制限はなく、目的に応じて公知のものの中から適宜選択することができるが、例えば、レチノール、レチナール、カロチン等のビタミンＡ類；コレカルシフェロール、エルゴカルシフェロール等のビタミンＤ類；トコフェロール、トコトリエノール等のビタミンＥ類；フィトナジオン、メナテトレノン等のビタミンＫ類；テプレノン、インドメタシンファルネシル、ＤＨＡ（ドコサヘキサエン酸）、ＥＰＡ（エイコサペンタエン酸）、スクワレン、などが挙げられる。
これらは１種単独で使用してもよいし、２種以上併用してもよく、前記ユビキノンと併用して好適に使用することができる。
【００２１】
前記ユビキノンを除く脂溶性薬物は、適宜合成したものであってもよいし、市販品であってもよい。
前記ユビキノンを除く脂溶性薬物を合成する場合には、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００２２】
前記ユビキノンを除く脂溶性薬物の前記ユビキノン含有物における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、０．０５〜６０質量％が好ましく、１０〜５０質量％がより好ましい。
前記含有量が、０．０５質量％未満であると、錠剤又は顆粒剤等に製剤化するときに、含量均一性にバラツキが発生することがあり、６０質量％を超えると、製剤化後に、崩壊時間の延長、崩壊不良等が発生することがある。
【００２３】
−乳化剤（アルギン酸類を除く）−
前記アルギン酸類を除く乳化剤としては、特に制限はなく、目的に応じて公知のものの中から適宜選択することができるが、例えば、グリセリン脂肪酸エステル、グリセリン有機酸脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ショ糖エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール有機酸エステル等の脂肪酸エステル類；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のセルロース類；アラビアガム、キサンタンガム、グアーガム、ローカストビーンガム、ジェランガム、タマリンドシードガム、サイリウムシードガム、ダンマルガム、トラガントガム等のガム類；カゼイン（Ｎａ）、プルラン、ペクチン、カードラン、レシチン類、ゼラチン、寒天、グルコマンナン、カラギーナン、サポニン類、などが挙げられる。
これらは１種単独で使用してもよいし、２種以上併用してもよく、前記アルギン酸類と併用して好適に使用することができる。
【００２４】
前記アルギン酸類を除く乳化剤は、適宜合成したものであってもよいし、市販品であってもよい。
前記アルギン酸類を除く乳化剤を合成する場合には、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００２５】
前記アルギン酸類を除く乳化剤の前記ユビキノン含有物における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、５〜４０質量％が好ましく、１５〜３０質量％がより好ましい。
前記含有量が、５質量％未満であると、前記ユビキノンの含有量が多いときに、前記ユビキノンに対する前記乳化剤の乳化能が低下し、前記ユビキノン含有組成物を製剤化できないことがあり、４０質量％を超えると、前記乳化液の粘性が著しく上昇し、前記ユビキノン含有組成物を製剤化できないことがある。
【００２６】
−その他の成分−
前記その他の成分としては、特に制限はなく、目的に応じて公知のものの中から適宜選択することができるが、例えば、可溶化剤、緩衝剤、甘味剤、嬌味剤、懸濁化剤、抗酸化剤、清涼化剤、着香剤・香料、ｐＨ調整剤、分散剤、芳香剤、防腐剤、保存剤、着色剤、オレイン酸、などが挙げられる。
【００２７】
前記ユビキノン含有組成物が、オレイン酸を含有する場合には、ユビキノンの体内への吸収性が向上する点で好ましい。
【００２８】
前記着色剤としては、例えば、医薬品、医薬部外品、健康食品、食品、飲料、飼料、などに用いることができる限り特に制限はなく、目的に応じて公知のものの中から適宜選択することができるが、例えば、オイルイエロー（黄色３号）、スーダンＩＩ（黄色５号）、タートラジン（黄色４号）、インジゴカルミン等のタール系色素、β−カロチン、リボフラビン等の天然系色素、カルミン、黄色三二酸化鉄、赤色酸化鉄、褐色酸化鉄、クマザサエキス、マッチャ末等の天然色素、などが挙げられる。
これらは１種単独で使用してもよいし、２種以上併用してもよい。前記ユビキノン含有組成物が、これらの色素を含有する場合には、光安定性が向上する点で好ましい。
【００２９】
本発明のユビキノン含有組成物の剤形としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、例えば、錠剤、顆粒剤、散剤、末剤、カプレット剤、カプセル剤、などとして使用できる。
本発明のユビキノン含有組成物の使用方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、例えば、医薬品、医薬部外品、健康食品、食品、飲料、飼料、などとして好適に使用することができる。
本発明のユビキノン含有組成物の製造方法としては、特に制限なく、目的に応じて適宜選択することができるが、本発明のユビキノン含有組成物の製造方法によって特に好適に製造することができる。
【００３０】
（ユビキノン含有組成物の製造方法）
本発明のユビキノン含有組成物の製造方法は、ユビキノンを少なくとも含む脂溶性薬物と、アルギン酸類を少なくとも含む乳化剤と、保持剤と、更に必要に応じてその他の成分とを含む乳化液を乾燥させて製剤化する。
【００３１】
前記乳化液の混合温度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、４８〜８５℃が好ましく、５５〜６５℃がより好ましい。
前記混合温度が４８℃未満であると、前記ユビキノンが融解せず、乳化物が得られないことがあり、８５℃を超えると、前記乳化液の調製中に前記脂溶性薬物が分解することがある。
【００３２】
前記ユビキノンの前記添加物全体における添加量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、０．０００５〜３２質量％が好ましく、０．００１５〜２４質量％がより好ましい。
前記添加量が、０．０００５質量％未満であると、前記乳化液の粘性が著しく低下することがあり、３２質量％を超えると、前記乳化液の粘性が著しく上昇することがある。このため、前記ユビキノンの前記添加物全体における添加量が前記好ましい範囲外にあるときには、前記乳化液を乾燥、あるいは、噴霧乾燥し、製剤化するときに、乾燥不良、あるいは、噴霧不良が発生し、良好なユビキノン含有組成物が得られないことがある。
【００３３】
前記アルギン酸類の前記添加物全体における添加量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、０．００２５〜６質量％が好ましく、０．０５〜２質量％がより好ましい。
前記添加量が、０．００２５質量％未満であると、前記ユビキノンに対する前記乳化剤の乳化能が著しく低下することがあり、６質量％を超えると、乳化液の粘性が極めて上昇することがある。このため、前記アルギン酸類の前記添加物全体における添加量が前記好ましい範囲外にあるときに、良好なユビキノン含有組成物が得られないことがある。
【００３４】
前記保持剤の前記添加物全体における添加量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、０．２５〜３９．９７質量％が好ましく、１．７５〜３９．５８質量％がより好ましい。
前記添加量が、０．２５質量％未満であると、乳化物を保持することができないことがあり、３９．９７質量％を超えると、乳化液の粘性が極めて上昇することがある。このため、前記保持剤の前記添加物全体における添加量が前記好ましい範囲外にあるときに、良好なユビキノン含有組成物が得られないことがある。
【００３５】
前記攪拌を行うための機械としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、例えば、真空乳化機（市販品として、特殊機化工業（株）製 Ｔ．Ｋ．アヂホモミキサー；みずほ工業（株）製 真空乳化・攪拌装置）、粉液溶解・分散・乳化機（市販品として、特殊機化工業（株）製 Ｔ．Ｋ．ホモジェッター）、超高圧ホモジナイザー（市販品として、みずほ工業（株）製 マイクロフルイダイザー）、高速攪拌乳化機（市販品として、ＫＩＮＥＭＡＴＩＣＡ ＡＧ製 ホリトロンホモジナイザー；エム・テクニック（株）製 クレアミックス）、などが挙げられる。
【００３６】
前記水としては、特に制限はなく、目的に応じて公知のものの中から適宜選択することができるが、例えば、水道水、蒸留水、イオン交換水（精製水）、純水などが挙げられる。
これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上併用してもよく、例えば、医薬品、医薬部外品、健康食品、食品、飲料、飼料、などに使用する場合には、精製水が好適に使用できる。
【００３７】
前記乾燥方法としては、特に制限はなく、目的に応じて公知のものの中から適宜選択することができるが、例えば、凍結乾燥法、噴霧乾燥法、などが挙げられる。
これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上併用してもよい。これらの中でも、成分を均等に分散させ、かつ、粉体の粒径を小さくすることができる点で噴霧乾燥法が好ましい。この場合には、成分が均等に分散することにより偏在化が防止される点で好ましい。
【００３８】
前記噴霧乾燥法の処理温度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、入り口温度が１５０〜２５０℃であることが好ましく、出口温度が８０〜１３０℃であることが好ましい。
前記処理温度が前記好ましい範囲内であると、含水率が低く、かつ、粒径の小さい球形の顆粒を得ることができる点で好ましい。
【００３９】
本発明のユビキノン含有組成物の製造方法によると、前記ユビキノン含有組成物の熱安定性を向上させることにより前記ユビキノンの溶融による赤班の発生、偏在化、崩壊時間の延長を防止し、かつ、前記ユビキノン含有率が高いにも拘わらず、流動性を向上させることができる。
【００４０】
（ユビキノン含有マトリクス組成物）
本発明のユビキノン含有マトリクス組成物は、ユビキノンを保持させた保持剤の表面に、アルギン酸類を少なくとも含有してなる乳化剤による被覆層を有する。
【００４１】
前記保持剤及び前記乳化剤としては、本発明の前記ユビキノン含有組成物に用いられる前記保持剤及び前記乳化剤が好適に使用できる。
前記ユビキノン含有組成物の製造方法としては、特に制限なく、目的に応じて適宜選択することができるが、例えば、前記ユビキノンを少なくとも含む脂溶性薬物と、前記アルギン酸類を少なくとも含む乳化剤と、前記保持剤とを含む乳化液を乾燥させて製剤化する方法、などが挙げられる。
【００４２】
本発明のユビキノン含有マトリクス組成物においては、前記保持剤により前記ユビキノンが保持される。該保持剤が、前記乳化剤による被覆層でその表面が被覆されている。これにより、本発明のユビキノン含有マトリクス組成物は、熱安定性に優れ、前記ユビキノンの溶融による赤班の発生、偏在化、崩壊時間の延長が効果的に防止され、前記ユビキノンの含有率が高い場合でも流動性に優れる。
【００４３】
本発明のユビキノン含有マトリクス組成物の用途としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、例えば、医薬品、医薬部外品、健康食品、食品、飲料、飼料、などのマトリクス材料として使用できるとともに、本発明のユビキノン含有組成物に好適に使用できる。
【００４４】
【実施例】
以下、本発明の実施例について具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。
【００４５】
＜試料の調製＞
（実施例１）
５５℃に加温した精製水１５０ｇに、前記アルギン酸類としてのアルギン酸プロピレングリコールエステル２ｇ（（株）キミカ製、キミロイド）をｗａｔｅｒｂａｔｈ中で溶解した。該溶液を高速型攪拌機（特殊機化工業社製 ＴＫロボミックス）により５，０００ｒｐｍで攪拌しながら、前記ユビキノンとしてのユビデカレノン（日清ファルマ（株）製、コエンザイムＱ１０）５０ｇを徐々に添加し、２０分間分散・乳化した。その後、前記保持剤としてのデキストリン（松谷化学工業製、パインデックス）２４ｇと、前記保持剤としての乳糖（ＤＭＶ製、Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ）２４ｇとを添加し、８，０００ｒｐｍで１０分間分散した。該乳化液を噴霧乾燥処理（入口温度：２００℃、出口温度：１００℃）し、ユビデカレノン含有顆粒を７５ｇ得た。
【００４６】
（実施例２）
実施例１において、前記アルギン酸類としてのアルギン酸プロピレングリコールエステル（（株）キミカ製、キミロイド）の添加量を２ｇから３ｇに代え、前記保持剤としての乳糖（ＤＭＶ製、Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ）の添加量を２４ｇから２３ｇに代えた以外は、実施例１と同様にしてユビデカレノン含有顆粒７８ｇを得た。
【００４７】
（実施例３）
５５℃に加温した精製水１５０ｇに、前記乳化剤としてのアラビアガム（三栄薬品貿易（株）製、アラビックコールＪＰ）２５ｇと、前記アルギン酸類としてのアルギン酸プロピレングリコールエステル（（株）キミカ製、キミロイド）１ｇとをｗａｔｅｒ ｂａｔｈ中で溶解した。該溶液を高速型攪拌機（特殊機化工業製、ＴＫロボミックス）により７，０００ｒｐｍで攪拌しながら、前記ユビキノンとしてのユビデカレノン（日清ファルマ（株）製、コエンザイムＱ１０）５０ｇを徐々に添加し、２０分間分散・乳化した。その後、前記保持剤としてのデキストリン（松谷化学工業（株）製、パインデックス）２４ｇを添加し、７，０００ｒｐｍで１０分間分散した。該乳化液を噴霧乾燥処理（入口温度：２００℃、出口温度：１００℃）し、ユビデカレノン含有顆粒を６９ｇ得た。
【００４８】
（実施例４）
実施例３において、前記アルギン酸類としてのアルギン酸プロピレングリコールエステル（（株）キミカ製、キミロイド）の添加量を１ｇから２ｇに代えた以外は、実施例４と同様にしてユビデカレノン含有顆粒を７８ｇ得た。
【００４９】
（実施例５）
実施例３において、前記アルギン酸類としてのアルギン酸アルキレングリコールエステル（（株）キミカ製、キミロイド）の添加量を２ｇから１ｇに代え、前記保持剤としてのデキストリンを、β−シクロデキストリン（日本食品化工（株）製、β−ＣｙＤ）２４ｇに代えた以外は、実施例３と同様にしてユビデカレノン含有顆粒を８０ｇ得た。
【００５０】
（比較例１）
５５℃に加温した精製水１５０ｇに前記乳化剤としてのカゼインＮａ（東京化成工業（株）製、カゼインナトリウム）１５ｇをｗａｔｅｒ ｂａｔｈ中で溶解した。該溶液を高速型攪拌機（特殊機化工業製、ＴＫロボミックス）により５，０００ｒｐｍで攪拌しながら、前記ユビキノンとしてのユビデカレノン（日清ファルマ（株）製、コエンザイムＱ１０）５０ｇを徐々に添加し、１５分間分散・乳化した。その後、前記保持剤としてのデキストリン（松谷化学工業製、パインデックス）２０ｇと、前記保持剤としての乳糖１５ｇ（ＤＭＶ製、Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ）とを添加し、５０００ｒｐｍで１０分間分散した。該乳化液を噴霧乾燥処理（高砂熱学工業製、小型噴霧乾燥機、入口温度：２００℃、出口温度：１００℃）し、ユビデカレノン含有顆粒を５６ｇ得た。
【００５１】
（比較例２）
比較例１において、前記乳化剤としてのカゼインＮａをアラビアガム（三栄薬品貿易（株）製、アラビックコールＪＰ）に代えた以外は、比較例２と同様にしてユビデカレノン含有顆粒を６２ｇ得た。
【００５２】
（比較例３）
比較例１において、前記乳化剤としてのカゼインＮａ（東京化成工業（株）製、カゼインナトリウム）１５ｇを、アラビアガム（三栄薬品貿易（株）製、アラビックコールＪＰ）２０ｇに代え、前記保持剤としての乳糖（ＤＭＶ製、Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ）の添加量を１５ｇから１０ｇに代えた以外は、比較例１と同様にしてユビデカレノン含有顆粒を６２ｇ得た。
【００５３】
（比較例４）
対照品としてユビデカレノン（日清ファルマ（株）製、コエンザイムＱ１０）原薬を用いた。
【００５４】
実施例１〜５及び比較例１〜４におけるユビデカレノン含有顆粒の調製に用いられるユビデカレノン、乳化剤及び保持剤の処方例を表１に示す。
【００５５】
【表１】
＜熱安定性評価（融解評価）＞
実施例１〜５及び比較例１〜４により調製したユビデカレノン含有顆粒１４ｇ（比較例４についてのみ７ｇ）を、赤外線水分計（ＦＤ−２４０、ケット科学研究所製）を用いて、４０〜１００℃まで１０℃ずつ昇温させ（加熱時間：２０分）、融解状況（油状を呈しているか）を目視により評価した。結果を表２に示す。
【００５７】
＜流動性評価＞
実施例１〜５及び比較例１〜４により調製したユビデカレノン含有顆粒各１０ｇをガラス瓶（日電理化硝子（株）製、スクリューバイアル）に採り、左右約４５°に１０回ずつ傾け、前記ユビデカレノン含有顆粒の流動性を、以下の基準により、目視にて評価した。結果を表２に併せて示す。
○・・・・・流動性が良好
×・・・・・流動性が不良
【００５８】
【表２】
以上の実施例及び比較例により、ユビデカレノン含有顆粒の調製工程において、乳化剤を用いることにより分散性及び熱安定性が向上すること、即ち、ユビデカレノンの融解による赤班の発生、偏在化、崩壊時間の延長が防止されていることが判る。更に、乳化剤として、アルギン酸プロピレングリコールエステルを使用することにより、流動性が向上するとともに、前記乳化剤としてアルギン酸プロピレングリコールを使用しないときには、流動性が不良であることが判る。
【００６０】
【発明の効果】
本発明によると、従来における問題を解決し、熱安定性を向上させることにより、ユビキノンの溶融による赤班の発生、偏在化、崩壊時間の延長を防止し、かつ、ユビキノンの含有率が高いにも拘わらず流動性に優れているために、打錠工程、又はカプセル充填工程などにおいて、スムーズに均一な量を測定し、又は充填することが可能なユビキノン含有組成物、及び該ユビキノン含有組成物に好適に用いられるユビキノン含有マトリクス組成物、並びに、前記ユビキノン含有組成物を効率的に製造する方法を提供することができる。
Claims (10)
- ユビキノンと、アルギン酸類とを少なくとも含有してなることを特徴とするユビキノン含有組成物。
- アルギン酸類が、アルギン酸プロピレングリコールエステルである請求項１に記載のユビキノン含有組成物。
- ユビキノンが、ユビデカレノンである請求項１から２のいずれかに記載のユビキノン含有組成物。
- 乳化剤を２種以上含有してなり、かつ、そのうちの１種がアルギン酸類である請求項１から３のいずれかに記載のユビキノン含有組成物。
- 保持剤を更に含有してなる請求項１から４のいずれかに記載のユビキノン含有組成物。
- 保持剤が、乳糖、デキストリン、デキストラン、シクロデキストリン及び糖アルコールから選択される少なくとも１種である請求項５に記載のユビキノン含有組成物。
- 脂溶性薬物を２種以上含有してなり、かつ、そのうちの１種がユビキノンである請求項１から６のいずれかに記載のユビキノン含有組成物。
- ユビキノン以外の脂溶性薬物が、脂溶性ビタミン類、テプレノン、ＤＨＡ、及びＥＰＡから選択される少なくとも１種である請求項７に記載のユビキノン含有組成物。
- ユビキノンを保持させた保持剤の表面に、アルギン酸類を少なくとも含有してなる乳化剤による被覆層を有することを特徴とするユビキノン含有マトリクス組成物。
- ユビキノンを少なくとも含む脂溶性薬物と、アルギン酸類を少なくとも含む乳化剤と、保持剤とを少なくとも含む乳化液を乾燥させて固形化することを特徴とするユビキノン含有組成物の製造方法。
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