JP2004075686A

JP2004075686A - ５−アリルオキシメチル−２−オキサゾリジノンの製造方法

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Publication number: JP2004075686A
Application number: JP2003293552A
Authority: JP
Inventors: Fang-Yu Lee; 李　芳裕; Tsang-Miao Huang; 黄　倉▲みゃお▼; Chao-Ho Chung; 鍾　昭合
Original assignee: Yung Shin Pharm Industries Co Ltd
Current assignee: Yung Shin Pharm Industries Co Ltd
Priority date: 2002-08-19
Filing date: 2003-08-14
Publication date: 2004-03-11
Also published as: TW200403056A; US6562980B1; EP1391458A2; EP1391458A3; CN1483729A

Abstract

【課題】　５−アリルオキシメチル−２−オキサゾリジノンの製造方法の提供。
【解決手段】　化学構造式１４に示される５−アリルオキシメチル−２−オキサゾリジノンの製造方法であり、
【化１４】

そのうち、Ｒ₁ とＲ₂ は水素、ハロゲン、アルキル基、或いはアルコキシル基とされ、該アルキル基或いはアルコキシル基は３つ以下の炭素原子を直鎖或いは分岐鎖中に有し、
トリグリシジルイソシアヌレート（ｔｒｉｇｌｙｃｉｄｙｌ　ｉｓｏｃｙａｎｕｒａｔｅ；ＴＧＩＣ）を未置換或いは１−置換或いは２−置換フェノールと反応させて５−アリルオキシメチル−２−オキサゾリジノンを生成する。
【選択図】　　　　図３

Description

　本発明は以下の化学構造式４に示される５−アリルオキシメチル−２−オキサゾリジノンの製造方法に関する。

そのうち、Ｒ₁ とＲ₂ は水素、ハロゲン、アルキル基、或いはアルコキシル基とされ、該アルキル基或いはアルコキシル基は直鎖或いは分岐鎖中に３つ以下の炭素原子を有する。本発明は特に、ＴＧＩＣ（トリグリシジルイソシアヌレート；ｔｒｉｇｌｙｃｉｄｙｌ
ｉｓｏｃｙａｎｕｒａｔｅ）を１−或いは２−置換フェノール或いは未置換フェノールと反応させることにより５−アリルオキシメチル−２−オキサゾリジノンを得る方法に関する。

　５−アリルオキシメチル−２−オキサゾリジノンは神経遮断剤或いは中枢神経伝達抑制の化合物としてよく知られている。これら化合物は以下の化学構造式５を有する。そのうち、Ｒ₁ とＲ₂ は水素、ハロゲン、アルキル基、或いはアルコキシル基とされる。

　これらの化合物は、フェニル環の特定位置にある特殊な置換基により特徴づけられ、痙攣を形成しうる異常神経インパルスの遮断に優れた活性を有する。これらは一般にストリキニーネによる痙攣の拮抗薬とされ、骨格筋の筋弛緩剤、鎮痙剤、及びトランキライザーとして使用されてきた。

　メタクサロン（ｍｅｔａｘａｌｏｎｅ）及びメフェノクサロン（ｍｅｐｈｅｎｏｘａｌｏｎｅ）はその骨格筋弛緩及び又は抗不安効果のため有用である。メタクサロンの学名は、５−（３，５−ジメチルフェノキシメチル）−２−オキサゾリジノン（５−（３，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）−２−ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｅ）であり、骨格筋弛緩剤であり、中枢神経系（ＣＮＳ）において筋肉弛緩効果を発生する。メタクサロンは以下の化学構造式６を有する。

　メタクサロンは現在すでに米国のＥｌａｎ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社（Ｃｅｄａｒ　Ｋｎｏｌｌ，ＮＪ）によりＳｋｅｌａｘｉｎ（登録商標）の商品名で商品化（４００ｍｇの淡紅色の刻印タブレット）されて販売されている。そのパッケージ内に添付された説明書によると、メタクサロンの人類に対する作用メカニズムは未だ未確定であるが、一般に中枢神経系を抑制しうることが記されている。それは紋状筋の収縮メカニズム、運動原末端板或いは神経繊維に対しては直接には作用しない。Ｓｋｅｌａｘｉｎ（登録商標）は睡眠、物理治療の補助剤及びその他の急性、疼痛性筋肉症状の緩和の補助剤として用いられ得る。

　メフェノクサロンの学名は、５−〔（２−メトキシフェノキシ）メチル〕−２−オキサゾリジノン（５−〔（２−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ〕−２−ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｅ）であり、メフェノクサロンは以下の化学構造式７を有する。

　メフェノクサロンの製造方法は特許文献１に記載され、それによると、約１モル当量の尿素を、約１モル当量の３−ο−メトキシフェノキシ−２−ヒドロキシ−１−プロピルカルバメート（３−ο−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｏｘｙ−２−ｈｙｄｒｏｘｙ−１−ｐｒｏｐｙｌ　ｃａｒｂａｍａｔｅ）と反応させる（図１）。その反応物は市販されている。この特許文献１中に記載の方法で粗製オキサゾリジノンを製造し、分留法、或いは再結晶法により更に純化させることができる。

　メタクサロンは特許文献２に記載の方法で製造できる。この特許文献２には５−（３，５−ジアルキルフェノキシメチル）−２−オキサゾリジノン（５−（３，５−ｄｉａｌｋｙｌｐｈｅｎｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）−２−ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｅ）の製造方法が記載されており、それは、選択した３−フェノキシル−１，２−プロパネジオール（そのフェニル環に所定の置換基を有する）と尿素を１：２のモル比で、溶剤の存在或いは不存在下で反応させる（図２）というものである。或いは、選択した３−フェノキシ−１−クロロ−２−プロパノールと尿素を同じモル比及び同じ反応条件下で反応させることもできる。且つ、５−（３，５−ジアルキルフェノキシメチル）−２−オキサゾリジノン（５−（３，５−ｄｉａｌｋｙｌｐｈｅｎｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）−２−ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｅ）は選択した３−フェノキシ−２−ヒドロキシ−１−プロピル−カルバメートと尿素の反応によっても得られる。特許文献２中に記載の方法は特許文献１に記載の方法に類似し、粗製オキサゾリジノンを製造できるが、分留法或いは再結晶法により更に純化する必要がある。

　非特許文献１には特許文献１と特許文献２に記載の方法で５−アリルオキシメチル−２−オキサゾリジノンを製造する反応工程に対する探求が記載されている。これによると、化合物のアリルオキシルメチル基を確実にオキサゾリジノン環の位置４でなく位置５に置くために、この反応に加水分解を進行させて１−アミノ−３−（ο−メトキシフェノキシ）−２−プロパノールを生成し、その後、さらに尿素と反応させて５−アリルオキシメチル−２−オキサゾリジノンを製造することが記されている。

米国特許第２，８９５，９６０号明細書米国特許第３，０６２，８２７号明細書アメリカ化学協会期刊（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）（１９６０），８２：１１６６−１１７１

　本発明は、約１モル当量のＴＧＩＣ（トリグリシジルイソシアヌレート；ｔｒｉｇｌｙｃｉｄｙｌ　ｉｓｏｃｙａｎｕｒａｔｅ）と３モル当量の置換フェノールを反応させて５−アリルオキシメチル−２−オキサゾリジノンを合成する新規な方法を提供する。本発明の方法の従来の技術と異なる特徴は、異なる開始物質及び異なるモル比の反応物を使用することである。

　請求項１の発明は、本発明は以下の化学構造式８に示される５−アリルオキシメチル−２−オキサゾリジノンの製造方法であり、

そのうち、Ｒ₁ とＲ₂ は水素、ハロゲン、アルキル基、或いはアルコキシル基とされ、該アルキル基或いはアルコキシル基は３つ以下の炭素原子を直鎖或いは分岐鎖中に有し、
　以下の化学構造式９に示されるトリグリシジルイソシアヌレート（ｔｒｉｇｌｙｃｉｄｙｌ　ｉｓｏｃｙａｎｕｒａｔｅ；ＴＧＩＣ）を化学構造式１０に示される未置換或いは１−置換或いは２−置換フェノールと反応させて５−アリルオキシメチル−２−オキサゾリジノンを生成し、

化学構造式１０中、Ｒ₁ とＲ₂ は水素、ハロゲン、アルキル基、或いはアルコキシル基とされ、該アルキル基或いはアルコキシル基は３つ以下の炭素原子を直鎖或いは分岐鎖中に有する、５−アリルオキシメチル−２−オキサゾリジノンの製造方法としている。
　請求項２の発明は、前記５−アリルオキシメチル−２−オキサゾリジノンが５−（３，５−ジメチルフェノキシメチル）−２−オキサゾリジノン（５−（３，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）−２−ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｅ）であることを特徴とする、請求項１記載の５−アリルオキシメチル−２−オキサゾリジノンの製造方法としている。
　請求項３の発明は、前記５−アリルオキシメチル−２−オキサゾリジノンが５−〔（２−メトキシフェノキシ）メチル〕−２−オキサゾリジノン（５−〔（２−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ〕−２−ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｅ）であることを特徴とする、請求項１記載の５−アリルオキシメチル−２−オキサゾリジノンの製造方法としている。
　請求項４の発明は、前記５−アリルオキシメチル−２−オキサゾリジノンがストリーキニーネの拮抗剤、抗痙剤、骨格筋弛緩剤或いは抗不安剤とされることを特徴とする、請求項１記載の５−アリルオキシメチル−２−オキサゾリジノンの製造方法としている。
　請求項５の発明は、前記トリグリシジルイソシアヌレートとフェノールが溶剤に溶かされることを特徴とする、請求項１記載の５−アリルオキシメチル−２−オキサゾリジノンの製造方法としている。
　請求項６の発明は、反応が還流条件下で行なわれることを特徴とする、請求項５記載の５−アリルオキシメチル−２−オキサゾリジノンの製造方法としている。
　請求項７の発明は、溶剤としてアセトン、エタノール、クロロホルム、及びエチルアセテートから少なくとも一種類が選択されることを特徴とする、請求項５記載の５−アリルオキシメチル−２−オキサゾリジノンの製造方法としている。
　請求項８の発明は、溶剤がアセトン或いはアセトンと水の混合物とされることを特徴とする、請求項５記載の５−アリルオキシメチル−２−オキサゾリジノンの製造方法としている。
　請求項９の発明は、反応が塩基の存在下で行なわれることを特徴とする、請求項１記載の５−アリルオキシメチル−２−オキサゾリジノンの製造方法としている。
　請求項１０の発明は、塩基が水酸化ナトリウム或いは水酸化アンモニウムとされることを特徴とする、請求項９記載の５−アリルオキシメチル−２−オキサゾリジノンの製造方法としている。
　請求項１１の発明は、反応が窒素雰囲気下で行なわれることを特徴とする、請求項１記載の５−アリルオキシメチル−２−オキサゾリジノンの製造方法としている。
　請求項１２の発明は、反応を１０−６０時間かけて完成させることを特徴とする、請求項１記載の５−アリルオキシメチル−２−オキサゾリジノンの製造方法としている。
　請求項１３の発明は、反応を１２−２４時間かけて完成させることを特徴とする、請求項１記載の５−アリルオキシメチル−２−オキサゾリジノンの製造方法としている。
　請求項１４の発明は、トリグリシジルイソシアヌレートと置換或いは不置換フェノールのモル比を１：１−１：５とすることを特徴とする、請求項１記載の５−アリルオキシメチル−２−オキサゾリジノンの製造方法としている。
　請求項１５の発明は、トリグリシジルイソシアヌレートと置換或いは不置換フェノールのモル比を１：３とすることを特徴とする、請求項１記載の５−アリルオキシメチル−２−オキサゾリジノンの製造方法としている。
　請求項１６の発明は、５−アリルオキシメチル−２−オキサゾリジノンを水層とエチルアセテート層の間で分配して純化し、純化した５−アリルオキシメチル−２−オキサゾリジノンをエチルアセテート層より収集することを特徴とする、請求項１記載の５−アリルオキシメチル−２−オキサゾリジノンの製造方法としている。
　請求項１７の発明は、エチルアセテート層と水層の体積比を５０：３０とすることを特徴とする、請求項１６記載の５−アリルオキシメチル−２−オキサゾリジノンの製造方法としている。
　請求項１８の発明は、請求項１記載の５−アリルオキシメチル−２−オキサゾリジノンの製造方法により製造した５−アリルオキシメチル−２−オキサゾリジノンを含有し、骨格筋の不適症状を軽減するのに用いられる５−アリルオキシメチル−２−オキサゾリジノン薬剤としている。
　請求項１９の発明は、５−アリルオキシメチル−２−オキサゾリジノンが５−（３，５−ジメチルフェノキシメチル）−２−オキサゾリジノン（５−（３，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）−２−ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｅ）であることを特徴とする、請求項１８記載の５−アリルオキシメチル−２−オキサゾリジノン薬剤としている。
　請求項２０の発明は、５−アリルオキシメチル−２−オキサゾリジノンが５−〔（２−メトキシフェノキシ）メチル〕−２−オキサゾリジノン（５−〔（２−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ〕−２−ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｅ）であることを特徴とする、請求項１８記載の５−アリルオキシメチル−２−オキサゾリジノン薬剤としている。
　請求項２１の発明は、経口薬とされる、請求項１８記載の５−アリルオキシメチル−２−オキサゾリジノン薬剤としている。
　請求項２２の発明は、タブレット或いはカプセル型薬剤とされる、請求項２１記載の５−アリルオキシメチル−２−オキサゾリジノン薬剤としている。

　本発明の製造方法はその化学反応が簡単で且つ純化ステップを容易に行なえ、実質的にこの化合物の製造コストを減らし並びに製品の産率を高めることができる。

　本発明は以下の化学構造式１１に示される５−アリルオキシメチル−２−オキサゾリジノンの製造方法に関する。

そのうち、Ｒ₁ とＲ₂ は水素、ハロゲン、アルキル基、或いはアルコキシル基とされ、該アルキル或いはアルコキシル基は３つ以下の炭素原子を直鎖或いは分岐鎖中に有する。

　この製造方法は、化学構造式１２に示されるＴＧＩＣ（トリグリシジルイソシアヌレート；ｔｒｉｇｌｙｃｉｄｙｌ　ｉｓｏｃｙａｎｕｒａｔｅ）を化学構造式１３に示される未置換或いは１−置換或いは２−置換フェノールと反応させる。化学構造式１３中、Ｒ₁ とＲ₂ は化学構造式１１中に示されるものと同じである。

　好ましくはこの反応は塩基（ｂａｓｅ）の存在下で完成する。塩基の好ましい実施例としては、これに限定されるわけではないが、水酸化ナトリウム及び水酸化アンモニウムがあり、且つ水酸化ナトリウムが最も好ましい。ＴＧＩＣと未置換或いは置換フェノールの好ましいモル比は約１：３である。

　５−アリルオキシメチル−２−オキサゾリジノンは人の抗痙攣剤、筋肉弛緩剤、鎮痙剤及び又は抗不安剤として用いられうる化合物である。５−アリルオキシメチル−２−オキサゾリジノンにはメタクサロン（５−（３，５−ジメチルフェノキシメチル）−２−オキサゾリジノン；５−（３，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）−２−ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｅ）とメフェノクサロン（５−〔（２−メトキシフェノキシ）メチル〕−２−オキサゾリジノン；５−〔（２−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ〕−２−ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｅ）がある。メタクサロンとメフェノクサロンはいずれも筋弛緩剤である。メフェノクサロンはまた一種の抗不安剤とされる。

　好ましくは、ＴＧＩＣと未置換フェノール或いは１−（ｍｏｎｏ−）或いは２−（ｄｉ−）置換フェノールを溶剤に溶かし、並びに回流条件下で反応を進行させる。本発明の製造方法の溶剤の実施例としては（但しこれに限定されるものではないが）、アセトン、エタノール、クロロホルム、及びエチルアセテートがあるが、好ましい溶剤はアセトンとされ、それは水と組み合わせて使用される。

　本発明の製造方法はまた、嫌気条件下で完成するのが好ましく、例えば窒素ガス下で行なう。反応完成に必要な時間は約１０から６０時間であり、好ましくは１２から２４時間である。

　反応完成後に、粗製５−アリルオキシメチル−２−オキサゾリジノンを、水層とエチルアセテート層間に分配することにより純化する。純化した５−アリルオキシメチル−２−オキサゾリジノンをエチルアセテート層より回収する。エチルアセテート層と水層の好ましい体積比は約５０：３０である。好ましくは分配ステップを三回繰り返す。エチルアセテート層をある時間静かに置いて純化された５−アリルオキシメチル−２−オキサゾリジノンを沈殿させる。周知の方法を用いてろ過及び乾燥し、沈殿を回収する。こうして純化された白色、粉末状の５−アリルオキシメチル−２−オキサゾリジノンを得る。

　本発明はまた、患者の筋骨格系の不適症状を軽減する方法を提供する。それは上述の方法により得られた５−アリルオキシメチル−２−オキサゾリジノンを患者に投薬する方法である。この５−アリルオキシメチル−２−オキサゾリジノンの実施例は、これに限定されるわけではないが、メタクサロンとメフェノクサロンを含む。５−アリルオキシメチル−２−オキサゾリジノンは好ましくは経口薬、例えばタブレット或いはカプセルの形式で患者に投与される。

　これまでの５−アリルオキシメチル−２−オキサゾリジノンの製造方法、例えば前述の特許文献１及び２によると、選択した３−フェノキシル−１，２−プロパネジオール或いは３−フェノキシ−２−ヒドロキシ−１−プロピル−カルバメートと尿素を、溶剤の存在或いは無存在下で反応させる。この反応は加熱並びに攪拌しながら反応物の温度を上昇（通常は１７０℃から２００℃好ましくは１８５℃）させなければならない。さらに得られた粗製オキサゾリジノンをクロロホルム或いはエチルアセテート等の溶剤で抽出し、並びに分留して純オキサゾリジノン製品を回収する。この方法は５５％から６０％の純オキサゾリジノンを生産できる。第２種の方法である再結晶法は粗製オキサゾリジノンを酸化溶剤、例えばエタノールのようなアルコール類とアセトンのようなケトン類と水の中で再結晶させる必要がある。

　本発明は完全に異なる開始物により５−アリルオキシメチル−２−オキサゾリジノンを製造する。反応物はＴＧＩＣ（トリグリシジルイソシアヌレート；ｔｒｉｇｌｙｃｉｄｙｌ　ｉｓｏｃｙａｎｕｒａｔｅ）及び未置換フェノール或いは置換フェノールであり、これらはいずれも市販されている。

　ＴＧＩＣは合成された白色の粉末或いは顆粒であり、室温下では判別可能な臭いはない。それは一般にポリエステルパウダーコーティングの塗料に使用される三次元橋かけ剤或いは硬化剤として使用されている。ＴＧＩＣは溶融状態下で触媒或いは助触媒の存在下で各種の官能基と反応する。その他の類似のエポキシドと同様、ＴＧＩＣはアミン、カルボン酸、カルボン酸無水物、フェノール及びアルコールと反応する。商業（技術）級ＴＧＩＣは二つの光学立体異性体αとβの混合物である。α異性体は実験性（ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ）抗腫瘍剤として使用されている。ＴＧＩＣ（α型）は１０５℃で溶融し、β型は１５６℃で溶融する。二つの主要な技術級（ｔｅｃｈｎｉｃａｌ　ｇｒａｄｅ）のＴＧＩＣはスイスのＣｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ　Ｐｔｙ　Ｌｔｄ．及び日本の日産化学工業株式会社より購入できる。

　フェノールは無色から淡紅色の結晶型化合物である。選択する置換フェノールは市販されているものとするほか、周知の方法で製造することもできる。

　図３に示されるように、本発明の製造方法は、ＴＧＩＣと選択したフェノールの還流で開始する。反応は塩基（ｂａｓｅ）の存在或いは無存在下で行なわれうるが、塩基の存在により大幅に反応が促進される。塩基の実施例としては、水酸化ナトリウム及び水酸化アンモニウムがあるが、好ましくは水酸化ナトリウムとされる。ＴＧＩＣと選択したフェノールを好ましくは溶剤、例えばアセトン、エタノール、クロロホルム、及びエチルアセテートに溶かす。好ましい溶剤はアセトンであり、それは水と混合されて使用される。

　この反応は好ましくは窒素下のような嫌気性条件において行なわれる。反応完成後に、溶剤は蒸発により除去される。得られた粗製オキサゾリジノンは液状であり、さらに有機溶剤と水の間で分配される。有機溶剤の例としては、エチルアセテート及びクロロホルムがある。好ましい有機溶剤はエチルアセテートである。有機溶剤と水の好ましい体積比は５０：３０である。層が分離された後、有機層が収集され水層が除去される。

　有機層はそれから純化オキサゾリジノンが沈殿するまで十分な時間を掛けて静かに置かれる。周知の方法によるろ過と乾燥によって、沈殿オキサゾリジノンが収集される。

　メタクサロン（５−（３，５−ジメチルフェノキシメチル）−２−オキサゾリジノン；５−（３，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）−２−ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｅ）の合成：
　１０モルのＴＧＩＣ、３０モルの３，５−ジメチルフェノール、及び、１．２ｇの水酸化ナトリウムを５０ｍＬのアセトンに溶かす。反応は還流及び窒素雰囲気条件下で一晩行なう。
　図３に示されるように１モルのＴＧＩＣを１−５モル、好ましくは３モルの置換或いは不置換フェノールと塩基の存在下で反応させる。フェノールの各水酸基はＴＧＩＣの三つのエポキシプロピルの一つと相互に作用し、さらにイソシアヌレート上のアミドと相互作用によりオキサゾリジニル環を形成する。この反応は３モルの５−アリルオキシメチル−２−オキサゾリジノンを生成する。
　反応終了後、溶剤は蒸発させられて粗製オキサゾリジノンを含む液体産物が得られる。この液状の粗製オキサゾリジノンを５０ｍＬのエチルアセテート及び３０ｍＬの水を加えて混合する。エチルアセテート層が完全に水層と分離した時、水を吸い出す。分配ステップは二回繰り返し、そのたびに３０ｍＬの水を残ったエチルアセテート層に加え、二つの層を混ぜ合わせ、相分離と水の吸い出し除去を行なう。残ったエチルアセテート層を適当な時間静かに放置する。更に沈殿物を周知の方法でろ過し乾燥させる。
　以上の方法により生成される５−（３，５−ジメチルフェノキシメチル）−２−オキサゾリジノンは１．８ｇ（収率８１％）であり、それは白色で粉状を呈する。
　表１にＣＤＣＬ₃ −ｄ中の５−（３，５−ジメチルフェノキシメチル）−２−オキサゾリジノンのプロトンの¹Ｈ　ＮＭＲ化学シフトおよびプロトン分配を示した。

　表２にＣＤＣＬ₃ −ｄ中の５−（３，５−ジメチルフェノキシメチル）−２−オキサゾリジノンの¹³Ｃ　ＮＭＲ化学シフト及び炭素分配を示した。

　表１及び表２のプロトン及び¹³Ｃ　ＮＭＲ化学シフト及び化学分により、本発明の方法により純化された５−（３，５−ジメチルフェノキシメチル）−２−オキサゾリジノンが得られることが確認された。

　以上の実施例は本発明の実施範囲を限定するものではなく、本発明に基づきなしうる細部の修飾或いは改変は、いずれも本発明の請求範囲に属するものとする。

特許文献１に記載の５−ο−メトキシフェノキシメチル−２−オキサゾリジノンの製造工程図であり、１モル当量の尿素を１モル当量の３−ο−メトキシフェノキシ−２−ヒドロキシ−１−プロピルカルバメート（３−ο−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｏｘｙ−２−ｈｙｄｒｏｘｙ−１−ｐｒｏｐｙｌ　ｃａｒｂａｍａｔｅ）と反応させるものである。反応物は市販されている。３−ο−メトキシフェノキシ−２−ヒドロキシ−１−プロピルカルバメートは３−ο−メトキシフェノキシ−１，２−プロパノジオールをホスゲンと反応させて中間のクロロ炭酸化合物を生成し、それからクロロ炭酸化合物を水酸化アンモニウムと反応させてカルバメートを得る。特許文献２に記載の、５−（３，５−ジアルキルフェノキシメチル）−２−オキサゾリジノン（５−（３，５−ｄｉａｌｋｙｌｐｈｅｎｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）−２−ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｅ）の製造工程図であり、選択した３−フェノキシル−１，２−プロパネジオール（そのフェニル環に所定の置換基を有する）と尿素を１：２のモル比で混合し、溶剤の存在或いは不存在下で、１７０℃から２００℃、好ましくは１８５℃に加熱し、少なくとも３時間かけて反応させる、というものである。この反応により得られた粗製オキサゾリジノンを適当な溶剤に溶かし、水とエチルアセテートを用いて分配し、エチルアセテート層を収集して硫酸ナトリウム上で乾燥、濃縮する。本発明の５−アリルオキシメチル−２−オキサゾリジノンの製造工程図である。それはＴＧＩＣを置換或いは不置換フェノールと約１：３のモル比で反応させる。反応は水酸化ナトリウムの存在下で行なわれ得る。反応物はアセトンに還流条件下で溶かされる。

Claims

　本発明は以下の化学構造式１に示される５−アリルオキシメチル−２−オキサゾリジノンの製造方法であり、

そのうち、Ｒ₁ とＲ₂ は水素、ハロゲン、アルキル基、或いはアルコキシル基とされ、該アルキル基或いはアルコキシル基は３つ以下の炭素原子を直鎖或いは分岐鎖中に有し、
　以下の化学構造式２に示されるトリグリシジルイソシアヌレート（ｔｒｉｇｌｙｃｉｄｙｌ　ｉｓｏｃｙａｎｕｒａｔｅ；ＴＧＩＣ）を化学構造式３に示される未置換或いは１−置換或いは２−置換フェノールと反応させて５−アリルオキシメチル−２−オキサゾリジノンを生成し、

化学構造式３中、Ｒ₁ とＲ₂ は水素、ハロゲン、アルキル基、或いはアルコキシル基とされ、該アルキル基或いはアルコキシル基は３つ以下の炭素原子を直鎖或いは分岐鎖中に有する、５−アリルオキシメチル−２−オキサゾリジノンの製造方法。
　前記５−アリルオキシメチル−２−オキサゾリジノンが５−（３，５−ジメチルフェノキシメチル）−２−オキサゾリジノン（５−（３，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）−２−ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｅ）であることを特徴とする、請求項１記載の５−アリルオキシメチル−２−オキサゾリジノンの製造方法。
　前記５−アリルオキシメチル−２−オキサゾリジノンが５−〔（２−メトキシフェノキシ）メチル〕−２−オキサゾリジノン（５−〔（２−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ〕−２−ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｅ）であることを特徴とする、請求項１記載の５−アリルオキシメチル−２−オキサゾリジノンの製造方法。
　前記５−アリルオキシメチル−２−オキサゾリジノンがストリーキニーネの拮抗剤、抗痙剤、骨格筋弛緩剤或いは抗不安剤とされることを特徴とする、請求項１記載の５−アリルオキシメチル−２−オキサゾリジノンの製造方法。
　前記トリグリシジルイソシアヌレートとフェノールが溶剤に溶かされることを特徴とする、請求項１記載の５−アリルオキシメチル−２−オキサゾリジノンの製造方法。
　反応が還流条件下で行なわれることを特徴とする、請求項５記載の５−アリルオキシメチル−２−オキサゾリジノンの製造方法。
　溶剤としてアセトン、エタノール、クロロホルム、及びエチルアセテートから少なくとも一種類が選択されることを特徴とする、請求項５記載の５−アリルオキシメチル−２−オキサゾリジノンの製造方法。
　溶剤がアセトン或いはアセトンと水の混合物とされることを特徴とする、請求項５記載の５−アリルオキシメチル−２−オキサゾリジノンの製造方法。
　反応が塩基の存在下で行なわれることを特徴とする、請求項１記載の５−アリルオキシメチル−２−オキサゾリジノンの製造方法。
　塩基が水酸化ナトリウム或いは水酸化アンモニウムとされることを特徴とする、請求項９記載の５−アリルオキシメチル−２−オキサゾリジノンの製造方法。
　反応が窒素雰囲気下で行なわれることを特徴とする、請求項１記載の５−アリルオキシメチル−２−オキサゾリジノンの製造方法。
　反応を１０−６０時間かけて完成させることを特徴とする、請求項１記載の５−アリルオキシメチル−２−オキサゾリジノンの製造方法。
　反応を１２−２４時間かけて完成させることを特徴とする、請求項１記載の５−アリルオキシメチル−２−オキサゾリジノンの製造方法。
　トリグリシジルイソシアヌレートと置換或いは不置換フェノールのモル比を１：１−１：５とすることを特徴とする、請求項１記載の５−アリルオキシメチル−２−オキサゾリジノンの製造方法。
　トリグリシジルイソシアヌレートと置換或いは不置換フェノールのモル比を１：３とすることを特徴とする、請求項１記載の５−アリルオキシメチル−２−オキサゾリジノンの製造方法。
　５−アリルオキシメチル−２−オキサゾリジノンを水層とエチルアセテート層の間で分配して純化し、純化した５−アリルオキシメチル−２−オキサゾリジノンをエチルアセテート層より収集することを特徴とする、請求項１記載の５−アリルオキシメチル−２−オキサゾリジノンの製造方法。
　エチルアセテート層と水層の体積比を５０：３０とすることを特徴とする、請求項１６記載の５−アリルオキシメチル−２−オキサゾリジノンの製造方法。
　請求項１記載の５−アリルオキシメチル−２−オキサゾリジノンの製造方法により製造した５−アリルオキシメチル−２−オキサゾリジノンを含有し、骨格筋の不適症状を軽減するのに用いられる５−アリルオキシメチル−２−オキサゾリジノン薬剤。
　５−アリルオキシメチル−２−オキサゾリジノンが５−（３，５−ジメチルフェノキシメチル）−２−オキサゾリジノン（５−（３，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）−２−ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｅ）であることを特徴とする、請求項１８記載の５−アリルオキシメチル−２−オキサゾリジノン薬剤。
　５−アリルオキシメチル−２−オキサゾリジノンが５−〔（２−メトキシフェノキシ）メチル〕−２−オキサゾリジノン（５−〔（２−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ〕−２−ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｅ）であることを特徴とする、請求項１８記載の５−アリルオキシメチル−２−オキサゾリジノン薬剤。
　経口薬とされる、請求項１８記載の５−アリルオキシメチル−２−オキサゾリジノン薬剤。
　タブレット或いはカプセル型薬剤とされる、請求項２１記載の５−アリルオキシメチル−２−オキサゾリジノン薬剤。