JP2004067644A - ２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸又はその塩及び２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸ハライドの製造法 - Google Patents

Abstract

【課題】２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸又はその塩を工業的に効率よく得る。
【解決手段】本発明の２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸又はその塩の製造法は、トリブロモ酢酸ハライドと２−アミノイソ酪酸とを、アルカリ金属含有塩基の存在下、系の液性をｐＨ１０〜ｐＨ１４の範囲にコントロールしつつ反応させることを特徴とする。トリブロモ酢酸ハライドと２−アミノイソ酪酸との反応生成物を酸で処理して２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸を生成させる工程を含んでいてもよい。この方法において、２−アミノイソ酪酸とアルカリ金属含有塩基とを含む水溶液中に、トリブロモ酢酸ハライドを含む溶液とアルカリ金属含有塩基を含む水溶液とを別々に添加してｐＨを調整しつつ、トリブロモ酢酸ハライドと２−アミノイソ酪酸とを反応させてもよい。
【選択図】　　　なし

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬、農薬、写真薬、感光剤等の精密化学品の合成中間体などとして有用な２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸又はその塩及び２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸ハライド、並びにこれらの製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、Ｎ−アシルアミノカルボン酸又はその塩、或いはＮ−アシルアミノカルボン酸ハライドを収率よく製造する方法は少なく、特に、２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸又はその塩、並びに２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸ハライドを工業的に効率よく製造する方法は知られていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明の目的は２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸又はその塩を工業的に効率よく得る方法を提供することにある。
本発明の他の目的は、不純物含有量の少ない高純度の２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸又はその塩と、その製造法を提供することにある。
本発明のさらに他の目的は、２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸ハライドを工業的に効率よく得る方法を提供することにある。
本発明の他の目的は、不純物含有量の少ない高純度の２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸ハライドと、その製造法を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、前記目的を達成するため鋭意検討の結果、トリブロモ酢酸ハライドと２−アミノイソ酪酸とをアルカリ金属含有塩基の存在下、特定のｐＨ範囲で反応させると、対応する２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸又はその塩が収率よく得られると共に、高純度の２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸を取得できることを見出した。また、２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸とハロゲン化剤とを特定条件下で反応させると、対応する２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸ハライドが収率よく生成すると共に、高純度の２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸を取得できることを見出した。本発明はこれらの知見に基づいて完成されたものである。
【０００５】
すなわち、本発明は、トリブロモ酢酸ハライドと２−アミノイソ酪酸とを、アルカリ金属含有塩基の存在下、系の液性をｐＨ１０〜ｐＨ１４の範囲にコントロールしつつ反応させることを特徴とする２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸又はその塩の製造法を提供する。
【０００６】
この製造法は、トリブロモ酢酸ハライドと２−アミノイソ酪酸との反応生成物を酸で処理して２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸を生成させる工程を含んでいてもよい。
【０００７】
前記製造法は、２−アミノイソ酪酸とアルカリ金属含有塩基とを含む水溶液中に、トリブロモ酢酸ハライドを含む溶液とアルカリ金属含有塩基を含む水溶液とを別々に添加してｐＨを調整しつつ、トリブロモ酢酸ハライドと２−アミノイソ酪酸とを反応させてもよい。この場合、トリブロモ酢酸ハライドと２−アミノイソ酪酸との反応工程において、用いる水の量の総和が、２−アミノイソ酪酸１００重量部に対して５００重量部以上であるのが好ましい。
【０００８】
前記製造法において、トリブロモ酢酸ハライドとして、不純物としてのトリブロモ酢酸ハライドの脱臭素体の含有量が２重量％以下であるトリブロモ酢酸ハライドを用いることができる。
【０００９】
前記製造法は、（ｉ）生成した２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸を水、水溶性有機溶媒、水と水溶性有機溶媒との混合溶媒、又は非極性溶媒と極性溶媒との混合溶媒を用いて晶析又は再結晶する工程、（ｉｉ）生成した２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸を水、水溶性有機溶媒、水と水溶性有機溶媒との混合溶媒、又は非極性溶媒と極性溶媒との混合溶媒を用いてリパルプする工程、（ｉｉｉ）生成した２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸を共沸脱水処理に付す工程、及び（ｉｖ）生成した２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸を水と、水に対して分液可能な有機溶媒とを用いた抽出処理に付し、２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸を有機溶媒層に分配する工程から選択された少なくとも１つの工程を含んでいてもよい。
【００１０】
本発明は、また、不純物としての脱臭素体の含有量が２重量％以下である２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸又はその塩を提供する。
【００１１】
本発明は、さらに、不純物としての２−（２−トリブロモアセチルアミノイソブチリルアミノ）イソ酪酸及びその塩の含有量が２重量％以下である２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸又はその塩を提供する。
【００１２】
本発明は、さらにまた、２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸に、該２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸１モルに対して２モル以下のハロゲン化剤を反応させて、２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸ハライドを生成させることを特徴とする２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸ハライドの製造法を提供する。
【００１３】
本発明は、また、２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸とハロゲン化剤とを有機溶媒中で反応させて２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸ハライドを生成させることを特徴とする２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸ハライドの製造法を提供する。
【００１４】
本発明は、さらに、２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸とハロゲン化剤とを反応温度を６５℃以下にコントロールしつつ反応させて２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸ハライドを生成させることを特徴とする２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸ハライドの製造法を提供する。
【００１５】
これらの２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸ハライドの製造法においては、２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸とハロゲン化剤との反応を触媒の存在下で行ってもよく、その際、２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸と該触媒との接触は有機溶媒を介して行うのが好ましい。
【００１６】
また、２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸として、（ｉ）共沸脱水処理を施した２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸の結晶、溶液又はスラリー、（ｉｉ）不純物としての２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸の脱臭素体の含有量が２重量％以下の２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸、又は（ｉｉｉ）不純物としての２−（２−トリブロモアセチルアミノイソブチリルアミノ）イソ酪酸の含有量が２重量％以下の２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸を用いるのが好ましい。
【００１７】
さらに、上記各製造法は、２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸とハロゲン化剤とを有機溶媒中で反応させて２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸ハライドを生成させる反応工程と、反応混合物から有機溶媒を６５℃以下の温度で留去し、蒸留残渣として２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸ハライドを得る精製工程とを含んでいてもよい。
【００１８】
本発明は、また、不純物としての脱臭素体の含有量が３重量％以下である２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸ハライドを提供する。
【００１９】
本発明は、さらに、不純物としての２−（２−トリブロモアセチルアミノイソブチリルアミノ）イソ酪酸ハライドの含有量が２重量％以下である２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸ハライドを提供する。
【００２０】
なお、本明細書において、脱臭素体とは、トリブロモ酢酸ハライド、２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸又はその塩、２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸ハライドのそれぞれについて、トリブロモアセチル基の臭素原子が１以上水素原子に置換した化合物を意味する。また、不純物としての…の含有量と言うときは、［該不純物の量／（該不純物の量＋主化合物の量）］×１００（重量％）を意味する。また、ｐＨは当該反応温度でのｐＨを言う。
【００２１】
【発明の実施の形態】
［２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸又はその塩の製造］
本発明の２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸又はその塩の製造法では、下記式（１）で表されるトリブロモ酢酸ハライドと下記式（２）で表される２−アミノイソ酪酸とを塩基の存在下で反応させることにより、下記式（３）で表される２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸又はその塩を製造する。なお、２−アミノイソ酪酸の塩（＝２−アミノイソ酪酸と塩基との反応物に相当）を出発原料として用いる場合も本発明の製造法に含まれる。
【化１】

【化２】

【化３】

【００２２】
式（１）中、Ｘはハロゲン原子を示す。該ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子などが挙げられる。
【００２３】
本発明の方法において、反応は、通常、トリブロモ酢酸ハライドと２−アミノイソ酪酸とを塩基の存在下で反応させて２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸の塩を生成させる工程（以下、第１工程と称する場合がある）と、該２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸の塩を酸により遊離化して２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸を生成させる工程（以下、第２工程と称する場合がある）とからなる。反応の雰囲気は特に限定されず、空気雰囲気下、不活性ガス雰囲気下の何れであってもよい。系内は湿気をできるだけ少なくしておくのが望ましく、反応は遮光下に行うのが好ましい。
【００２４】
第１工程において、原料として用いるトリブロモ酢酸ハライドとしては如何なる製造法で製造されたものであってもよい。トリブロモ酢酸ハライドは、例えば、トリブロモ酢酸とハロゲン化剤とを反応させることにより得ることができる。この反応について、以下に説明する。
【００２５】
トリブロモ酢酸とハロゲン化剤との反応は、溶媒の存在下又は非存在下の何れで行ってもよいが、反応収率及び副生物の抑制の点から、有機溶媒中で行うのが好ましい。また、トリブロモ酢酸としては、トリブロモ酢酸の脱臭素体（ジブロモ酢酸など）の含有量が０．５重量％以下のものを用いるのが好ましい。ハロゲン化剤としては後述のものが挙げられる。代表的なハロゲン化剤には、塩化チオニル、臭化チオニルなどのハロゲン化チオニルが含まれる。ハロゲン化剤の使用量は、トリブロモ酢酸１モルに対して、例えば０．９〜２モル、好ましくは０．９〜１．５モル程度である。有機溶媒としては、反応を損なわないものであればよく、例えば、ヘキサン等の脂肪族炭化水素、トルエンなどの芳香族炭化水素、アセトニトリル等のニトリル、ジエチルエーテルやテトラヒドロフランなどのエーテルなどが挙げられる。有機溶媒の使用量は、トリブロモ酢酸１００重量部に対して、通常５０〜１０００重量部、好ましくは１００〜８００重量部程度である。反応には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの触媒を用いることもできる。触媒の使用量は、トリブロモ酢酸１００重量部に対して、例えば０．００１〜３０重量部、好ましくは０．１〜１０重量部程度である。反応温度は、通常１０〜１２０℃、好ましくは４０〜９０℃、さらに好ましくは６５〜８０℃程度である。反応温度が高すぎると、トリブロモ酢酸ハライドの脱臭素体（ジブロモ酢酸ハライドなど）等の副生物が生成しやすくなる。反応終了後、反応で副生したハロゲン化水素及び二酸化硫黄、並びに反応溶媒を留去することにより、蒸留残渣としてトリブロモ酢酸ハライドを得ることができる。反応溶媒等を留去する際の温度（液温）は、好ましくは８０℃以下、さらに好ましくは７５℃以下である。この温度が高すぎると前記脱臭素体が副生しやすい。トリブロモ酢酸ハライドは、必要に応じて、蒸留等によりさらに精製してもよい。
【００２６】
前記第１工程において、原料として用いるトリブロモ酢酸ハライドとしては、不純物としてのトリブロモ酢酸ハライドの脱臭素体の含有量が２重量％以下（特に、１．６重量％以下）であるトリブロモ酢酸ハライドを用いるのが好ましい。トリブロモ酢酸ハライドの脱臭素体の含有量の多いトリブロモ酢酸ハライドを用いると、対応する２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸の脱臭素体が多く生成する。この脱臭素体は簡単な精製法では完全に除去することが困難である。そのため、２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸を用いて医薬品等の精密化学品に誘導する際、前記脱臭素体由来の不純物が製品の純度や性能に悪影響を及ぼす場合がある。
【００２７】
もう一方の原料である２−アミノイソ酪酸としては、純度９８重量％以上のもの（例えば、不純物として２−アミノイソ酪酸の２量体の含有量が２重量％以下のもの）を使用するのが好ましい。
【００２８】
第１工程でのトリブロモ酢酸ハライドの使用量は、２−アミノイソ酪酸１モルに対して、通常０．５〜２．０モル、好ましくは０．８〜１．５モル、さらに好ましくは０．９〜１．３モル程度である。
【００２９】
第１工程では塩基としてアルカリ金属含有塩基を用いるのが好適である。アルカリ金属含有塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩；ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属；水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物；ナトリウムアミド、カリウムアミドなどのアルカリ金属アミド；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド；酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなどのアルカリ金属カルボン酸塩などが挙げられる。これらの中でも、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩などが好ましく、特に、水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物が好ましい。
【００３０】
塩基（アルカリ金属含有塩基）の使用量は、２−アミノイソ酪酸に対して、通常０．８〜１．５当量、好ましくは０．９〜１．２当量、さらに好ましくは０．９５〜１．１当量程度である。
【００３１】
第１工程においては、トリブロモ酢酸ハライドと２−アミノイソ酪酸とを、系（反応液）の液性をｐＨ１０〜ｐＨ１４の範囲にコントロールしつつ反応させると、目的物が高い収率で生成する。系の液性は、より好ましくはｐＨ１１〜ｐＨ１４、さらに好ましくはｐＨ１２〜ｐＨ１３．５であり、特にｐＨ１２〜ｐＨ１３の範囲にコントロールするのが好ましい。系の液性がｐＨ１０未満の場合には反応速度が遅くなるとともに、下記式（４）で表される２−（２−トリブロモアセチルアミノイソブチリルアミノ）イソ酪酸又はその塩が副生しやすくなる。この傾向は特にｐＨ７以下で顕著である。また、ｐＨが１４を超えると反応に用いるトリブロモ酢酸ハライドが失活し、目的物の収率が大きく低下する。
【化４】

【００３２】
なお、溶液のｐＨは一般に測定温度によって異なる。本反応系では、例えば、−３℃〜−５℃においてｐＨ１０、ｐＨ１１、ｐＨ１２、ｐＨ１３及びｐＨ１４の溶液は、室温（２０〜２５℃）で測定すると、それぞれ、ｐＨ９、ｐＨ１０、ｐＨ１１、ｐＨ１２及びｐＨ１３程度となる。
【００３３】
トリブロモ酢酸ハライドと２−アミノイソ酪酸との反応は通常、溶媒中で行われる。溶媒としては、反応を損なわないものであれば特に限定されず、例えば、水；ペンタン、ヘキサン、オクタンなどの脂肪族炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素；シクロペンタン、シクロヘキサンなどの脂環式炭化水素；塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素；アセトニトリル、ベンゾニトリルなどのニトリル；酢酸エチルなどのエステル；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサンなどの鎖状又は環状エーテル；アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）などのアミド又はウレア系溶媒；スルホランなどのイオウ原子含有溶媒；これらの混合溶媒などが挙げられる。反応溶媒としては少なくとも水を用いるのが好ましい。反応は１層系、水層と有機層の２層系等の何れで行ってもよい。反応溶媒の使用量は、反応性や操作性等を考慮して適宜選択できる。
【００３４】
トリブロモ酢酸ハライドと２−アミノイソ酪酸との反応の方式は、特に限定されないが、反応系の液性（ｐＨ）を前記所定の範囲内にコントロールできる方式（半回分式、連続式など）が好ましい。反応温度は、通常−２０℃〜５０℃程度、好ましくは−１０℃〜４０℃、さらに好ましくは−１０℃〜１５℃程度である。
【００３５】
本発明の方法においては、例えば、２−アミノイソ酪酸とアルカリ金属含有塩基とを含むｐＨ１０〜ｐＨ１４の水溶液中に、トリブロモ酢酸ハライドを含む溶液とアルカリ金属含有塩基を含む水溶液とを、系の液性がｐＨ１０〜ｐＨ１４の範囲に保持されるように、別々に添加して反応を進行させてもよい。２−アミノイソ酪酸とアルカリ金属含有塩基とを含む水溶液中のアルカリ金属含有塩基の量は、２−アミノイソ酪酸に対して、好ましくは０．８〜１．２当量、さらに好ましくは０．９〜１．１当量程度である。なお、２−アミノイソ酪酸とアルカリ金属含有塩基とを含む水溶液には、別途調製した２−アミノイソ酪酸のアルカリ金属塩を水に溶解させた水溶液も含まれる。トリブロモ酢酸ハライドを含む溶液としては、トリブロモ酢酸ハライドのみでもよく、トリブロモ酢酸ハライドと溶媒の溶液であってもよい。後者の方が、反応温度や反応液のｐＨの調整が容易になるので好ましい。アルカリ金属含有塩基を含む水溶液中のアルカリ金属含有塩基の量は、反応系の液性（ｐＨ）を上記範囲に調整できる量であればよいが、好ましくは２−アミノイソ酪酸に対して１〜２当量、さらに好ましくは１．２〜１．８当量程度である。アルカリ金属含有塩基を含む水溶液中のアルカリ金属含有塩基の濃度は任意に選択できるが、１〜２０重量％程度にすると、反応液のｐＨコントロールが容易である。
【００３６】
この方法において、溶媒として用いる水の量の総和（２−アミノイソ酪酸とアルカリ金属含有塩基とを含む水溶液中の水、トリブロモ酢酸ハライドを含む溶液中の水、及びアルカリ金属含有塩基を含む水溶液中の水の合計量）が、２−アミノイソ酪酸１００重量部に対して５００重量部以上（例えば５００〜８０００重量部）、特に１０００〜５０００重量部程度であるのが望ましい。用いる水の量が少なすぎると、生成した２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸のアルカリ金属塩が析出して攪拌が困難になる場合がある。水の使用量を上記範囲とすることで固体の析出を抑制でき、ハンドリング性が向上する。
【００３７】
反応により、２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸のアルカリ金属塩が生成し、副生物として、その脱臭素体、及び前記式（４）で表される２−（２−トリブロモアセチルアミノイソブチリルアミノ）イソ酪酸のアルカリ金属塩が生成しうる。原料トリブロモ酢酸ハライドとして、不純物としての脱臭素体の含有量が２重量％以下であるトリブロモ酢酸ハライドを用いることにより、前記脱臭素体の副生を抑制できる。また、第１工程における反応系の液性（ｐＨ）を上記範囲にコントロールすることにより、前記式（４）で表される２−（２−トリブロモアセチルアミノイソブチリルアミノ）イソ酪酸のアルカリ金属塩の副生を抑制できる。本発明の方法によれば、第１工程終了時点において、前記脱臭素体及び式（４）で表される２−（２−トリブロモアセチルアミノイソブチリルアミノ）イソ酪酸のアルカリ金属塩の副生率（２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸のアルカリ金属塩に対する割合）を、それぞれ、例えば４重量％以下、好ましくは２重量％以下にすることが可能である。
【００３８】
第１工程で得られた反応液は遮光することにより長期間保存できる。保存する際の温度は室温以下が好ましい。遮光せずに長期間保存すると、脱臭素体の量が増大しやすくなる。
【００３９】
第２工程では、第１工程で生成した２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸のアルカリ金属塩を酸で処理して、式（３）で表される２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸を生成させる。
【００４０】
酸としては、２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸の塩を遊離化可能なものであれば特に限定されないが、塩酸、硫酸、硝酸などの無機酸が好ましく、特に塩酸が好適である。酸の使用量は、２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸の塩を遊離化するのに必要な量であればよく、使用したアルカリ金属含有塩基の量に応じて適宜選択できるが、通常、アルカリ金属含有塩基に対して、１．５〜５当量程度、好ましくは２〜４当量程度である。
【００４１】
酸は、通常、第１工程の反応混合液、又はこれに希釈、濃縮、溶媒交換、分液等の処理を施した処理液に添加される。例えば、第１工程の反応混合液（又は、反応混合液が２層系の場合には、反応混合液を分液して得た水層）に、ハンドリング性を向上させるため必要に応じて水及び／又は水溶性溶媒（例えば、アセトン、アセトニトリル等）を添加して希釈した後、酸を加える。反応混合液の分液操作や水等の添加操作は、−１０℃〜４０℃、好ましくは−５℃〜室温程度の温度で行うのが好ましい。操作温度が高い場合には脱臭素体が生成しやすくなる。酸は水溶液として添加する場合が多い。例えば、塩酸として１〜３７重量％程度の塩酸を使用できる。酸は攪拌下に添加するのが好ましい。酸を添加する際の温度は、例えば−１０℃〜５０℃程度である。温度が高いと脱臭素体が生成しやすい。
【００４２】
酸の添加により生成した２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸は、晶析、再結晶、リンス、リパルプ、抽出、共沸脱水、濃縮、乾燥、カラムクロマトグラフィーなどの分離精製手段、又はこれらを組み合わせることにより分離精製できる。本発明の好ましい態様では、（ｉ）生成した２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸を水、水溶性有機溶媒、水と水溶性有機溶媒との混合溶媒、又は非極性溶媒と極性溶媒との混合溶媒を用いて晶析又は再結晶する工程、（ｉｉ）生成した２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸を水、水溶性有機溶媒、水と水溶性有機溶媒との混合溶媒、又は非極性溶媒と極性溶媒との混合溶媒を用いてリパルプする工程、（ｉｉｉ）生成した２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸を共沸脱水処理に付す工程、及び（ｉｖ）生成した２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸を水と、水に対して分液可能な有機溶媒とを用いた抽出処理に付し、２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸を有機溶媒層に分配する工程から選択された少なくとも１つの工程を含む。
【００４３】
例えば、前記第１工程の反応混合液又はそれを分液して得た水層に酸を加えると、通常、２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸が晶析（酸析）するので、これを濾過することにより２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸を湿結晶として得ることができる。濾過は慣用の方法で行うことができ、遠心濾過法を用いてもよい。濾過温度は、例えば−１０℃〜５０℃程度である。２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸の湿結晶の含液率は７０重量％以下（例えば６０〜７０重量％程度）であるのが好ましい。
【００４４】
上記２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸の湿結晶を乾燥することにより純度の高い２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸を得ることができるが、この湿結晶を、リパルプ及び／又は再結晶に付し、濾過、乾燥することにより、より高純度の２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸の結晶を取得できる。また、上記２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸の湿結晶に水と共沸可能な有機溶媒を加え、共沸脱水することにより、高純度の２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸を含む溶液又はスラリーを得ることができる。このような溶液又はスラリーは、そのまま次工程で使用することもできるし、濃縮、晶析、濾過等によって得られる結晶を次工程に供することもできる。
【００４５】
上記リパルプ操作に用いるリパルプ液（洗浄液）としては、水、水溶性有機溶媒、水と水溶性有機溶媒との混合液、又は非極性溶媒と極性溶媒との混合液が好ましい。水溶性有機溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール；アセトンなどのケトン；テトラヒドロフランなどのエーテルなどが挙げられる。水と水溶性有機溶媒との混合液を用いる場合、水と水溶性有機溶媒の割合（重量比）は、通常前者／後者＝９５／５〜６０／４０程度、好ましくは９０／１０〜７０／３０程度である。非極性溶媒としては、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサンなどの脂肪族又は脂環式炭化水素などが挙げられる。極性溶媒としては、例えば、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等の鎖状又は環状エーテルなどが挙げられる。特に好ましいリパルプ液には、水とエタノールの混合溶媒、水とアセトンの混合溶媒などが含まれる。リパルプ液の使用量は、結晶（乾燥重量換算）１００重量部に対して、例えば、１００〜１００００重量部、好ましくは５００〜３０００重量部、さらに好ましくは１０００〜２０００重量部程度である。リパルプ操作は、好ましくは攪拌下で行われる。リパルプ操作の温度は、例えば−１０℃〜５０℃程度である。温度が高いと脱臭素体が生成しやすい。
【００４６】
上記再結晶操作に用いる溶媒（再結晶溶媒）としては、水、水溶性有機溶媒、水（貧溶媒）と水溶性有機溶媒（良溶媒）との混合液、非極性溶媒（貧溶媒）と極性溶媒（良溶媒）との混合液が好ましい。水溶性有機溶媒、非極性溶媒、極性溶媒としては、それぞれ前記のものを使用できる。特に好ましい再結晶溶媒は水と水溶性有機溶媒との混合液（例えば、水−アセトン混合液）である。再結晶溶媒として良溶媒と貧溶媒との混合液を用いる場合、良溶媒の使用量は２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸に対して０．１〜１００重量倍程度であり、貧溶媒の使用量は良溶媒に対して０．１〜５０重量倍程度である。
【００４７】
結晶の濾過は慣用の方法により行うことができる。濾過の際の温度は、例えば−１０℃〜５０℃程度である。乾燥は８０℃以下の温度で行うのが好ましい。温度が高いと脱臭素体が生成しやすくなる。乾燥は減圧下で行ってもよい。
【００４８】
共沸脱水に用いる有機溶媒としては、水と共沸する溶媒であれば特に限定されず、例えばトルエン等の芳香族炭化水素などを使用できる。
【００４９】
また、前記第１工程の反応混合液（又はそれを分液して得た水層）に酸を加え、遊離した２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸を有機溶媒（例えば、トルエン、酢酸エチル等）と水を用いた抽出操作に付し、２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸を有機溶媒層に移行させ、次いで、これを濃縮、脱水乾燥（共沸脱水等）、リパルプ、晶析、再結晶、乾燥、カラムクロマトグラフィー等に付して２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸を分離精製することもできる。
【００５０】
２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸の塩は前記第１工程で得られた反応混合液に、濾過、濃縮、抽出、晶析、再結晶、乾燥、カラムクロマトグラフィー等の適当な処理（分離、精製手段）を施すことにより分離できる。また、２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸の塩は、第２工程で生成した２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸に塩基（アルカリ金属含有塩基など）を作用させることにより得ることもできる。
【００５１】
反応装置や分離精製に用いる装置（分液装置、晶析装置等）としては、原料や生成物、酸等に腐食されにくいもの［例えば、ガラス製等の非金属製装置、内表面がグラスライニング、テフロン（登録商標）コーティングなど非金属成分により被覆された装置］を用いるのが好ましい。金属製の反応器等を用いると、腐食されるだけでなく、脱臭素体が増加する場合がある。
【００５２】
上記本発明の方法によれば、２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸又はその塩を工業的に効率よく製造することができる。また、原料トリブロモ酢酸ハライドとして、不純物としての脱臭素体の含有量が２重量％以下であるトリブロモ酢酸ハライドを用いることにより、脱臭素体の含有量の少ない２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸又はその塩を得ることができる。さらに、第１工程における反応系の液性を上記特定のｐＨ範囲にコントロールすることにより、前記式（４）で表される２−（２−トリブロモアセチルアミノイソブチリルアミノ）イソ酪酸又はその塩の含有量の少ない２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸又はその塩を得ることができる。
【００５３】
例えば、本発明の方法により、不純物としての脱臭素体の含有量が２重量％以下（特に１．６重量％以下、とりわけ１重量％以下）である２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸又はその塩、不純物としての２−（２−トリブロモアセチルアミノイソブチリルアミノ）イソ酪酸及びその塩の含有量が２重量％以下（特に、１重量％以下、とりわけ０．２重量％以下）である２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸又はその塩を得ることができる。また、本発明の方法により、水分含有量１重量％以下、トリブロモ酢酸含有量１重量％以下、２−アミノイソ酪酸含有量１重量％以下の２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸又はその塩を得ることができる。
【００５４】
なお、脱臭素体や式（４）で表される２−（２−トリブロモアセチルアミノイソブチリルアミノ）イソ酪酸又はその塩の含有量の多い２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸又はその塩は、写真薬等の精密化学品に誘導した場合、前記不純物由来の化合物の混入により全体の臭素濃度が低下するため、臭素原子に基づく機能・特性が低下し、所望の性能が発揮されなくなる場合がある。また、水分や、トリブロモ酢酸、２−アミノイソ酪酸は次工程での反応に悪影響を及ぼす。
【００５５】
こうして得られる２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸又はその塩、又はそれらの溶液を保存する場合には、例えば室温以下（特に５℃以下）の温度で、遮光下に保存するのが好ましい。このような条件で保存すると、例えば１ヶ月間又はそれ以上保存しておいても外観及び組成に変化が生じない。遮光しない場合（特に高温保存の場合）には脱臭素体が増加し、外観が黒っぽく変化しやすい。
【００５６】
本発明の方法により得られる２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸又はその塩は、医薬、農薬、写真薬、感光剤等の精密化学品の合成中間体などとして使用できる。
【００５７】
［２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸ハライドの製造］
本発明の２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸ハライドの製造法では、下記式（３）で表される２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸と下記式（５）で表されるハロゲン化チオニル等のハロゲン化剤とを反応させて、下記式（６）で表される２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸ハライドを生成させる。
【化５】

【化６】

【化７】

【００５８】
上記式中、Ｘはハロゲン原子を示す。該ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子などが挙げられる。ハロゲン化剤としては、ハロゲン化反応に通常用いられるものであればよく、例えば、塩化チオニル、ホスゲン、塩化オキザリル、ジクロロトリフェニルホスホラン、塩化ベンゾイル、塩化フタロイル、ピロカテキルホスホ三塩化物、四塩化炭素＋トリフェニルホスフィン、１−ジメチルアミノ−１−クロロ−２−メチルプロペン、三塩化リン、五塩化リン等の塩素化剤；臭化チオニル、臭化オキザリル、ジブロモトリフェニルホスホラン、臭化ベンゾイル、臭化フタロイル、ピロカテキルホスホ三臭化物、四臭化炭素＋トリフェニルホスフィン、１−ジメチルアミノ−１−ブロモ−２−メチルプロペン、三臭化リン、五臭化リン、トリブロモボラン＋アルミナなどの臭素化剤などが挙げられる。これらの中でも、代表的なハロゲン化剤には、塩化チオニル、臭化チオニルなどのハロゲン化チオニル等が含まれる。
【００５９】
２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸としては、例えば、上記の方法で得られる２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸を使用できる。２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸としては、不純物としての２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸の脱臭素体の含有量が２重量％以下（特に、１．６重量％以下）の２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸、不純物としての２−（２−トリブロモアセチルアミノイソブチリルアミノ）イソ酪酸の含有量が２重量％以下（特に、１重量％以下）の２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸を用いるのが好ましい。脱臭素体の含有量の多い２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸を用いると、該脱臭素体がハロゲン化されて２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸ハライドの脱臭素体となり、これが製品２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸ハライド中に混入しやすくなる。また、２−（２−トリブロモアセチルアミノイソブチリルアミノ）イソ酪酸の多い２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸を用いると、２−（２−トリブロモアセチルアミノイソブチリルアミノ）イソ酪酸がハロゲン化されて下記式（７）で表される２−（２−トリブロモアセチルアミノイソブチリルアミノ）イソ酪酸ハライドとなり、これが製品２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸ハライド中に混入しやすくなる。式（７）中、Ｘは前記と同様である。
【化８】

【００６０】
２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸として、共沸脱水処理を施した２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸の結晶、溶液又はスラリーを用いてもよい。例えば、前記２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸又はその塩の製造法において、湿結晶として得た２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸にトルエン等の水と共沸可能な有機溶媒を加えて共沸脱水することにより、水分含量の少ない２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸を含む溶液又はスラリーを得、これを本方法の原料として用いることができる。この方法によれば、工程を簡略化でき、生産性を向上できる。
【００６１】
ハロゲン化剤の使用量は、２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸１モルに対して、２モル以下（例えば０．９〜２モル）が好適であり、より好ましくは１．０〜１．５モル、さらに好ましくは１．１〜１．３モル程度である。ハロゲン化剤の使用量が少なすぎると反応混合物中に未反応の２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸が残存し、逆に多すぎると、副反応の増大、目的物の収率の低下、反応後の後処理の煩雑化などの問題が生じやすくなる。
【００６２】
反応は溶媒の存在下又は非存在下の何れで行ってもよいが、操作性等の点からは溶媒中で行うのが好ましい。反応溶媒としては有機溶媒が好ましい。有機溶媒として、例えば、ペンタン、ヘキサン、オクタンなどの脂肪族炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素；シクロペンタン、シクロヘキサンなどの脂環式炭化水素；塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素；アセトニトリル、ベンゾニトリルなどのニトリル；酢酸エチルなどのエステル；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサンなどの鎖状又は環状エーテル；アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン；Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）などのアミド又はウレア系溶媒；スルホランなどのイオウ原子含有溶媒；これらの混合溶媒などが挙げられる。これらの中でも、脂肪族炭化水素や芳香族炭化水素などの炭化水素、ニトリル、エーテルなどが好ましく、特にトルエン等の芳香族炭化水素が好適である。なお、反応を損なわない範囲で水を溶媒として用いることもできる。
【００６３】
有機溶媒の使用量は、反応液の攪拌等の操作性や反応性を損なわない範囲で適宜選択できるが、一般には、２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸１００重量部に対して、５０重量部以上（例えば、５０〜２０００重量部程度）、好ましくは１００重量部以上（例えば、１００〜１０００重量部程度）、さらに好ましくは１５０重量部以上（例えば、１５０〜８００重量部程度）である。有機溶媒の量が少なすぎると、２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸が固体で且つ溶媒に溶解しにくいことから攪拌が困難になり、これを回避するためにハロゲン化チオニルの量を増加すると、副反応の増大、目的物の収率の低下、反応後の後処理の煩雑化などの問題が生じやすくなる。また、有機溶媒の量が多すぎると、反応速度が遅くなるとともに、溶媒の回収にコストがかかるという問題が生じやすい。
【００６４】
反応には、反応速度を速くするため触媒を用いてもよい。触媒としては、ハロゲン化チオニルを用いてハロゲン化する際に通常用いられる触媒を使用でき、代表的な触媒にはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ピリジン等が含まれる。触媒の使用量は、２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸１００重量部に対して、例えば０．００１〜３０重量部、好ましくは０．１〜１０重量部、さらに好ましくは１〜５重量部程度である。また、触媒の使用量は２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸１モルに対して、０．０１〜０．５モル程度であってもよい。
【００６５】
反応温度は反応速度や反応の選択性を考慮しつつ適宜選択でき、通常１１０℃以下（例えば、２０〜８０℃程度）であるが、反応温度を６５℃以下（例えば、２０〜６５℃）にコントロールしつつ反応させるのが好ましい。反応温度は、さらに好ましくは３０〜６５℃、特に好ましくは４０〜６０℃程度である。反応温度が低すぎる場合には、反応速度が遅くなりやすい。反応温度が６５℃を超えると、２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸ハライドの脱臭素体（２−ジブロモアセチルアミノイソ酪酸ハライドなど）等の副生物が生成しやすくなる。これらの副生物は、簡単な精製によっては完全に除去することが困難なため、２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸ハライドを用いて各種精密化学品に誘導する際、前記副生物由来の不純物が製品の純度や性能に悪影響を及ぼす場合がある。例えば、脱臭素体の含有量の多い２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸ハライドを用いて写真薬などを製造する場合には、前記脱臭素体由来の化合物の混入により全体の臭素濃度が低下するため、臭素原子に基づく機能・特性が低下し、所望の性能が発揮されなくなる場合がある。
【００６６】
反応は、回分式、半回分式、連続式の何れの方式で行うこともできる。この反応では通常ガス（例えば、ハロゲン化チオニル等を用いた場合にはハロゲン化水素及び二酸化硫黄）が副生するので、このガスの急激な発生を抑制するためには、２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸とハロゲン化剤のうち少なくとも一方を系内に逐次添加して反応を行うのが好ましい。本発明の好ましい態様では、２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸と有機溶媒の混合液中に、ハロゲン化剤又はハロゲン化剤と有機溶媒の混合液を逐次添加して反応を進行させる。逐次添加は間欠添加、連続添加の何れであってもよい。また、触媒として、ＤＭＦ等を用いる場合には、触媒と２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸とはニートで接触すると副反応が生じて収率が低下するので、これらは有機溶媒中で接触させるのが好ましい。例えば、触媒の有機溶媒溶液中に２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸を加えるか、２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸の有機溶媒溶液中に触媒を添加する。
【００６７】
反応の雰囲気は特に限定されず、空気雰囲気下、不活性ガス雰囲気下の何れであってもよい。系内は湿気を少なくしておくのが望ましく、反応は遮光下に行うのが好ましい。反応圧力は、常圧、加圧、減圧の何れであってもよい。反応器としては、原料や生成物に腐食されにくいもの［例えば、ガラス製等の非金属製反応器、内表面がグラスライニング、テフロン（登録商標）コーティングなど非金属成分により被覆された反応器］を用いるのが好ましい。金属製の反応器を用いると、脱臭素体が増加する場合がある。また、塩化チオニルや塩化オキザリルなどを用いた場合には、反応を通じて二酸化硫黄や塩化水素などの酸性の気体が発生するので、これを排出し、無害化する方法を講じるのが好ましい。例えば、反応器内に窒素やアルゴンなどの不活性ガスを流通させ、酸性ガスを含む排出ガスをアルカリ水と接触させる手法がある。
【００６８】
反応終了後、反応で副生したハロゲン化水素及び二酸化硫黄、並びに反応溶媒（有機溶媒）を留去することにより、蒸留残渣として２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸ハライドを得ることができる。反応溶媒等を留去する際の温度（液温）は、特に制限されず、例えば１１０℃以下の温度を採用できるが、温度が高すぎると、操作中に脱臭素化により前記脱臭素体が生成するため、好ましくは６５℃以下、さらに好ましくは６０℃以下である。脱溶媒操作は、常圧下、減圧下の何れで行ってもよい。
【００６９】
本発明の方法によれば、高い収率で２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸ハライドが生成するので、反応溶媒等を留去するだけで、純度の高い２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸ハライドを取得できるが、必要に応じて晶析、濾過、再結晶、蒸留、抽出、カラムクロマトグラフィーその他の方法により精製してもよい。また、歩留まり、安全性、作業性等を考慮して、反応混合液をそのまま、又は反応で副生したハロゲン化水素や二酸化硫黄を除去した溶液、或いは適当な溶媒（例えば、次工程で用いる溶媒）で溶媒置換した溶液を次の工程で用いることもできる。結晶を乾燥する際は、５０℃以下の温度（好ましくは３０℃以下の温度）で乾燥（真空乾燥等）するのが好ましい。高温で乾燥すると目的物が昇華するおそれがある。
【００７０】
また、本発明の方法によれば、例えば、原料２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸として脱臭素体の含有量が少ない２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸を用いたり、反応温度を特定の温度以下にコントロールしたり、反応混合液の脱溶媒操作を低温で行うことにより、脱臭素体の含有量の少ない２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸ハライドを得ることができる。さらに、原料２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸として２−（２−トリブロモアセチルアミノイソブチリルアミノ）イソ酪酸の含有量の少ない２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸を用いることにより、２−（２−トリブロモアセチルアミノイソブチリルアミノ）イソ酪酸ハライドの含有量の少ない２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸ハライドを得ることができる。例えば、本発明の方法により、不純物としての脱臭素体の含有量が３重量％以下（特に２重量％以下、とりわけ１重量％以下）である２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸ハライド、不純物としての２−（２−トリブロモアセチルアミノイソブチリルアミノ）イソ酪酸ハライドの含有量が２重量％以下（特に１重量％以下、とりわけ０．２重量％以下）である２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸ハライドを得ることができる。
【００７１】
なお、脱臭素体や式（７）で表される２−（２−トリブロモアセチルアミノイソブチリルアミノ）イソ酪酸ハライドの含有量の多い２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸ハライドは、上記と同様、写真薬等の精密化学品に誘導した場合、前記不純物由来の化合物の混入によって臭素濃度が低くなって臭素原子に基づく機能・特性が低下し、所望の性能が発揮されなくなる場合がある。
【００７２】
こうして得られる２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸ハライド又はその溶液を保存する場合には、例えば室温以下（特に５℃以下）の温度で、遮光下に保存するのが好ましい。このような条件で保存すると、例えば１ヶ月間又はそれ以上保存しておいても外観及び組成に変化が生じない。遮光しない場合（特に高温保存の場合）には脱臭素体が増加し、外観が黒っぽく変化しやすい。
【００７３】
本発明の方法により得られる２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸ハライドは、医薬、農薬、写真薬、感光剤等の精密化学品の合成中間体などとして使用できる。
【００７４】
【発明の効果】
本発明によれば、２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸又はその塩を工業的に効率よく製造することができる。
また、本発明によれば、不純物含有量の少ない高純度の２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸又はその塩と、その製造法が提供される。
さらに、本発明によれば、２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸ハライドを工業的に効率よく製造することができる。
さらにまた、本発明によれば、不純物含有量の少ない高純度の２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸ハライドと、その製造法が提供される。
【００７５】
【実施例】
以下、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。なお、生成物の定量は高速液体クロマトグラフィー等により行った。また、生成物（脱臭素体等の副生物を含む）の同定はＬＣ−ＭＳ、^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル等により行った。
【００７６】
製造例１
１Ｌのガラス製の反応容器に、トリブロモ酢酸２００ｇ（０．６７モル）（トリブロモ酢酸の脱臭素体の含有量０．２重量％）、トルエン４００ｇ、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４．９ｇを入れた。この混合液（スラリー）に、攪拌下、塩化チオニル８８．２ｇ（０．７４モル）を２時間かけて滴下した。この間、液温を７５〜８０℃に調整した。反応液は次第に均一溶液となった。さらに同温度で２時間熟成した後、液温を７０℃以下に保持しながら、減圧下にトルエン及び副生揮発成分を留去することにより、トリブロモ酢酸クロリド（純度９２．６重量％、トルエン５．７重量％含む）を２１３ｇ得た。反応収率は９９．６％、一貫収率は９２．７％であった。なお、トリブロモ酢酸クロリド中には、不純物として脱臭素体（ジブロモ酢酸クロリド）が１．４重量％含まれていた。
【００７７】
実施例１
２−アミノイソ酪酸６．０ｇ（５９．２ミリモル）、８重量％水酸化ナトリウム水溶液２９．４ｇ（５８．６ミリモル）の混合液（ｐＨ１２．１、室温）に、トリブロモ酢酸クロリド（脱臭素体含有量１．４重量％）２０．２６ｇ（６４．１ミリモル）及びトルエン２０．２６ｇの混合液を１時間かけて逐次添加した。この際８重量％水酸化ナトリウム水溶液４２．０ｇ（８４．０ミリモル）を同時に逐次添加して反応温度を−５℃〜−１℃、反応系のｐＨを１２．９〜１３．３の範囲に管理した。さらに、同じ管理幅で２時間攪拌した。反応混合液を高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸のナトリウム塩が６９％の収率で生成していた。
【００７８】
実施例２
２−アミノイソ酪酸６．０ｇ（５９．２ミリモル）、８重量％水酸化ナトリウム水溶液２０．２６ｇ（５４．９ミリモル）の混合液（ｐＨ１１．６、室温）に、トリブロモ酢酸クロリド（脱臭素体含有量１．４重量％）２０．２６ｇ（６４．１ミリモル）及びトルエン２０．２６ｇの混合液を１時間かけて逐次添加した。この際８重量％水酸化ナトリウム水溶液４１．２１ｇ（８２．４ミリモル）を同時に逐次添加して反応温度を−５℃〜−１℃、反応系のｐＨを１２．２〜１２．８の範囲に管理した。さらに、同じ管理幅で２時間攪拌した。反応混合液を高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸のナトリウム塩が６８％の収率で生成していた。
【００７９】
実施例３
２−アミノイソ酪酸５５．４ｇ（０．５４モル）、８重量％水酸化ナトリウム水溶液２６６．７ｇ（０．５４モル）の混合液（ｐＨ１２．１、室温）に、トリブロモ酢酸クロリド（脱臭素体含有量１．４重量％）１９１．５ｇ（０．５８モル）及びトルエン１９１．５ｇの混合液を１．５時間かけて逐次添加した。この際８重量％水酸化ナトリウム水溶液４００．０ｇ（０．８０モル）を同時に逐次添加して反応温度を−５℃〜−１℃、反応系のｐＨを１３．０〜１３．４の範囲に管理した。さらに、同じ管理幅で２時間攪拌した。反応混合液を高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸のナトリウム塩が６４％の収率で生成していた。
反応混合液に水２２０．０ｇを加えた後、分液し、水層に濃塩酸（３７重量％）１３８．０ｇ（１．４１モル）を２０℃以下で攪拌しながら加え、析出した結晶を濾過し、水１３８ｇでリンスした。得られたクリーム状の湿結晶をエタノール３１４．４ｇで懸濁し、水１１９３ｇを加えて室温で１時間攪拌することによりリパルプ操作を行った。結晶を濾過し、水４９８ｇでリンスし、７０℃で２４時間、減圧乾燥することにより、２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸１２１．９ｇを得た。一貫収率は６０％であった。不純物としての脱臭素体（水素体）の含有量は０．１重量％、２−（２−トリブロモアセチルアミノイソブチリルアミノ）イソ酪酸の含有量は０．０６重量％であった。
［２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸のスペクトルデータ］
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ：１．４０（ｓ，　６Ｈ，　ＣＨ_３），　８．６０（ｓ，　１Ｈ，　ＮＨ），　１２．７０（ｂｒｓ，　１Ｈ，　ＣＯＯＨ）
［２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸の脱臭素体のスペクトルデータ］
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ：１．４０（ｓ，　６Ｈ，　ＣＨ_３），　５．８０（ｓ，　１Ｈ，　ＣＢｒ_２Ｈ），８．５５（ｓ，　１Ｈ，　ＮＨ），　１２．７０（ｂｒｓ，　１Ｈ，　ＣＯＯＨ）
［２−（２−トリブロモアセチルアミノイソブチリルアミノ）イソ酪酸のスペクトルデータ］
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ：１．８８（ｓ，　６Ｈ，　ＣＨ_３），　１．５４（ｓ，　６Ｈ，　ＣＨ_３），　７．７２（ｓ，　１Ｈ，　ＮＨ），　８．１０（ｓ，　１Ｈ，　ＮＨ），　１２．７０（ｂｒｓ，　１Ｈ，　ＣＯＯＨ）
【００８０】
実施例４
２−アミノイソ酪酸６．１ｇ（５９．３ミリモル）、８重量％水酸化ナトリウム水溶液２９．２ｇ（５８．４ミリモル）の混合液（ｐＨ１２．０、室温）に、トリブロモ酢酸クロリド（脱臭素体含有量１．４重量％）２２．１ｇ（６４．２ミリモル）及びトルエン２２．１ｇの混合液を１時間かけて逐次添加した。この際８重量％水酸化ナトリウム水溶液４４．４ｇ（８８．８ミリモル）を同時に逐次添加して反応温度を−５℃〜−１℃、反応系のｐＨを１３．０〜１３．２の範囲に管理した。さらに、同じ管理幅で２時間攪拌した。反応混合液を高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸のナトリウム塩が６４％の収率で生成していた。
反応混合液に水２４．０ｇを加えた後、分液し、水層に濃塩酸（３７重量％）１５．１ｇ（１５３．６ミリモル）を２０℃以下で攪拌しながら加え、析出した結晶を濾過した。得られたクリーム状の湿結晶にアセトン３１．０ｇを加え、５０℃で溶解した混合液に水６２．３ｇを加え、５０℃で３０分攪拌した後、０℃で１時間攪拌した。析出した結晶を濾別して水１２．０ｇでリンスし、７０℃で減圧乾燥することにより、２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸１２．４ｇを得た。一貫収率は５６％であった。不純物としての脱臭素体（水素体）の含有量は０．６重量％、２−（２−トリブロモアセチルアミノイソブチリルアミノ）イソ酪酸の含有量は０．０４重量％であった。
【００８１】
実施例５
２−アミノイソ酪酸６．１ｇ（５９．３ミリモル）、８重量％水酸化ナトリウム水溶液２９．２ｇ（５８．４ミリモル）の混合液（ｐＨ１２．０、室温）に、トリブロモ酢酸クロリド（脱臭素体含有量１．４重量％）２２．１ｇ（６４．２ミリモル）及びトルエン２２．１ｇの混合液を１時間かけて逐次添加した。この際８重量％水酸化ナトリウム水溶液４４．４ｇ（８８．８ミリモル）を同時に逐次添加して反応温度を−５℃〜−１℃、反応系のｐＨを１３．０〜１３．２の範囲に管理した。さらに、同じ管理幅で２時間攪拌した。反応混合液を高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸のナトリウム塩が６４％の収率で生成していた。
反応混合液に水２４．０ｇを加えた後、分液し、水層に濃塩酸（３７重量％）１５．１ｇ（１５３．６ミリモル）を２０℃以下で攪拌しながら加え、析出した結晶を濾過した。得られたクリーム状の湿結晶にアセトン３１．０ｇを加え、５０℃で溶解した混合液に水６２．３ｇを加え、５０℃で３０分攪拌した後、０℃で１時間攪拌した。析出した結晶を濾別して水１２．０ｇでリンスした。この湿結晶１５．１ｇにトルエン６０．５ｇを加え、水を共沸脱水により除去することにより、２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸のトルエン溶液を得た。このトルエン溶液は次工程に供される。
【００８２】
実施例６
２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸２５ｇ［６１．７ミリモル；純度９４．３重量％；不純物としての脱臭素体の含有量１．２重量％、２−（２−トリブロモアセチルアミノイソブチリルアミノ）イソ酪酸の含有量０．６重量％］、トルエン１２５ｇ、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．４５ｇ（６．２ミリモル）の混合液に塩化チオニル８．８２ｇ（７４．１ミリモル）を１時間かけて加え、５０℃で４時間攪拌した。反応混合液を高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸クロリドが９６％の収率、２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸クロリドの脱臭素体が１．７％の収率で生成していた。
反応混合液を、液温５０℃以下、圧力３０〜１００Ｔｏｒｒ（４〜１３．３ｋＰａ）で濃縮率［（釜残重量／仕込重量）×１００］２３重量％まで減圧濃縮した。濃縮液５８．０ｇをアセトニトリル９８．８ｇに溶解して、２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸クロリドのアセトニトリル溶液を得た。このアセトニトリル溶液は次工程に供される。
【００８３】
実施例７
２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸２５ｇ［６１．７ミリモル；純度９４．３重量％；不純物としての脱臭素体の含有量１．２重量％、２−（２−トリブロモアセチルアミノイソブチリルアミノ）イソ酪酸の含有量０．６重量％］、トルエン１２５ｇ、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．４５ｇ（６．２ミリモル）の混合液に塩化チオニル８．８２ｇ（７４．１ミリモル）を加え、４０℃で１時間、５０℃で１時間、６０℃で４時間攪拌した。反応混合液を高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸クロリドが８４％の収率、２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸クロリドの脱臭素体が５．４％の収率で生成していた。
反応混合液を、液温６０℃以下、圧力３０〜１００Ｔｏｒｒ（４〜１３．３ｋＰａ）で減圧濃縮した。濃縮残渣にヘキサン１８．１ｇを加え、６０℃で攪拌し溶解させた。これを熱濾過に供し、ヘキサン不溶物を除去し、濾液を１０℃で冷却し晶析させた。析出した結晶を濾別し、室温で乾燥させることにより、２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸クロリドを得た（収率６４％）。不純物としての２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸クロリドの脱臭素体の含有量は、０．６２重量％、不純物としての２−（２−トリブロモアセチルアミノイソブチリルアミノ）イソ酪酸クロリドの含有量は０．２重量％であった。
［２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸クロリドのスペクトルデータ］
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ：１．５９（ｓ，　６Ｈ，　ＣＨ_３），　７．２５（ｓ，　１Ｈ，　ＮＨ）
［２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸クロリドの脱臭素体のスペクトルデータ］
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ：１．５９（ｓ，　６Ｈ，　ＣＨ_３），　５．８０（ｓ，　１Ｈ，　ＣＢｒ_２Ｈ），７．７５（ｓ，　１Ｈ，　ＮＨ）
［２−（２−トリブロモアセチルアミノイソブチリルアミノ）イソ酪酸クロリドのスペクトルデータ］
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ：１．４８（ｓ，　６Ｈ，　ＣＨ_３），　１．７８（ｓ，　６Ｈ，　ＣＨ_３），　７．５２（ｓ，　１Ｈ，　ＮＨ），　８．０５（ｓ，　１Ｈ，　ＮＨ）

Claims (18)

1. トリブロモ酢酸ハライドと２−アミノイソ酪酸とを、アルカリ金属含有塩基の存在下、系の液性をｐＨ１０〜ｐＨ１４の範囲にコントロールしつつ反応させることを特徴とする２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸又はその塩の製造法。
2. トリブロモ酢酸ハライドと２−アミノイソ酪酸との反応生成物を酸で処理して２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸を生成させる工程を含む請求項１記載の２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸又はその塩の製造法。
3. ２−アミノイソ酪酸とアルカリ金属含有塩基とを含む水溶液中に、トリブロモ酢酸ハライドを含む溶液とアルカリ金属含有塩基を含む水溶液とを別々に添加してｐＨを調整しつつ、トリブロモ酢酸ハライドと２−アミノイソ酪酸とを反応させる請求項１記載の２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸又はその塩の製造法。
4. トリブロモ酢酸ハライドと２−アミノイソ酪酸との反応工程において、用いる水の量の総和が、２−アミノイソ酪酸１００重量部に対して５００重量部以上である請求項３記載の２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸又はその塩の製造法。
5. トリブロモ酢酸ハライドとして、不純物としてのトリブロモ酢酸ハライドの脱臭素体の含有量が２重量％以下であるトリブロモ酢酸ハライドを用いる請求項１〜４の何れかの項に記載の２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸又はその塩の製造法。
6. （ｉ）生成した２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸を水、水溶性有機溶媒、水と水溶性有機溶媒との混合溶媒、又は非極性溶媒と極性溶媒との混合溶媒を用いて晶析又は再結晶する工程、（ｉｉ）生成した２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸を水、水溶性有機溶媒、水と水溶性有機溶媒との混合溶媒、又は非極性溶媒と極性溶媒との混合溶媒を用いてリパルプする工程、（ｉｉｉ）生成した２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸を共沸脱水処理に付す工程、及び（ｉｖ）生成した２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸を水と、水に対して分液可能な有機溶媒とを用いた抽出処理に付し、２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸を有機溶媒層に分配する工程から選択された少なくとも１つの工程を含む請求項２〜５の何れかの項に記載の２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸又はその塩の製造法。
7. 不純物としての脱臭素体の含有量が２重量％以下である２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸又はその塩。
8. 不純物としての２−（２−トリブロモアセチルアミノイソブチリルアミノ）イソ酪酸及びその塩の含有量が２重量％以下である２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸又はその塩。
9. ２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸に、該２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸１モルに対して２モル以下のハロゲン化剤を反応させて、２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸ハライドを生成させることを特徴とする２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸ハライドの製造法。
10. ２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸とハロゲン化剤とを有機溶媒中で反応させて２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸ハライドを生成させることを特徴とする２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸ハライドの製造法。
11. ２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸とハロゲン化剤とを反応温度を６５℃以下にコントロールしつつ反応させて２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸ハライドを生成させることを特徴とする２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸ハライドの製造法。
12. ２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸とハロゲン化剤との反応を触媒の存在下で行うと共に、２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸と該触媒との接触は有機溶媒を介して行う請求項９〜１１の何れかの項に記載の２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸ハライドの製造法。
13. ２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸として、共沸脱水処理を施した２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸の結晶、溶液又はスラリーを用いる請求項９〜１２の何れかの項に記載の２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸ハライドの製造法。
14. ２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸として、不純物としての２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸の脱臭素体の含有量が２重量％以下の２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸を用いる請求項９〜１３の何れかの項に記載の２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸ハライドの製造法。
15. ２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸として、不純物としての２−（２−トリブロモアセチルアミノイソブチリルアミノ）イソ酪酸の含有量が２重量％以下の２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸を用いる請求項９〜１４の何れかの項に記載の２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸ハライドの製造法。
16. ２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸とハロゲン化剤とを有機溶媒中で反応させて２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸ハライドを生成させる反応工程と、反応混合物から有機溶媒を６５℃以下の温度で留去し、蒸留残渣として２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸ハライドを得る精製工程とを含む請求項９〜１５の何れかの項に記載の２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸ハライドの製造法。
17. 不純物としての脱臭素体の含有量が３重量％以下である２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸ハライド。
18. 不純物としての２−（２−トリブロモアセチルアミノイソブチリルアミノ）イソ酪酸ハライドの含有量が２重量％以下である２−トリブロモアセチルアミノイソ酪酸ハライド。