JP2003534380A

JP2003534380A - オピオイド作用および一般式ｉの他の化合物を少なくとも１種含む活性物質組み合わせ

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Publication number: JP2003534380A
Application number: JP2001587770A
Authority: JP
Inventors: ボーリスヒツ，; トーマスクリストフ，; バベッテ−イフォンネケーゲル，; アーヒムシュートラー，; オスヴァルトツィムマー，
Original assignee: グリューネンタ−ル・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング
Priority date: 2000-05-26
Filing date: 2001-05-10
Publication date: 2003-11-18
Also published as: CA2409845C; CA2409845A1; MXPA02011611A; US20040116352A1; HUP0301973A3; AU2001267423B2; DE10025948A1; EP1289529B1; ES2284657T3; AR031846A1; ATE357233T1; AU6742301A; NZ522948A; PE20020041A1; DE50112231D1; HUP0301973A2; EP1289529A1; WO2001091755A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、オピオイド作用を有する化合物および一般式Ｉの他の化合物を少なくとも１種、ならびに／あるいはそのジアステレオマーの１種、ならびに／あるいはその鏡像異性体の１種、ならびに／あるいはその生理学的に許容される塩の少なくとも１種を含む活性物質の組み合わせに関する。更に、本発明は、本発明の活性物質の組み合わせを含む薬剤、該活性物質の組み合わせを含む薬剤製剤、および該活性物質の組み合わせの薬剤を製造するための使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、オピオイド作用を有する化合物と、一般式Ｉの他の化合物を少なく
とも１種、ならびに／あるいはそのジアステレオマーの１種、ならびに／あるい
はその鏡像異性体の１種、ならびに／あるいはその生理学的に許容される塩の少
なくとも１種とを含む、活性物質の組み合わせ、この活性物質の組み合わせを含
む薬剤、この活性物質の組み合わせを含む薬剤製剤、および薬剤を製造するため
のこの活性物質の組み合わせの使用に関する。

【０００２】痛みは、臨床医学において基本的な症状の１種である。効果的な痛みの治療に
対して、世界的な要請がある。慢性および非慢性の痛みに対する患者本位ならび
にターゲット志向の治療への緊急の要請が、応用鎮痛薬学(applied analgesics)
および最近になって登場してきた侵害学(nociception)の基礎研究の分野におけ
る多数の科学的研究において実証されている。この治療は患者にとって成功であ
り満足のいく痛みの治療を意味することも理解されるべきである。

【０００３】例えばモルヒネのような従来のオピオイドは、激しい〜非常に激しい痛みの治
療に効果があるが、例えば呼吸機能低下、吐き気、嘔吐、依存症、鎮静作用、便
秘、または耐性の発現のような有害な副作用を有する。

【０００４】従って、本発明の根底にある目的に、激しい〜非常に激しい痛みの治療に適し
た鎮痛性の効果的な薬剤を提供することがある。さらに、これらの薬剤が有する
、例えば呼吸機能低下、吐き気、嘔吐、依存症、鎮静作用、便秘、または免疫学
的寛容の発現のような既知の有害な副作用はできるだけ少なくあるべきである。

【０００５】本発明によると、Ａ）オピオイド作用を有する化合物および／またはその生理学的に許容される塩
の少なくとも１種、ならびにＢ）一般式Ｉ：

【化７】［ここで、基Ｒは以下の基ａ）〜ｅ）：ａ）

【化８】ｂ）

【化９】ｃ）

【化１０】ｄ）

【化１１】ｅ）

【化１２】の１種を表わし、基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３はそれぞれ同一または異なり、ＨまたはＣ
Ｈ_３基を意味する。］で表わされる化合物の少なくとも１種、および／またはその鏡像異性体の１種、
およびまたはそのジアステレオマーの１種、および／または対応する生理学的に
許容される塩の少なくとも１種、を含む新規の活性物質の組み合わせの提供によ
り、上記の目的が達成される。

【０００６】意外にも、本発明の活性物質の組み合わせは顕著な鎮痛作用を有する。それに
より、オピオイド作用を有する化合物の単独投与により引き起こされる有害な副
作用は、もはや起きない、もしくは非常に軽い形でしか起きない。

【０００７】一般式Ｉの化合物、その鏡像異性体、そのジアステレオマーの製造、およびそ
の対応する生理学的に許容される塩の製造は、ＤＥ−ＰＳ−２４４９１６７、Ｅ
Ｐ−０４２９２４５、またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９０、３３（８）、
２１３０ページ以下における開示と同じくして、当業者に知られている前述の対
応するカルボン酸を変換することにより、行うことができる。オピオイド作用を
有する該化合物およびその対応する塩の製造も、例えばＥ．Ｆｒｉｄｅｒｉｃｈ
ｓ、Ｔ．Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈ、Ｈ．Ｂｕｓｃｈｍａｎｎ、「鎮痛学および解熱学
(Analgesics and Antipyretics)」、Ｕｌｌｍａｎ’ｓ工業化学辞典、第６版
ＣＤ−ＲＯＭ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｍ、２０００のような文献か
ら知られている。その対応する刊行物をここに引用し本開示に含める。

【０００８】一般式Ｉの化合物の生理学的に許容される塩および／またはその鏡像異性体お
よび／またはそのジアステレオマーとして、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ス
ルホン酸塩、リン酸塩、酒石酸塩、エンボン酸塩(embonate)、ギ酸塩、酢酸塩、
プロピオン酸塩、安息香酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、グルタミ
ン酸塩、フマル酸塩、アスパラギン酸塩、グルタル酸塩、ステアリン酸塩、酪酸
塩、マロン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、またはこれらの塩の少なくとも
２種の混合物を有利に使用することができる。

【０００９】本発明の活性物質の組み合わせは、一般式Ｉの化合物、そのジアステレオマー
、鏡像異性体、およびその生理学的に許容される塩を、個別にもこれらの化合物
の少なくとも２種の混合物の形態でも含むことができる。好ましくは、本発明の
活性物質の混合物の組み合わせは、一般式Ｉの化合物、その鏡像異性体、そのジ
アステレオマー、または対応する生理学的に許容される塩を、成分Ｂとして含む
。

【００１０】本発明の好ましい実施形態では、該活性物質の組み合わせは、成分Ｂとして、
一般式Ｉの化合物［ここで、基Ｒは基ａ）を表わし、基Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は
Ｈを意味する。］、および／またはその鏡像異性体の１種、および／またはその
ジアステレオマーの１種、および／または対応する生理学的に許容される塩の１
種を含む。

【００１１】本発明のもう１つの好ましい実施形態では、本発明の活性物質の組み合わせは
、成分Ｂとして、一般式Ｉの化合物［ここで、基Ｒは基ｃ）、Ｒ^１はＣＨ_３、Ｒ^２はＨを表わす。］、および／またはその鏡像異性体の１種、および／またはそ
のジアステレオマーの１種、および／または対応する生理学的に許容される塩を
含む。

【００１２】オピオイド作用を有する化合物として、弱いオピオイド作用、強いオピオイド
作用、または非常に強いオピオイド作用、例えば対応する鎮痛作用など、を有す
る化合物を用いることができる。

【００１３】弱いオピオイド作用を有する化合物として、好ましくはコデイン、デクストロ
プロポキシフェン、ジヒドロコデイン、ジフェノキシレート、エチルモルヒネ、
メプタジノール、ナルブフィン、ペチジン（メペリジン(meperdine)）、チリジ
ン、トラマドールまたはビミノール(viminol)が使用される。強いオピオイド作
用を有する化合物として、ビュトールファノール、デクストロモラミド、デゾシ
ン(dezocine)、ジアセチルモルヒネ（ヘロイン）、ヒドロコドン、ヒドロモルヒ
ネ、ケトベミドン、レボメタドン、レボメタジルアセテート、レボルファノール
、モルヒネ、ナロルフィン、オキシコドン、ペンタゾシンまたはピリトラミドが
使用される。非常に強いオピオイド作用を有する化合物として、アルフェンタニ
ール、ブプレノルフィン、エトルフィン、フェンタニール、レミフェンタニール
またはサフェンタニールが使用される。

【００１４】オピオイド作用を有する上記の化合物の生理学的に許容される塩として、塩
酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩、酒石酸塩、エンボン酸
塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、
クエン酸塩、グルタミン酸塩、フマル酸塩、アスパラギン酸塩、グルタル酸塩、
ステアリン酸塩、酪酸塩、マロン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、またはこ
れらの塩の少なくとも２種の混合物が使用される。

【００１５】本発明の特に好ましい実施形態では、新規の活性物質の組み合わせは、オピオ
イド作用を有する化合物として、モルヒネ、またはフェンタニール、ならびに／
あるいは対応する生理学的に許容される塩の少なくとも１種を含む。

【００１６】非常に特に好ましくは、新規の活性物質の組み合わせは、成分Ａ）としてモル
ヒネまたはフェンタニールを含み、成分Ｂ）として一般式Ｉの化合物［ここで、
基Ｒは基ａ）を表わし、基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３はそれぞれＨを意味する。］、およ
び／またはその鏡像異性体の１種、および／またはそのジアステレオマーの１種
、および／または対応する生理学的に許容される塩を含む。

【００１７】他の非常に特に好ましい実施形態では、本発明の活性物質の組み合わせは、成
分Ａ）としてモルヒネまたはフェンタニールを含み、成分Ｂ）として一般式Ｉの
化合物［ここで、基Ｒは基ｃ）、基Ｒ^１はＣＨ_３を表わし、基Ｒ^２はＨを意味す
る。］、および／またはその鏡像異性体の１種、および／またはそのジアステレ
オマーの１種、および／または対応する生理学的に許容される塩を含む。

【００１８】本発明の活性物質の組み合わせが成分Ａ）として弱いオピオイド作用を有する
化合物を含む場合、成分Ｂ）：成分Ａ）の重量比は好ましくは１：０．０２〜１
：１０、特に好ましくは１：０．１〜１：５、非常に特に好ましくは１：０．５
〜１：２．５の範囲であるべきである。

【００１９】成分Ａ）が強いオピオイド作用を有する化合物の場合、成分Ｂ）：成分Ａ）の
重量比は好ましくは１：０．００２〜１：１、特に好ましくは１：０．００５〜
１：０．５、非常に特に好ましくは１：０．０１〜１：０．２５の範囲であるべ
きである。

【００２０】成分Ａ）として非常に強いオピオイド作用を有する化合物の場合、本発明の活
性物質の組み合わせにおける、成分Ｂ）：成分Ａ）の重量比は好ましくは１：０
．０００２〜１：０．１、特に好ましくは１：０．０００５〜１：０．０５、非
常に特に好ましくは１：０．００１〜１：０．０２５の範囲であるべきである。

【００２１】本発明のもう１つの目的は、本発明の活性物質および可能である他の活性成分
、および／または不活性成分を含む薬剤でもある。好ましくはこれらの本発明の
薬剤は痛みを軽減するため、特に好ましくは慢性的な痛みおよび／または急性の
痛みを軽減するために使用される。

【００２２】本発明のもう１つの目的は、本発明の活性物質の組み合わせおよび可能である
ほかの活性成分、ならびに／あるいは不活性成分を含む、種々の薬剤形態の薬剤
製剤でもある。

【００２３】好ましい薬剤製剤は、錠剤、咀嚼錠、チューインガム、糖衣錠、カプセル剤、
ドロップ剤、ジュース剤、シロップ剤、坐剤、経粘膜治療システム(transmucal
therepeutic systems)、経皮治療システム、液剤、乳剤、懸濁剤、容易に還元可
能な乾燥製剤、散剤またはスプレー剤である。特に好ましい薬剤製剤は、錠剤、
カプセル剤、ドロップ剤または液剤である。

【００２４】他の好ましい実施形態では、本発明の配合物は、多粒子形状、好ましくはマイ
クロタブレット剤、マイクロカプセル剤、マイクロスフェロイド剤(microsphero
id)、イオン交換レジネート(ion-exchange resonates)、顆粒剤、活性物質結晶
またはペレット剤、特に好ましくは、マイクロタブレット剤、顆粒剤またはペレ
ット剤である。本発明中の意味におけるペレット剤は、ペレット剤もしくは押し
出し成形および／または球状化により製造される造粒ペレット剤(built-up pell
ets)も含む。

【００２５】本発明の薬剤製剤は、経口、静脈内、筋肉内、皮下、髄腔内、硬膜外、口腔、
舌下、肺、直腸、経皮、鼻もしくは脳室内での投与が好適であり、経口または静
脈内での投与のための薬剤製剤が特に好適である。

【００２６】経口での投与に好適な製剤は、錠剤、咀嚼剤、チューイングガム、糖衣錠、カ
プセル剤、顆粒剤、ドロップ剤、ジュース剤およびシロップ剤の形態が好ましい
。口腔投与に好適な形態は、経粘膜治療システムが好ましい。非経口、局所、吸
入での投与に好適な形態は液剤、懸濁剤、乳剤、容易に還元可能な乾燥製剤、マ
イクロスフェロイド剤、スプレー剤、坐剤、または硬膏剤（例えば経皮治療シス
テム）が好ましい。特に好ましい形態は、非経口での投与には坐剤または液剤、
局所での投与に対しては経皮治療システム、吸入での投与に対しては散剤または
液剤である。

【００２７】本発明の薬剤製剤の製剤において、本発明の活性物質の組み合わせに加えて、
好ましくはキャリア物質、充填剤、溶剤、希釈剤、着色剤、香味剤、結合剤、ま
たはこれらの物質の少なくとも２種の混合物を用いてもよい。これらの不活性物
質の選択およびそれらの量は、それらの薬剤の投与される方法による。当業者は
、該投与形態に適した該不活性物質およびそれらの適切な量を知っている。本発
明の薬剤製剤は、当業者に知られている従来の方法と同じくして製造してもよい
。

【００２８】本発明の薬剤製剤は、放出遅延型で前述の活性物質成分Ａ）またはＢ）の少な
くとも１種も含むことができる。

【００２９】該活性成分含有物質の放出遅延は、好ましくは放出遅延コーティング、イオン
交換レジネートへの固定、放出遅延マトリックスへの埋め込み、またはこれらの
放出遅延の組み合わせにより行われる。好適な放出遅延コーティングは、水不溶
性ワックスまたはポリマー、例えば、アクリル樹脂、好ましくはポリ（メタ）ア
クリレート、または水不溶性セルロース、好ましくはエチルセルロースを含む。
これらの物質は、例えば、Ｂａｕｅｒ、Ｌｅｈｍａｎｎ、Ｏｓｔｅｒｗａｌｄ、
Ｒｏｔｈｇａｎｇ、”ＵｂｅｒｚｏｇｅｎｅＡｒｚｎｅｉｆｏｒｍｅｎ”（コ
ーティングされた薬剤）、ＷｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｌｉｃｈｅＶｅｒｌａｇ
ｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔｍｂＨＳｔｕｔｔｇａｒｔ、１９８８、６９ペ
ージ以下のような従来の技術水準から知られている。これらをここに引用し、本
開示の一部とみなす。

【００３０】当該活性物質の放出割合を設定することが必要な場合、水不溶性ポリマーに加
えて、前述の放出遅延コーティングは放出非遅延の、好ましくは３０重量パーセ
ント未満の量の水溶性ポリマー、例えばポリビニルピロリドンまたは水溶性セル
ロース、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシプロ
ピルセルロース、ならびに／あるいはスクロース、塩化ナトリウムまたはマンニ
トールのような親水性細孔形成剤(hydrophilic pore formers)および／または公
知の可塑剤などを含んでいてもよい。

【００３１】さらに、本発明の活性物質の組み合わせは、他のコーティングを含んでいても
よい。コーティングは、ｐＨに依存して溶解するものを含んでいてもよい。この
ようにして、該薬剤製剤は不溶のまま胃管を通過し、本発明の活性物質の組み合
わせのみが腸管で放出されるといったことを達成することができる。

【００３２】もう１つの共通する放出遅延方法は、該不活性物質をイオン交換樹脂に固定す
ることである。陽イオン交換樹脂、好ましくはポリスチレンスルホネートが、活
性物質成分Ａ）および活性物質成分Ｂ）の双方を放出遅延するために使用される
。

【００３３】上記の放出遅延の場合、本発明の活性物質の組み合わせは放出遅延マトリック
ス中に、好ましくは均一に分布して存在していてもよい。マトリックス物質とし
て、当業者に知られている生理学的に許容される親水性物質を使用することが可
能である。好ましくはポリマー、特に好ましくはセルロースエーテル、セルロー
スエステル、および／またはアクリル樹脂が上記の親水性マトリックス物質とし
て使用される。

【００３４】マトリックス材料として、非常に特に好ましくは、エチルセルロース、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメ
チルセルロース、ポリ（メタ）アクリル酸、ならびに／あるいはそれらの塩、ア
ミドまたはエステルのようなそれらの誘導体である。

【００３５】例えば疎水性ポリマー、ワックス、脂肪、長鎖脂肪酸、脂肪アルコールまたは
対応するエステルもしくはエーテルあるいはそれらの混合物のような疎水性マト
リックス物質から作られるマトリックス物質も好ましい。疎水性物質としては、
Ｃ_１２〜Ｃ_３０脂肪酸のモノグリセリドまたはジグリセリド、ならびに／あるい
はＣ_１２〜Ｃ_３０脂肪アルコール、ならびに／あるいはワックスもしくはそれら
の混合物が特に好ましい。

【００３６】該親水性および疎水性物質の混合物を、放出遅延マトリックス物質として使用
することも可能である。

【００３７】もう１つの好ましい実施形態では、本発明の薬剤製剤は、活性物質成分Ａ）お
よびＢ）の少なくとも１種を放出遅延型および放出非遅延型の双方で含む。素早
く放出される活性物質との組み合わせにより、迅速に痛みを軽減するための、初
期における多量服用が可能である。該放出遅延型からのゆっくりとした放出は、
鎮痛作用のいかなる減少も防止する。

【００３８】患者に投与される本発明の活性物質の配合量は、例えば患者の体重、投与方法
、病気の兆候および程度により変わる。投与される量および本発明の活性物質の
組み合わせの放出は、その投与が１日に最大２回、好ましくは１回だけ必要とな
るように定められることが好ましい。

【００３９】１日に１度の投与の場合、本発明の活性物質の組み合わせは、好ましくは０．
１〜２０００ｍｇ、特に好ましくは０．５ｍｇ〜１０００ｍｇの活性物質成分Ａ
）を含み、好ましくは０．１〜１００ｍｇ、特に好ましくは０．５〜５０ｍｇの
活性物質成分Ｂ）を含む。

【００４０】１日に２度の投与の場合、本発明の活性物質の組み合わせは、好ましくは０．
０５〜１０００ｍｇ、特に好ましくは０．２５ｍｇ〜５００ｍｇの活性物質成分
Ａ）を含み、好ましくは０．０５〜５０ｍｇ、特に好ましくは０．２５〜２５ｍ
ｇの活性物質成分Ｂ）を含む。

【００４１】本発明のもう１つの目的は、本発明の活性物質の組み合わせの薬剤を製造する
ための使用、好ましくは痛みの軽減のための薬剤を製造するための使用、特に好
ましくは慢性的な痛みおよび／または急性の痛みの軽減のための薬剤を製造する
ための使用でもある。というのは、本発明の活性物質の組み合わせは激しい〜非
常に激しい痛みの軽減、特に慢性的な痛みおよび／または急性の痛みの軽減に対
して、非常に効果的であるからである。意外にも、本発明の活性物質の組み合わ
せは、単独の(exclusively)オピオイド活性物質の投与に比べて、より優れた鎮
痛の効能を有し、有害な副作用が少ない。

【００４２】従って、好都合にも、痛みを効果的に軽減するために必要なオピオイド効能を
有する化合物の服用量が減らすことができる。前述の結果により、この種の化合
物の使用に通常伴う有害な副作用、例えば、呼吸機能低下、嘔吐、依存症、鎮静
作用、便秘、または免疫学的耐性の発現などはもはや起きない、もしくは非常に
軽い形でしか起きない。

【００４３】薬理学的研究

【００４４】テールフリック試験(Tail-Flick-Test)

【００４５】Ｄ’ＡｍｏｕｒａｎｄＳｍｉｔｈ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．
Ｖｏｌ．７２、７４〜７９ページ、１９４１に記載のラットに対する本発明の活
性物質の組み合わせおよび比較用溶剤の鎮痛作用をフォーカルレイ試験(focal-r
ay test)（テールフリック試験）にて調査した。このために、重さ１２０〜１５
０ｇのメスのＳｐｒａｇｕｅＤａｗｌｅｙラット（Ｊｅｎｖｉｅｒ、フラン
ス）を使用した。

【００４６】該ラットを試験用かごにそれぞれ配置し、電気ランプ（テールフリック型５
０／０８／１．ｂｃ、Ｌａｂｔｅｃ、Ｄｒ．Ｈｅｓｓ）から放射熱を、尾の付け
根に焦点を合わせて照射した。ランプの強さは、未処理のラットにおいて、ラン
プのスイッチがオンになってから尾が突然痙攣（痛みの潜伏時間）するまでの時
間が３〜５秒となるように設定した。本発明の活性物質の組み合わせおよび比較
用溶剤の投与前に、該ラットに対して５分以内に２回予備試験を行い、予備試験
平均値としてこれらの測定の平均値を計算した。次いで、本発明の活性物質の組
み合わせおよび比較用溶剤を、静脈内に投与した。痛みの測定は、静脈内投与か
ら、それぞれ１０分後、２０分後、４０分後および６０分後に行われた。鎮痛作
用は、以下の式：［（Ｔ_１−Ｔ_０）／（Ｔ_２−Ｔ_０）］×１００［ここで、時間Ｔ_０は投与前の潜在時間であり、時間Ｔ_１は該活性物質の組み合
わせ投与後の潜在時間であり、時間Ｔ_２は最大照射時間（１２秒）である。］により、痛みの潜伏時間（最大可能抗侵害作用(the maximum possible antinoci
ceptive effect)（％））の増加として決定された。

【００４７】以下の実施例は本発明を説明することを意図するが、一般発明思想を限定する
ものではない。

【００４８】実施例

【００４９】実施例１：成分Ａ）としてモルヒネ、成分Ｂ）として一般式Ｉの化合物［ここで、基Ｒは
基ａ）を表わし、基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３はそれぞれＨを意味する。］を含む該活性
物質の組み合わせの鎮痛作用を調査するために、１０匹のラットからなる最初の
グループのラットの各々に、ラットの体重１ｋｇ当り１．４６ｍｇのモルヒネ、
およびラットの体重１ｋｇ当り２１．５ｍｇの該成分Ｂを含有する０．９％塩化
ナトリウム溶液を静脈内投与した。

【００５０】比較例１：比較のために、１０匹のラットからなる第２グループのラットの各々に、ラッ
トの体重１ｋｇ当り１．４６ｍｇのモルヒネ含有０．９％塩化ナトリウム溶液を
静脈内投与した。

【００５１】これらの実験の結果を図１に示す。

【００５２】実施例２：成分Ａ）としてモルヒネ、成分Ｂ）として一般式Ｉの化合物［ここで、基Ｒは
基ｃ）を表わし、基Ｒ^１はＣＨ_３を表わし、Ｒ^２はＨを意味する。］を含む本発
明の活性物質の組み合わせの鎮痛作用を調査するために、１０匹のラットからな
る第３のグループのラットの各々に、ラットの体重１ｋｇ当り１．４６ｍｇのモ
ルヒネ、およびラットの体重１ｋｇ当り４６．４ｍｇの該成分Ｂを含有する０．
９％塩化ナトリウム溶液を静脈内投与した。

【００５３】この実験の結果を、比較例１による比較用液剤の結果と共に図２に示す。図１
および図２から分かるように、モルヒネのみを含有する比較例１による比較用液
剤は、既に優れた鎮痛作用を有する。

【００５４】図１および図２から分かるように、各々の場合における本発明の活性物質の組
み合わせを含む実施例１および実施例２に記載の、モルヒネならびに該活性物質
成分Ｂ）の液剤の投与は、モルヒネの単独投与に比べて、非常に改善された鎮痛
作用を有する。

【図面の簡単な説明】

【図１】実施例１および比較例１の実験結果を示すグラフである。

【図２】実施例２および比較例１の実験結果を示すグラフである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 47/02 Ａ６１Ｋ 47/10 47/10 47/12 47/12 47/14 47/14 47/32 47/32 47/38 47/38 Ａ６１Ｐ 25/04 Ａ６１Ｐ 25/04 43/00 １２１ 43/00 １２１Ａ６１Ｋ 31/485 // Ａ６１Ｋ 31/485 37/02 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者ケーゲル，バベッテ−イフォンネドイツ連邦共和国，ランガーヴェーエ− ハミツヒ 52379，アム・ダーエンス 28 (72)発明者シュートラー，アーヒムドイツ連邦共和国，アーヘン 52074，アム・ブロックハウス 20 (72)発明者ツィムマー，オスヴァルトドイツ連邦共和国，ブュルゼレーン 52146，タールブリック 39 Ｆターム(参考） 4C076 AA01 AA11 AA16 AA22 AA31 AA36 AA38 AA43 AA44 AA49 AA53 AA61 AA67 AA69 AA94 BB01 BB11 BB31 CC01 CC44 DD23 DD37 DD41 DD46 EE09 EE10 EE13 EE14 EE32 EE33 EE59 FF03 FF05 FF12 FF14 FF31 FF67 FF68 GG14 4C084 AA02 AA03 AA17 BA01 BA08 BA14 BA15 BA23 BA32 CA59 DC50 MA02 MA16 MA17 MA21 MA23 MA31 MA35 MA37 MA38 MA41 MA47 MA52 MA63 MA66 NA06 NA08 NA12 ZA081 ZA082 ZC752 4C086 AA01 AA02 CB23 MA02 MA03 MA04 MA05 MA10 MA16 MA17 MA21 MA23 MA31 MA35 MA37 MA38 MA43 MA47 MA52 MA63 MA66 NA06 NA12 ZA08 ZC75

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】Ａ）オピオイド作用を有する化合物および／またはその生理学的に許容される塩
の少なくとも１種、ならびにＢ）一般式Ｉ：【化１】［ここで、基Ｒは以下の基ａ）〜ｅ）：ａ）【化２】ｂ）【化３】ｃ）【化４】ｄ）【化５】ｅ）【化６】の１種を表わし、基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３はそれぞれ同一または異なり、ＨまたはＣ
Ｈ_３基を意味する。］で表わされる化合物の少なくとも１種、および／またはその鏡像異性体の１種、
および／またはそのジアステレオマーの１種、および／または対応する生理学的
に許容される塩の少なくとも１種を含む、活性物質の組み合わせ。
【請求項２】請求項１に記載の活性物質の組み合わせであって、基Ｒが基ａ）を表わし、基
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３がそれぞれＨを意味することを特徴とする組み合わせ。
【請求項３】請求項１に記載の活性物質の組み合わせであって、基Ｒが基ｃ）を表わし、基
Ｒ^１がＣＨ_３、基Ｒ^２がＨを意味することを特徴とする組み合わせ。
【請求項４】請求項１〜３の１項に記載の活性物質の組み合わせであって、成分Ａ）として
、弱いオピオイド作用、強いオピオイド作用または非常に強いオピオイド作用を
有する化合物が存在することを特徴とする組み合わせ。
【請求項５】請求項４に記載の活性物質の組み合わせであって、弱いオピオイド作用を有す
る化合物として、コデイン、デクストロプロポキシフェン、ジヒドロコデイン、
ジフェノキシレート、エチルモルフィン、メプタジノール、ナルブフィン、ペチ
ジン（メペリジン）、チリジン、トラマドールまたはビミノールが存在すること
を特徴とする組み合わせ。
【請求項６】請求項５に記載の活性物質の組み合わせであって、成分Ｂ）：成分Ａ）の重量
比が１：０．０２〜１：１０、好ましくは１：０．１〜１：５、特に好ましくは
１：０．５〜１：２．５の範囲であることを特徴とする組み合わせ。
【請求項７】請求項４に記載の活性物質の組み合わせであって、強いオピオイド作用を有す
る化合物として、ビュトールファノール、デクストロモルアミド、デゾシン、ジ
アセチルモルフィン（ヘロイン）、ヒドロコドン、ヒドロモルフィン、ケトベミ
ドン、レボメタドン、レボメタジルアセテート、レボルファノール、モルヒネ、
ナロルフィン、オキシコドン、ペンタゾシンまたはピリトラミドが存在すること
を特徴とする組み合わせ。
【請求項８】請求項７に記載の活性物質の組み合わせであって、成分Ｂ）：成分Ａ）の重量
比が１：０．００２〜１：１、好ましくは１：０．００５〜１：０．５、特に好
ましくは１：０．０１〜１：０．２５の範囲であることを特徴とする組み合わせ
。
【請求項９】請求項４に記載の活性物質の組み合わせであって、非常に強いオピオイド作用
を有する化合物として、アルフェンタニール、ブプレノルフィン、エトルフィン
、フェンタニール、レミフェンタニールまたはサフェンタニールが存在すること
を特徴とする組み合わせ。
【請求項１０】請求項９に記載の活性物質の組み合わせであって、成分Ｂ）：成分Ａ）の重量
比が１：０．０００２〜１：０．１、好ましくは１：０．０００５〜１：０．０
５、特に好ましくは１：０．００１〜１：０．０２５の範囲であることを特徴と
する組み合わせ。
【請求項１１】請求項１〜１０の１項に記載の活性物質の組み合わせであって、オピオイド作
用を有する該化合物の生理学的に許容される塩として、塩酸塩、臭化水素酸塩、
硫酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩、酒石酸塩、エンボン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、
プロピオン酸塩、安息香酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、グルタミ
ン酸塩、フマル酸塩、アスパラギン酸塩、グルタル酸塩、ステアリン酸塩、酪酸
塩、マロン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、またはこれらの塩の少なくとも
２種の混合物が存在することを特徴とする組み合わせ。
【請求項１２】請求項１〜１１の１項に記載の活性物質の組み合わせであって、一般式Ｉの化
合物の生理学的に許容される塩、および／またはその鏡像異性体、および／また
はそのジアステレオマーとして、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩
、リン酸塩、酒石酸塩、エンボン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、安息
香酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、グルタミン酸塩、フマル酸塩、
アスパラギン酸塩、グルタル酸塩、ステアリン酸塩、酪酸塩、マロン酸塩、乳酸
塩、メタンスルホン酸塩、またはこれらの塩の少なくとも２種の混合物が存在す
ることを特徴とする組み合わせ。
【請求項１３】請求項１〜１２の１項に記載の活性物質の組み合わせ、ならびに場合により他
の活性物質および／または不活性物質を含む薬剤。
【請求項１４】請求項１３に記載の薬剤で、痛みを軽減するための薬剤。
【請求項１５】請求項１４に記載の薬剤で、慢性の痛みを軽減するための薬剤。
【請求項１６】請求項１４に記載の薬剤で、急性の痛みを軽減するための薬剤。
【請求項１７】請求項１〜１２の１項に記載の活性物質の組み合わせ、ならびに場合により他
の活性物質および／または不活性物質を含む薬剤製剤。
【請求項１８】請求項１７に記載の薬剤製剤で、錠剤、咀嚼錠、チューインガム、糖衣錠、カ
プセル剤、坐剤、経皮治療システム、経粘膜治療システム、ドロップ剤の形態、
あるいはジュース剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、容易に還元可能な乾燥
製剤、散剤またはスプレー剤のような形態、好ましくは錠剤、カプセル剤または
液剤の形態であることを特徴とする薬剤製剤。
【請求項１９】請求項１７に記載の薬剤製剤で、多粒子形状、好ましくはマイクロタブレット
剤、マイクロカプセル剤、マイクロスフェロイド剤、イオン交換レジネート、顆
粒剤、活性物質結晶またはペレット剤、特に好ましくは、マイクロタブレット剤
、顆粒剤またはペレット剤として存在することを特徴とする薬剤製剤。
【請求項２０】請求項１７〜１９の１項に記載の薬剤製剤で、経口、静脈内、筋肉内、皮下、
髄腔内、硬膜外、口腔、舌下、肺、直腸、経皮、鼻もしくは脳室内、好ましくは
経口または静脈内での投与を特徴とする薬剤製剤。
【請求項２１】請求項１７〜２０の１項に記載の薬剤製剤で、活性物質成分Ａ）またはＢ）の
少なくとも１種が放出遅延型で存在することを特徴とする薬剤製剤。
【請求項２２】請求項２１に記載の薬剤製剤で、上記の放出遅延が放出遅延コーティング、イ
オン交換樹脂への固定、放出遅延マトリックスへの埋め込み、またはそれらの組
み合わせによって起こることを特徴とする薬剤製剤。
【請求項２３】請求項２２に記載の薬剤製剤で、上記のコーティングが水不溶性ポリマーまた
はワックスに基づくことを特徴とする薬剤製剤。
【請求項２４】請求項２３に記載の薬剤製剤で、ポリ（アクリル）樹脂またはセルロース誘導
体、好ましくはアルキルセルロースが水不溶性ポリマーとして用いられることを
特徴とする薬剤製剤。
【請求項２５】請求項２４に記載の薬剤製剤で、エチルセルロースおよび／またはポリ（メタ
）アクリレートがポリマーとして用いられることを特徴とする薬剤製剤。
【請求項２６】請求項２２に記載の薬剤製剤で、上記のマトリックスが親水性マトリックス物
質、好ましくはポリマー、特に好ましくはセルロースエーテル、セルロースエス
テル、および／またはアクリル樹脂、非常に特に好ましくはエチルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロ
キシメチルセルロース、ポリ（メタ）アクリル酸、ならびに／あるいはそれらの
塩、アミド、ならびに／あるいはエステルを含むことを特徴とする薬剤製剤。
【請求項２７】請求項２２〜２６に記載の薬剤製剤で、上記のマトリックスが疎水性マトリッ
クス物質、好ましくはポリマー、ワックス、脂肪、長鎖脂肪酸、脂肪アルコール
または対応するエステルもしくはエーテルあるいはそれらの混合物、特に好まし
くはＣ_１２〜Ｃ_３０脂肪酸のモノグリセリドまたはジグリセリド、ならびに／あ
るいはＣ_１２〜Ｃ_３０脂肪アルコール、ならびに／あるいはワックスもしくはそ
れらの混合物を含むことを特徴とする薬剤製剤。
【請求項２８】請求項２２に記載の薬剤製剤で、ポリスチレンスルホネートが陽イオン交換樹
脂として用いられることを特徴とする薬剤製剤。
【請求項２９】請求項２１〜２８の１または２以上の項に記載の薬剤製剤で、前述の放出遅延
型に加えて、上記の活性物質成分Ａ）またはＢ）の少なくとも１種が放出非遅延
型で存在することを特徴とする薬剤製剤。
【請求項３０】請求項１〜１２の１項に記載の活性物質の組み合わせの、薬剤を製造するため
の使用。
【請求項３１】請求項３０に記載の使用であって、痛みを軽減するための薬剤を製造するため
の使用。
【請求項３２】請求項３１に記載の使用であって、慢性の痛みを軽減するための薬剤を製造す
るための使用。
【請求項３３】請求項３１に記載の使用であって、急性の痛みを軽減するための薬剤を製造す
るための使用。