JP2003534380A - オピオイド作用および一般式iの他の化合物を少なくとも1種含む活性物質組み合わせ - Google Patents
オピオイド作用および一般式iの他の化合物を少なくとも1種含む活性物質組み合わせInfo
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、オピオイド作用を有する化合物および一般式Iの他の化合物を少なくとも1種、ならびに/あるいはそのジアステレオマーの1種、ならびに/あるいはその鏡像異性体の1種、ならびに/あるいはその生理学的に許容される塩の少なくとも1種を含む活性物質の組み合わせに関する。更に、本発明は、本発明の活性物質の組み合わせを含む薬剤、該活性物質の組み合わせを含む薬剤製剤、および該活性物質の組み合わせの薬剤を製造するための使用に関する。
Description
【0001】
本発明は、オピオイド作用を有する化合物と、一般式Iの他の化合物を少なく
とも1種、ならびに/あるいはそのジアステレオマーの1種、ならびに/あるい
はその鏡像異性体の1種、ならびに/あるいはその生理学的に許容される塩の少
なくとも1種とを含む、活性物質の組み合わせ、この活性物質の組み合わせを含
む薬剤、この活性物質の組み合わせを含む薬剤製剤、および薬剤を製造するため
のこの活性物質の組み合わせの使用に関する。
とも1種、ならびに/あるいはそのジアステレオマーの1種、ならびに/あるい
はその鏡像異性体の1種、ならびに/あるいはその生理学的に許容される塩の少
なくとも1種とを含む、活性物質の組み合わせ、この活性物質の組み合わせを含
む薬剤、この活性物質の組み合わせを含む薬剤製剤、および薬剤を製造するため
のこの活性物質の組み合わせの使用に関する。
【0002】
痛みは、臨床医学において基本的な症状の1種である。効果的な痛みの治療に
対して、世界的な要請がある。慢性および非慢性の痛みに対する患者本位ならび
にターゲット志向の治療への緊急の要請が、応用鎮痛薬学(applied analgesics)
および最近になって登場してきた侵害学(nociception)の基礎研究の分野におけ
る多数の科学的研究において実証されている。この治療は患者にとって成功であ
り満足のいく痛みの治療を意味することも理解されるべきである。
対して、世界的な要請がある。慢性および非慢性の痛みに対する患者本位ならび
にターゲット志向の治療への緊急の要請が、応用鎮痛薬学(applied analgesics)
および最近になって登場してきた侵害学(nociception)の基礎研究の分野におけ
る多数の科学的研究において実証されている。この治療は患者にとって成功であ
り満足のいく痛みの治療を意味することも理解されるべきである。
【0003】
例えばモルヒネのような従来のオピオイドは、激しい〜非常に激しい痛みの治
療に効果があるが、例えば呼吸機能低下、吐き気、嘔吐、依存症、鎮静作用、便
秘、または耐性の発現のような有害な副作用を有する。
療に効果があるが、例えば呼吸機能低下、吐き気、嘔吐、依存症、鎮静作用、便
秘、または耐性の発現のような有害な副作用を有する。
【0004】
従って、本発明の根底にある目的に、激しい〜非常に激しい痛みの治療に適し
た鎮痛性の効果的な薬剤を提供することがある。さらに、これらの薬剤が有する
、例えば呼吸機能低下、吐き気、嘔吐、依存症、鎮静作用、便秘、または免疫学
的寛容の発現のような既知の有害な副作用はできるだけ少なくあるべきである。
た鎮痛性の効果的な薬剤を提供することがある。さらに、これらの薬剤が有する
、例えば呼吸機能低下、吐き気、嘔吐、依存症、鎮静作用、便秘、または免疫学
的寛容の発現のような既知の有害な副作用はできるだけ少なくあるべきである。
【0005】
本発明によると、
A)オピオイド作用を有する化合物および/またはその生理学的に許容される塩
の少なくとも1種、 ならびに B)一般式I:
の少なくとも1種、 ならびに B)一般式I:
【化7】
[ここで、基Rは以下の基a)〜e):
a)
【化8】
b)
【化9】
c)
【化10】
d)
【化11】
e)
【化12】
の1種を表わし、基R1、R2、R3はそれぞれ同一または異なり、HまたはC
H3基を意味する。] で表わされる化合物の少なくとも1種、および/またはその鏡像異性体の1種、
およびまたはそのジアステレオマーの1種、および/または対応する生理学的に
許容される塩の少なくとも1種、を含む新規の活性物質の組み合わせの提供によ
り、上記の目的が達成される。
H3基を意味する。] で表わされる化合物の少なくとも1種、および/またはその鏡像異性体の1種、
およびまたはそのジアステレオマーの1種、および/または対応する生理学的に
許容される塩の少なくとも1種、を含む新規の活性物質の組み合わせの提供によ
り、上記の目的が達成される。
【0006】
意外にも、本発明の活性物質の組み合わせは顕著な鎮痛作用を有する。それに
より、オピオイド作用を有する化合物の単独投与により引き起こされる有害な副
作用は、もはや起きない、もしくは非常に軽い形でしか起きない。
より、オピオイド作用を有する化合物の単独投与により引き起こされる有害な副
作用は、もはや起きない、もしくは非常に軽い形でしか起きない。
【0007】
一般式Iの化合物、その鏡像異性体、そのジアステレオマーの製造、およびそ
の対応する生理学的に許容される塩の製造は、DE−PS−2449167、E
P−0429245、またはJ.Med.Chem.,1990、33(8)、
2130ページ以下における開示と同じくして、当業者に知られている前述の対
応するカルボン酸を変換することにより、行うことができる。オピオイド作用を
有する該化合物およびその対応する塩の製造も、例えばE.Friderich
s、T.Christoph、H.Buschmann、「鎮痛学および解熱学
(Analgesics and Antipyretics)」、Ullman’s 工業化学辞典、第6版
CD−ROM、Wiley−VCH、Weinhem、2000のような文献か
ら知られている。その対応する刊行物をここに引用し本開示に含める。
の対応する生理学的に許容される塩の製造は、DE−PS−2449167、E
P−0429245、またはJ.Med.Chem.,1990、33(8)、
2130ページ以下における開示と同じくして、当業者に知られている前述の対
応するカルボン酸を変換することにより、行うことができる。オピオイド作用を
有する該化合物およびその対応する塩の製造も、例えばE.Friderich
s、T.Christoph、H.Buschmann、「鎮痛学および解熱学
(Analgesics and Antipyretics)」、Ullman’s 工業化学辞典、第6版
CD−ROM、Wiley−VCH、Weinhem、2000のような文献か
ら知られている。その対応する刊行物をここに引用し本開示に含める。
【0008】
一般式Iの化合物の生理学的に許容される塩および/またはその鏡像異性体お
よび/またはそのジアステレオマーとして、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ス
ルホン酸塩、リン酸塩、酒石酸塩、エンボン酸塩(embonate)、ギ酸塩、酢酸塩、
プロピオン酸塩、安息香酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、グルタミ
ン酸塩、フマル酸塩、アスパラギン酸塩、グルタル酸塩、ステアリン酸塩、酪酸
塩、マロン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、またはこれらの塩の少なくとも
2種の混合物を有利に使用することができる。
よび/またはそのジアステレオマーとして、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ス
ルホン酸塩、リン酸塩、酒石酸塩、エンボン酸塩(embonate)、ギ酸塩、酢酸塩、
プロピオン酸塩、安息香酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、グルタミ
ン酸塩、フマル酸塩、アスパラギン酸塩、グルタル酸塩、ステアリン酸塩、酪酸
塩、マロン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、またはこれらの塩の少なくとも
2種の混合物を有利に使用することができる。
【0009】
本発明の活性物質の組み合わせは、一般式Iの化合物、そのジアステレオマー
、鏡像異性体、およびその生理学的に許容される塩を、個別にもこれらの化合物
の少なくとも2種の混合物の形態でも含むことができる。好ましくは、本発明の
活性物質の混合物の組み合わせは、一般式Iの化合物、その鏡像異性体、そのジ
アステレオマー、または対応する生理学的に許容される塩を、成分Bとして含む
。
、鏡像異性体、およびその生理学的に許容される塩を、個別にもこれらの化合物
の少なくとも2種の混合物の形態でも含むことができる。好ましくは、本発明の
活性物質の混合物の組み合わせは、一般式Iの化合物、その鏡像異性体、そのジ
アステレオマー、または対応する生理学的に許容される塩を、成分Bとして含む
。
【0010】
本発明の好ましい実施形態では、該活性物質の組み合わせは、成分Bとして、
一般式Iの化合物[ここで、基Rは基a)を表わし、基R1、R2およびR3は
Hを意味する。]、および/またはその鏡像異性体の1種、および/またはその
ジアステレオマーの1種、および/または対応する生理学的に許容される塩の1
種を含む。
一般式Iの化合物[ここで、基Rは基a)を表わし、基R1、R2およびR3は
Hを意味する。]、および/またはその鏡像異性体の1種、および/またはその
ジアステレオマーの1種、および/または対応する生理学的に許容される塩の1
種を含む。
【0011】
本発明のもう1つの好ましい実施形態では、本発明の活性物質の組み合わせは
、成分Bとして、一般式Iの化合物[ここで、基Rは基c)、R1はCH3、R2 はHを表わす。]、および/またはその鏡像異性体の1種、および/またはそ
のジアステレオマーの1種、および/または対応する生理学的に許容される塩を
含む。
、成分Bとして、一般式Iの化合物[ここで、基Rは基c)、R1はCH3、R2 はHを表わす。]、および/またはその鏡像異性体の1種、および/またはそ
のジアステレオマーの1種、および/または対応する生理学的に許容される塩を
含む。
【0012】
オピオイド作用を有する化合物として、弱いオピオイド作用、強いオピオイド
作用、または非常に強いオピオイド作用、例えば対応する鎮痛作用など、を有す
る化合物を用いることができる。
作用、または非常に強いオピオイド作用、例えば対応する鎮痛作用など、を有す
る化合物を用いることができる。
【0013】
弱いオピオイド作用を有する化合物として、好ましくはコデイン、デクストロ
プロポキシフェン、ジヒドロコデイン、ジフェノキシレート、エチルモルヒネ、
メプタジノール、ナルブフィン、ペチジン(メペリジン(meperdine))、チリジ
ン、トラマドールまたはビミノール(viminol)が使用される。強いオピオイド作
用を有する化合物として、ビュトールファノール、デクストロモラミド、デゾシ
ン(dezocine)、ジアセチルモルヒネ(ヘロイン)、ヒドロコドン、ヒドロモルヒ
ネ、ケトベミドン、レボメタドン、レボメタジルアセテート、レボルファノール
、モルヒネ、ナロルフィン、オキシコドン、ペンタゾシンまたはピリトラミドが
使用される。非常に強いオピオイド作用を有する化合物として、アルフェンタニ
ール、ブプレノルフィン、エトルフィン、フェンタニール、レミフェンタニール
またはサフェンタニールが使用される。
プロポキシフェン、ジヒドロコデイン、ジフェノキシレート、エチルモルヒネ、
メプタジノール、ナルブフィン、ペチジン(メペリジン(meperdine))、チリジ
ン、トラマドールまたはビミノール(viminol)が使用される。強いオピオイド作
用を有する化合物として、ビュトールファノール、デクストロモラミド、デゾシ
ン(dezocine)、ジアセチルモルヒネ(ヘロイン)、ヒドロコドン、ヒドロモルヒ
ネ、ケトベミドン、レボメタドン、レボメタジルアセテート、レボルファノール
、モルヒネ、ナロルフィン、オキシコドン、ペンタゾシンまたはピリトラミドが
使用される。非常に強いオピオイド作用を有する化合物として、アルフェンタニ
ール、ブプレノルフィン、エトルフィン、フェンタニール、レミフェンタニール
またはサフェンタニールが使用される。
【0014】
オピオイド作用を有する上記の化合物の生理学的に許容される塩として、塩
酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩、酒石酸塩、エンボン酸
塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、
クエン酸塩、グルタミン酸塩、フマル酸塩、アスパラギン酸塩、グルタル酸塩、
ステアリン酸塩、酪酸塩、マロン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、またはこ
れらの塩の少なくとも2種の混合物が使用される。
酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩、酒石酸塩、エンボン酸
塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、
クエン酸塩、グルタミン酸塩、フマル酸塩、アスパラギン酸塩、グルタル酸塩、
ステアリン酸塩、酪酸塩、マロン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、またはこ
れらの塩の少なくとも2種の混合物が使用される。
【0015】
本発明の特に好ましい実施形態では、新規の活性物質の組み合わせは、オピオ
イド作用を有する化合物として、モルヒネ、またはフェンタニール、ならびに/
あるいは対応する生理学的に許容される塩の少なくとも1種を含む。
イド作用を有する化合物として、モルヒネ、またはフェンタニール、ならびに/
あるいは対応する生理学的に許容される塩の少なくとも1種を含む。
【0016】
非常に特に好ましくは、新規の活性物質の組み合わせは、成分A)としてモル
ヒネまたはフェンタニールを含み、成分B)として一般式Iの化合物[ここで、
基Rは基a)を表わし、基R1、R2、R3はそれぞれHを意味する。]、およ
び/またはその鏡像異性体の1種、および/またはそのジアステレオマーの1種
、および/または対応する生理学的に許容される塩を含む。
ヒネまたはフェンタニールを含み、成分B)として一般式Iの化合物[ここで、
基Rは基a)を表わし、基R1、R2、R3はそれぞれHを意味する。]、およ
び/またはその鏡像異性体の1種、および/またはそのジアステレオマーの1種
、および/または対応する生理学的に許容される塩を含む。
【0017】
他の非常に特に好ましい実施形態では、本発明の活性物質の組み合わせは、成
分A)としてモルヒネまたはフェンタニールを含み、成分B)として一般式Iの
化合物[ここで、基Rは基c)、基R1はCH3を表わし、基R2はHを意味す
る。]、および/またはその鏡像異性体の1種、および/またはそのジアステレ
オマーの1種、および/または対応する生理学的に許容される塩を含む。
分A)としてモルヒネまたはフェンタニールを含み、成分B)として一般式Iの
化合物[ここで、基Rは基c)、基R1はCH3を表わし、基R2はHを意味す
る。]、および/またはその鏡像異性体の1種、および/またはそのジアステレ
オマーの1種、および/または対応する生理学的に許容される塩を含む。
【0018】
本発明の活性物質の組み合わせが成分A)として弱いオピオイド作用を有する
化合物を含む場合、成分B):成分A)の重量比は好ましくは1:0.02〜1
:10、特に好ましくは1:0.1〜1:5、非常に特に好ましくは1:0.5
〜1:2.5の範囲であるべきである。
化合物を含む場合、成分B):成分A)の重量比は好ましくは1:0.02〜1
:10、特に好ましくは1:0.1〜1:5、非常に特に好ましくは1:0.5
〜1:2.5の範囲であるべきである。
【0019】
成分A)が強いオピオイド作用を有する化合物の場合、成分B):成分A)の
重量比は好ましくは1:0.002〜1:1、特に好ましくは1:0.005〜
1:0.5、非常に特に好ましくは1:0.01〜1:0.25の範囲であるべ
きである。
重量比は好ましくは1:0.002〜1:1、特に好ましくは1:0.005〜
1:0.5、非常に特に好ましくは1:0.01〜1:0.25の範囲であるべ
きである。
【0020】
成分A)として非常に強いオピオイド作用を有する化合物の場合、本発明の活
性物質の組み合わせにおける、成分B):成分A)の重量比は好ましくは1:0
.0002〜1:0.1、特に好ましくは1:0.0005〜1:0.05、非
常に特に好ましくは1:0.001〜1:0.025の範囲であるべきである。
性物質の組み合わせにおける、成分B):成分A)の重量比は好ましくは1:0
.0002〜1:0.1、特に好ましくは1:0.0005〜1:0.05、非
常に特に好ましくは1:0.001〜1:0.025の範囲であるべきである。
【0021】
本発明のもう1つの目的は、本発明の活性物質および可能である他の活性成分
、および/または不活性成分を含む薬剤でもある。好ましくはこれらの本発明の
薬剤は痛みを軽減するため、特に好ましくは慢性的な痛みおよび/または急性の
痛みを軽減するために使用される。
、および/または不活性成分を含む薬剤でもある。好ましくはこれらの本発明の
薬剤は痛みを軽減するため、特に好ましくは慢性的な痛みおよび/または急性の
痛みを軽減するために使用される。
【0022】
本発明のもう1つの目的は、本発明の活性物質の組み合わせおよび可能である
ほかの活性成分、ならびに/あるいは不活性成分を含む、種々の薬剤形態の薬剤
製剤でもある。
ほかの活性成分、ならびに/あるいは不活性成分を含む、種々の薬剤形態の薬剤
製剤でもある。
【0023】
好ましい薬剤製剤は、錠剤、咀嚼錠、チューインガム、糖衣錠、カプセル剤、
ドロップ剤、ジュース剤、シロップ剤、坐剤、経粘膜治療システム(transmucal
therepeutic systems)、経皮治療システム、液剤、乳剤、懸濁剤、容易に還元可
能な乾燥製剤、散剤またはスプレー剤である。特に好ましい薬剤製剤は、錠剤、
カプセル剤、ドロップ剤または液剤である。
ドロップ剤、ジュース剤、シロップ剤、坐剤、経粘膜治療システム(transmucal
therepeutic systems)、経皮治療システム、液剤、乳剤、懸濁剤、容易に還元可
能な乾燥製剤、散剤またはスプレー剤である。特に好ましい薬剤製剤は、錠剤、
カプセル剤、ドロップ剤または液剤である。
【0024】
他の好ましい実施形態では、本発明の配合物は、多粒子形状、好ましくはマイ
クロタブレット剤、マイクロカプセル剤、マイクロスフェロイド剤(microsphero
id)、イオン交換レジネート(ion-exchange resonates)、顆粒剤、活性物質結晶
またはペレット剤、特に好ましくは、マイクロタブレット剤、顆粒剤またはペレ
ット剤である。本発明中の意味におけるペレット剤は、ペレット剤もしくは押し
出し成形および/または球状化により製造される造粒ペレット剤(built-up pell
ets)も含む。
クロタブレット剤、マイクロカプセル剤、マイクロスフェロイド剤(microsphero
id)、イオン交換レジネート(ion-exchange resonates)、顆粒剤、活性物質結晶
またはペレット剤、特に好ましくは、マイクロタブレット剤、顆粒剤またはペレ
ット剤である。本発明中の意味におけるペレット剤は、ペレット剤もしくは押し
出し成形および/または球状化により製造される造粒ペレット剤(built-up pell
ets)も含む。
【0025】
本発明の薬剤製剤は、経口、静脈内、筋肉内、皮下、髄腔内、硬膜外、口腔、
舌下、肺、直腸、経皮、鼻もしくは脳室内での投与が好適であり、経口または静
脈内での投与のための薬剤製剤が特に好適である。
舌下、肺、直腸、経皮、鼻もしくは脳室内での投与が好適であり、経口または静
脈内での投与のための薬剤製剤が特に好適である。
【0026】
経口での投与に好適な製剤は、錠剤、咀嚼剤、チューイングガム、糖衣錠、カ
プセル剤、顆粒剤、ドロップ剤、ジュース剤およびシロップ剤の形態が好ましい
。口腔投与に好適な形態は、経粘膜治療システムが好ましい。非経口、局所、吸
入での投与に好適な形態は液剤、懸濁剤、乳剤、容易に還元可能な乾燥製剤、マ
イクロスフェロイド剤、スプレー剤、坐剤、または硬膏剤(例えば経皮治療シス
テム)が好ましい。特に好ましい形態は、非経口での投与には坐剤または液剤、
局所での投与に対しては経皮治療システム、吸入での投与に対しては散剤または
液剤である。
プセル剤、顆粒剤、ドロップ剤、ジュース剤およびシロップ剤の形態が好ましい
。口腔投与に好適な形態は、経粘膜治療システムが好ましい。非経口、局所、吸
入での投与に好適な形態は液剤、懸濁剤、乳剤、容易に還元可能な乾燥製剤、マ
イクロスフェロイド剤、スプレー剤、坐剤、または硬膏剤(例えば経皮治療シス
テム)が好ましい。特に好ましい形態は、非経口での投与には坐剤または液剤、
局所での投与に対しては経皮治療システム、吸入での投与に対しては散剤または
液剤である。
【0027】
本発明の薬剤製剤の製剤において、本発明の活性物質の組み合わせに加えて、
好ましくはキャリア物質、充填剤、溶剤、希釈剤、着色剤、香味剤、結合剤、ま
たはこれらの物質の少なくとも2種の混合物を用いてもよい。これらの不活性物
質の選択およびそれらの量は、それらの薬剤の投与される方法による。当業者は
、該投与形態に適した該不活性物質およびそれらの適切な量を知っている。本発
明の薬剤製剤は、当業者に知られている従来の方法と同じくして製造してもよい
。
好ましくはキャリア物質、充填剤、溶剤、希釈剤、着色剤、香味剤、結合剤、ま
たはこれらの物質の少なくとも2種の混合物を用いてもよい。これらの不活性物
質の選択およびそれらの量は、それらの薬剤の投与される方法による。当業者は
、該投与形態に適した該不活性物質およびそれらの適切な量を知っている。本発
明の薬剤製剤は、当業者に知られている従来の方法と同じくして製造してもよい
。
【0028】
本発明の薬剤製剤は、放出遅延型で前述の活性物質成分A)またはB)の少な
くとも1種も含むことができる。
くとも1種も含むことができる。
【0029】
該活性成分含有物質の放出遅延は、好ましくは放出遅延コーティング、イオン
交換レジネートへの固定、放出遅延マトリックスへの埋め込み、またはこれらの
放出遅延の組み合わせにより行われる。好適な放出遅延コーティングは、水不溶
性ワックスまたはポリマー、例えば、アクリル樹脂、好ましくはポリ(メタ)ア
クリレート、または水不溶性セルロース、好ましくはエチルセルロースを含む。
これらの物質は、例えば、Bauer、Lehmann、Osterwald、
Rothgang、”Uberzogene Arzneiformen”(コ
ーティングされた薬剤)、Wissenschaftliche Verlag
sgesellschaft mbH Stuttgart、1988、69ペ
ージ以下のような従来の技術水準から知られている。これらをここに引用し、本
開示の一部とみなす。
交換レジネートへの固定、放出遅延マトリックスへの埋め込み、またはこれらの
放出遅延の組み合わせにより行われる。好適な放出遅延コーティングは、水不溶
性ワックスまたはポリマー、例えば、アクリル樹脂、好ましくはポリ(メタ)ア
クリレート、または水不溶性セルロース、好ましくはエチルセルロースを含む。
これらの物質は、例えば、Bauer、Lehmann、Osterwald、
Rothgang、”Uberzogene Arzneiformen”(コ
ーティングされた薬剤)、Wissenschaftliche Verlag
sgesellschaft mbH Stuttgart、1988、69ペ
ージ以下のような従来の技術水準から知られている。これらをここに引用し、本
開示の一部とみなす。
【0030】
当該活性物質の放出割合を設定することが必要な場合、水不溶性ポリマーに加
えて、前述の放出遅延コーティングは放出非遅延の、好ましくは30重量パーセ
ント未満の量の水溶性ポリマー、例えばポリビニルピロリドンまたは水溶性セル
ロース、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシプロ
ピルセルロース、ならびに/あるいはスクロース、塩化ナトリウムまたはマンニ
トールのような親水性細孔形成剤(hydrophilic pore formers)および/または公
知の可塑剤などを含んでいてもよい。
えて、前述の放出遅延コーティングは放出非遅延の、好ましくは30重量パーセ
ント未満の量の水溶性ポリマー、例えばポリビニルピロリドンまたは水溶性セル
ロース、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシプロ
ピルセルロース、ならびに/あるいはスクロース、塩化ナトリウムまたはマンニ
トールのような親水性細孔形成剤(hydrophilic pore formers)および/または公
知の可塑剤などを含んでいてもよい。
【0031】
さらに、本発明の活性物質の組み合わせは、他のコーティングを含んでいても
よい。コーティングは、pHに依存して溶解するものを含んでいてもよい。この
ようにして、該薬剤製剤は不溶のまま胃管を通過し、本発明の活性物質の組み合
わせのみが腸管で放出されるといったことを達成することができる。
よい。コーティングは、pHに依存して溶解するものを含んでいてもよい。この
ようにして、該薬剤製剤は不溶のまま胃管を通過し、本発明の活性物質の組み合
わせのみが腸管で放出されるといったことを達成することができる。
【0032】
もう1つの共通する放出遅延方法は、該不活性物質をイオン交換樹脂に固定す
ることである。陽イオン交換樹脂、好ましくはポリスチレンスルホネートが、活
性物質成分A)および活性物質成分B)の双方を放出遅延するために使用される
。
ることである。陽イオン交換樹脂、好ましくはポリスチレンスルホネートが、活
性物質成分A)および活性物質成分B)の双方を放出遅延するために使用される
。
【0033】
上記の放出遅延の場合、本発明の活性物質の組み合わせは放出遅延マトリック
ス中に、好ましくは均一に分布して存在していてもよい。マトリックス物質とし
て、当業者に知られている生理学的に許容される親水性物質を使用することが可
能である。好ましくはポリマー、特に好ましくはセルロースエーテル、セルロー
スエステル、および/またはアクリル樹脂が上記の親水性マトリックス物質とし
て使用される。
ス中に、好ましくは均一に分布して存在していてもよい。マトリックス物質とし
て、当業者に知られている生理学的に許容される親水性物質を使用することが可
能である。好ましくはポリマー、特に好ましくはセルロースエーテル、セルロー
スエステル、および/またはアクリル樹脂が上記の親水性マトリックス物質とし
て使用される。
【0034】
マトリックス材料として、非常に特に好ましくは、エチルセルロース、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメ
チルセルロース、ポリ(メタ)アクリル酸、ならびに/あるいはそれらの塩、ア
ミドまたはエステルのようなそれらの誘導体である。
キシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメ
チルセルロース、ポリ(メタ)アクリル酸、ならびに/あるいはそれらの塩、ア
ミドまたはエステルのようなそれらの誘導体である。
【0035】
例えば疎水性ポリマー、ワックス、脂肪、長鎖脂肪酸、脂肪アルコールまたは
対応するエステルもしくはエーテルあるいはそれらの混合物のような疎水性マト
リックス物質から作られるマトリックス物質も好ましい。疎水性物質としては、
C12〜C30脂肪酸のモノグリセリドまたはジグリセリド、ならびに/あるい
はC12〜C30脂肪アルコール、ならびに/あるいはワックスもしくはそれら
の混合物が特に好ましい。
対応するエステルもしくはエーテルあるいはそれらの混合物のような疎水性マト
リックス物質から作られるマトリックス物質も好ましい。疎水性物質としては、
C12〜C30脂肪酸のモノグリセリドまたはジグリセリド、ならびに/あるい
はC12〜C30脂肪アルコール、ならびに/あるいはワックスもしくはそれら
の混合物が特に好ましい。
【0036】
該親水性および疎水性物質の混合物を、放出遅延マトリックス物質として使用
することも可能である。
することも可能である。
【0037】
もう1つの好ましい実施形態では、本発明の薬剤製剤は、活性物質成分A)お
よびB)の少なくとも1種を放出遅延型および放出非遅延型の双方で含む。素早
く放出される活性物質との組み合わせにより、迅速に痛みを軽減するための、初
期における多量服用が可能である。該放出遅延型からのゆっくりとした放出は、
鎮痛作用のいかなる減少も防止する。
よびB)の少なくとも1種を放出遅延型および放出非遅延型の双方で含む。素早
く放出される活性物質との組み合わせにより、迅速に痛みを軽減するための、初
期における多量服用が可能である。該放出遅延型からのゆっくりとした放出は、
鎮痛作用のいかなる減少も防止する。
【0038】
患者に投与される本発明の活性物質の配合量は、例えば患者の体重、投与方法
、病気の兆候および程度により変わる。投与される量および本発明の活性物質の
組み合わせの放出は、その投与が1日に最大2回、好ましくは1回だけ必要とな
るように定められることが好ましい。
、病気の兆候および程度により変わる。投与される量および本発明の活性物質の
組み合わせの放出は、その投与が1日に最大2回、好ましくは1回だけ必要とな
るように定められることが好ましい。
【0039】
1日に1度の投与の場合、本発明の活性物質の組み合わせは、好ましくは0.
1〜2000mg、特に好ましくは0.5mg〜1000mgの活性物質成分A
)を含み、好ましくは0.1〜100mg、特に好ましくは0.5〜50mgの
活性物質成分B)を含む。
1〜2000mg、特に好ましくは0.5mg〜1000mgの活性物質成分A
)を含み、好ましくは0.1〜100mg、特に好ましくは0.5〜50mgの
活性物質成分B)を含む。
【0040】
1日に2度の投与の場合、本発明の活性物質の組み合わせは、好ましくは0.
05〜1000mg、特に好ましくは0.25mg〜500mgの活性物質成分
A)を含み、好ましくは0.05〜50mg、特に好ましくは0.25〜25m
gの活性物質成分B)を含む。
05〜1000mg、特に好ましくは0.25mg〜500mgの活性物質成分
A)を含み、好ましくは0.05〜50mg、特に好ましくは0.25〜25m
gの活性物質成分B)を含む。
【0041】
本発明のもう1つの目的は、本発明の活性物質の組み合わせの薬剤を製造する
ための使用、好ましくは痛みの軽減のための薬剤を製造するための使用、特に好
ましくは慢性的な痛みおよび/または急性の痛みの軽減のための薬剤を製造する
ための使用でもある。というのは、本発明の活性物質の組み合わせは激しい〜非
常に激しい痛みの軽減、特に慢性的な痛みおよび/または急性の痛みの軽減に対
して、非常に効果的であるからである。意外にも、本発明の活性物質の組み合わ
せは、単独の(exclusively)オピオイド活性物質の投与に比べて、より優れた鎮
痛の効能を有し、有害な副作用が少ない。
ための使用、好ましくは痛みの軽減のための薬剤を製造するための使用、特に好
ましくは慢性的な痛みおよび/または急性の痛みの軽減のための薬剤を製造する
ための使用でもある。というのは、本発明の活性物質の組み合わせは激しい〜非
常に激しい痛みの軽減、特に慢性的な痛みおよび/または急性の痛みの軽減に対
して、非常に効果的であるからである。意外にも、本発明の活性物質の組み合わ
せは、単独の(exclusively)オピオイド活性物質の投与に比べて、より優れた鎮
痛の効能を有し、有害な副作用が少ない。
【0042】
従って、好都合にも、痛みを効果的に軽減するために必要なオピオイド効能を
有する化合物の服用量が減らすことができる。前述の結果により、この種の化合
物の使用に通常伴う有害な副作用、例えば、呼吸機能低下、嘔吐、依存症、鎮静
作用、便秘、または免疫学的耐性の発現などはもはや起きない、もしくは非常に
軽い形でしか起きない。
有する化合物の服用量が減らすことができる。前述の結果により、この種の化合
物の使用に通常伴う有害な副作用、例えば、呼吸機能低下、嘔吐、依存症、鎮静
作用、便秘、または免疫学的耐性の発現などはもはや起きない、もしくは非常に
軽い形でしか起きない。
【0043】
薬理学的研究
【0044】
テールフリック試験(Tail-Flick-Test)
【0045】
D’Amour and Smith、J.Pharm.Exp.Ther.
Vol.72、74〜79ページ、1941に記載のラットに対する本発明の活
性物質の組み合わせおよび比較用溶剤の鎮痛作用をフォーカルレイ試験(focal-r
ay test)(テールフリック試験)にて調査した。このために、重さ120〜15
0gのメスのSprague Dawley ラット(Jenvier、フラン
ス)を使用した。
Vol.72、74〜79ページ、1941に記載のラットに対する本発明の活
性物質の組み合わせおよび比較用溶剤の鎮痛作用をフォーカルレイ試験(focal-r
ay test)(テールフリック試験)にて調査した。このために、重さ120〜15
0gのメスのSprague Dawley ラット(Jenvier、フラン
ス)を使用した。
【0046】
該ラットを試験用かごにそれぞれ配置し、電気ランプ(テールフリック型 5
0/08/1.bc、Labtec、Dr.Hess)から放射熱を、尾の付け
根に焦点を合わせて照射した。ランプの強さは、未処理のラットにおいて、ラン
プのスイッチがオンになってから尾が突然痙攣(痛みの潜伏時間)するまでの時
間が3〜5秒となるように設定した。本発明の活性物質の組み合わせおよび比較
用溶剤の投与前に、該ラットに対して5分以内に2回予備試験を行い、予備試験
平均値としてこれらの測定の平均値を計算した。次いで、本発明の活性物質の組
み合わせおよび比較用溶剤を、静脈内に投与した。痛みの測定は、静脈内投与か
ら、それぞれ10分後、20分後、40分後および60分後に行われた。鎮痛作
用は、以下の式: [(T1−T0)/(T2−T0)]×100 [ここで、時間T0は投与前の潜在時間であり、時間T1は該活性物質の組み合
わせ投与後の潜在時間であり、時間T2は最大照射時間(12秒)である。] により、痛みの潜伏時間(最大可能抗侵害作用(the maximum possible antinoci
ceptive effect)(%))の増加として決定された。
0/08/1.bc、Labtec、Dr.Hess)から放射熱を、尾の付け
根に焦点を合わせて照射した。ランプの強さは、未処理のラットにおいて、ラン
プのスイッチがオンになってから尾が突然痙攣(痛みの潜伏時間)するまでの時
間が3〜5秒となるように設定した。本発明の活性物質の組み合わせおよび比較
用溶剤の投与前に、該ラットに対して5分以内に2回予備試験を行い、予備試験
平均値としてこれらの測定の平均値を計算した。次いで、本発明の活性物質の組
み合わせおよび比較用溶剤を、静脈内に投与した。痛みの測定は、静脈内投与か
ら、それぞれ10分後、20分後、40分後および60分後に行われた。鎮痛作
用は、以下の式: [(T1−T0)/(T2−T0)]×100 [ここで、時間T0は投与前の潜在時間であり、時間T1は該活性物質の組み合
わせ投与後の潜在時間であり、時間T2は最大照射時間(12秒)である。] により、痛みの潜伏時間(最大可能抗侵害作用(the maximum possible antinoci
ceptive effect)(%))の増加として決定された。
【0047】
以下の実施例は本発明を説明することを意図するが、一般発明思想を限定する
ものではない。
ものではない。
【0048】
実施例
【0049】
実施例1:
成分A)としてモルヒネ、成分B)として一般式Iの化合物[ここで、基Rは
基a)を表わし、基R1、R2、R3はそれぞれHを意味する。]を含む該活性
物質の組み合わせの鎮痛作用を調査するために、10匹のラットからなる最初の
グループのラットの各々に、ラットの体重1kg当り1.46mgのモルヒネ、
およびラットの体重1kg当り21.5mgの該成分Bを含有する0.9%塩化
ナトリウム溶液を静脈内投与した。
基a)を表わし、基R1、R2、R3はそれぞれHを意味する。]を含む該活性
物質の組み合わせの鎮痛作用を調査するために、10匹のラットからなる最初の
グループのラットの各々に、ラットの体重1kg当り1.46mgのモルヒネ、
およびラットの体重1kg当り21.5mgの該成分Bを含有する0.9%塩化
ナトリウム溶液を静脈内投与した。
【0050】
比較例1:
比較のために、10匹のラットからなる第2グループのラットの各々に、ラッ
トの体重1kg当り1.46mgのモルヒネ含有0.9%塩化ナトリウム溶液を
静脈内投与した。
トの体重1kg当り1.46mgのモルヒネ含有0.9%塩化ナトリウム溶液を
静脈内投与した。
【0051】
これらの実験の結果を図1に示す。
【0052】
実施例2:
成分A)としてモルヒネ、成分B)として一般式Iの化合物[ここで、基Rは
基c)を表わし、基R1はCH3を表わし、R2はHを意味する。]を含む本発
明の活性物質の組み合わせの鎮痛作用を調査するために、10匹のラットからな
る第3のグループのラットの各々に、ラットの体重1kg当り1.46mgのモ
ルヒネ、およびラットの体重1kg当り46.4mgの該成分Bを含有する0.
9%塩化ナトリウム溶液を静脈内投与した。
基c)を表わし、基R1はCH3を表わし、R2はHを意味する。]を含む本発
明の活性物質の組み合わせの鎮痛作用を調査するために、10匹のラットからな
る第3のグループのラットの各々に、ラットの体重1kg当り1.46mgのモ
ルヒネ、およびラットの体重1kg当り46.4mgの該成分Bを含有する0.
9%塩化ナトリウム溶液を静脈内投与した。
【0053】
この実験の結果を、比較例1による比較用液剤の結果と共に図2に示す。図1
および図2から分かるように、モルヒネのみを含有する比較例1による比較用液
剤は、既に優れた鎮痛作用を有する。
および図2から分かるように、モルヒネのみを含有する比較例1による比較用液
剤は、既に優れた鎮痛作用を有する。
【0054】
図1および図2から分かるように、各々の場合における本発明の活性物質の組
み合わせを含む実施例1および実施例2に記載の、モルヒネならびに該活性物質
成分B)の液剤の投与は、モルヒネの単独投与に比べて、非常に改善された鎮痛
作用を有する。
み合わせを含む実施例1および実施例2に記載の、モルヒネならびに該活性物質
成分B)の液剤の投与は、モルヒネの単独投与に比べて、非常に改善された鎮痛
作用を有する。
【図1】
実施例1および比較例1の実験結果を示すグラフである。
【図2】
実施例2および比較例1の実験結果を示すグラフである。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考)
A61K 47/02 A61K 47/10
47/10 47/12
47/12 47/14
47/14 47/32
47/32 47/38
47/38 A61P 25/04
A61P 25/04 43/00 121
43/00 121 A61K 31/485
// A61K 31/485 37/02
(81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY,
DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I
T,LU,MC,NL,PT,SE,TR),OA(BF
,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GW,
ML,MR,NE,SN,TD,TG),AP(GH,G
M,KE,LS,MW,MZ,SD,SL,SZ,TZ
,UG,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,
MD,RU,TJ,TM),AE,AG,AL,AM,
AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BR,BY,B
Z,CA,CH,CN,CO,CR,CU,CZ,DK
,DM,DZ,EE,ES,FI,GB,GD,GE,
GH,GM,HR,HU,ID,IL,IN,IS,J
P,KE,KG,KP,KR,KZ,LC,LK,LR
,LS,LT,LU,LV,MA,MD,MG,MK,
MN,MW,MX,MZ,NO,NZ,PL,PT,R
O,RU,SD,SE,SG,SI,SK,SL,TJ
,TM,TR,TT,TZ,UA,UG,US,UZ,
VN,YU,ZA,ZW
(72)発明者 ケーゲル, バベッテ−イフォンネ
ドイツ連邦共和国, ランガーヴェーエ−
ハミツヒ 52379, アム・ダーエンス
28
(72)発明者 シュートラー, アーヒム
ドイツ連邦共和国, アーヘン 52074,
アム・ブロックハウス 20
(72)発明者 ツィムマー, オスヴァルト
ドイツ連邦共和国, ブュルゼレーン
52146, タールブリック 39
Fターム(参考) 4C076 AA01 AA11 AA16 AA22 AA31
AA36 AA38 AA43 AA44 AA49
AA53 AA61 AA67 AA69 AA94
BB01 BB11 BB31 CC01 CC44
DD23 DD37 DD41 DD46 EE09
EE10 EE13 EE14 EE32 EE33
EE59 FF03 FF05 FF12 FF14
FF31 FF67 FF68 GG14
4C084 AA02 AA03 AA17 BA01 BA08
BA14 BA15 BA23 BA32 CA59
DC50 MA02 MA16 MA17 MA21
MA23 MA31 MA35 MA37 MA38
MA41 MA47 MA52 MA63 MA66
NA06 NA08 NA12 ZA081
ZA082 ZC752
4C086 AA01 AA02 CB23 MA02 MA03
MA04 MA05 MA10 MA16 MA17
MA21 MA23 MA31 MA35 MA37
MA38 MA43 MA47 MA52 MA63
MA66 NA06 NA12 ZA08 ZC75
Claims (33)
- 【請求項1】 A)オピオイド作用を有する化合物および/またはその生理学的に許容される塩
の少なくとも1種、 ならびに B)一般式I: 【化1】 [ここで、基Rは以下の基a)〜e): a) 【化2】 b) 【化3】 c) 【化4】 d) 【化5】 e) 【化6】 の1種を表わし、基R1、R2、R3はそれぞれ同一または異なり、HまたはC
H3基を意味する。] で表わされる化合物の少なくとも1種、および/またはその鏡像異性体の1種、
および/またはそのジアステレオマーの1種、および/または対応する生理学的
に許容される塩の少なくとも1種を含む、活性物質の組み合わせ。 - 【請求項2】 請求項1に記載の活性物質の組み合わせであって、基Rが基a)を表わし、基
R1、R2およびR3がそれぞれHを意味することを特徴とする組み合わせ。 - 【請求項3】 請求項1に記載の活性物質の組み合わせであって、基Rが基c)を表わし、基
R1がCH3、基R2がHを意味することを特徴とする組み合わせ。 - 【請求項4】 請求項1〜3の1項に記載の活性物質の組み合わせであって、成分A)として
、弱いオピオイド作用、強いオピオイド作用または非常に強いオピオイド作用を
有する化合物が存在することを特徴とする組み合わせ。 - 【請求項5】 請求項4に記載の活性物質の組み合わせであって、弱いオピオイド作用を有す
る化合物として、コデイン、デクストロプロポキシフェン、ジヒドロコデイン、
ジフェノキシレート、エチルモルフィン、メプタジノール、ナルブフィン、ペチ
ジン(メペリジン)、チリジン、トラマドールまたはビミノールが存在すること
を特徴とする組み合わせ。 - 【請求項6】 請求項5に記載の活性物質の組み合わせであって、成分B):成分A)の重量
比が1:0.02〜1:10、好ましくは1:0.1〜1:5、特に好ましくは
1:0.5〜1:2.5の範囲であることを特徴とする組み合わせ。 - 【請求項7】 請求項4に記載の活性物質の組み合わせであって、強いオピオイド作用を有す
る化合物として、ビュトールファノール、デクストロモルアミド、デゾシン、ジ
アセチルモルフィン(ヘロイン)、ヒドロコドン、ヒドロモルフィン、ケトベミ
ドン、レボメタドン、レボメタジルアセテート、レボルファノール、モルヒネ、
ナロルフィン、オキシコドン、ペンタゾシンまたはピリトラミドが存在すること
を特徴とする組み合わせ。 - 【請求項8】 請求項7に記載の活性物質の組み合わせであって、成分B):成分A)の重量
比が1:0.002〜1:1、好ましくは1:0.005〜1:0.5、特に好
ましくは1:0.01〜1:0.25の範囲であることを特徴とする組み合わせ
。 - 【請求項9】 請求項4に記載の活性物質の組み合わせであって、非常に強いオピオイド作用
を有する化合物として、アルフェンタニール、ブプレノルフィン、エトルフィン
、フェンタニール、レミフェンタニールまたはサフェンタニールが存在すること
を特徴とする組み合わせ。 - 【請求項10】 請求項9に記載の活性物質の組み合わせであって、成分B):成分A)の重量
比が1:0.0002〜1:0.1、好ましくは1:0.0005〜1:0.0
5、特に好ましくは1:0.001〜1:0.025の範囲であることを特徴と
する組み合わせ。 - 【請求項11】 請求項1〜10の1項に記載の活性物質の組み合わせであって、オピオイド作
用を有する該化合物の生理学的に許容される塩として、塩酸塩、臭化水素酸塩、
硫酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩、酒石酸塩、エンボン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、
プロピオン酸塩、安息香酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、グルタミ
ン酸塩、フマル酸塩、アスパラギン酸塩、グルタル酸塩、ステアリン酸塩、酪酸
塩、マロン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、またはこれらの塩の少なくとも
2種の混合物が存在することを特徴とする組み合わせ。 - 【請求項12】 請求項1〜11の1項に記載の活性物質の組み合わせであって、一般式Iの化
合物の生理学的に許容される塩、および/またはその鏡像異性体、および/また
はそのジアステレオマーとして、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩
、リン酸塩、酒石酸塩、エンボン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、安息
香酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、グルタミン酸塩、フマル酸塩、
アスパラギン酸塩、グルタル酸塩、ステアリン酸塩、酪酸塩、マロン酸塩、乳酸
塩、メタンスルホン酸塩、またはこれらの塩の少なくとも2種の混合物が存在す
ることを特徴とする組み合わせ。 - 【請求項13】 請求項1〜12の1項に記載の活性物質の組み合わせ、ならびに場合により他
の活性物質および/または不活性物質を含む薬剤。 - 【請求項14】 請求項13に記載の薬剤で、痛みを軽減するための薬剤。
- 【請求項15】 請求項14に記載の薬剤で、慢性の痛みを軽減するための薬剤。
- 【請求項16】 請求項14に記載の薬剤で、急性の痛みを軽減するための薬剤。
- 【請求項17】 請求項1〜12の1項に記載の活性物質の組み合わせ、ならびに場合により他
の活性物質および/または不活性物質を含む薬剤製剤。 - 【請求項18】 請求項17に記載の薬剤製剤で、錠剤、咀嚼錠、チューインガム、糖衣錠、カ
プセル剤、坐剤、経皮治療システム、経粘膜治療システム、ドロップ剤の形態、
あるいはジュース剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、容易に還元可能な乾燥
製剤、散剤またはスプレー剤のような形態、好ましくは錠剤、カプセル剤または
液剤の形態であることを特徴とする薬剤製剤。 - 【請求項19】 請求項17に記載の薬剤製剤で、多粒子形状、好ましくはマイクロタブレット
剤、マイクロカプセル剤、マイクロスフェロイド剤、イオン交換レジネート、顆
粒剤、活性物質結晶またはペレット剤、特に好ましくは、マイクロタブレット剤
、顆粒剤またはペレット剤として存在することを特徴とする薬剤製剤。 - 【請求項20】 請求項17〜19の1項に記載の薬剤製剤で、経口、静脈内、筋肉内、皮下、
髄腔内、硬膜外、口腔、舌下、肺、直腸、経皮、鼻もしくは脳室内、好ましくは
経口または静脈内での投与を特徴とする薬剤製剤。 - 【請求項21】 請求項17〜20の1項に記載の薬剤製剤で、活性物質成分A)またはB)の
少なくとも1種が放出遅延型で存在することを特徴とする薬剤製剤。 - 【請求項22】 請求項21に記載の薬剤製剤で、上記の放出遅延が放出遅延コーティング、イ
オン交換樹脂への固定、放出遅延マトリックスへの埋め込み、またはそれらの組
み合わせによって起こることを特徴とする薬剤製剤。 - 【請求項23】 請求項22に記載の薬剤製剤で、上記のコーティングが水不溶性ポリマーまた
はワックスに基づくことを特徴とする薬剤製剤。 - 【請求項24】 請求項23に記載の薬剤製剤で、ポリ(アクリル)樹脂またはセルロース誘導
体、好ましくはアルキルセルロースが水不溶性ポリマーとして用いられることを
特徴とする薬剤製剤。 - 【請求項25】 請求項24に記載の薬剤製剤で、エチルセルロースおよび/またはポリ(メタ
)アクリレートがポリマーとして用いられることを特徴とする薬剤製剤。 - 【請求項26】 請求項22に記載の薬剤製剤で、上記のマトリックスが親水性マトリックス物
質、好ましくはポリマー、特に好ましくはセルロースエーテル、セルロースエス
テル、および/またはアクリル樹脂、非常に特に好ましくはエチルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロ
キシメチルセルロース、ポリ(メタ)アクリル酸、ならびに/あるいはそれらの
塩、アミド、ならびに/あるいはエステルを含むことを特徴とする薬剤製剤。 - 【請求項27】 請求項22〜26に記載の薬剤製剤で、上記のマトリックスが疎水性マトリッ
クス物質、好ましくはポリマー、ワックス、脂肪、長鎖脂肪酸、脂肪アルコール
または対応するエステルもしくはエーテルあるいはそれらの混合物、特に好まし
くはC12〜C30脂肪酸のモノグリセリドまたはジグリセリド、ならびに/あ
るいはC12〜C30脂肪アルコール、ならびに/あるいはワックスもしくはそ
れらの混合物を含むことを特徴とする薬剤製剤。 - 【請求項28】 請求項22に記載の薬剤製剤で、ポリスチレンスルホネートが陽イオン交換樹
脂として用いられることを特徴とする薬剤製剤。 - 【請求項29】 請求項21〜28の1または2以上の項に記載の薬剤製剤で、前述の放出遅延
型に加えて、上記の活性物質成分A)またはB)の少なくとも1種が放出非遅延
型で存在することを特徴とする薬剤製剤。 - 【請求項30】 請求項1〜12の1項に記載の活性物質の組み合わせの、薬剤を製造するため
の使用。 - 【請求項31】 請求項30に記載の使用であって、痛みを軽減するための薬剤を製造するため
の使用。 - 【請求項32】 請求項31に記載の使用であって、慢性の痛みを軽減するための薬剤を製造す
るための使用。 - 【請求項33】 請求項31に記載の使用であって、急性の痛みを軽減するための薬剤を製造す
るための使用。
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