JP2003532899A - 血清マーカーアルゴリズムを用いる肝線維症スコアリングの評価 - Google Patents
血清マーカーアルゴリズムを用いる肝線維症スコアリングの評価Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、肝線維症を診断する方法であって、２つ以上の診断マーカーを測定して、その測定値を、診断マーカーが、Ｎ末端プロコラーゲンＩＩＩプロペプチド（ＰＩＩＩＮＰ）、ＩＶ型コラーゲン、ＶＩ型コラーゲン、テネイシン、ラミニン、ヒアルロナン、ＭＭＰ−２、ＴＩＭＰ−１およびＭＭＰ−９／ＴＩＭＰ−１複合体からなる群から選択されることを特徴とする数学的アルゴリズムにより、相関させる方法に関する。この数学的アルゴリズムを用いると、肝生検の組織学的スコアを予測することができる。
Description
【０００１】
肝臓の進行性線維化疾患は、世界全体にわたり主な罹病原因および死亡原因の
１つである。近年、科学的進歩により、肝臓内における線維症の発病過程が、細
胞外基質タンパク質を合成して異常に分泌する肝星細胞（脂肪細胞、脂肪摂取細
胞または伊東細胞とも呼ばれる）の増殖および性化に決定的に依存していること
がわかっている（文献１）。さらに、この過程が、病因が何であれ、肝疾患すべ
てに共通することは明らかである。慢性ウィルス性Ｂ型およびＣ型肝炎およびア
ルコール性肝疾患ならびに自己免疫性および遺伝性肝疾患はすべて、進行性肝線
維症という共通の最終経路を経て、肝硬変を結果的に発病することを含む臨床上
の問題をもたらすことから、これらは特に注意が必要である。
１つである。近年、科学的進歩により、肝臓内における線維症の発病過程が、細
胞外基質タンパク質を合成して異常に分泌する肝星細胞（脂肪細胞、脂肪摂取細
胞または伊東細胞とも呼ばれる）の増殖および性化に決定的に依存していること
がわかっている（文献１）。さらに、この過程が、病因が何であれ、肝疾患すべ
てに共通することは明らかである。慢性ウィルス性Ｂ型およびＣ型肝炎およびア
ルコール性肝疾患ならびに自己免疫性および遺伝性肝疾患はすべて、進行性肝線
維症という共通の最終経路を経て、肝硬変を結果的に発病することを含む臨床上
の問題をもたらすことから、これらは特に注意が必要である。
【０００２】
肝線維症と肝硬変とを区別することは重要な概念である。肝線維症は、小結節
がまだ形成されていない慢性損傷に反応した細胞外基質の可逆的蓄積であり、肝
硬変は、帯状の厚い基質が実質組織を完全に包囲して小結節を形成している回復
不可能な過程が関与するものである。したがって、治療を施すのであれば、可逆
的な疾患（線維症）を患っている患者に施さなければならず、それには、罹患す
る危険性のある患者を早期に識別およびモニタすることが必要である（文献２）
。
がまだ形成されていない慢性損傷に反応した細胞外基質の可逆的蓄積であり、肝
硬変は、帯状の厚い基質が実質組織を完全に包囲して小結節を形成している回復
不可能な過程が関与するものである。したがって、治療を施すのであれば、可逆
的な疾患（線維症）を患っている患者に施さなければならず、それには、罹患す
る危険性のある患者を早期に識別およびモニタすることが必要である（文献２）
。
【０００３】
肝線維症の重症度および進行度を評価するのは難しく、現在でも肝生検が最も
信頼性のおける臨床方法である。生検による肝線維症の質的評価では、観察者間
でのばらつきが制約となっている。薬品開発の早期臨床段階では、通常、数週間
から最長３カ月の実験的治療曝露を基準とする商業的に許容される期間内で有効
化合物を識別する非観血方法を用いることが絶対に必要であるため、生検は明ら
かに不適切である。さらに、診断の特異性が低く、出血する危険性があることも
欠点である。したがって、肝線維症に対する代用マーカーが必要である。血清試
験を用いると、肝臓内の線維血清および線維溶解を非侵襲的に評価することがで
きる上、反復して、短い間隔で行うことができる（文献３）。細胞外基質の合成
（線維形成）および細胞外基質の劣化（線維溶解）の動的過程を測定する血清試
験は、存在する細胞外基質の量、線維化の程度、または肝臓内で進行している構
造変化を反映するものである（文献４）。
信頼性のおける臨床方法である。生検による肝線維症の質的評価では、観察者間
でのばらつきが制約となっている。薬品開発の早期臨床段階では、通常、数週間
から最長３カ月の実験的治療曝露を基準とする商業的に許容される期間内で有効
化合物を識別する非観血方法を用いることが絶対に必要であるため、生検は明ら
かに不適切である。さらに、診断の特異性が低く、出血する危険性があることも
欠点である。したがって、肝線維症に対する代用マーカーが必要である。血清試
験を用いると、肝臓内の線維血清および線維溶解を非侵襲的に評価することがで
きる上、反復して、短い間隔で行うことができる（文献３）。細胞外基質の合成
（線維形成）および細胞外基質の劣化（線維溶解）の動的過程を測定する血清試
験は、存在する細胞外基質の量、線維化の程度、または肝臓内で進行している構
造変化を反映するものである（文献４）。
【０００４】
肝線維症に対する代用マーカーを測定する技術の開発は、現在のところあまり
進んでいない。これまでの研究では、細胞外基質タンパク質（またはその剥離片
）の血清レベルを用いて肝線維症の重症度および進行度を評価できることが提案
されている（文献４．５、米国特許第５３１６９１４号、欧州特許第０２８３７
７９号）。これまでに様々な血清マーカーが精査され、肝生検および肝疾患の重
症度との相関が見出されている（文献６）。
進んでいない。これまでの研究では、細胞外基質タンパク質（またはその剥離片
）の血清レベルを用いて肝線維症の重症度および進行度を評価できることが提案
されている（文献４．５、米国特許第５３１６９１４号、欧州特許第０２８３７
７９号）。これまでに様々な血清マーカーが精査され、肝生検および肝疾患の重
症度との相関が見出されている（文献６）。
【０００５】
肝線維症を評価するために用いられているマーカーとして、ＰＩＩＩＮＰ、ラ
ミニン、ヒアルロナン、ＩＶ型コラーゲン、ＴＩＭＰ−１、テネイシン、ＭＭＰ
−２およびフィブロネクチンがある。こうしたマーカーを測定すると、その値に
より肝線維症を評価することができる。しかし、各単一マーカーの診断値は、線
維化スコアを評価するほどに正確かつ特異的ではない。
ミニン、ヒアルロナン、ＩＶ型コラーゲン、ＴＩＭＰ−１、テネイシン、ＭＭＰ
−２およびフィブロネクチンがある。こうしたマーカーを測定すると、その値に
より肝線維症を評価することができる。しかし、各単一マーカーの診断値は、線
維化スコアを評価するほどに正確かつ特異的ではない。
【０００６】
したがって、診断上の価値を高めるマーカーの組合せについて議論が行われて
いる。その例として、プロトロンビン時間（ＰＴ）、血清ガンマ・グルタミル・
トランスペプチダーゼ（ＧＧＴ）およびアポリポ蛋白質Ａｌ（Ａｐｏ Ａｌ）を
組み合わせる単純な生物学的指数ＰＧＡ、およびＰＧＡ指数にアルファ−２−マ
クログロブリン（Ａ2Ｍ）を含む指数ＰＧＡＡが、これまでに飲酒者のアルコー
ル性肝疾患診断について記載されている（文献７、８）。これまではＰＧＡおよ
びＰＧＡＡ指数に単一血清マーカーが組み合わされてきたが（文献９、１０）、
複数の血清マーカーが肝疾患の評価用アルゴリズム確立に用いられたことはない
。
いる。その例として、プロトロンビン時間（ＰＴ）、血清ガンマ・グルタミル・
トランスペプチダーゼ（ＧＧＴ）およびアポリポ蛋白質Ａｌ（Ａｐｏ Ａｌ）を
組み合わせる単純な生物学的指数ＰＧＡ、およびＰＧＡ指数にアルファ−２−マ
クログロブリン（Ａ2Ｍ）を含む指数ＰＧＡＡが、これまでに飲酒者のアルコー
ル性肝疾患診断について記載されている（文献７、８）。これまではＰＧＡおよ
びＰＧＡＡ指数に単一血清マーカーが組み合わされてきたが（文献９、１０）、
複数の血清マーカーが肝疾患の評価用アルゴリズム確立に用いられたことはない
。
【０００７】
本発明では、細胞外基質に対する血清マーカーを１つのパネルに集めることに
より１セットのマーカーを得る。このマーカーセットの測定値からアルゴリズム
を算出し、導出されたアルゴリズムを用いて肝線維症の組織学的スコアを予測す
ることが可能となる。そのために、判別関数分析を用いて、様々な線維症スコア
間の判別ができる変数を決定する。このアルゴリズムは、Ｎ末端プロコラーゲン
ＩＩＩプロペプチド（ＰＩＩＩＮＰ）、ＩＶ型コラーゲン、ＶＩ型コラーゲン、
テネイシン、ラミニン、ヒアルロナン、ＭＭＰ−２、ＴＩＭＰ−１およびＭＭＰ
−９／ＴＩＭＰ−１複合体からなるマーカーセットから導出される。
より１セットのマーカーを得る。このマーカーセットの測定値からアルゴリズム
を算出し、導出されたアルゴリズムを用いて肝線維症の組織学的スコアを予測す
ることが可能となる。そのために、判別関数分析を用いて、様々な線維症スコア
間の判別ができる変数を決定する。このアルゴリズムは、Ｎ末端プロコラーゲン
ＩＩＩプロペプチド（ＰＩＩＩＮＰ）、ＩＶ型コラーゲン、ＶＩ型コラーゲン、
テネイシン、ラミニン、ヒアルロナン、ＭＭＰ−２、ＴＩＭＰ−１およびＭＭＰ
−９／ＴＩＭＰ−１複合体からなるマーカーセットから導出される。
【０００８】
一般に、新たな技術はすべて、既存の標準技術があれば、それに照らして有効
性を実証しなければならない。現在、肝臓内の線維症を評価するための「黄金律
」は肝生検である。生検では、肝臓から無作為に取出した組織をスライスし、こ
れを熟練者が顕微鏡で検査する。肝生検には、肝臓内の線維症分布（線維症が塊
になっており、針が、線維症に侵されていない肝臓領域にぶつかる可能性がある
）、標本作成の失敗（組織材料が十分ではなかったなど）、および病理医の個人
的見解および好み（個人的評価）という、ある程度の不確定性を引き起こす多く
の問題が付随する。さらに、肝臓の線維化段階は通常、スコアを用いて記述され
るが、スコアリングシステム（例えばＳｃｈｅｕｅｒスコア、Ｉｓｈａｋスコア
など）には相異なりおそらくは連立し得ないものが多数ある。
性を実証しなければならない。現在、肝臓内の線維症を評価するための「黄金律
」は肝生検である。生検では、肝臓から無作為に取出した組織をスライスし、こ
れを熟練者が顕微鏡で検査する。肝生検には、肝臓内の線維症分布（線維症が塊
になっており、針が、線維症に侵されていない肝臓領域にぶつかる可能性がある
）、標本作成の失敗（組織材料が十分ではなかったなど）、および病理医の個人
的見解および好み（個人的評価）という、ある程度の不確定性を引き起こす多く
の問題が付随する。さらに、肝臓の線維化段階は通常、スコアを用いて記述され
るが、スコアリングシステム（例えばＳｃｈｅｕｅｒスコア、Ｉｓｈａｋスコア
など）には相異なりおそらくは連立し得ないものが多数ある。
【０００９】
例えば、２４人の患者について調べる場合、２人の病理医が、それぞれ別々に
、２種類の異なるスコアリングシステムを用いて異なる２時点で各患者に対して
同じ生検標本をスコアリングしなければならなかった。２人の病理医が出した評
価が同じ結果になる数は、３６％〜４６％に過ぎなかった。
、２種類の異なるスコアリングシステムを用いて異なる２時点で各患者に対して
同じ生検標本をスコアリングしなければならなかった。２人の病理医が出した評
価が同じ結果になる数は、３６％〜４６％に過ぎなかった。
【００１０】
本発明による新規技術は、線維化過程に直接関連する血清パラメータを測定す
ること、およびそれらを数学的レベルで組み合わせて、確固たる評価手順を得る
ことに基づいている。
ること、およびそれらを数学的レベルで組み合わせて、確固たる評価手順を得る
ことに基づいている。
【００１１】
血清パラメータは動的経過の特徴を表し、生検は、固定された時点における線
維発現の特徴を表すものであるため、先験的にどちらの方法も比較できる終点を
精査していないことから、この新規技術の正当性を立証するために、「黄金律」
は最適ではないが唯一の手段である。線維化組織はまだ発生していないが、肝臓
内はかなり活動的な線維化レベルにある場合がある。これとは反対に、肝臓内に
は大量の線維症組織片があるが、線維化活動は停止または一時的に中断されてい
る場合もある。
維発現の特徴を表すものであるため、先験的にどちらの方法も比較できる終点を
精査していないことから、この新規技術の正当性を立証するために、「黄金律」
は最適ではないが唯一の手段である。線維化組織はまだ発生していないが、肝臓
内はかなり活動的な線維化レベルにある場合がある。これとは反対に、肝臓内に
は大量の線維症組織片があるが、線維化活動は停止または一時的に中断されてい
る場合もある。
【００１２】
しかし、血清パラメータのいくつかの数学的関数は、異なる生検スコア段階に
おいて統計学的に有意な異なる平均値を与えた。このような血清パラメータの数
学的関数による診断力を検討するために、「黄金律」を用いる判別分析を選択し
た。
おいて統計学的に有意な異なる平均値を与えた。このような血清パラメータの数
学的関数による診断力を検討するために、「黄金律」を用いる判別分析を選択し
た。
【００１３】
また、血清マーカー濃度の決定およびその後のアルゴリズム算出を利用して、
生検を行うべきかどうか、および治療を開始、継続または停止するべきかどうか
を決定することができる。このように、生検を行わずとも患者を生検スコアによ
るグループに割り当てられることは有利である。アルゴリズムを利用して患者を
軽症または重症線維症などのグループ毎に類別できることが、本明細書に記載す
る本発明の１つの利点である。
生検を行うべきかどうか、および治療を開始、継続または停止するべきかどうか
を決定することができる。このように、生検を行わずとも患者を生検スコアによ
るグループに割り当てられることは有利である。アルゴリズムを利用して患者を
軽症または重症線維症などのグループ毎に類別できることが、本明細書に記載す
る本発明の１つの利点である。
【００１４】
イムノアッセイの説明
アルゴリズムに、Ｎ末端プロコラーゲンＩＩＩプロペプチド（ＰＩＩＩＮＰ）
、ＩＶ型コラーゲン、ＶＩ型コラーゲン、テネイシン、ラミニン、ヒアルロナン
、ＭＭＰ−２、ＴＩＭＰ−１およびＭＭＰ−９／ＴＩＭＰ−１複合体からなるマ
ーカーを用いる。
、ＩＶ型コラーゲン、ＶＩ型コラーゲン、テネイシン、ラミニン、ヒアルロナン
、ＭＭＰ−２、ＴＩＭＰ−１およびＭＭＰ−９／ＴＩＭＰ−１複合体からなるマ
ーカーを用いる。
【００１５】
これらのマーカーを、サンドイッチ法によるイムノアッセイを利用して測定す
る。本発明のイムノアッセイは、各捕捉抗体がマーカーの１エピトープと特異的
に結合する、２種類の抗体をヒトの流体標本と反応させることを含む。エピトー
プ特異性の異なる第２の抗体を用いて、この複合体を検出する。好ましくは、こ
れらの抗体が単クローン抗体であり、アッセイに用いる上記２種類の抗体の双方
がタンパク質に特異的に結合する。
る。本発明のイムノアッセイは、各捕捉抗体がマーカーの１エピトープと特異的
に結合する、２種類の抗体をヒトの流体標本と反応させることを含む。エピトー
プ特異性の異なる第２の抗体を用いて、この複合体を検出する。好ましくは、こ
れらの抗体が単クローン抗体であり、アッセイに用いる上記２種類の抗体の双方
がタンパク質に特異的に結合する。
【００１６】
本明細書でいう抗体または他の同様の用語は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’
）２およびＦ（ｖ）を含めて、マーカーに特異的に結合する単クローン性または
多クローン性の免疫グロブリン全体ならびに抗原断片または免疫反応性断片を含
む。抗体はさらに、結合タンパク質、特にヒアルロン酸結合タンパク質（ＨＡＢ
Ｐ）を含む。
）２およびＦ（ｖ）を含めて、マーカーに特異的に結合する単クローン性または
多クローン性の免疫グロブリン全体ならびに抗原断片または免疫反応性断片を含
む。抗体はさらに、結合タンパク質、特にヒアルロン酸結合タンパク質（ＨＡＢ
Ｐ）を含む。
【００１７】
本発明のアッセイに用いるヒトの流体標本は、マーカーを含んでいれば、血液
、血清、血漿、尿、疸または気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）などいずれの標本でもよ
い。通常、血清または血漿が標本として用いられる。
、血清、血漿、尿、疸または気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）などいずれの標本でもよ
い。通常、血清または血漿が標本として用いられる。
【００１８】
本発明の抗体は、一般に従来技術において周知の技法により調製することがで
き、通常、この抗体からマーカーの標本を生成する。
き、通常、この抗体からマーカーの標本を生成する。
【００１９】
第２の抗体は、アルカリ性ホスファターゼ、セイヨウワサビペルオキシダーゼ
、または蛍光染料などの検出グループに結合する。結合体（ｃｏｎｊｕｇａｔｅ
）は、一般に従来技術において周知の技法により調製する。
、または蛍光染料などの検出グループに結合する。結合体（ｃｏｎｊｕｇａｔｅ
）は、一般に従来技術において周知の技法により調製する。
【００２０】
ヒト流体におけるマーカー濃度を測定し、線維化程度を評価するためにアルゴ
リズムを算出する。
リズムを算出する。
【００２１】
統計学的背景
判別関数分析を用いて、２つ以上の自然発生グループ間を判別する変数を決定
する。計算処理上、これは分散の分析に大変よく似ている。判別関数分析の根本
的な発想は、変数の平均値に関してグループが異なるかどうかを決定した後、そ
の変数を用いてグループの所属メンバー（例えば、新たなケースの）を予測する
というものである。このように記述すると、判別関数問題は一元配置分散分析（
ＡＮＯＶＡ）問題として言い直すことができる。具体的に言えば、２つ以上のグ
ループが、具体的な変数の平均に関して、互いに有意に異なるかどうかを質問す
ることができる。変数に対する平均値がグループ間で有意に異なる場合、この変
数はそのグループ間を判別していると言うことができる。単一変数の場合、変数
がグループ間を判別しているかどうかの最終有意検定は、Ｆ検定である。Ｆは基
本的に、プールした（平均）グループ内分散に対する、データ内におけるグルー
プ間の分散比として算出される。グループ間分散が有意により大きくなった場合
、平均値間に有意差が存在するはずである。
する。計算処理上、これは分散の分析に大変よく似ている。判別関数分析の根本
的な発想は、変数の平均値に関してグループが異なるかどうかを決定した後、そ
の変数を用いてグループの所属メンバー（例えば、新たなケースの）を予測する
というものである。このように記述すると、判別関数問題は一元配置分散分析（
ＡＮＯＶＡ）問題として言い直すことができる。具体的に言えば、２つ以上のグ
ループが、具体的な変数の平均に関して、互いに有意に異なるかどうかを質問す
ることができる。変数に対する平均値がグループ間で有意に異なる場合、この変
数はそのグループ間を判別していると言うことができる。単一変数の場合、変数
がグループ間を判別しているかどうかの最終有意検定は、Ｆ検定である。Ｆは基
本的に、プールした（平均）グループ内分散に対する、データ内におけるグルー
プ間の分散比として算出される。グループ間分散が有意により大きくなった場合
、平均値間に有意差が存在するはずである。
【００２２】
通常、グループ間の判別にどの分散（１つあるいは複数）が寄与するかを見る
ために、１つの研究にいくつかの分散を含める。その場合、全分散および共分散
の行列が得られる。同様に、プールしたグループ内分散および共分散の行列も得
られる。グループ間に（全変数に関して）何らかの有意差があるかどうかを決定
するために、これら２種類の行列を多変量Ｆ検定により比較することができる。
この手順は、多変量分散分析またはＭＡＮＯＶＡと同じである。ＭＡＮＯＶＡの
場合と同様に、まず多変量検定を実施し、統計的に有意であれば先に進んで、グ
ループの間でどの変数が有意差平均を有するかを見る。したがって、計算が複数
の変数でさらに複雑になっても、観察される平均値差において明らかであるよう
に、軸となる推論展開、すなわちグループ間を判別する変数を求めることに変わ
りはない。
ために、１つの研究にいくつかの分散を含める。その場合、全分散および共分散
の行列が得られる。同様に、プールしたグループ内分散および共分散の行列も得
られる。グループ間に（全変数に関して）何らかの有意差があるかどうかを決定
するために、これら２種類の行列を多変量Ｆ検定により比較することができる。
この手順は、多変量分散分析またはＭＡＮＯＶＡと同じである。ＭＡＮＯＶＡの
場合と同様に、まず多変量検定を実施し、統計的に有意であれば先に進んで、グ
ループの間でどの変数が有意差平均を有するかを見る。したがって、計算が複数
の変数でさらに複雑になっても、観察される平均値差において明らかであるよう
に、軸となる推論展開、すなわちグループ間を判別する変数を求めることに変わ
りはない。
【００２３】
１つあるいは複数の量的変数とオブザベーショングループを限定する１つの分
類変数とを含むオブザベーションのセットについて、判別手順により、各オブザ
ベーションをグループのいずれかに分類するための判別基準を作成する。過去に
起こったであろうことを事後に予測することはそれほど難しくない。判別基準が
すでに算出されているものと同じケースと用いると極めて良好な分類結果が得ら
れることは珍しくない。現判別基準がどれだけ良好に「機能」しているかを知る
ために、（先験的に）異なるケース、すなわち判別基準の推定に用いられたこと
のないケースを分類しなければならない。新規ケースの分類のみが、判別基準の
予測妥当性を見極める方法である。導出された基準の正当性を立証するために、
この分類を他のデータセットに適用することができる。判別基準を導出すために
使用するデータセットは、訓練または較正データセットと呼ばれている。
類変数とを含むオブザベーションのセットについて、判別手順により、各オブザ
ベーションをグループのいずれかに分類するための判別基準を作成する。過去に
起こったであろうことを事後に予測することはそれほど難しくない。判別基準が
すでに算出されているものと同じケースと用いると極めて良好な分類結果が得ら
れることは珍しくない。現判別基準がどれだけ良好に「機能」しているかを知る
ために、（先験的に）異なるケース、すなわち判別基準の推定に用いられたこと
のないケースを分類しなければならない。新規ケースの分類のみが、判別基準の
予測妥当性を見極める方法である。導出された基準の正当性を立証するために、
この分類を他のデータセットに適用することができる。判別基準を導出すために
使用するデータセットは、訓練または較正データセットと呼ばれている。
【００２４】
判別基準（関数（１つまたは複数）またはアルゴリズム）は、一般化平方距離
の測定値により決定される。これを、線形関数が得られる共分散行列を基にする
ことができる。マハラノビスまたはユークリッドの距離を近接性の決定に用いる
ことができる。
の測定値により決定される。これを、線形関数が得られる共分散行列を基にする
ことができる。マハラノビスまたはユークリッドの距離を近接性の決定に用いる
ことができる。
【００２５】
判別アルゴリズムを開発するため、観察研究対象である肝線維症に罹患した被
検者グループのデータを分析した。対象とした肝線維症スコアリングシステムは
、 −Ｓｃｈｅｕｅｒスコア（０〜４）、 −変形型Ｉｓｈａｋスコア（ＨＡＩ）Ａ−界面域肝炎（０〜４）、 −変形型Ｉｓｈａｋスコア（ＨＡＩ）Ｂ−融合性壊死（０〜６）、 −変形型Ｉｓｈａｋスコア（ＨＡＩ）Ｃ−巣状壊死（０〜４）、 −変形型Ｉｓｈａｋスコア（ＨＡＩ）Ｄ−門脈域の炎症（０〜４）、 −変形型ＨＡＩスコア（Ｉｓｈａｋスコア）（０〜６） である。
検者グループのデータを分析した。対象とした肝線維症スコアリングシステムは
、 −Ｓｃｈｅｕｅｒスコア（０〜４）、 −変形型Ｉｓｈａｋスコア（ＨＡＩ）Ａ−界面域肝炎（０〜４）、 −変形型Ｉｓｈａｋスコア（ＨＡＩ）Ｂ−融合性壊死（０〜６）、 −変形型Ｉｓｈａｋスコア（ＨＡＩ）Ｃ−巣状壊死（０〜４）、 −変形型Ｉｓｈａｋスコア（ＨＡＩ）Ｄ−門脈域の炎症（０〜４）、 −変形型ＨＡＩスコア（Ｉｓｈａｋスコア）（０〜６） である。
【００２６】
段階的判別分析を適用したところ、例えば、以下の血清パラメータ機能が、対
応スコアリングタイプに主に影響することがわかった。
応スコアリングタイプに主に影響することがわかった。
【表１】
【００２７】
対応する判別分析により、生検スコアの算出および予測に利用可能な線形判別
関数が得られた。このアルゴリズムを、周知の各スコアリングシステム（Ｓｃｈ
ｅｕｅｒスコア、Ｉｓｈａｋスコア、Ｎｅｔａｖｉｒスコア、Ｌｕｄｗｉｇスコ
ア、ＨＡＩスコアなど）に適用することができる。
関数が得られた。このアルゴリズムを、周知の各スコアリングシステム（Ｓｃｈ
ｅｕｅｒスコア、Ｉｓｈａｋスコア、Ｎｅｔａｖｉｒスコア、Ｌｕｄｗｉｇスコ
ア、ＨＡＩスコアなど）に適用することができる。
【００２８】
アルゴリズムを用いて、患者の生検スコア（例えば、スコア０、１、２、３、
．．．）、または患者が属するスコアグループ（カテゴリ）（例えば、軽度線維
症；スコア０〜１）を予測することができる。
．．．）、または患者が属するスコアグループ（カテゴリ）（例えば、軽度線維
症；スコア０〜１）を予測することができる。
【００２９】
用いる判別関数は、Ｎ末端プロコラーゲンＩＩＩプロペプチド（ＰＩＩＩＮＰ
）、ＩＶ型コラーゲン、ＶＩ型コラーゲン、テネイシン、ラミニン、ヒアルロナ
ン、ＭＭＰ−２、ＴＩＭＰ−１およびＭＭＰ−９／ＴＩＭＰ−１複合体からのマ
ーカーの組合せ、および−１０００〜＋１０００の因数を含む。
）、ＩＶ型コラーゲン、ＶＩ型コラーゲン、テネイシン、ラミニン、ヒアルロナ
ン、ＭＭＰ−２、ＴＩＭＰ−１およびＭＭＰ−９／ＴＩＭＰ−１複合体からのマ
ーカーの組合せ、および−１０００〜＋１０００の因数を含む。
【００３０】
スコアが異なれば、上記に列挙したマーカーおよび因数からの異なるアルゴリ
ズムが必要となる。
ズムが必要となる。
【００３１】
（実施例）
実施例１
Ｓｃｈｅｕｅｒスコアに対するアルゴリズム
Ｓｃｈｅｕｅｒスコアリングシステムで評価した生検と、肝疾患を持つ患者グ
ループの血清マーカー濃度とを相関させることにより、以下のアルゴリズム１、
２および３を算出した。
ループの血清マーカー濃度とを相関させることにより、以下のアルゴリズム１、
２および３を算出した。
【００３２】
【００３３】
これらのアルゴリズムを用いて、別グループの患者に関する生検スコアを予測
した。算出したスコアを、１人の病理医が決定したスコア（事例Ｂ）、３人の病
理医で一致したスコア（事例Ｃ）、および病理医全員によりカバーされた範囲（
事例Ａ）と比較した。カッパー価、スコア０〜１に対する陰性適中率（ＮＰＶ）
、スコア２〜４に対する陽性適中率（ＰＰＶ）、感度および特異度も算出した。
した。算出したスコアを、１人の病理医が決定したスコア（事例Ｂ）、３人の病
理医で一致したスコア（事例Ｃ）、および病理医全員によりカバーされた範囲（
事例Ａ）と比較した。カッパー価、スコア０〜１に対する陰性適中率（ＮＰＶ）
、スコア２〜４に対する陽性適中率（ＰＰＶ）、感度および特異度も算出した。
【表２】
【００３４】
実施例２
Ｉｓｈａｋスコアに対するアルゴリズム
Ｉｓｈａｋスコアリングシステムで評価した生検と、肝疾患を患っている患者
グループの血清マーカー濃度とを相関させることにより、以下のアルゴリズム１
、２および３を算出した。
グループの血清マーカー濃度とを相関させることにより、以下のアルゴリズム１
、２および３を算出した。
【００３５】
【００３６】
これらのアルゴリズムを用いて、別グループの患者に関する生検スコアを予測
した。算出したスコアを、１人の病理医が決定したスコア（事例Ｂ）、３人の病
理医で一致したスコア（事例Ｃ）、および病理医全員によりカバーされた範囲（
事例Ａ）と比較した。カッパー価、スコア０〜２に対する陰性適中率（ＮＰＶ）
、スコア３〜６に対する陽性適中率（ＰＰＶ）、感度および特異度も算出した。
した。算出したスコアを、１人の病理医が決定したスコア（事例Ｂ）、３人の病
理医で一致したスコア（事例Ｃ）、および病理医全員によりカバーされた範囲（
事例Ａ）と比較した。カッパー価、スコア０〜２に対する陰性適中率（ＮＰＶ）
、スコア３〜６に対する陽性適中率（ＰＰＶ）、感度および特異度も算出した。
【表３】
【００３７】
実施例３
Ｓｃｈｅｕｅｒスコアに対する受診者動作特性（ＲＯＣ）曲線
患者を、Ｓｃｈｅｕｅｒスコアによる、なし／軽度線維症（スコア０〜１）カ
テゴリと中度／重度線維症（スコア２〜４）カテゴリとにグループ分けし、二分
式結果に対するアルゴリズムを算出したところ、以下の結果が得られた。
テゴリと中度／重度線維症（スコア２〜４）カテゴリとにグループ分けし、二分
式結果に対するアルゴリズムを算出したところ、以下の結果が得られた。
【００３８】
【００３９】
これらのアルゴリズムを用いて、Ｓｃｈｅｕｅｒスコアによる、なし／軽度線
維症（スコア０〜１）カテゴリと中度／重度線維症（スコア２〜４）カテゴリと
に関する受診者動作特性曲線を算出した。算出したスコアを、１人の病理医が決
定したスコア（事例Ｂ）、３人の病理医で一致したスコア（事例Ｃ）、および病
理医全員によりカバーされた範囲（事例Ａ）と比較した。曲線下面積（ＡＵＣ）
の値も算出した。
維症（スコア０〜１）カテゴリと中度／重度線維症（スコア２〜４）カテゴリと
に関する受診者動作特性曲線を算出した。算出したスコアを、１人の病理医が決
定したスコア（事例Ｂ）、３人の病理医で一致したスコア（事例Ｃ）、および病
理医全員によりカバーされた範囲（事例Ａ）と比較した。曲線下面積（ＡＵＣ）
の値も算出した。
【表４】
【００４０】
実施例４
Ｉｓｈａｋスコアに対する受診者動作特性（ＲＯＣ）曲線
患者を、Ｉｓｈａｋスコアによる、なし／軽度線維症（スコア０〜２）カテゴ
リと中度／重度線維症（スコア３〜６）カテゴリとにグループ分けし、二分式結
果に対するアルゴリズムを算出したところ、以下の結果が得られた。
リと中度／重度線維症（スコア３〜６）カテゴリとにグループ分けし、二分式結
果に対するアルゴリズムを算出したところ、以下の結果が得られた。
【００４１】
【００４２】
これらのアルゴリズムを用いて、Ｉｓｈａｋスコアによる、なし／軽度線維症
（スコア０〜２）カテゴリと中度／重度線維症（スコア３〜６）カテゴリとに関
する受診者動作特性曲線を算出した。算出したスコアを、１人の病理医が決定し
たスコア（事例Ｂ）、３人の病理医で一致したスコア（事例Ｃ）、および病理医
全員によりカバーされた範囲（事例Ａ）と比較した。曲線下面積（ＡＵＣ）の値
も算出した。
（スコア０〜２）カテゴリと中度／重度線維症（スコア３〜６）カテゴリとに関
する受診者動作特性曲線を算出した。算出したスコアを、１人の病理医が決定し
たスコア（事例Ｂ）、３人の病理医で一致したスコア（事例Ｃ）、および病理医
全員によりカバーされた範囲（事例Ａ）と比較した。曲線下面積（ＡＵＣ）の値
も算出した。
【表５】
（文献）
１．Ｆｒｉｅｄｍａｎ ＳＬ著、「肝線維症の生物学的成因：そのメカニズム
および治療計画（「Ｔｈｅ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｂａｓｉｓ ｏｆ ｈｅｐａｔ
ｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ：Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ
ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ」）」、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ、１９９３年；３２８
：１８２８〜１８３５頁 ２．Ｆｒｉｅｄｍａｎ ＳＬ著、「肝線維症の分子メカニズムおよび治療法原
理（「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｃ ｆｉ
ｂｒｏｓｉｓ ａｎｄ ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ ｏｆ ｔｈｅｒａｐｙ」）」、Ｊ
Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ、１９９７年；３２：４２４〜４３０頁 ３．Ｈａｙａｓａｋａ ＡおよびＳａｉｓｈｏ Ｈ著、「肝線維症をモニタす
る道具としての血清マーカー（「Ｓｅｒｕｍ ｍａｒｋｅｒｓ ａｓ ｔｏｏｌ
ｓ ｔｏ ｍｏｎｉｔｏｒ ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ」）」、Ｄｉｇｅｓ
ｔｉｏｎ、１９９８年；５９：３８１〜３８４頁 ４．Ｓｃｈｕｐｐａｎ Ｄ、Ｓｔｏｌｚｅｌ Ｕ、Ｏｅｓｔｅｒｌｉｎｇ Ｃ
およびＳｏｍａｓｕｎｄａｒａｍ Ｒ著、「肝線維症に対する血清アッセイ（「
Ｓｅｒｕｍ ａｓｓａｙｓ ｆｏｒ ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ」）」、Ｊ
Ｈｅｐａｔｏｌ、１９９５年；２２（増補版２）：８２〜８８頁 ５．Ｍｕｒａｗａｋｉ Ｙ、Ｉｋｕｔａ Ｙ、Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ Ｙ、Ｋｏ
ｄａ ＭおよびＫａｗａｓａｋｉ Ｈ著、「慢性Ｃ型肝炎患者における結合組織
代謝回転に対する血清マーカー：比較分析（「Ｓｅｒｕｍ ｍａｒｋｅｒｓ ｆ
ｏｒ ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ ｔｉｓｓｕｅ ｔｕｒｎｏｖｅｒ ｉｎ ｐａｔ
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─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＡＵ，Ｃ
Ａ，ＪＰ，ＵＳ
(72)発明者 ベッカ，ミカエル
ドイツ国エンゼ59469、エルレンヴェーク
５番
(72)発明者 クロール，ヴェルナ
ドイツ国ゾーリンゲン42659、ファッフェ
ンバーガ・ヴェーク 310番
(72)発明者 クノール，アンドレアス
ドイツ国エルクラート40699、トリルザ・
グラーベン 10番
(72)発明者 ウンガ，シルフィア
ドイツ国ハイデルベルク69117、フィシェ
ルガーセ ２番
(72)発明者 ゲールマン，マティアス
ドイツ国レフェルクッセン51373、アル
テ・ラントシュトラッセ 140番
(72)発明者 ヘニッヒ，グイド
ドイツ国クレフェルト47798、ヴィーデン
ホフシュトラッセ 46番
(72)発明者 ブルカルドト，エルマ・ラインホルト
ドイツ国シュヴェルテ58239、ドルフシュ
トラッセ 28番
(72)発明者 アースァ，マイクル，ジェイ
イギリス国ハムプシァ・ＳＯ51・６ＢＹ、
ウエスト・ウエロウ、スラブ・レイン、ス
ラブ・ファーム
(72)発明者 バート，アラステイア，ディー
イギリス国ノースァムバランド・ＮＥ・
613・ＪＬ、フェアムーア・モーフェット、
ザ・ゲイブルズ
(72)発明者 ピンツアーニ，マッシモ
イタリア国スカンディッチ・Ｉ−50018、
ヴィア・ステッツスアーノ・ウッシ 54番
(72)発明者 シュッパン，デトレフ
ドイツ国ブーベンロイト91088、ボームツ
ァイル ２番
Ｆターム(参考） 2G045 AA13 AA16 AA25 CA25 CA26
CB03 DA77 JA01
Claims (10)
- 【請求項１】 体液内の２つ以上の診断マーカーが測定され、その測定値が
数学的アルゴリズムにより組み合わされる、肝線維症診断方法。 - 【請求項２】 診断マーカーが、Ｎ末端プロコラーゲンＩＩＩプロペプチド
（ＰＩＩＩＮＰ）、ＩＶ型コラーゲン、ＶＩ型コラーゲン、テネイシン、ラミニ
ン、ヒアルロナン、ＭＭＰ−２、ＴＩＭＰ−１およびＭＭＰ−９／ＴＩＭＰ−１
複合体からなる群から選択される方式によってアルゴリズムが特徴付けられる、
請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】 体液が、血液、血清、血漿または尿である、請求項１に記載
の方法。 - 【請求項４】 アルゴリズムが、肝生検に対する組織学的スコアの裏付け、
予測、または置換えに使用できる、請求項１および２に記載の方法。 - 【請求項５】 アルゴリズムが、周知のスコアリングシステム（Ｓｃｈｅｕ
ｅｒスコア、Ｉｓｈａｋスコア、ＨＡＩスコア、Ｌｕｄｗｉｇスコア、Ｍｅｔａ
ｖｉｒスコアなど）に一致するように調整できる、請求項４に記載の方法。 - 【請求項６】 アルゴリズムが、複数の患者をいくつかのスコア別グループ
に類別するために使用できる、請求項１または２に記載の方法。 - 【請求項７】 治療決定を、算出されたスコアまたは算出されたスコアグル
ープで裏付けることができる、請求項４および６に記載の方法。 - 【請求項８】 投薬量の研究を含む肝疾患に対する臨床的投薬試験を、算出
されたスコアまたは算出されたスコアグループで裏付けることができる、請求項
４および６に記載の方法。 - 【請求項９】 生検を行うべきかどうかの決定を、算出されたスコアまたは
算出されたスコアグループで裏付けることができる、請求項４および６に記載の
方法。 - 【請求項１０】 患者の肝線維症を、なし／軽度または中度／重度として分
類することができる、請求項６に記載の方法。
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|---|---|---|---|
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|---|---|
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