JP2003527427A - 視野損失を抑制するのに有用な５−ｈｔ活性を有する化合物 - Google Patents
視野損失を抑制するのに有用な５−ｈｔ活性を有する化合物Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、緑内障に付随した視野損失を抑制するのに有用な５−ＨＴ １Ａアゴニスト活性を有する化合物を開示する。本発明はまた、緑内障に付随した視野損失を抑制する医薬の製造のための、５−ＨＴ１Ａアゴニスト活性を有する化合物の使用を提供する。本発明はさらに、緑内障に付随した視野損失を抑制する方法であって、５−ＨＴ１Ａアゴニスト活性を有する化合物の薬学的に有効な量を投与する工程を包含する、方法を提供する。本発明はまた、神経網膜に神経保護を与える医薬の製造のための、５−ＨＴ１Ａアゴニスト活性を有する化合物の使用を提供する。
Description
【０００１】
本発明は、緑内障に付随する視野損失を抑制するのに有用な５−ＨＴ１Ａアゴ
ニスト活性を有する化合物に関する。
ニスト活性を有する化合物に関する。
【０００２】
（発明の背景）
緑内障は、一群の疾患であり、それらの各々は、その疾患形態に特有の特性に
より、識別される。一次開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）は、視神経ヘッドの局所解
剖学に対する代表的な緑内障性の変化、視野における弓状暗点、開放角により特
徴付けられ、そして、通常、眼内圧（ＩＯＰ）の上昇に関連する。正常圧緑内障
（ＮＴＧ）または低圧緑内障は、患者のＩＯＰが正常範囲にあること以外は、Ｐ
ＯＡＧと非常に類似している。緑内障の他の形態は、閉塞隅角緑内障および色素
性分散緑内障（ｐｉｇｍｅｎｔａｒｙ ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ ｇｌａｕｃｏｍ
ａ）を含む。全ての形態の緑内障は、患者が神経線維層および視野の継続的な損
失に罹っているという点で、類似している。現在の緑内障（特に、ＰＯＡＧおよ
びＮＴＧ）の処置のための治療は、眼内圧を低く抑制することにより、視野損失
の進行を遅らせることに努めている。これは、ＩＯＰ低下剤またはアルゴンレー
ザー線維柱帯形成術（ＡＬＴ）および／または緑内障濾過手術（ＧＦＳ）のいず
れかにより行われる。（ＮＴＧの患者においても）ＩＯＰを低くする効果の長期
的な研究は、一部の患者において、この疾患の進行を遅らせるのに有効であるこ
とが示されている。残念なことに、ＩＯＰを低くしたにもかかわらず、引き続い
て視野を失う患者がいる。
より、識別される。一次開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）は、視神経ヘッドの局所解
剖学に対する代表的な緑内障性の変化、視野における弓状暗点、開放角により特
徴付けられ、そして、通常、眼内圧（ＩＯＰ）の上昇に関連する。正常圧緑内障
（ＮＴＧ）または低圧緑内障は、患者のＩＯＰが正常範囲にあること以外は、Ｐ
ＯＡＧと非常に類似している。緑内障の他の形態は、閉塞隅角緑内障および色素
性分散緑内障（ｐｉｇｍｅｎｔａｒｙ ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ ｇｌａｕｃｏｍ
ａ）を含む。全ての形態の緑内障は、患者が神経線維層および視野の継続的な損
失に罹っているという点で、類似している。現在の緑内障（特に、ＰＯＡＧおよ
びＮＴＧ）の処置のための治療は、眼内圧を低く抑制することにより、視野損失
の進行を遅らせることに努めている。これは、ＩＯＰ低下剤またはアルゴンレー
ザー線維柱帯形成術（ＡＬＴ）および／または緑内障濾過手術（ＧＦＳ）のいず
れかにより行われる。（ＮＴＧの患者においても）ＩＯＰを低くする効果の長期
的な研究は、一部の患者において、この疾患の進行を遅らせるのに有効であるこ
とが示されている。残念なことに、ＩＯＰを低くしたにもかかわらず、引き続い
て視野を失う患者がいる。
【０００３】
ＭＤ（平均偏差）およびＣＰＳＤ（修正パターン標準偏差）は、Ｈｕｍｐｈｒ
ｅｙ Ｆｉｅｌｄ Ａｎａｌｙｚｅｒ統計パッケージによって提供される全世界
的な指標である。ＣＰＳＤは、患者の視野の全形状が同年齢層の標準的な視野の
形状からどの程度狭まっているかの尺度である。その感度勾配が（緑内障が原因
の暗点で起こるように）不規則である場合、より高いＣＰＳＤが記録される。正
常な視野では、ＣＰＳＤの値は正であり、ほぼゼロである。ＭＤは、健康な人の
参考視野と比較した患者の全体的な視野の平均的な上昇または低下の尺度である
。正常な視野では、ＭＤの値は、ほぼゼロであり、そして正または負のいずれか
であり得る。ＭＤの正値は、患者の全体的な視野が、年齢補正した健康な人の参
考視野よりも良いことを示すのに対して、負の値は、患者の全体的な視野が年齢
補正した健康な人の参考視野よりも悪いことを示す。
ｅｙ Ｆｉｅｌｄ Ａｎａｌｙｚｅｒ統計パッケージによって提供される全世界
的な指標である。ＣＰＳＤは、患者の視野の全形状が同年齢層の標準的な視野の
形状からどの程度狭まっているかの尺度である。その感度勾配が（緑内障が原因
の暗点で起こるように）不規則である場合、より高いＣＰＳＤが記録される。正
常な視野では、ＣＰＳＤの値は正であり、ほぼゼロである。ＭＤは、健康な人の
参考視野と比較した患者の全体的な視野の平均的な上昇または低下の尺度である
。正常な視野では、ＭＤの値は、ほぼゼロであり、そして正または負のいずれか
であり得る。ＭＤの正値は、患者の全体的な視野が、年齢補正した健康な人の参
考視野よりも良いことを示すのに対して、負の値は、患者の全体的な視野が年齢
補正した健康な人の参考視野よりも悪いことを示す。
【０００４】
緑内障は、視野の感度損失を広く散在しているというよりもむしろ、局所損失
領域を生じると考えられている。ＭＤは、深局在化損失（緑内障が原因の暗点）
または散在し広く分散した損失（これは、小さい瞳孔サイズ、矯正されていない
屈折誤差、白内障の発生などから生じる）との間を区別できないので、ＣＰＳＤ
は、初期から中期の緑内障性視野損失を検出し、そして追跡する点により適切か
つ有用である。一旦、視野損失が著しいレベルの重症度（ＣＰＳＤ＞１０ｄＢお
よびＭＤ＜−２５ｄＢ）に達すると、損失の重症度が増してその損失の局在化特
性が少なくなるので、ＣＰＳＤの分析は、もはや有用ではなくなる。
領域を生じると考えられている。ＭＤは、深局在化損失（緑内障が原因の暗点）
または散在し広く分散した損失（これは、小さい瞳孔サイズ、矯正されていない
屈折誤差、白内障の発生などから生じる）との間を区別できないので、ＣＰＳＤ
は、初期から中期の緑内障性視野損失を検出し、そして追跡する点により適切か
つ有用である。一旦、視野損失が著しいレベルの重症度（ＣＰＳＤ＞１０ｄＢお
よびＭＤ＜−２５ｄＢ）に達すると、損失の重症度が増してその損失の局在化特
性が少なくなるので、ＣＰＳＤの分析は、もはや有用ではなくなる。
【０００５】
Ｅｙｅ Ｃａｒｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｆｏｒｕｍは、緑内障の高眼圧症
（ＯＨＰ）の研究について、分析手順は、ＣＰＳＤで表示されるような局在性の
変化に基づくことを詳細に推奨している。Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｏｐｈｔｈａｌｍｏ
ｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１０３、Ｎｏ．１（１９９６年１月）を参照せよ。
（ＯＨＰ）の研究について、分析手順は、ＣＰＳＤで表示されるような局在性の
変化に基づくことを詳細に推奨している。Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｏｐｈｔｈａｌｍｏ
ｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１０３、Ｎｏ．１（１９９６年１月）を参照せよ。
【０００６】
ＩＯＰを低くすると共に網膜および視神経ヘッドに対する追加保護を提供する
薬剤療法が開発されている。ベタキソロールおよびブリモニジン（ｂｒｉｍｏｎ
ｉｄｉｎｅ）のような化合物は、動物モデルにおいて、神経保護性であることが
示されている。両方共、局所眼内投与の後、目の背部に直接浸透することにより
、緑内障での神経保護を生じると示唆されている。ベタキソロールの神経保護特
性は、そのカルシウムチャンネル阻害活性および重要な神経保護因子（例えば、
ＣＮＴＦ、ｂＦＧＦおよびＢＤＧＦ）の発現を刺激する性能から生じると考えら
れる。ブリモニジンは、α２アゴニストであり、そしてｂＦＧＦの産生を刺激す
ると考えられる。
薬剤療法が開発されている。ベタキソロールおよびブリモニジン（ｂｒｉｍｏｎ
ｉｄｉｎｅ）のような化合物は、動物モデルにおいて、神経保護性であることが
示されている。両方共、局所眼内投与の後、目の背部に直接浸透することにより
、緑内障での神経保護を生じると示唆されている。ベタキソロールの神経保護特
性は、そのカルシウムチャンネル阻害活性および重要な神経保護因子（例えば、
ＣＮＴＦ、ｂＦＧＦおよびＢＤＧＦ）の発現を刺激する性能から生じると考えら
れる。ブリモニジンは、α２アゴニストであり、そしてｂＦＧＦの産生を刺激す
ると考えられる。
【０００７】
セロトニン作動性の５−ＨＴ１Ａアゴニストは、動物モデルにおいて、神経保
護性であることが報告されており、これらの薬剤の多くは、特に、急性発作の処
置について、調べられている。この種の化合物は、（ＩＯＰを低く抑制する）緑
内障の治療について開示されており、例えば、ＷＯ９８／１８４５８（ＤｅＳａ
ｎｔｉｓら）およびＥＰ０７７１５６３Ａ２（Ｍａｎｏら）を参照のこと。Ｏｓ
ｂｏｒｎｅら（Ｏｐｔｈａｌｍｏｌｏｇｉｃａ，Ｖｏｌ．２１０：３０８〜３１
４、１９９６年）は、８−ヒドロキシジプロピルアミノテトラリン（８−ＯＨ−
ＤＰＡＴ）（５−ＨＴ１Ａアゴニスト）が、ウサギにおいて、ＩＯＰを低くする
ことを教示している。Ｗａｎｇら（Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｅｙｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ
，Ｖｏｌ．１６（８）：７６９〜７７５，１９９７年８月、およびＩＶＯＳ，Ｖ
ｏｌ．３９（４），Ｓ４８８，１９９８年３月）は、５−メチルウラピジル、α １Ａ アンタゴニストおよび５−ＨＴ１Ａアゴニストが、サルにおいて、そのα１ Ａ レセプター活性が原因で、ＩＯＰを低くすることを開示している。また、５−
ＨＴ１Ａアンタゴニストは、緑内障（ＩＯＰ上昇）の処置に有用であると開示さ
れている（例えば、ＷＯ９２／０３３８，ＭｃＬｅｅｓ）。さらに、ＤｅＳａｉ
ら（ＷＯ９７／３５５７９）およびＭａｃｏｒら（米国特許第５，５７８，６１
２号）は、緑内障（ＩＯＰ上昇）の処置用の５−ＨＴ１および５−ＨＴ１−ｌｉ ｋｅ アゴニストの使用を開示している。これらの抗片頭痛化合物は、５−ＨＴ１ Ｂ，Ｄ，Ｅ，Ｆ アゴニスト、例えば、スマトリプタンおよびナラトリプタンおよ
び関連化合物である。
護性であることが報告されており、これらの薬剤の多くは、特に、急性発作の処
置について、調べられている。この種の化合物は、（ＩＯＰを低く抑制する）緑
内障の治療について開示されており、例えば、ＷＯ９８／１８４５８（ＤｅＳａ
ｎｔｉｓら）およびＥＰ０７７１５６３Ａ２（Ｍａｎｏら）を参照のこと。Ｏｓ
ｂｏｒｎｅら（Ｏｐｔｈａｌｍｏｌｏｇｉｃａ，Ｖｏｌ．２１０：３０８〜３１
４、１９９６年）は、８−ヒドロキシジプロピルアミノテトラリン（８−ＯＨ−
ＤＰＡＴ）（５−ＨＴ１Ａアゴニスト）が、ウサギにおいて、ＩＯＰを低くする
ことを教示している。Ｗａｎｇら（Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｅｙｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ
，Ｖｏｌ．１６（８）：７６９〜７７５，１９９７年８月、およびＩＶＯＳ，Ｖ
ｏｌ．３９（４），Ｓ４８８，１９９８年３月）は、５−メチルウラピジル、α １Ａ アンタゴニストおよび５−ＨＴ１Ａアゴニストが、サルにおいて、そのα１ Ａ レセプター活性が原因で、ＩＯＰを低くすることを開示している。また、５−
ＨＴ１Ａアンタゴニストは、緑内障（ＩＯＰ上昇）の処置に有用であると開示さ
れている（例えば、ＷＯ９２／０３３８，ＭｃＬｅｅｓ）。さらに、ＤｅＳａｉ
ら（ＷＯ９７／３５５７９）およびＭａｃｏｒら（米国特許第５，５７８，６１
２号）は、緑内障（ＩＯＰ上昇）の処置用の５−ＨＴ１および５−ＨＴ１−ｌｉ ｋｅ アゴニストの使用を開示している。これらの抗片頭痛化合物は、５−ＨＴ１ Ｂ，Ｄ，Ｅ，Ｆ アゴニスト、例えば、スマトリプタンおよびナラトリプタンおよ
び関連化合物である。
【０００８】
（発明の要旨）
本発明は、５−ＨＴ１Ａレセプターで強力なアゴニスト活性を有する化合物に
関する。これらの化合物は、緑内障に付随した視野損失を抑制するのに有用であ
る。これらの化合物は、全身的または局所的に送達され得る。
関する。これらの化合物は、緑内障に付随した視野損失を抑制するのに有用であ
る。これらの化合物は、全身的または局所的に送達され得る。
【０００９】
（好ましい実施態様の説明）
予想外に、本発明者は、５−ＨＴ１Ａアンタゴニストが、目において、強力な
神経保護活性を示し、それ自体、緑内障に付随した視野損失を抑制する際に有用
性があることを立証した。
神経保護活性を示し、それ自体、緑内障に付随した視野損失を抑制する際に有用
性があることを立証した。
【００１０】
緑内障において視野損失を引き起こす要因は、様々である。緑内障を説明する
ために、長い年月にわたって提案された多数の仮説があるが、しかしながら、こ
れらのいずれも、原因となるものを証明していない。視野損失は、神経網膜、特
に、網膜神経節細胞の死（すなわち機能不全）の直接的な結果である。それゆえ
、網膜神経節細胞を保護する薬剤療法が有用であると考えられている。緑内障が
十分には理解されていない疾患という事実を仮定すると、この疾患の十分に確立
された動物モデルが存在しないことは驚くべきことではない。それゆえ、機構に
対する洞察を与えるモデルおよび神経網膜を保護する薬剤の種類は、代理緑内障
モデルとして役立つ。光誘発網膜症モデルは、いくつかのこのようなモデルの１
つである。この方法は、神経網膜を保護する試験品の能力の特徴付けを助け、そ
してこのモデルにおいて活性である化合物は、神経保護性であると言われている
。
ために、長い年月にわたって提案された多数の仮説があるが、しかしながら、こ
れらのいずれも、原因となるものを証明していない。視野損失は、神経網膜、特
に、網膜神経節細胞の死（すなわち機能不全）の直接的な結果である。それゆえ
、網膜神経節細胞を保護する薬剤療法が有用であると考えられている。緑内障が
十分には理解されていない疾患という事実を仮定すると、この疾患の十分に確立
された動物モデルが存在しないことは驚くべきことではない。それゆえ、機構に
対する洞察を与えるモデルおよび神経網膜を保護する薬剤の種類は、代理緑内障
モデルとして役立つ。光誘発網膜症モデルは、いくつかのこのようなモデルの１
つである。この方法は、神経網膜を保護する試験品の能力の特徴付けを助け、そ
してこのモデルにおいて活性である化合物は、神経保護性であると言われている
。
【００１１】
本発明は、緑内障に付随した視野損失を抑制するために、任意の薬学的に受容
可能な５−ＨＴ１Ａアゴニスト（薬学的に受容可能な塩を含む）（化合物）の使
用を考慮している。薬学的に受容可能なとは、それらの化合物が緑内障の慢性処
置に安全に使用し得ることを意味する。
可能な５−ＨＴ１Ａアゴニスト（薬学的に受容可能な塩を含む）（化合物）の使
用を考慮している。薬学的に受容可能なとは、それらの化合物が緑内障の慢性処
置に安全に使用し得ることを意味する。
【００１２】
本発明の化合物は、約５００ｎＭまで（好ましくは、１００ｎＭ未満）の範囲
のＩＣ５０値で、５−ＨＴ１Ａレセプターに対する強力な親和性を有する。これ
らの化合物はまた、約１μＭまで（好ましくは、５００ｎＭ未満）の範囲のＩＣ ５０ 値を有する全アゴニストまたは部分アゴニストのいずれかである。本発明に
従って有用な代表的な５−ＨＴ１Ａアゴニストには、以下が挙げられるが、これ
らに限定されない：タンドスピロン、ウラピジル、ジプラシドン、塩酸レピノタ
ン（ｒｅｐｉｎｏｔａｎ）、塩酸キサリプロデン（ｘａｌｉｐｒｏｄｅｎ）（Ｓ
Ｒ−５７７４６Ａ）、ブスピロン、フレシノキサン、ＥＭＤ−６８８４３、ＤＵ
−１２７０９０、ゲピロン、アルネスピロン（ａｌｎｅｓｐｉｒｏｎｅ）、ＰＮ
Ｕ−９５６６６、ＡＰ−５２１、フリバンセリン（ｆｌｉｂａｎｓｅｒｉｎ）、
ＭＫＣ−２４２、レソピトロン（ｌｅｓｏｐｉｔｒｏｎ）、塩酸サリゾタン（ｓ
ａｒｉｚｏｔａｎ）、Ｏｒｇ−１３０１１、Ｏｒｇ−１２９６６、Ｅ−５８４２
、ＳＵＮ−Ｎ４０５７および８−ＯＨ−ＤＰＡＴ１。
のＩＣ５０値で、５−ＨＴ１Ａレセプターに対する強力な親和性を有する。これ
らの化合物はまた、約１μＭまで（好ましくは、５００ｎＭ未満）の範囲のＩＣ ５０ 値を有する全アゴニストまたは部分アゴニストのいずれかである。本発明に
従って有用な代表的な５−ＨＴ１Ａアゴニストには、以下が挙げられるが、これ
らに限定されない：タンドスピロン、ウラピジル、ジプラシドン、塩酸レピノタ
ン（ｒｅｐｉｎｏｔａｎ）、塩酸キサリプロデン（ｘａｌｉｐｒｏｄｅｎ）（Ｓ
Ｒ−５７７４６Ａ）、ブスピロン、フレシノキサン、ＥＭＤ−６８８４３、ＤＵ
−１２７０９０、ゲピロン、アルネスピロン（ａｌｎｅｓｐｉｒｏｎｅ）、ＰＮ
Ｕ−９５６６６、ＡＰ−５２１、フリバンセリン（ｆｌｉｂａｎｓｅｒｉｎ）、
ＭＫＣ−２４２、レソピトロン（ｌｅｓｏｐｉｔｒｏｎ）、塩酸サリゾタン（ｓ
ａｒｉｚｏｔａｎ）、Ｏｒｇ−１３０１１、Ｏｒｇ−１２９６６、Ｅ−５８４２
、ＳＵＮ−Ｎ４０５７および８−ＯＨ−ＤＰＡＴ１。
【００１３】
本発明によるレセプターの結合およびアゴニスト活性は、以下の方法を使用し
て、決定し得る。
て、決定し得る。
【００１４】
（方法１）
（５−ＨＴ１Ａレセプターの結合アッセイ）
リガンドとして（３Ｈ）８−ＯＨ ＤＰＡＴを使用して、チャイニーズハムス
ターの卵巣（ＣＨＯ）細胞で発現されるヒトクローン化レセプターを使って、５
−ＨＴ１Ａ結合研究を実行した。クローン化５−ＨＴ１Ａレセプター（ＮＥＮ用
にＢｉｏｓｉｇｎａｌ，Ｉｎｃ．，Ｍｏｎｔｒｅａｌ，Ｃａｎａｄａにより製造
された）を発現するチャイニーズハムスターの卵巣細胞（ＣＨＯ）に由来の膜を
、約４０容量の５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ ７．４）で５秒間ホモジナイズした
。Ｂｅｃｋｍａｎ Ｂｉｏｍｅｋ ２０００ロボット（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｉｎｓ
ｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ，ＣＡ）を使用して、薬剤の希釈を行っ
た。膜調製物、試験化合物および０．２５ｎＭの［３Ｈ］８−ＯＨ ＤＰＡＴ（
ＮＥＮ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）を使って、同じ緩衝液中にて、２５℃で、１時間
にわたって、インキュベーションを行った。０．３％ポリエチレンイミンに予め
浸したＷｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｂガラス繊維フィルターで急速に真空濾過するこ
とにより、アッセイを停止した。液体シンチレーション分光測定を使用して、結
合した放射能を測定した。非線形曲線適合プログラム（Ｓｈａｒｉｆら、Ｊ．Ｐ
ｈａｒｍａｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５１：６８５〜６９４，１９９９年）を使
用して、データを分析した。
ターの卵巣（ＣＨＯ）細胞で発現されるヒトクローン化レセプターを使って、５
−ＨＴ１Ａ結合研究を実行した。クローン化５−ＨＴ１Ａレセプター（ＮＥＮ用
にＢｉｏｓｉｇｎａｌ，Ｉｎｃ．，Ｍｏｎｔｒｅａｌ，Ｃａｎａｄａにより製造
された）を発現するチャイニーズハムスターの卵巣細胞（ＣＨＯ）に由来の膜を
、約４０容量の５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ ７．４）で５秒間ホモジナイズした
。Ｂｅｃｋｍａｎ Ｂｉｏｍｅｋ ２０００ロボット（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｉｎｓ
ｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ，ＣＡ）を使用して、薬剤の希釈を行っ
た。膜調製物、試験化合物および０．２５ｎＭの［３Ｈ］８−ＯＨ ＤＰＡＴ（
ＮＥＮ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）を使って、同じ緩衝液中にて、２５℃で、１時間
にわたって、インキュベーションを行った。０．３％ポリエチレンイミンに予め
浸したＷｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｂガラス繊維フィルターで急速に真空濾過するこ
とにより、アッセイを停止した。液体シンチレーション分光測定を使用して、結
合した放射能を測定した。非線形曲線適合プログラム（Ｓｈａｒｉｆら、Ｊ．Ｐ
ｈａｒｍａｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５１：６８５〜６９４，１９９９年）を使
用して、データを分析した。
【００１５】
ウシおよびラットの脳（現地調達）およびヒトの皮質膜由来の膜調節物を使用
して、リガンド結合研究もまた実行され得る。特定の脳領域を切り裂き、１０容
量の０．３２Ｍスクロースでホモジナイズし、そして７００×ｇで、１０分間遠
心分離した。得られた上澄み液を、４３，５００×ｇで、１０分間遠心分離し、
そのペレットを、１０秒間のポリトロン（ｐｏｌｙｔｒｏｎ）処理を使用して、
５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ ７．７、２５℃）に再懸濁した。アリコー
トを−１４０℃で保存した。内生セロトニンを除去するために、これらの調製物
を、その実験前に、３７℃で、１０分間インキュベートした。アッセイインキュ
ベーションを、Ｂｒａｎｄｅｌ細胞収穫器を使用して、Ｗｈａｔｍａｎ ＧＦ／
Ｃフィルターで急速に濾過することにより、停止した。Ｋｉ値は、Ｃｈｅｎｇ−
Ｐｒｕｓｏｆｆ等式（Ｄｅ Ｖｒｙら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐｅｒ．Ｔｈｅｒ
．２８４：１０８２〜１０９４，１９９８年）を使用して、算出した。
して、リガンド結合研究もまた実行され得る。特定の脳領域を切り裂き、１０容
量の０．３２Ｍスクロースでホモジナイズし、そして７００×ｇで、１０分間遠
心分離した。得られた上澄み液を、４３，５００×ｇで、１０分間遠心分離し、
そのペレットを、１０秒間のポリトロン（ｐｏｌｙｔｒｏｎ）処理を使用して、
５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ ７．７、２５℃）に再懸濁した。アリコー
トを−１４０℃で保存した。内生セロトニンを除去するために、これらの調製物
を、その実験前に、３７℃で、１０分間インキュベートした。アッセイインキュ
ベーションを、Ｂｒａｎｄｅｌ細胞収穫器を使用して、Ｗｈａｔｍａｎ ＧＦ／
Ｃフィルターで急速に濾過することにより、停止した。Ｋｉ値は、Ｃｈｅｎｇ−
Ｐｒｕｓｏｆｆ等式（Ｄｅ Ｖｒｙら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐｅｒ．Ｔｈｅｒ
．２８４：１０８２〜１０９４，１９９８年）を使用して、算出した。
【００１６】
（方法２）
（５−ＨＴ１Ａ機能アッセイ）
本発明の化合物の機能を、５−ＨＴ１Ａアゴニストの機能活性を評価する種々
の方法を使用して、決定し得る。このようなアッセイの１つは、オスＳｐｒａｇ
ｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットに由来の海馬切片を使用して実行され、フォルスコリ
ン誘導（ｓｔｉｍａｔｅｄ）アデニレート環化酵素の阻害を測定する（Ｊ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ．４２：３６（１９９９年）、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．５６：１
１１４（１９９１年）、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐｅｒ．Ｔｈｅｒ．２８４：１０
８２（１９９８年））。ラットの海馬膜を、２５℃で、２５容量の０．３Ｍスク
ロース（これは、１ｍＭのＥＧ、５ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭのジチオトレイトー
ルおよび２０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ ７．４）を含有する）でホモジナ
イズした。そのホモジネートを、１，０００×ｇで、１０分間遠心分離した。そ
の上澄み液を、引き続いて、３９，０００×ｇで、１０分間遠心分離した。得ら
れたペレットを、約１ｍｇ／ｍｌのタンパク質濃度で、均質化緩衝液中で再懸濁
し、アリコートを、−１４０℃で保存した。使用前、これらの膜を、Ｐｏｔｔｅ
ｒ−Ｅｌｖｅｈｊｅｍホモジナイザーで、再ホモジナイズした。その膜懸濁液の
５０μｌ（５０μｇのタンパク質）を、インキュベーション緩衝液（これは、１
００ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのステアリン酸マグネシウム、０．２ｍＭのＡＴＰ
、１ｍＭのｃＡＭＰ、０．０１ｍＭのＧＴＰ、０．０１ｍＭのフォルスコリン、
８０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、５ｍＭのクリアチンホスフェート、０．８Ｕ／μ
ｌのクリアチンホスホキナーゼ、０．１ｍＭのＩＢＭＸ、１〜２μＣｉのα−［ ３２ Ｐ］ＡＴＰを含有する）に添加した。この膜溶液をインキュベーション混合
物（これは、３０℃で、５分間予熱した）に添加することにより、試験化合物を
使ったインキュベーション（３０℃で１０分間）を開始した。Ｓａｌｏｍｏｎ（
Ａｄｖ．Ｃｙｃｌｉｃ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｒｅｓ．１０：３５〜５５，１
９７９年）の方法に従って、［３２Ｐ］ｃＡＭＰを測定した。Ｂｒａｄｆｏｒｄ
（Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ ７２：２４８〜２５４，１９７６年）のアッセイ
を使用して、タンパク質を測定した。
の方法を使用して、決定し得る。このようなアッセイの１つは、オスＳｐｒａｇ
ｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットに由来の海馬切片を使用して実行され、フォルスコリ
ン誘導（ｓｔｉｍａｔｅｄ）アデニレート環化酵素の阻害を測定する（Ｊ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ．４２：３６（１９９９年）、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．５６：１
１１４（１９９１年）、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐｅｒ．Ｔｈｅｒ．２８４：１０
８２（１９９８年））。ラットの海馬膜を、２５℃で、２５容量の０．３Ｍスク
ロース（これは、１ｍＭのＥＧ、５ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭのジチオトレイトー
ルおよび２０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ ７．４）を含有する）でホモジナ
イズした。そのホモジネートを、１，０００×ｇで、１０分間遠心分離した。そ
の上澄み液を、引き続いて、３９，０００×ｇで、１０分間遠心分離した。得ら
れたペレットを、約１ｍｇ／ｍｌのタンパク質濃度で、均質化緩衝液中で再懸濁
し、アリコートを、−１４０℃で保存した。使用前、これらの膜を、Ｐｏｔｔｅ
ｒ−Ｅｌｖｅｈｊｅｍホモジナイザーで、再ホモジナイズした。その膜懸濁液の
５０μｌ（５０μｇのタンパク質）を、インキュベーション緩衝液（これは、１
００ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのステアリン酸マグネシウム、０．２ｍＭのＡＴＰ
、１ｍＭのｃＡＭＰ、０．０１ｍＭのＧＴＰ、０．０１ｍＭのフォルスコリン、
８０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、５ｍＭのクリアチンホスフェート、０．８Ｕ／μ
ｌのクリアチンホスホキナーゼ、０．１ｍＭのＩＢＭＸ、１〜２μＣｉのα−［ ３２ Ｐ］ＡＴＰを含有する）に添加した。この膜溶液をインキュベーション混合
物（これは、３０℃で、５分間予熱した）に添加することにより、試験化合物を
使ったインキュベーション（３０℃で１０分間）を開始した。Ｓａｌｏｍｏｎ（
Ａｄｖ．Ｃｙｃｌｉｃ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｒｅｓ．１０：３５〜５５，１
９７９年）の方法に従って、［３２Ｐ］ｃＡＭＰを測定した。Ｂｒａｄｆｏｒｄ
（Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ ７２：２４８〜２５４，１９７６年）のアッセイ
を使用して、タンパク質を測定した。
【００１７】
機能活性をまた、Ｓｃｈｏｅｆｆｅｒら（Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍ．３６：４２
９〜４３７，１９９７年）の方法に従って、組換えヒトレセプタで決定し得る。
組換えヒト５−ＨＴ１ＡレセプターでトランスフェクトされたＨｅＬａ細胞を２
４ウェルプレート中で、コンフルエンスまで成長させた。これらの細胞を、１ｍ
ｌのＨｅｐｅｓ緩衝生理食塩水（ｍＭ）ＮａＣｌ（１３０）、ＫＣｌ（５．４）
、ＣａＣｌ２（１．８）、ＭｇＳＯ４（０．８）、ＮａＨ２ＰＯ４（０．９）、
グルコース（２５）、Ｈｅｐｅｓ ２０（ｐＨ ７．４）およびフェノールレッ
ド（５ｍｇ／ｌ）でリンスした。これらの細胞を、３７℃で、２時間にわたって
、０．５ｍｌの生理食塩水中で、６μＣｉ／ｍｌの［２−３Ｈ］アデニン（２３
Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Ａｍｅｒｓｈａｍ，Ｒａｈｎ ＡＧ，Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔ
ｚｅｒｌａｎｄ）で標識した。それらのプレートを、引き続いて、１ｍｌの緩衝
生理食塩水（これは、１ｍＭのイソブチルメトルキサンチンを含有する）で２回
リンスした。これらの細胞を、１０μＭのフォルスコリンおよび試験化合物の存
在下または非存在下にて、この溶液（３７℃）１ｍｌ中で、１５分間インキュベ
ートした。この緩衝液を、次いで、除去し、そして１ｍｌの５％トリクロロ酢酸
（ＴＣＡ）（これは、０．１ｍＭのｃＡＭＰおよび０．１ｍＭのＡＴＰを含有す
る）を添加して、それらの試料を抽出した。４℃で３０分後、そのＴＣＡ抽出物
を、Ｄｏｗｅｘ ＡＧ ５０Ｗ−Ｘ４およびアルミナカラム（Ｓａｌｏｍｏｎ，
Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ １９５：２２〜２８，１９９１
年）上で、クロマトグラフィー分離にかけた。［３Ｈ］ｃＡＭＰ／（［３Ｈ］ｃ
ＡＭＰ＋［３Ｈ］ＡＴＰ）比として、環状ＡＭＰ産生を計算した。
９〜４３７，１９９７年）の方法に従って、組換えヒトレセプタで決定し得る。
組換えヒト５−ＨＴ１ＡレセプターでトランスフェクトされたＨｅＬａ細胞を２
４ウェルプレート中で、コンフルエンスまで成長させた。これらの細胞を、１ｍ
ｌのＨｅｐｅｓ緩衝生理食塩水（ｍＭ）ＮａＣｌ（１３０）、ＫＣｌ（５．４）
、ＣａＣｌ２（１．８）、ＭｇＳＯ４（０．８）、ＮａＨ２ＰＯ４（０．９）、
グルコース（２５）、Ｈｅｐｅｓ ２０（ｐＨ ７．４）およびフェノールレッ
ド（５ｍｇ／ｌ）でリンスした。これらの細胞を、３７℃で、２時間にわたって
、０．５ｍｌの生理食塩水中で、６μＣｉ／ｍｌの［２−３Ｈ］アデニン（２３
Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Ａｍｅｒｓｈａｍ，Ｒａｈｎ ＡＧ，Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔ
ｚｅｒｌａｎｄ）で標識した。それらのプレートを、引き続いて、１ｍｌの緩衝
生理食塩水（これは、１ｍＭのイソブチルメトルキサンチンを含有する）で２回
リンスした。これらの細胞を、１０μＭのフォルスコリンおよび試験化合物の存
在下または非存在下にて、この溶液（３７℃）１ｍｌ中で、１５分間インキュベ
ートした。この緩衝液を、次いで、除去し、そして１ｍｌの５％トリクロロ酢酸
（ＴＣＡ）（これは、０．１ｍＭのｃＡＭＰおよび０．１ｍＭのＡＴＰを含有す
る）を添加して、それらの試料を抽出した。４℃で３０分後、そのＴＣＡ抽出物
を、Ｄｏｗｅｘ ＡＧ ５０Ｗ−Ｘ４およびアルミナカラム（Ｓａｌｏｍｏｎ，
Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ １９５：２２〜２８，１９９１
年）上で、クロマトグラフィー分離にかけた。［３Ｈ］ｃＡＭＰ／（［３Ｈ］ｃ
ＡＭＰ＋［３Ｈ］ＡＴＰ）比として、環状ＡＭＰ産生を計算した。
【００１８】
方法１および２で記述した上記手順を、以下のデータを作成するのに使用した
。
。
【００１９】
【表１】
（方法３）
（ラットにおける急性青色光損傷モデルにおける神経保護効果）
オスＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットを、ビヒクル処理（Ｎ＝１５）実験
群または薬剤処理（０．５ｍｇ／ｋｇ［Ｎ＝５］または１ｍｇ／ｋｇ［Ｎ＝１５
］）実験群に無作為に割り当てた。露光の４８時間前、２４時間前および０時間
前に、腹腔内（ＩＰ）注射により、塩酸キサリプロデンまたはビヒクルを投与し
た。暗所に適応させた（２４時間）ラットにおいて、６時間にわたって青色光（
２２０ｆｃ）を露光することにより、網膜に対する光酸化性損傷を誘発した。対
照ラット（Ｎ＝１１）は、通常の交互光（ｃｙｃｌｉｃ ｌｉｇｈｔ）の露光下
にて、そのホームケージに収容した。この露光中にて、ラットは、単独で、透明
なポリカーボネートケージに収容した。
群または薬剤処理（０．５ｍｇ／ｋｇ［Ｎ＝５］または１ｍｇ／ｋｇ［Ｎ＝１５
］）実験群に無作為に割り当てた。露光の４８時間前、２４時間前および０時間
前に、腹腔内（ＩＰ）注射により、塩酸キサリプロデンまたはビヒクルを投与し
た。暗所に適応させた（２４時間）ラットにおいて、６時間にわたって青色光（
２２０ｆｃ）を露光することにより、網膜に対する光酸化性損傷を誘発した。対
照ラット（Ｎ＝１１）は、通常の交互光（ｃｙｃｌｉｃ ｌｉｇｈｔ）の露光下
にて、そのホームケージに収容した。この露光中にて、ラットは、単独で、透明
なポリカーボネートケージに収容した。
【００２０】
５日間の回復期間後、暗所に適応させ麻酔したラット（ケタミン−ＨＣｌ，７
５ｍｇ／Ｋｇ；キシラジン、６ｍｇ／Ｋｇ）から、網膜電図（ＥＲＧ）を記録し
た。全体野を見ることにより、光の閃光に対する目の電気応答を誘発した。強度
を増した一連の閃光に対するＥＲＧをデジタル化して、その波長の時間特性を分
析し、その応答電位−対数強度（ＶｌｏｇＩ）の関係を決定した。ＥＲＧ ａ−
波の変化は、光受容体および網膜色素上皮損傷に付随しているのに対して、内部
網膜に対する損傷は、ＥＲＧ ｂ−波の変化で反映される。
５ｍｇ／Ｋｇ；キシラジン、６ｍｇ／Ｋｇ）から、網膜電図（ＥＲＧ）を記録し
た。全体野を見ることにより、光の閃光に対する目の電気応答を誘発した。強度
を増した一連の閃光に対するＥＲＧをデジタル化して、その波長の時間特性を分
析し、その応答電位−対数強度（ＶｌｏｇＩ）の関係を決定した。ＥＲＧ ａ−
波の変化は、光受容体および網膜色素上皮損傷に付随しているのに対して、内部
網膜に対する損傷は、ＥＲＧ ｂ−波の変化で反映される。
【００２１】
６時間にわたって青色光に露光した結果、５日間の回復期間後に測定したとき
、標準と比べて、ＥＲＧ応答振幅（ＡＮＯＶＡ，ｐ＜０．００１；Ｂｏｎｆｅｒ
ｒｏｎｉ ｔ検定、ｐ＜０．０５）の著しい減少が起こった（表２）。青色光に
露光した結果、対照と比べて、ビヒクルを投薬したラットで、ａ−波およびｂ波
の最大振幅が５０％低下した。それに加えて、閾値応答は低く、それより明るい
閃光強度で誘発された。
、標準と比べて、ＥＲＧ応答振幅（ＡＮＯＶＡ，ｐ＜０．００１；Ｂｏｎｆｅｒ
ｒｏｎｉ ｔ検定、ｐ＜０．０５）の著しい減少が起こった（表２）。青色光に
露光した結果、対照と比べて、ビヒクルを投薬したラットで、ａ−波およびｂ波
の最大振幅が５０％低下した。それに加えて、閾値応答は低く、それより明るい
閃光強度で誘発された。
【００２２】
塩酸キサリプロデン（０．５ｍｇ／ｋｇおよび１．０ｍｇ／ｋｇ）を投薬した
露光ラットにおいて、網膜機能の著しい保護が測定された。最大ａ−波およびｂ
−波応答振幅は、ＳＲ−５７７４６Ａ（０．５ｍｇ／ｋｇ）を投薬したラットに
おいて、対照の８２％であり、また、それを１ｍｇ／ｋｇで投薬したラットでは
、正常値の７０％であった。
露光ラットにおいて、網膜機能の著しい保護が測定された。最大ａ−波およびｂ
−波応答振幅は、ＳＲ−５７７４６Ａ（０．５ｍｇ／ｋｇ）を投薬したラットに
おいて、対照の８２％であり、また、それを１ｍｇ／ｋｇで投薬したラットでは
、正常値の７０％であった。
【００２３】
【表２】
（方法４）
（ウサギにおける薬物動態学的研究）
Ｎｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ ＡｌｂｉｎｏウサギまたはＤｕｔｃｈ−ｂｅｌｔｅ
ｄウサギ（３〜５ ｐｅｒ ａｒｍ）は、１週間にわたって、毎日２回、右目に
は、化合物（１％）の溶液製剤を、また、左目には、ビヒクルを局所的に投薬し
得る。この投薬期間の終了時に、眼の液体および組織を集め、ＨＰＬＣ分析によ
って、その薬剤の存在について分析した。化合物を投薬した目と、対側のビヒク
ルを投薬した目との間の差は、その試験品が局所眼内薬剤送達によって網膜／視
神経ヘッドに直接浸透する性能の尺度である。ビヒクルを投薬した目における薬
剤濃度は、全身的な循環からの送達を表している。
ｄウサギ（３〜５ ｐｅｒ ａｒｍ）は、１週間にわたって、毎日２回、右目に
は、化合物（１％）の溶液製剤を、また、左目には、ビヒクルを局所的に投薬し
得る。この投薬期間の終了時に、眼の液体および組織を集め、ＨＰＬＣ分析によ
って、その薬剤の存在について分析した。化合物を投薬した目と、対側のビヒク
ルを投薬した目との間の差は、その試験品が局所眼内薬剤送達によって網膜／視
神経ヘッドに直接浸透する性能の尺度である。ビヒクルを投薬した目における薬
剤濃度は、全身的な循環からの送達を表している。
【００２４】
一般に、本発明の５−ＨＴ１Ａアゴニストは、約０．００１ミリグラムと約５
００ミリグラムの間の範囲のこれらの化合物の毎日投薬量で、経口投与される。
好ましい全毎日用量は、約１ミリグラムと約１００ミリグラムの範囲である。非
経口投与、例えば、硝子体内、局所眼内、経皮パッチ、皮下、非経口、結膜下、
または眼球後注射もしくは腱下（ｓｕｂｔｅｎｏｎ）注射、経強膜（イオン泳動
を含めて）または遅延放出生体分解性高分子またはリポソームは、この化合物の
治療有効量を供給するのに必要な全毎日用量を調節する必要があり得る。これら
の５−ＨＴ１Ａアゴニストはまた、眼内灌注溶液で送達し得る。濃度は、約０．
００１μＭ〜約１００μＭ、好ましくは、約０．０１μＭ〜約５μＭの範囲であ
るべきである。
００ミリグラムの間の範囲のこれらの化合物の毎日投薬量で、経口投与される。
好ましい全毎日用量は、約１ミリグラムと約１００ミリグラムの範囲である。非
経口投与、例えば、硝子体内、局所眼内、経皮パッチ、皮下、非経口、結膜下、
または眼球後注射もしくは腱下（ｓｕｂｔｅｎｏｎ）注射、経強膜（イオン泳動
を含めて）または遅延放出生体分解性高分子またはリポソームは、この化合物の
治療有効量を供給するのに必要な全毎日用量を調節する必要があり得る。これら
の５−ＨＴ１Ａアゴニストはまた、眼内灌注溶液で送達し得る。濃度は、約０．
００１μＭ〜約１００μＭ、好ましくは、約０．０１μＭ〜約５μＭの範囲であ
るべきである。
【００２５】
この５−ＨＴ１Ａアゴニストは、（例えば、局所的、眼房内で（ｉｎｔｒａｃ
ａｍｅｒａｌｌｙ）または移植によって）目に送達する種々の種類の眼科処方に
取り込むことがし得る。それらは、眼科学的に受容可能な防腐剤、界面活性剤、
粘度向上剤、ゲル化剤、浸透向上剤、緩衝液、塩化ナトリウムおよび水と配合さ
れて、水性で無菌の眼科用懸濁液もしくは溶液または前形成ゲルを形成し得るか
、あるいはインサイチュで形成し得る。眼科溶液処方は、この化合物を生理学的
に受容可能な等張性水性緩衝液に溶解することにより、調製され得る。さらに、
この眼科溶液は、この化合物の溶解を助けるために、眼科学的に受容可能な界面
活性剤を含有し得る。これらの眼科溶液は、この処方の結膜嚢での保持を改良す
るために、粘度向上剤（例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリ
ビニルピロリドンなど）を含有し得る。無菌の眼科用軟膏処方を調製するために
、その活性成分は、適切なビヒクル（例えば、鉱油、液状ラノリンまたは白色ワ
セリン）中で、防腐剤と配合される。無菌の眼科用ゲル処方は、類似の眼科製剤
について公開された処方に従って、この活性成分を親水性塩基（これは、例えば
、カルボポール（ｃａｒｂｏｐｏｌ）−９４０などの組合せから調製される）に
懸濁することにより、調製され得る；防腐剤および張性剤は、取り込み得る。
ａｍｅｒａｌｌｙ）または移植によって）目に送達する種々の種類の眼科処方に
取り込むことがし得る。それらは、眼科学的に受容可能な防腐剤、界面活性剤、
粘度向上剤、ゲル化剤、浸透向上剤、緩衝液、塩化ナトリウムおよび水と配合さ
れて、水性で無菌の眼科用懸濁液もしくは溶液または前形成ゲルを形成し得るか
、あるいはインサイチュで形成し得る。眼科溶液処方は、この化合物を生理学的
に受容可能な等張性水性緩衝液に溶解することにより、調製され得る。さらに、
この眼科溶液は、この化合物の溶解を助けるために、眼科学的に受容可能な界面
活性剤を含有し得る。これらの眼科溶液は、この処方の結膜嚢での保持を改良す
るために、粘度向上剤（例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリ
ビニルピロリドンなど）を含有し得る。無菌の眼科用軟膏処方を調製するために
、その活性成分は、適切なビヒクル（例えば、鉱油、液状ラノリンまたは白色ワ
セリン）中で、防腐剤と配合される。無菌の眼科用ゲル処方は、類似の眼科製剤
について公開された処方に従って、この活性成分を親水性塩基（これは、例えば
、カルボポール（ｃａｒｂｏｐｏｌ）−９４０などの組合せから調製される）に
懸濁することにより、調製され得る；防腐剤および張性剤は、取り込み得る。
【００２６】
局所的に投薬する場合、この５−ＨＴ１Ａアゴニストは、好ましくは、約４〜
８のｐＨで、局所眼科用懸濁液または溶液として、処方される。これらの５−Ｈ
Ｔ１Ａアンタゴニストは、通常、０．００１重量％〜５重量％の量、好ましくは
、０．０１重量％〜２重量％の量で、これらの処方に含有される。それゆえ、局
所症状には、熟練した臨床医の自由裁量に従って、１日１〜４回、目の表面に、
これらの処方１〜２滴が送達される。
８のｐＨで、局所眼科用懸濁液または溶液として、処方される。これらの５−Ｈ
Ｔ１Ａアンタゴニストは、通常、０．００１重量％〜５重量％の量、好ましくは
、０．０１重量％〜２重量％の量で、これらの処方に含有される。それゆえ、局
所症状には、熟練した臨床医の自由裁量に従って、１日１〜４回、目の表面に、
これらの処方１〜２滴が送達される。
【００２７】
これらの化合物はまた、緑内障を治療する他の薬剤、例えば、β−遮断薬（例
えば、チモロール、ベタキソロール、レボベタキソロール、カルテオロール、レ
ボブノロール、プロプラノロール）、炭酸脱水酵素阻害剤（例えば、ブリンゾラ
ミド（ｂｒｉｎｚｏｌａｍｉｄｅ）およびドルゾラミド（ｄｏｒｚｏｌａｍｉｄ
ｅ））、α１アンタゴニスト（例えば、ニプラドロール）、α２アゴニスト（例
えば、ヨーピジン（ｉｏｐｉｄｉｎｅ）およびブリモニジン）、縮瞳薬（例えば
、ピロカルピンおよびエピネフリン）、プロスタグランジン類似体（例えば、ラ
タノプロスト（ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔ）、トラバプロスト（ｔｒａｖａｐｒｏ
ｓｔ）、ウノプロストン（ｕｎｏｐｒｏｓｔｏｎｅ）、ビマトプロスト（ｂｉｍ
ａｔｏｐｒｏｓｔ）、および米国特許第５，８８９，０５２号；第５，２９６，
５０４号；第５，４２２，３６８号；第５，６８８，８１９号；および第５，１
５１，４４４号に示される化合物）、「低血圧性脂質」（例えば、米国特許第５
，３５２，７０８号に示される化合物）、および神経保護剤（例えば、米国特許
第４，６９０，９３１号の化合物、特に、係属出願中の米国特許出願第０６／２
０３３５０号に示されるようなエリプロジル（ｅｌｉｐｒｏｄｉｌ）およびＲ−
エリプロジル、およびＷＯ９４／１３２７５の適当な化合物、例えば、メマンチ
ン）が挙げられるが、これらに限定されない）と組み合わせて使用され得る。
えば、チモロール、ベタキソロール、レボベタキソロール、カルテオロール、レ
ボブノロール、プロプラノロール）、炭酸脱水酵素阻害剤（例えば、ブリンゾラ
ミド（ｂｒｉｎｚｏｌａｍｉｄｅ）およびドルゾラミド（ｄｏｒｚｏｌａｍｉｄ
ｅ））、α１アンタゴニスト（例えば、ニプラドロール）、α２アゴニスト（例
えば、ヨーピジン（ｉｏｐｉｄｉｎｅ）およびブリモニジン）、縮瞳薬（例えば
、ピロカルピンおよびエピネフリン）、プロスタグランジン類似体（例えば、ラ
タノプロスト（ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔ）、トラバプロスト（ｔｒａｖａｐｒｏ
ｓｔ）、ウノプロストン（ｕｎｏｐｒｏｓｔｏｎｅ）、ビマトプロスト（ｂｉｍ
ａｔｏｐｒｏｓｔ）、および米国特許第５，８８９，０５２号；第５，２９６，
５０４号；第５，４２２，３６８号；第５，６８８，８１９号；および第５，１
５１，４４４号に示される化合物）、「低血圧性脂質」（例えば、米国特許第５
，３５２，７０８号に示される化合物）、および神経保護剤（例えば、米国特許
第４，６９０，９３１号の化合物、特に、係属出願中の米国特許出願第０６／２
０３３５０号に示されるようなエリプロジル（ｅｌｉｐｒｏｄｉｌ）およびＲ−
エリプロジル、およびＷＯ９４／１３２７５の適当な化合物、例えば、メマンチ
ン）が挙げられるが、これらに限定されない）と組み合わせて使用され得る。
【００２８】
以下の眼科用局所処方は、熟練した臨床医の自由裁量に従って、１日１〜４回
投与すると、本発明に従って、有用である。
投与すると、本発明に従って、有用である。
【００２９】
【表３】
【００３０】
【表４】
【００３１】
【表５】
【００３２】
【表６】
【００３３】
【表７】
【００３４】
【表８】
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 25/02 １０１ Ａ６１Ｐ 25/02 １０１
27/02 27/02
27/06 27/06
43/00 １１１ 43/00 １１１
１２１ １２１
// Ｃ０７Ｄ 211/70 Ｃ０７Ｄ 211/70
401/12 401/12
(72)発明者 ヘルバーグ， マーク アール．
アメリカ合衆国 テキサス 76017， ア
ーリントン， オーバーリッジ ドライブ
5211
(72)発明者 ディーン， トーマス アール．
アメリカ合衆国 テキサス 76087， ウ
ェザーフォード， メドウ ビュー コー
ト 101
Ｆターム(参考） 4C054 AA05 CC02 DD01 EE01 FF05
FF11
4C063 AA01 CC29 DD11 EE01
4C084 AA17 AA18 NA14 ZA21 ZA33
ZC75
4C086 AA01 BC17 BC50 GA07 GA12
MA01 MA02 MA04 NA14 ZA21
ZA33 ZC75
4C206 AA01 FA11 KA04 MA01 MA04
NA14 ZA21 ZA33 ZC41
Claims (13)
- 【請求項１】 緑内障に付随した視野損失を抑制する方法であって、５−Ｈ
Ｔ１Ａアゴニスト活性を有する化合物の薬学的に有効な量を投与する工程を包含
する、方法。 - 【請求項２】 前記化合物が、タンドスピロン、ウラピジル、ジプラシドン
、塩酸レピノタン、塩酸キサリプロデン（ＳＲ−５７７４６Ａ）、ブスピロン、
フレシノキサン、ＥＭＤ−６８８４３、ＤＵ−１２７０９０、ゲピロン、アルネ
スピロン、ＰＮＵ−９５６６６、ＡＰ−５２１、フリバンセリン、ＭＫＣ−２４
２、レソピトロン、塩酸サリゾタン、Ｏｒｇ−１３０１１、Ｏｒｇ−１２９６６
、Ｅ−５８４２、ＳＵＮ−Ｎ４０５７および８−ＯＨ−ＤＰＡＴ１からなる群か
ら選択される、請求項２に記載の方法。 - 【請求項３】 前記化合物が、ブスピロンである、請求項２に記載の方法。
- 【請求項４】 緑内障に付随した視野損失を抑制する医薬の製造のための、
５−ＨＴ１Ａアゴニスト活性を有する化合物の使用。 - 【請求項５】 前記化合物が、タンドスピロン、ウラピジル、ジプラシドン
、塩酸レピノタン、塩酸キサリプロデン（ＳＲ−５７７４６Ａ）、ブスピロン、
フレシノキサン、ＥＭＤ−６８８４３、ＤＵ−１２７０９０、ゲピロン、アルネ
スピロン、ＰＮＵ−９５６６６、ＡＰ−５２１、フリバンセリン、ＭＫＣ−２４
２、レソピトロン、塩酸サリゾタン、Ｏｒｇ−１３０１１、Ｏｒｇ−１２９６６
、Ｅ−５８４２、ＳＵＮ−Ｎ４０５７および８−ＯＨ−ＤＰＡＴ１からなる群か
ら選択される、請求項４に記載の使用。 - 【請求項６】 前記化合物が、ブスピロンである、請求項５に記載の使用。
- 【請求項７】 前記化合物が、緑内障を治療する追加薬剤と組み合わせて使
用される、請求項１、２または３に記載の方法。 - 【請求項８】 前記追加薬剤が、β−遮断薬（例えば、チモロール、ベタキ
ソロール、レボベタキソロール、カルテオロール、レボブノロール、プロプラノ
ロール）、炭酸脱水酵素阻害剤（例えば、ブリンゾラミドおよびドルゾラミド）
、α１アンタゴニスト（例えば、ニプラドロール）、α２アゴニスト（例えば、
ヨーピジンおよびブリモニジン）、縮瞳薬（例えば、ピロカルピンおよびエピネ
フリン）、プロスタグランジン類似体（例えば、ラタノプロスト、トラバプロス
ト、ウノプロストン、ビマトプロスト、および米国特許第５，８８９，０５２号
；第５，２９６，５０４号；第５，４２２，３６８号；第５，６８８，８１９号
；および第５，１５１，４４４号に示される化合物）、「低血圧性脂質」（例え
ば、米国特許第５，３５２，７０８号に示される化合物）、ならびに神経保護剤
（例えば、米国特許第４，６９０，９３１号の化合物、特に、係属中の米国特許
出願第０６／２０３３５０号に示されるようなエリプロジルおよびＲ−エリプロ
ジル、ならびにＷＯ９４／１３２７５の適当な化合物、例えば、メマンチン）か
らなる群から選択される、請求項７に記載の方法。 - 【請求項９】 前記化合物が、緑内障を治療する追加薬剤と組み合わせて使
用される、請求項４、５または６に記載の使用。 - 【請求項１０】 前記追加薬剤が、β−遮断薬（例えば、チモロール、ベタ
キソロール、レボベタキソロール、カルテオロール、レボブノロール、プロプラ
ノロール）、炭酸脱水酵素阻害剤（例えば、ブリンゾラミドおよびドルゾラミド
）、α１アンタゴニスト（例えば、ニプラドロール）、α２アゴニスト（例えば
、ヨーピジンおよびブリモニジン）、縮瞳薬（例えば、ピロカルピンおよびエピ
ネフリン）、プロスタグランジン類似体（例えば、ラタノプロスト、トラバプロ
スト、ウノプロストン、ビマトプロスト、ならびに米国特許第５，８８９，０５
２号；第５，２９６，５０４号；第５，４２２，３６８号；第５，６８８，８１
９号；および第５，１５１，４４４号に示される化合物）、「低血圧性脂質」（
例えば、米国特許第５，３５２，７０８号に示される化合物）、および神経保護
剤（例えば、米国特許第４，６９０，９３１号の化合物、特に、係属中の米国特
許出願第０６／２０３３５０号に示されるようなエリプロジルおよびＲ−エリプ
ロジル、ならびにＷＯ９４／１３２７５の適当な化合物、例えば、メマンチン）
からなる群から選択される、請求項９に記載の使用。 - 【請求項１１】 神経網膜に神経保護を与える医薬の製造のための、５−Ｈ
Ｔ１Ａアゴニスト活性を有する化合物の使用。 - 【請求項１２】 前記神経保護が、緑内障に付随した視野損失を抑制するた
めに提供される、請求項１１に記載の使用。 - 【請求項１３】 前記神経網膜が、網膜神経節細胞を含む、請求項１１また
は１２に記載の使用。
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