ES2204848T3 - Compuestos con actividad sobre 5-ht1a utiles para el tratamiento de trastornos de la retina externa. - Google Patents
Compuestos con actividad sobre 5-ht1a utiles para el tratamiento de trastornos de la retina externa.Info
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Abstract
El uso de un compuesto con actividad agonista de 5-HT1A para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos de la retina externa.
Description
Compuestos con actividad sobre
5-HT_{1A} útiles para el tratamiento de trastornos
de la retina externa.
La presente invención se refiere al uso de
compuestos con actividad agonista de 5-HT_{1A}
para preparar un medicamento para el tratamiento de trastornos de la
retina externa que son el resultado de enfermedades o afecciones
degenerativas crónicas o agudas de los ojos.
La degeneración macular relacionada con la edad
(AMD) es la principal causa de ceguera en la vejez, con una
incidencia de aproximadamente el 20% en adultos de 65 años y que
aumenta al 37% en individuos de 75 años o más. La AMD no exudativa
se caracteriza por la acumulación de drusa y atrofia de los
fotorreceptores de los bastones y los conos en la retina externa,
epitelio pigmentario retiniano (RPE), membrana de Bruch y
coriocapilares; mientras que la AMD exudativa conduce a una
neovascularización coroidal (Green y Enger, Ophthalmol,
100:1519-35, 1993; Green et al., Ophthalmol,
92:615-27, 1985; Green y Key, Trans Am Ophthalmol
Soc, 75:180-254, 1977; Bressler et al.,
Retina, 14:130-42, 1994; Schneider et al.,
Retina, 18:242-50, 1998; Green y Kuchle
(1997). En: Yannuzzi, L.A., Flower, R.W., Slakter, J.S. (Eds.)
Indocyanine green angiography. St. Louis: Mosby, p.
151-6). La retinopatía pigmentaria (RP) representa
un grupo de distrofias hereditarias caracterizadas por la
degeneración de los bastones con atrofia secundaria de los
fotorreceptores de los conos y un epitelio pigmentario subyacente.
(Pruett, Trans Am Ophthalmol Soc, 81:693-735,
1983; Heckenlively, Trans Am Ophthalmol Soc,
85:438-470, 1987; Pagon, Sur Ophthalmol,
33:137-177, 1988; Berson, Invest Ophthalmol
Vis Sci, 34:1659-1676, 1993; Nickells y Zack,
Ophthalmic Genet, 17:145-65, 1996). La
patogénesis de las enfermedades degenerativas de la retina, tales
como AMD y RP, es multifacética y puede desencadenarse por factores
ambientales en individuos normales o en los que están genéticamente
predispuestos. Hasta la fecha se han mapeado o clonado más de 100
genes que pueden estar asociados con diversas degeneraciones de la
retina externa.
La exposición a la luz es un factor ambiental que
se ha identificado como un factor que contribuye a la progresión de
los trastornos degenerativos de la retina, tales como AMD (Young,
Sur Ophthal, 32:252-269, 1988; Taylor, et
al.,Arch Ophthal, 110:99-104, 1992;
Cruickshank et al., Arch Ophthal,
111:514-518, 1993). Se ha demostrado que el estrés
fotooxidativo que conduce al daño inducido por la luz de las células
de la retina es un modelo útil para estudiar las enfermedades
degenerativas de la retina por las siguientes razones: el daño se
produce principalmente en los fotorreceptores y en el epitelio
pigmentario retiniano (RPE) de la retina externa, las mismas células
que se ven afectadas en las enfermedades heredodegenerativas (Noell
et al., Invest Ophthal Vis Sci, 5: 450-472,
1966; Bressler et al., Sur Ophthal,
32:375-413, 1988; Curcio et al., Invest Ophthal
Vis Sci, 37:1236-1249, 1996); la apoptosis es el
mecanismo de muerte celular por el cual se produce la pérdida de
células de fotorreceptores y RPE en la AMD y RP, así como la
posterior lesión celular inducida de forma fotooxidativa
(Ge-Zhi et al., Trans AM Ophthal Soc,
94:411-430, 1996; Abler et al., Res Commun Mol
Pathol Pharmacol, 92:177-189, 1966; Nickells y
Zack, Ophthalmic Genet, 17:145-65, 1966); la
luz se ha implicado como un factor de riesgo ambiental para la
progresión de la AMD y RP (Taylor et al., Arch Ophthalmol,
110:99-104, 1992; Naash et al., Invest Ophthal
Vis Sci, 37, 775-782, 1996); y las
intervenciones terapéuticas que inhiben las lesiones fotooxidativas
han resultado ser eficaces en modelos animales de enfermedad
heredodegenerativa de la retina (LaVail et al., Proc Nat Acad
Sci, 89:11249-11253, 1992; Fakforovich et al.,
Nature, 347, 83-86, 1990; Frasson et al.,
Nat. Med. 5, 1183-1187, 1990).
Se han identificado varias clases de compuestos
diferentes en diversos modelos animales que minimizan la lesión
fotooxidativa retiniana. Éstos incluyen: antioxidantes tales como
ascorbato (Organisciak et al., Invest Ophthal Vis Sci,
26:1589-1598, 1985), dimetiltiourea (Organisciak et
al., Invest Ophthal Vis Sci, 33:1599-1609,
1992; Lam et al., Arch Ophthal,
108:1751-1752, 1990),
\alpha-tocoferol (Kozaki et al., Nippon Ganka
Gakkai Zasshi, 98:948-954, 1994) y
\beta-caroteno (Rapp et al., Cur Eye Res,
15:219-232, 1995); antagonistas de calcio tales como
flunarizina (Li et al., Exp Eye Res,
56:71-78, 1993; Edward et al., Arch Ophthal,
109, 554-622, 1992; Collier et al., Invest
Ophthal Vis Sci, 36:S516); factores de crecimiento tales como el
factor básico de crecimiento de fibroblastos, factor nervioso
derivado de cerebro, factor neurotrófico ciliar e
interleuquina-1-\beta (LaVail et
al., Proc Nat Acad Sci, 89:11249-11253,
1992); glucocorticoides tales como metilprednisolona (Lam et al.,
Graefes Arch Clin Exp Ophthal, 231, 729-736,
1993) y dexametasona (Fu et al., Exp Eye Res,
54:583-594, 1992); quelantes de hierro tales como
desferrioxamina (Li et al., Cur Eye Res, 2,
133-144, 1991); antagonistas de NMDA tales como
eliprodil y MK-801 (Collier et al., Inves Ophthal
Vis Sci, 40:S159, 1999).
Los agonistas de 5-HT_{1A}
serotonérgicos (es decir, buspirona, ziprasidona, urapidil) se han
registrado o lanzado para el tratamiento de la ansiedad,
hipertensión, esquizofrenia, psicosis o trastornos de depresión
bipolar. Además, se ha demostrado que los agonistas de
5-HT_{1A} son neuroprotectores en diversos modelos
animales y se están evaluando en clínica para el tratamiento de la
isquemia cerebral, traumatismo craneal, enfermedad de Alzheimer,
esclerosis múltiple y esclerosis lateral amiotrófica. Se demostró
que los agonistas de 5-HT_{1A},
8-OH-DPAT
(8-hidroxi-2-(di-n-propilamino)tetralina)
e ipsapirona prevenían el daño neuronal excitotóxico inducido por
NMDA en el núcleo basal magnocelular de la rata (Oosterink et al.
Eur J Pharmacol, 358:147-52, 1998), la
administración de Bay-x-3702 reducía
significativamente el daño isquémico en un modelo de hematoma
subdérmico agudo en rata (Alessandri et al., Brain Res,
845:232-5, 1999), mientras que
8-OH-DPAT,
Bay-x-3702, urapidil, gepirona y CM
57493 reducían significativamente el volumen de infarto cortical en
la rata (Bielenberg y Burkhardt, Stroke,
21(suppl):IV161-3; Semkova et al., Eur J
Pharmacol, 359:251-60, 1998; Peruche et al.,
J Neural Transm - Park Dis Dement Sect,
8:73-83, 1994) y ratón (Prehn et al., Eur J
Pharmacol, 203:213-22, 1991; Prehn et al.,
Brain Res, 630:10-20, 1993) tras la oclusión
de la arteria cerebral media. Además, se ha demostrado que el
tratamiento de ratas con SR 57746A, un potente agonista de
5-HT_{1A}, es neuroprotector después de una
isquemia global transitoria de 4 vasos, en las lesiones del
septohipocampo inducidas por sulfato de vincristina, en la
neuropatía periférica inducida por acrilamida y en la compresión del
nervio ciático (Fournier et al., Neurosci,
55:629-41, 1993) y se ha demostrado que retrasa la
progresión de la degeneración de neuronas motoras en ratones
pmn (Fournier et al., Br J Pharmacol,
124:811-7, 1998).
Esta clase de compuestos se ha descrito para el
tratamiento del glaucoma (reduciendo y controlando la presión
intraocular (IOP)), véanse, por ejemplo, los documentos WO 98/18458
(DeSantis et al.) y EP 0771563A2 (Mano, et al.). Osborne, et al.
(Ophthalmologica, Vol. 210:308-314, 1996) muestran
que la 8-hidroxidipropilaminotetralina
(8-OH-DPAT) (un agonista de 5-HT_{1A}) reduce la IOP en conejos. Wang et al. (Current Eye Research, Vol. 16(8):769-775, agosto de 1997, y IVOS, Vol. 39(4), S488, marzo de 1998) describen que el 5-metilurapidil, un antagonista de \alpha_{1A} y agonista de 5-HT_{1A} reduce la IOP en el mono, pero debido a su actividad en el receptor \alpha_{1A}. También se han descrito antagonistas de 5-HT_{1A} como agentes útiles para el tratamiento del glaucoma (IOP elevada) (por ejemplo, en el documento WO 92/0338, McLees). Además, DeSai, et al. (documento WO 97/35579) y Macor, et al. (documento U.S. 5.578.612) describen el uso de agonistas de 5-HT_{1} y semejantes a 5-HT_{1} para el tratamiento del glaucoma (IOP elevada). Estos compuestos contra la migraña son agonistas de 5-HT_{1B,D,E,F}, por ejemplo, sumatriptan y naratriptan y compuestos relacionados.
(8-OH-DPAT) (un agonista de 5-HT_{1A}) reduce la IOP en conejos. Wang et al. (Current Eye Research, Vol. 16(8):769-775, agosto de 1997, y IVOS, Vol. 39(4), S488, marzo de 1998) describen que el 5-metilurapidil, un antagonista de \alpha_{1A} y agonista de 5-HT_{1A} reduce la IOP en el mono, pero debido a su actividad en el receptor \alpha_{1A}. También se han descrito antagonistas de 5-HT_{1A} como agentes útiles para el tratamiento del glaucoma (IOP elevada) (por ejemplo, en el documento WO 92/0338, McLees). Además, DeSai, et al. (documento WO 97/35579) y Macor, et al. (documento U.S. 5.578.612) describen el uso de agonistas de 5-HT_{1} y semejantes a 5-HT_{1} para el tratamiento del glaucoma (IOP elevada). Estos compuestos contra la migraña son agonistas de 5-HT_{1B,D,E,F}, por ejemplo, sumatriptan y naratriptan y compuestos relacionados.
Las figuras 1A y 1B muestran el mantenimiento de
la función de las ondas a y b del electrorretinograma (ERG) en ratas
tratadas sistémicamente con
8-OH-DPAT y expuestas a una agresión
fotooxidativa grave.
La figura 2 muestra la protección de la
morfología de la retina (fotorreceptores y RPE) en ratas tratadas
sistémicamente con 8-OH-DPAT y
expuestas a una agresión fotooxidativa grave.
La figura 3 muestra la protección del ADN de la
retina, una medida del número de células retinianas (A), y la
completa protección de la morfología de la retina (fotorreceptores)
en ratas tratadas sistémicamente con buspirona y expuestas a una
agresión fotooxidativa grave.
Las figuras 4A y 4B muestran el mantenimiento de
la función de las ondas a y b del ERG en ratas tratadas
sistémicamente con SR-57746A y expuestas a una
agresión fotooxidativa grave.
La presente invención se refiere al uso de
agonistas de 5-HT_{1A} para preparar un
medicamento útil en el tratamiento de trastornos de la retina
externa, particularmente: AMD; RP y otras formas de enfermedades
heredodegenerativas de la retina; desprendimiento y desgarro de
retina; membrana epirretiniana; isquemia que afecta a la retina
externa; retinopatía diabética; lesiones asociadas con la terapia
láser (en rejilla, focal y panretiniana) incluyendo la terapia
fotodinámica (PDT); traumatismo; cirugía (translocación retiniana,
cirugía subretiniana o vitrectomía) o retinopatía iatrogénica
inducida por la luz; y mantenimiento de trasplantes de retina.
Se ha demostrado que los agonistas del receptor
5-HT_{1A} serotonérgico son potentes agentes
neuroprotectores después de varias agresiones al sistema nervioso
central. Inesperadamente, hemos demostrado que
8-OH-DPAT
(8-hidroxi-2-(di-n-propilamino)tetralina),
buspirona y SR-57746A muestran una potente actividad
neuroprotectora en la retina y previenen la muerte celular
apoptótica inducida por la luz en fotorreceptores y células del RPE.
Hemos descubierto que el tratamiento con buspirona puede prevenir
completamente la retinopatía inducida por fotooxidación y reducir
significativamente la pérdida de ADN de la retina y el
adelgazamiento de la capa nuclear externa (ONL). Las ventajas en
cuanto a seguridad de algunos de estos compuestos hacen que sean
particularmente deseables para terapias tanto agudas como crónicas.
Tales agentes tendrían utilidad en el tratamiento de diversas
enfermedades degenerativas de la retina externa.
En nuestros modelos de daño inducido por luz, los
antioxidantes no tenían efecto (\alpha-tocoferol)
o eran marginalmente eficaces a altas dosis (ascorbato, análogos de
vitamina E). De forma similar, algunos antagonistas del calcio
(flunarizina, nicardipina) eran moderadamente eficaces, mientras que
otros (nifedipina, nimodipina, verapamil) no tenían efecto en la
prevención de los cambios funcionales o morfológicos inducidos por
la luz. Sin embargo, se ha descubierto que los agonistas de
5-HT_{1A} son 100 veces más potentes en estos
modelos de daño inducido por luz y, por lo tanto, son útiles para
tratar trastornos de la retina externa.
La invención contempla el uso de cualquier
agonista de 5-HT_{1A} farmacéuticamente aceptable,
incluyendo sales farmacéuticamente aceptables, para preparar un
medicamento para tratar trastornos de la retina externa
(compuestos). Farmacéuticamente aceptable significa que los
compuestos pueden usarse con seguridad para el tratamiento de
enfermedades de la retina externa. Como se usa en la presente
invención, la retina externa incluye el RPE, fotorreceptores,
células de Muller (en la medida en que sus procesos penetran en la
retina externa), y la capa plexiforme externa. Los compuestos se
formulan para la administración sistémica u ocular local.
Los trastornos de la retina externa incluyen
afecciones degenerativas crónicas y agudas inducidas por el ambiente
(traumatismo, isquemia, estrés fotooxidativo) de fotorreceptores y
de células del RPE en individuos normales o predispuestos
genéticamente. Estas afecciones incluirían, pero sin limitación,
AMD, RP y otras formas de enfermedad heredodegenerativa de la
retina, desprendimiento de retina, desgarros, membrana
epirretiniana, isquemia que afecta a la retina externa, retinopatía
diabética, lesiones asociadas con la terapia láser (en rejilla,
focal y panretiniana) incluyendo terapia fotodinámica (PDT), térmica
o crioterapia, traumatismo, retinopatía inducida por cirugía
(translocación retiniana, cirugía subretiniana o vitrectomía) o
retinopatía iatrogénica inducida por luz y mantenimiento de
trasplantes de retina.
Los compuestos útiles en la presente invención
tienen una potente afinidad por los receptores
5-HT_{1A} con valores de IC_{50} que se
extienden hasta aproximadamente 500 nM (preferiblemente menos de 100
nM). Estos compuestos también son agonistas parciales o totales con
valores de IC_{50} que se extienden hasta aproximadamente 1 \muM
(preferiblemente menos de 500 nM). Los agonistas de
5-HT_{1A} útiles representativos de acuerdo con la
presente invención incluyen, pero sin limitación: tandospirona,
urapidil, ziprasidona, clorhidrato de repinotan, clorhidrato de
xaliproden (SR-57746A), buspirona, flesinoxan,
EMD-68843, DU-127090, gepirona,
alnespirona, PNU-95666, AP-521,
flibanserina, MKC-242, lesopitron, clorhidrato de
sarizotan, Org-13011, Org-12966,
E-5842, SUN-N4057 y
8-OH-DPAT.
La unión al receptor y la actividad agonista de
acuerdo con esta invención puede determinarse usando los siguientes
métodos.
Los estudios de unión a
5-HT_{1A} se realizaron con células de ovario de
hámster chino (CHO) que expresaban receptores clonados humanos
usando (^{3}H)8-OH-DPAT
como ligando. Se homogeneizaron membranas de células de hámster
chino (CHO) que expresaban receptores 5-HT_{1A}
clonados (fabricados para NEN por Biosignal, Inc., Montreal, Canadá)
en aproximadamente 40 volúmenes de Tris pH 7,4 50 mM, durante 5 seg.
Se realizaron diluciones del fármaco usando un robot Beckman Biomek
2000 (Beckman Instruments, Fullerton, CA). Se realizaron
incubaciones con preparados de membrana, los compuestos de ensayo y
[^{3}H]8-OH-DPAT 0,25 nM
(NEN, Boston, MA) en el mismo tampón a 27ºC durante 1 h. Los ensayos
se terminaron con una rápida filtración al vacío sobre filtros de
fibra de vidrio GF/B de Whatman empapados previamente en
polietilenimina al 0,3%. La radiactividad unida se midió usando
espectrometría de centelleo líquido. Los datos se analizaron usando
programas de ajuste de curvas no lineales (Sharif et al., J Pharmac
Pharmacol, 51:685-694, 1999).
Los estudios de unión a ligando también pueden
realizarse usando preparaciones de membrana de cerebro de rata y de
ternero (fuente local) y membranas de corteza humana. Se
diseccionaron regiones específicas de cerebro, se homogeneizaron en
10 volúmenes de sacarosa 0,32 M y se centrifugaron durante 10 min a
700 x g. El sobrenadante resultante se centrifugó a 43.500 x g
durante 10 min y el sedimento se resuspendió en
Tris-HCl (pH 7,7, 25ºC) 50 mM usando un tratamiento
de 10 seg en un politrón. Se almacenaron alícuotas a -140ºC. Para
eliminar la serotonina endógena, los preparados se incubaron a 37ºC
durante 10 min antes del experimento. Las incubaciones del ensayo se
detuvieron por filtración rápida sobre fibras GF/C de Whatman usando
un colector de células Brandel. Los valores de Ki se calcularon
usando la ecuación de Cheng-Prusoff (De Vry et al.,
J Pharm Exper Ther, 28:1082-1094, 1998).
La función de los compuestos de la presente
invención puede determinarse usando varios métodos para evaluar la
actividad funcional de agonistas de 5-HT_{1A}. Uno
de tales ensayos se realiza usando cortes de hipocampo de ratas
Sprague-Dawley macho y midiendo la inhibición de la
adenilato ciclasa estimulada por forskolina (J Med Chem, 42:36,
1999; J Neurochem, 56:1114, 1991; J Pharm Exper Ther, 284:1082,
1998). Se homogeneizaron membranas de hipocampo de rata en 25
volúmenes de sacarosa 0,3 M que contenía EGTA 1 mM, EDTA 1 mM,
ditiotreitol 5 mM y Tris-HCl, pH 7,4 20 mM a 25ºC.
Se centrifugó el homogeneizado durante 10 min a 10.000 x g. El
sobrenadante posteriormente se centrifugó a 39.000 x g durante 10
min. El sedimento resultante se resuspendió en tampón de
homogeneización a una concentración de proteína de aproximadamente 1
mg/ml y se almacenaron alícuotas a -140ºC. Antes de su uso, las
membranas se volvieron a homogeneizar en un
Potter-Elvehjem. Se añadieron 50 \mul de la
suspensión de membrana (50 \mug de proteína) a un tampón de
incubación que contenía NaCl 100 mM, acetato de magnesio 2 mM, ATP
0,2 mM, AMPc 1 mM, GTP 0,01 mM, forskolina 0,01 mM,
Tris-HCl 80 mM, fosfato de creatina 5 mM, 0,8
U/\mul de creatina fosfoquinasa, IBMX 0,1 mM, y
1-2 \muCi de \alpha-[^{32}P]ATP. Las
incubaciones con los compuestos de ensayo (10 min a 30ºC) se
iniciaron por la adición de la solución de membrana a la mezcla de
incubación (previamente calentada 5 min a 30ºC). El
[^{32}P]ATP se midió de acuerdo con el método de Salomon
(Adv Cyclic Nucleotide Res, 10:35-55, 1979). Las
proteínas se midieron usando el ensayo de Bradford (Anal Biochem,
72:248-2554, 1976).
\newpage
La actividad funcional también se puede
determinar en receptores humanos recombinantes de acuerdo con el
método de Schoeffter et al. (Neuropharm, 36:429-437,
1997). Se cultivaron células HeLa transfectadas con el receptor
5-HT_{1A} humano recombinante hasta la confluencia
en placas de 24 pocillos. Las células se aclararon con 1 ml de
solución salina tamponada con Hepes (en mM) NaCl 130, KCl 5,4,
CaCl_{2} 1,8, MgSO_{4} 0,8, NaH_{2}PO_{4} 0,9, glucosa 25,
Hepes 20, pH 7,4 y rojo fenol a 5 mg/l. Las células se marcaron con
6 \muCi/ml de [^{3}H]adenina (23 Ci/mmol, Amersham, Rahn
AG, Zurich, Suiza) en 0,5 ml de solución salina a 37ºC durante 2 h.
Posteriormente, las placas se aclararon dos veces con 1 ml de
solución salina tamponada que contenía isobutilmetilxantina 1 mM.
Las células se incubaron durante 15 min en 1 ml de esta solución
(37ºC) en presencia o ausencia de forskolina 10 \muM y el
compuesto de ensayo. Después se retiró el tampón y se añadió 1 ml de
ácido tricloroacético (TCA) al 5% que contenía AMPc 0,1 mM y ATP 0,1
mM para extraer las muestras. Después de 30 min a 4ºC, los extractos
de TCA se sometieron a separación cromatográfica en Dowex AG
50W-X4 y columnas de alúmina (Salomon, Meth Enzymol,
195:22-28, 1991). La producción de AMP cíclico se
calculó como la relación [^{3}H]AMPc/([^{3}H]AMPc
+ [^{3}H]ATP).
Los procedimientos anteriores descritos en los
métodos 1 y 2 se usaron para generar los siguientes datos.
Compuesto | Unión al Receptor (IC_{50} nM,SEM) | Inhibición de AMPc (EC_{50}) |
(R,S) 8-OH-DPAT | 1,5 nM | 4,7 nM |
(R) 8-OH-DPAT | 0,5 nM | 2,6 nM |
SR-57746A | 2,5 nM | 3,7 nM |
En general, para enfermedades degenerativas, los
agonistas de 5-HT_{1A} de esta invención se
administran por vía oral con una dosificación diaria de estos
compuestos que varía entre aproximadamente 0,001 y aproximadamente
500 miligramos. La dosis total diaria preferida varía entre
aproximadamente 1 y aproximadamente 100 miligramos. La
administración no oral, tal como intravítrea, tópica ocular, con
parches transdérmicos, subdérmica, parenteral, intraocular,
subconjuntival o retrobulbar o inyección subtenon, transescleral
(incluyendo iontoforesis), o con liposomas o polímeros
biodegradables de liberación lenta, puede requerir un ajuste de la
dosis diaria total necesaria para proporcionar una cantidad
terapéuticamente eficaz del compuesto. Los agonistas de
5-HT_{1A} también pueden administrarse en
soluciones de irrigación ocular. Las concentraciones deben variar de
aproximadamente 0,001 \muM a aproximadamente 100 \muM,
preferiblemente de aproximadamente 0,01 \muM a aproximadamente 5
\muM.
Los agonistas de 5-HT_{1A}
pueden incorporarse en diversos tipos de formulaciones oftálmicas
para su liberación en el ojo (por ejemplo, por vía tópica,
intracameral o a través de un implante). Pueden combinarse con
conservantes, tensioactivos, potenciadores de la viscosidad, agentes
gelificantes, potenciadores de la penetración, tampones, cloruro
sódico y agua, siendo tales agentes oftalmológicamente aceptables,
para formar suspensiones o soluciones oftálmicas acuosas estériles o
geles preformados o geles formados in situ. Las formulaciones
de soluciones oftálmicas pueden prepararse disolviendo el compuesto
en un tampón acuoso isotónico fisiológicamente aceptable. Además, la
solución oftálmica puede incluir un tensioactivo oftalmológicamente
aceptable para ayudar a la disolución del compuesto. Las soluciones
oftálmicas pueden contener un potenciador de la viscosidad tal como
hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o
similares, para mejorar la retención de la formulación en el saco
conjuntival. Para preparar formulaciones de pomadas oftálmicas
estériles, el ingrediente activo se combina con un conservante en un
vehículo apropiado, tal como aceite mineral, lanolina líquida o
vaselina blanca. Las formulaciones de geles oftálmicos estériles
pueden prepararse suspendiendo el ingrediente activo en una base
hidrófila preparada por la combinación de, por ejemplo,
carbopol-940, o similar, de acuerdo con las
formulaciones publicadas para preparaciones oftálmicas análogas; se
pueden incorporar conservantes y agentes de tonicidad.
Si se administran tópicamente, los agonistas de
5-HT_{1A} se formulan preferiblemente como
suspensiones o soluciones oftálmicas tópicas, con un pH de
aproximadamente 4 a 8. Los agonistas de 5-HT_{1A}
normalmente estarán contenidos en estas formulaciones en una
cantidad del 0,001% al 5% del peso, pero preferiblemente en una
cantidad del 0,01% al 2% en peso. De esta manera, para la
presentación tópica, se administrarían 1 ó 2 gotas de estas
formulaciones en la superficie del ojo de 1 a 4 veces diarias a
discreción del experto clínico.
Las siguientes formulaciones oftálmicas tópicas
son útiles de acuerdo con la presente invención administradas de 1 a
4 veces por día a discreción del experto clínico.
Ingredientes | Cantidad (% en peso) |
Buspirona | 0,01-2% |
Hidroxipropilmetilcelulosa | 0,5% |
Fosfato sódico dibásico (anhidro) | 0,2% |
Cloruro sódico | 0,5% |
EDTA disódico (Edetato disódico) | 0,01% |
Polisorbato 80 | 0,05% |
Cloruro de benzalconio | 0,01% |
Hidróxido sódico/Ácido clorhídrico | Para ajustar el pH a 7,3-7,4 |
Agua purificada | c.s. hasta 100% |
Ingredientes | Cantidad (% en peso) |
Buspirona | 0,01-2% |
Metilcelulosa | 4,0% |
Fosfato sódico dibásico (anhidro) | 0,2% |
Cloruro sódico | 0,5% |
EDTA disódico (Edetato disódico) | 0,01% |
Polisorbato 80 | 0,05% |
Cloruro de benzalconio | 0,01% |
Hidróxido sódico/Ácido clorhídrico | Para ajustar el pH a 7,3-7,4 |
Agua purificada | c.s. hasta 100% |
Ingredientes | Cantidad (% en peso) |
Compuesto | 0,01-2% |
Goma guar | 0,4-6,0% |
Fosfato sódico dibásico (anhidro) | 0,2% |
Cloruro sódico | 0,5% |
EDTA disódico (Edetato disódico) | 0,01% |
Polisorbato 80 | 0,05% |
(Continuación)
Ingredientes | Cantidad (% en peso) |
Cloruro de benzalconio | 0,01% |
Hidróxido sódico/Ácido clorhídrico | Para ajustar el pH a 7,3-7,4 |
Agua purificada | c.s. Hasta 100% |
Ingredientes | Cantidad (% en peso) |
Clorhidrato de xaliproden | 0,01-2% |
Vaselina blanca, aceite mineral y lanolina | Para dar consistencia a la pomada |
Fosfato sódico dibásico (anhidro) | 0,2% |
Cloruro sódico | 0,5% |
EDTA disódico (Edetato disódico) | 0,01% |
Polisorbato 80 | 0,05% |
Cloruro de benzalconio | 0,01% |
Hidróxido sódico/Ácido clorhídrico | Para ajustar el pH a 7,3-7,4 |
Solución i.v. 10 mM (% p/v) | |
Buspirona | 0,384% |
Ácido L-tartárico | 2,31% |
Hidróxido sódico | pH 3,8 |
Ácido clorhídrico | pH 3,8 |
Agua purificada | c.s. hasta 100% |
Cápsulas de 5 mg | |
Ingrediente | mg/cápsula (peso total 22a mg) |
Clorhidrato de buspirona | 5 |
Lactosa, anhidra | 55,7 |
Carboximetil almidón sódico | 8 |
Celulosa, microcristalina | 30 |
Dióxido de silicio coloidal | 0,5 |
Estearato de magnesio | 0,8 |
Se evaluó el efecto protector de la retina de
estos agonistas de 5-HT_{1A} en nuestro modelo de
retinopatía inducido por fotooxidación.
Se indujeron lesiones fotoquímicas en ratas
adaptadas a la oscuridad (24 horas) mediante la exposición a luz
azul (220 fc) (paso de banda de la amplitud media = 435 a 475 nm)
durante 6 horas. Se dejó que los animales se recuperaran durante 5
días en la oscuridad antes de la evaluación electrodiagnóstica de la
función de la retina. Las ratas se encerraron individualmente en
jaulas de policarbonato transparente durante esta exposición a la
luz.
Se registró el electrorretinograma (ERG) de ratas
anestesiadas después de un periodo de adaptación a la oscuridad de
24 horas. Las ratas se anestesiaron con una inyección IP con
ketamina-HCl (75 mg/kg) y xilazina (6 mg/kg). Los
ERG con flash registrados desde un electrodo del bucle del cable de
platino-iridio colocado en la córnea se indujeron
mediante la estimulación de un ganzfeld. Las respuestas eléctricas a
una serie de destellos de luz que se incrementaban en intensidad se
digitalizaron para analizar las características temporales de la
forma de onda y la respuesta de la relación
voltaje-log de intensidad (VlogI). Los cambios en la
onda a del ERG están asociados con las lesiones en los
fotorreceptores y en el epitelio pigmentario retiniano, mientras que
el daño en la retina interna se refleja en cambios en la onda b del
ERG.
Se obtuvieron tejidos oculares de ratas de
control y tratadas con fármaco o vehículo y se fijaron por inmersión
es una mezcla de paraformaldehído al 2% y glutaraldehído al 2%. Los
globos oculares fijados se deshidrataron en una serie ascendente de
etanol, se incluyeron en resina plástica JB-4 y se
analizaron cortes de 1 a 1,5 micrómetros de grosor usando un sistema
computerizado cuantitativo de análisis de imágenes acoplado al
microscopio. Se midió el grosor de la capa retiniana (epitelio
pigmentario retiniano, RPE; grosor de la capa nuclear externa, ONL;
grosor de la capa nuclear interna, INL; y longitud de los segmentos
interno y externo de fotorreceptores, IS+OS).
Se sacrificaron ratas albinas por inhalación de
CO_{2} y las retinas individuales se congelaron en tubos
separados. Cada retina se había sonicado en 0,8 ml (NaCl 2,0 M,
NaPO_{4}, pH 7,4 50 mM, EDTA 2 mM) para producir un homogeneizado
uniforme, que se almacenó congelado. Se diluyeron 10 veces alícuotas
(0,1 ml) de cada muestra con NaCl 2,0 M, NaPO_{4} pH 7,4 50 mM,
EDTA 2 mM que contenía 1,1 \mug/ml de bisbencimidazol (Hoechst
33258). Se construyó una curva patrón usando ADN de timo de ternero
a una concentración de 0 a 25 \mug/ml en el mismo tampón.
Utilizando una pipeta, se introdujeron alícuotas de 0,2 ml de cada
muestra de retina y patrón, por triplicado, en una placa de 96
pocillos para medir la fluorescencia en el Cytofluor II. La longitud
de onda de excitación fue de 360 nm y la longitud de onda de emisión
fue de 460 nm.
Se asignaron aleatoriamente ratas Sprague Dawley
macho a grupos experimentales de fármaco y de control. Las ratas de
control se encerraron en su jaula bajo una exposición a la luz
cíclica normal. Todas las ratas recibieron la dosificación 48, 24 y
0 horas antes de una exposición a luz azul durante 6 horas. La
dosificación fue como se indica a continuación:
A las ratas que recibieron el vehículo (N = 10) u
8-OH-DPAT (0,5 mg/kg [N = 5] o 1,0
mg/kg [N = 10]) se les administraron tres inyecciones subcutáneas
(SC) antes de la exposición a la luz. Se usaron cinco ratas como
controles. La protección de la retina se evaluó analizando la
respuesta ERG y midiendo los cambios en la morfología de la
retina.
Para la cuantificación del ADN, se trataron seis
ratas por grupo de tratamiento con dosis IP del vehículo o buspirona
(0,5 y 1 mg/kg) antes de la exposición a la luz. Como controles, se
usaron las retinas de siete ratas normales. Para evaluar los cambios
en la morfología de la retina, a las ratas se les administró (IP)
vehículo (N = 8) o buspirona (1,0 mg/kg [N = 9]). Se usaron seis
ratas como controles. La protección de la retina se evaluó
cuantificando los cambios en el ADN de la retina y midiendo los
cambios en la morfología de la retina.
A las ratas se les administró (IP) vehículo (N =
15) o SR-57746A (0,5 mg/kg [N = 5] o 1 mg/kg [N =
15]). Se usaron once ratas como controles. Se analizó el ERG después
de un periodo de recuperación de 5 días para evaluar la protección
de la retina.
La exposición a la luz azul durante 6 horas tuvo
como resultado una disminución significativa de la amplitud de la
respuesta ERG (ANOVA, p < 0,001; ensayo t de Bonferroni, p <
0,05) en comparación con las normales cuando se midió después de un
periodo de recuperación de 5 días (figuras 1A y 1B). La exposición a
la luz azul produjo una reducción del 75% en las amplitudes máximas
de las ondas a y b en ratas que recibieron el vehículo en
comparación con los controles. Además, las respuestas umbral eran
más bajas y provocadas en intensidades de destellos más
brillantes.
Las ratas tratadas con
8-OH-DPAT mostraron una protección
dependiente de la dosis de la función de la retina externa e interna
contra esta retinopatía inducida por fotooxidación (figuras 1A y
1B). Las amplitudes máximas de la respuesta de ondas a y b en ratas
tratadas con 8-OH-DPAT (0,5 mg/kg)
no se diferenciaron de las de las ratas tratadas con vehículo y eran
aproximadamente un 27% de las amplitudes de control. Sin embargo,
las amplitudes máximas de la respuesta de ondas a y b de las ratas
tratadas con 8-OH-DPAT (1,0 mg/kg)
eran aproximadamente un 53% y un 61% de la normal, respectivamente,
y significativamente más altas que las respuestas medidas en las
ratas tratadas con vehículo (figuras 1A y 1B).
En consonancia con estos cambios en ERG, el
análisis morfométrico de estas retinas después de un periodo de
recuperación de 3 semanas demostró una pérdida significativa (ANOVA,
p < 0,01) de células fotorreceptoras, un acortamiento de la
longitud de los segmentos interno + externo de fotorreceptores y un
aplanamiento del RPE en animales tratados con vehículo. No se
detectaron cambios significativos en el grosor de la INL. El grosor
de la ONL se redujo un 73%, la longitud del segmento interno +
externo se redujo un 82% y el grosor del RPE se redujo un 59% en
comparación con los controles (figura 2). Las lesiones observadas en
las ratas tratadas con 8-OH-DPAT
(0,5 mg/kg) no eran significativamente diferentes de las lesiones
medidas en ratas tratadas con vehículo. Mientras que los ERG se
redujeron aproximadamente un 63%, el grosor de la ONL se redujo un
53%, la longitud de los segmentos de fotorreceptores se redujo un
60% y el grosor de RPE se redujo un 34%. Sin embargo, las lesiones
fóticas observadas en ratas tratadas con
8-OH-DPAT (1,0 mg/kg) eran
significativamente diferentes de las de las ratas tratadas con
vehículo. Mientras que la amplitud de la respuesta ERG era superior
al 50% de la normal, el grosor de la ONL era 2,4 veces mayor, la
longitud de los segmentos fotorreceptores era 2,9 veces mayor y el
grosor de RPE era 1,9 veces mayor en comparación con las ratas
tratadas con vehículo.
Como se ve en la figura 3A, los niveles de ADN de
retina de los tratamientos con vehículo se habían reducido
significativamente (ANOVA, p = 0,017) a aproximadamente el 30% de
los niveles control. No se midieron diferencias significativas entre
los grupos tratados con vehículo o con 0,1 mg/kg de buspirona. La
protección de la retina se midió en ratas tratadas con buspirona (1
mg/kg). Los niveles de ADN de retina eran significativamente mayores
que los medidos en ratas tratadas con vehículo, pero no
significativamente diferentes de los de los controles.
La exposición a la luz azul durante 6 horas
provocó una reducción significativa en el número de fotorreceptores
(ANOVA, p < 0,05). El análisis morfométrico de estas retinas
después de un periodo de recuperación de 4 semanas demostró un
adelgazamiento del 54% de la capa nuclear externa en las ratas
tratadas con vehículo en comparación con los controles (figura 3B).
Sin embargo, no se midieron diferencias significativas en el grosor
de la ONL entre las ratas normales y las tratadas con buspirona. En
ratas tratadas con buspirona (1 mg/kg), el grosor de la ONL era de
28,3 \mum en comparación con el valor de 34 \mum en ratas
normales.
Se midió una protección significativa de la
función retiniana en ratas expuestas a la luz tratadas con
SR-57746A (0,5 y 1,0 mg/kg). Las amplitudes máximas
de la respuesta de ondas a y b se redujeron en un 50% en las ratas
tratadas con vehículo en comparación con los controles (figuras 4A y
B). Las respuestas máximas eran del 83% de los controles en ratas
tratadas con SR-57746A (0,5 mg/kg) y del 70% del
normal en ratas tratadas con 1 mg/kg.
Estos agonistas de 5-HT_{1A}
(8-OH-DPAT, buspirona y
SR-57746A) demostraron buena potencia y eficacia en
este modelo oxidativo de enfermedad degenerativa de la retina. Se
logró la protección funcional y estructural en ratas tratadas en
tres días consecutivos con una dosis tan baja como 1 mg/kg.
Claims (4)
1. El uso de un compuesto con actividad agonista
de 5-HT_{1A} para la preparación de una
composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos de la
retina externa.
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, de
un compuesto seleccionado entre tandospirona, urapidil, ziprasidona,
clorhidrato de repinotan, clorhidrato de xaliproden
(SR-57746A), buspirona, flesinoxan,
EMD-68843, DU-127090, gepirona,
alnespirona, PNU-95666, AP-521,
flibanserina, MKC-242, lesopitron, clorhidrato de
sarizotan, E-5842, SUN-N4057,
Org-13011, Org-12966 y
8-OH-DPAT.
3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó
2, donde el trastorno se selecciona entre AMD; RP y otras formas de
enfermedad heredodegenerativa de la retina; desprendimiento y
desgarro de retina; membrana epirretiniana; isquemia que afecta a la
retina externa; retinopatía diabética; lesiones asociadas con la
terapia láser (en rejilla, focal y panretiniana) incluyendo la
terapia fotodinámica (PDT); traumatismo; retinopatía inducida por
cirugía (translocación retiniana, cirugía subretiniana o
vitrectomía) o retinopatía iatrogénica inducida por la luz; y
mantenimiento de trasplantes de retina.
4. El uso de acuerdo con la reivindicación 2,
donde el trastorno es AMD, RP o retinopatía diabética.
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