JP2003523951A

JP2003523951A - ２−クロロ−５−クロロメチル−１，３−チアゾールの製造方法

Info

Publication number: JP2003523951A
Application number: JP2001538889A
Authority: JP
Inventors: ヴォルフラム・ヘンデル; シルビア・クリヒ
Priority date: 1999-11-15
Filing date: 2000-10-20
Publication date: 2003-08-12
Also published as: US6812348B1; WO2001036400A1; AU7789300A; PT1230229E; EP1230229A1; DE50002398D1; ATE241606T1; ES2194783T3; EP1230229B1; DK1230229T3

Abstract

(57)【要約】【解決手段】本発明は、２−クロロ−５−クロロメチル−１，３−チアゾールの製造方法において、式（Ｉ）［式中、ＸはＣｌ、−ＯＲ、−ＳＲまたはＮＲ₂を意味し、その際にＲはＨまたは適当な保護基であり；ＹはＨまたはＣｌでありそしてＺはＣｌまたはＯを意味する。］で表され、かつＣ^*とＣ^"との間またはＣ^"とＺとの間に最高１つの二重結合を有し、ただしＣ ^"とＺとの間の結合はＺがＯである場合に二重結合でありそしてＺがＣｌである場合には単一結合であることを前提とする式（Ｉ）の化合物を、以下の中間段階で：ａ₁）２，３−ジクロロプロパナルをチオシアナートと反応させ、アセタール化して３−クロロ−１，１−ジアルコキシ−２−イソチアナート−プロパンとするかまたはａ₂）２，３−ジクロロプロパナルをチオ尿素と反応させて、Ｎ−［［５−（２−アミノチアゾール）イル］チオ尿素と［５−（２−アミノチアゾール）イル］メチルチオホルムアミジンの塩化物混合物とし、そして分解して相応するチオールまたはアミンを得るかまたはｂ）ＸがＯＲ、ＳＲまたはＮＲ₂であり、ＹがＣｌでありそしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物をチオ尿素と反応させて式（Ｖ）の化合物とするかまたはｃ）ＸがＯＲ、ＳＲまたはＮＲ₂であり、ＹがＣｌでありそしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物を、アンモニウムジチオカルバマートまたはアンモニウムチオカルバマートと反応させて式(VIa) または(VIb) の化合物を得、ｄ）1,2,3-トリクロロプロパンを相応するチアゾリジンとし、次いで脱水素化するかまたはｅ）１，３−ジクロロ−プロプ−１−エンを相応するエポキシドに転化し、次いで該エポキシドをチオ尿素（ｅ₁）とまたはアンモニウムジチオカルバマートまたはアンモニウムチオカルバマート（ｅ₂）と反応させることを特徴とする、上記方法に関する。【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の産業上の利用分野】

本発明は２−クロロ−５−クロロメチル−１，３−チアゾール（ＣＣＴ）を製
造する方法並びにそこで使用される中間体化合物に関する。

【０００２】

【従来の技術】

２−クロロ−５−クロロメチル−１，３−チアゾールは農薬または薬学的製品
を製造する際の価値ある中間生成物である。

【０００３】ＣＣＴを製造する沢山の色々な方法が既に文献から公知である。例えばヨーロ
ッパ特許第０２６０５６０号明細書および同第０４４６９１３号明細書には、ア
リルイソチオシアナートあるいは脱離基で置換されたアリルイソチオシアナート
を塩素化剤と反応させることによってＣＣＴを製造することがそしてヨーロッパ
特許第０７６３５３１号明細書には２−クロロアリルイソチオシアナートと塩素
化剤との反応が開示されている。これらの方法は、例えば第一の変法では沢山の
副生成物が生じ、それによって製造されたＣＣＴが低い純度であることおよび第
二の変法では出発物質が多過ぎる経費をかけなければ入手できないという欠点を
有する。更に著しく過剰の塩素化剤を使用しなければならず、方法を非常に希釈
した状態で実施しなければならない。また反応温度の正確な制御が必要とされそ
して反応過程で生じる安定な中間体を追加的反応段階で所望の最終生成物に発熱
的に転化しなければならない。ヨーロッパ特許第０，７９４，１８０号明細書に
は１，３−ジクロロプロパンおよびトリシアナート塩から３−クロロ−１−イソ
チオシアナート−１−プロペンを経てＣＣＴを製造することが改善策として記載
されている。

【０００４】例えばＣＣＴが２−アミノ−５−メチルチアゾールを経てジアゾ化および後続
の塩素化によって製造されるヨーロッパ特許出願公開第０，７７５，７００号明
細書の方法の様な別の変法も同様に、ＣＣＴが、分離することが殆どできないか
あるいは非常に困難でかつ収量損失が多い多種の副生成物によって汚染されると
いう欠点を有する。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】

本発明の課題はＣＣＴを高純度高収率で製造することを可能とする新規の方法
を提供することである。

【０００６】

【課題を解決するための手段】

従って本発明の課題は、２−クロロ−５−クロロメチル−１，３−チアゾール
の製造方法において、式

【０００７】

【化９】

【０００８】［式中、ＸはＣｌ、−ＯＲ、−ＳＲまたはＮＲ₂を意味し、その際にＲはＨまたは適当な保護基であり；ＹはＨまたはＣｌでありそしてＺはＣｌまたはＯを意味する。］で表され、かつＣ^*とＣ^"との間またはＣ^"とＺとの間に最高１つの二重結合を有し、ただしＣ ^" とＺとの間の結合はＸがＯである場合に二重結合でありそしてＺがＣｌである
場合に単一結合であることを前提とする式（Ｉ）の化合物を、ａ）ＸおよびＺがＣｌと等しくそしてＺがＯである場合には、ａ₁）最初にチオシアナートと反応させて式

【０００９】

【化１０】

【００１０】で表される化合物とし、次いで酸／Ｒ’ＯＨ−混合物（ただしＲ’はＣ₁〜Ｃ ₆−アルキルである）または酸／オルトエステル−混合物と反応させて式

【００１１】

【化１１】

【００１２】で表される化合物とするかまたは式（Ｉ）の化合物を最初にアセタールに転化しそして次にチオシアナートと反応させて式(III) で表される化合物とし、これを次に２−クロロ−５−クロロメチル−１，３−チアゾールに転化するかまたはａ₂）チオ尿素と反応させて式

【００１３】

【化１２】

【００１４】の化合物と式

【００１５】

【化１３】

【００１６】の化合物との混合物としそして次いで相応するチオールあるいはアミンに塩基分解した後にサンドメイヤー（Sandmeyer)ジアゾ化および場合によっては塩素化剤との反応によって２−クロロ−５−クロロメチル−１，３−チアゾールに転化するかまたはｂ）ＸがＯＲ、ＳＲまたはＮＲ₂（ただしＲはＨまたは適当な保護基を意味する）、ＹがＣｌでありそしてＺがＯである場合には、チオ尿素と反応させて式

【００１７】

【化１４】

【００１８】で表される化合物とし、次いでサンドメイヤー反応によってアミノ基を塩素原子に交換し、次に塩素化および場合によってはエーテル分解によって２−クロロ−５−クロロメチル−１，３−チアゾールとするまたはｃ）ＸがＯＲ、ＳＲまたはＮＲ₂（ただしＲがＨまたは適当な保護基を意味する）、ＹがＣｌでありそしてＺがＯである場合には、アンモニウムジチオカルバマートまたはアンモニウムチオカルバマートと反応させて化合物

【００１９】

【化１５】

【００２０】とし、次に場合によっては保護基を除くことによって残基Ｘを相応する残基ＯＨ、ＳＨまたはＮＲ₂に転化しそして次に適当な塩素化剤と反応させて２−クロロ−５−クロロメチル−１，３−チアゾールを得るかまたはｄ）Ｘ、ＹおよびＺがＣｌでそして化合物が二重結合を有していない場合には、式（Ｉ）の化合物をチオ尿素と反応させて式

【００２１】

【化１６】

【００２２】で表されるチアゾリジンとし、次いで脱水素およびジアゾ化することによって２−クロロ−５−クロロメチル−１，３−チアゾールとするかまたはｅ）ＸおよびＺがＣｌでそしてＹがＨでありそして化合物がＣ^*とＣ^"との間に二重結合を有している場合には、酸化剤との反応によって相応するエポキシドに転化し、これをｅ₁）適当な溶剤中でチオ尿素と反応させて直接的に２−アミノ−５−クロロメチル−１，３−チアゾールとしおよび／またはＸがＯＲ’（ただしＲ’はＨまたはＣ₁〜Ｃ₆−アルキルである）である式（Ｖ）の化合物とし、次いでジアゾ化および場合によってはエーテル分解および／または塩素化によって２− クロロ−５−クロロメチル−１，３−チアゾールに転化するかまたはｅ₂）ｃ）と同様にアンモニウムジチオカルバマートまたはアンモニウムチオカルバマートと反応させて２−クロロ−５−クロロメチル−１，３−チアゾールとすることを特徴とする、上記方法に関する。

【００２３】本発明に従ってＣＣＴは、原料化合物として、ＸがＣｌ、−ＯＲ、−ＳＲまた
はＮＲ₂を意味し、その際にＲはＨまたは適当な保護基であり；ＹはＨまたはＣ
ｌでありそしてＺはＣｌまたはＯを意味する式（Ｉ）の化合物から出発すること
によって製造される。その際にＣ^"とＺとの間の結合はＺがＯである場合に二重
結合でありそしてＺがＣｌである場合には単一結合であるという条件のもとで、
式（Ｉ）の化合物はＣ^*とＣ^"との間またはＣ^"とＺとの間に最高１つの二重結
合を有する。式（Ｉ）中、残基ＲはＨまたは保護基を意味する。保護基としては
、酸素−、硫黄−または窒素残基を保護するのに適するあらゆる基が適している
。このものは好ましくはＣ₁〜Ｃ₆−アルキル、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ヘキシルまたはフタルイミド基である。

【００２４】変法ａ）：変法ａ）では、ＸおよびＹがＣｌをそしてＺがＯを意味し、その結果式（Ｉ）
の出発化合物として２，３−ジクロロプロパナルが使用される。２，３−ジクロ
ロプロパナルは、例えばジクロロメタン中でアクロレインを塩素化することによ
って容易に入手できる。

【００２５】このアルデヒドからＣＣＴへの転化は本発明に従って変法ａ₁）またはａ₂）
によって行なうことができる。

【００２６】変法ａ₁）：変法ａ₁）の場合には、このアルデヒドを最初にＮａ−またはＮＨ₄−チオシ
アナートと反応させて式（II) の化合物に転化することができる。その際にこの
チオシアナートはアルデヒドを基準として当量でもまたは過剰量あるいは不足量
でも使用することができる。しかしながらチオシアナートは不足量で使用するの
が特に有利である。この場合、この反応は適当な溶剤中で行なう。溶剤としては
通例の有機溶剤が適する。これらには例えば炭素原子数１〜６のカルボン酸、例
えば蟻酸、醋酸、プロピオン酸等；塩素化された脂肪族および芳香族炭化水素、
例えばメチレンクロライド、トリクロロメタン、トリクロロエチレン、四塩化炭
素、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等；アルコール、例えばメタノール、エ
タノール、プロパノール、ｔ−ブタノール等；エーテル、例えばジエチルエーテ
ル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ｔ−ブ
チルメチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン等；ケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトン、メチルイ
ソブチルケトン、シクロヘキサン等；アミド、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等；スルホキシド
、例えばジメチルスルホキシド等およびニトリル、例えばアセトニトリル、プロ
ピオンニトリル等がある。更に水または溶剤／水−混合物も適している。

【００２７】場合によっては、溶剤に相転移触媒を添加するのも有利であり得る。この場合
、添加される相転移触媒の有利な量は０．１〜１５モル％である。相転移触媒と
しては例えばクラウンエーテル、第四アンモニウム塩、例えばテトラメチルアン
モニウムクロライド、テトラエチルアンモニウムクロライド、テトラブチルアン
モニウムクロライド、ベンジルトリメチルアンモニウムクロライド、並びに第四
ホスホニウム塩が適する。

【００２８】変法ａ₁）の有利な溶剤はＣ₁〜Ｃ₃−カルボン酸、ニトリル、塩素化脂肪族
炭化水素およびアミドである。特に有利なのは醋酸、アセトニトリル、ジメチル
ホルムアミドおよびメチレンクロライド／クラウンエーテル−混合物である。

【００２９】温度は１０〜１５０℃、好ましくは１５〜１３０℃、特に好ましくは２０〜８
０℃である。

【００３０】式に（II）の化合物は新規であり、それ故に本発明の対象の一部でもある。

【００３１】次いで式（II）の化合物を、酸／Ｒ’ＯＨ−または酸／オルトエステル−混合
物の添加によって１０〜１００℃の温度で式（III ）のアセタールに転化する。

【００３２】酸としては例えばＨＣｌまたはｐ−トルエンスルホン酸が適している。

【００３３】アルコールＲ’ＯＨとしてはＣ₁〜Ｃ₆−アルコール、例えばメタノール、エ
タノール、プロパノールが適している。特にエタノールを使用するのが有利であ
る。

【００３４】適するオルトエステルにはオルト蟻酸アルキルエステル、例えばオルト蟻酸メ
チル−または−エチルエステルがある。

【００３５】式（III ) の化合物は新規であり、それ故に本発明の対象の一部でもある。

【００３６】しかしながらアルデヒドは最初に相応するアセタールに転化してもよい。この
転化反応は上記方法と同様に行なう。次いでこのアセタールをＮａ−またはＮＨ ₄ −チオシアナートとの反応によって上記方法と同様にして式(III) の化合物と
する。

【００３７】式(III) の化合物を次に適当な段階、例えば転位反応、アルコール脱離あるい
はエーテル開裂、塩素化剤との反応等によって２−クロロ−５−クロロメチル−
１，３−チアゾールに転化する。

【００３８】更に式(II)のアルデヒドを適当な段階によって直接的に２−クロロ−５−クロ
ロメチル−１，３−チアゾールに転化することも可能である。

【００３９】変法ａ₂）：変法ａ₂）の場合には式（Ｉ）のアルデヒドを最初にチオ尿素と反応させて、
式(IVa) のＮ−［［５−（２−アミノチアゾール）イル］チオ尿素と式(IVb) の
［５−（２−アミノチアゾール）イル］メチルチオホルムアミジンとの化合物混
合物を得る。これらは塩酸塩の状態で生じる。この場合には０．８〜２当量のチ
オ尿素を使用するのが有利である。この反応は変法ａ₁）の所に記載した適当な
溶剤中で行なう。特にケトン類、例えばメチルイソブチルケトン、アセトンまた
はアルコール類、例えばメタノール、エタノール、ブタノールを使用するのが有
利である。反応温度は１５℃から使用溶剤の沸点までの間である。

【００４０】式(IVa) および(IVb) の化合物あるいはそれらの塩酸塩も新規であり、それ故
にこれらも本発明の別の対象でもある。

【００４１】ＣＣＴへの転化は相応するチオールあるいはアミンへの塩基分解、続いてのサ
ンドメイヤー（Sandmeyer)ジアゾ化および場合によっては塩素化によって行なう
。サンドメイヤージアゾ化はこの反応にとって通例の反応条件のもとで例えば無
機性または有機性ニトリットで、好ましくは亜硝酸ナトリウムまたは亜硝酸第三
ブチルを用いてＨＣｌ（例えばＨＣｌ水溶液）またはＨＣｌと有機性極性溶剤、
例えばアセトニトリルとの混合物中で場合によっては銅ハロゲン化物触媒の存在
下に行なう。

【００４２】適する塩素化剤は、反応条件のもとで塩素を放出する化合物である。これには
例えばＣｌ₂、スルフリルクロライド、ＰＣｌ₅、ＰＣｌ₃、ＰＯＣｌ₃等があ
る。

【００４３】塩素化反応の際の操作は一般に通例の方法で行なう。

【００４４】変法ｂ）：変法ｂ）の場合、Ｘは残基−ＯＲ、−ＳＲまたはＮＲ₂を意味し、ただしＲは
Ｈまたは適当な保護基を意味し、ＹはＣｌでありそしてＺはＯである。

【００４５】相応するアルデヒドをチオ尿素と反応させて式（Ｖ）の化合物を得る。この場
合、チオ尿素は当量、または過剰量または不足量で使用される。チオ尿素をアル
デヒドに対して僅かに不足する量で使用するのが有利である。次いでサンドメイ
ヤー反応によって変法ａ₂）と同様にアミノ基を塩素原子に交換する。

【００４６】ＣＣＴを得るために次いで場合によってはエーテル基を分解しそして相応する
残基を塩素原子で置換する。分解および塩素化はａ₂）と同様に実施する。

【００４７】変法ｃ）：変法ｃ）の場合、ＸはＯＲ、ＳＲまたはＮＲ₂を意味し、ただしＲはＨまたは
適当な保護基を意味し、ＹはＣｌでありそしてＺがＯである。

【００４８】式（Ｉ）の相応する化合物をアンモニウムジチオカルバマートまたはアンモニ
ウムチオカルバマートと反応させて、式(IVa) あるいは(IVb) の化合物を得る。

【００４９】溶剤としてはここでも、変法ａ₁）の所に記載した溶剤が適する。特にアミド
類、アルコール類またはニトリルを使用するのが有利である。中でも反応をＤＭ
Ｆ、メタノールまたはエタノール中でまたはアセトニトリル中で行なうのが有利
である。

【００５０】反応温度は０℃から使用溶剤の沸点までの間である。

【００５１】次いで場合によっては残基Ｘを、保護基を分離するために適当な公知の方法に
よって分離し、それによってそれぞれの相応する残基ＯＨ、ＳＨまたはＮＨ₂が
得られる。保護基次第で分離は例えば酸性、塩基性または水素添加条件のもとで
行なう。

【００５２】ＣＣＴをもたらす後続の転化反応は変法ａ₂）と同様に適当な塩素化剤との反
応によって行なう。

【００５３】変法ｄ）：変法ｄ）の場合、Ｘ、ＹおよびＺは全て塩素原子を意味しそしてこの化合物は
二重結合を有していない。従って出発化合物はチオ尿素と反応して式(VII) のチ
アゾリジンをもたらす１，２，３−トリクロロプロパンである。再び、チオ尿素
はトリクロロプロパンを基準として当量、不足量または過剰量使用することがで
きる。溶剤としては、変法ａ₁）の所に記載した溶剤が適する。反応温度は０℃
から使用溶剤の沸点までの間である。

【００５４】次いでチアゾリジンは芳香族化するための慣用の酸化剤（通例の脱水剤）、例
えば硫黄、クロラニル、ＤＤＱ、酸化白金等の添加によって脱水素反応にとって
通例の反応条件のもとで脱水素する。

【００５５】次にサンドメイヤージアゾ化をジアゾ化反応にとって通例の反応条件のもとで
変法ａ₂）と同様に行い、ＣＣＴを得る。

【００５６】変法ｅ）：変法ｅ）の場合、ＸおよびＺは塩素原子で、ＹはＨでありそして化合物がＣ^* とＣ^"との間に二重結合を有している。それ故に出発化合物としては１，３−ジ
クロロ−プロプ−１−エンを使用し、これを適当な酸化剤、例えば過酸、酸／Ｈ ₂ Ｏ₂−混合物、無機系または有機系過酸化物またはヒドロペルオキシドを用い
て文献から公知の条件のもとで２−クロロ−３−クロロメチル−オキシランに転
化する。

【００５７】溶剤としてはニトリル、例えばアセトニトリル、または塩素化炭化水素、例え
ばクロロホルム、四塩化炭素、メチレンクロライド、１，２−ジクロロエタンま
たはクロロベンゼンが適している。

【００５８】適する過酸は例えば過醋酸、ｍ−クロロ過安息香酸等である。

【００５９】得られるオキシランあるいはエポキシドを次いで変法ｅ₁）に従って他の変法
と同様にチオ尿素と、適当な溶剤中で反応させて式（Ｖ）の化合物を得る。適す
る溶剤はこの場合、変法ａ₁）の所に記載した溶剤である。変法ｅ₁）の好まし
い溶剤はアルコール、特にメタノール、エタノールおよび第三ブタノール、ケト
ン類、特にアセトン、ニトリル、特にアセトニトリル、エーテル、特にテトラヒ
ドロフラン、ジメトキシエタン、アミド類、特にＮ−メチルピロリドン、水また
は水との混合物、特にアセトン／Ｈ₂Ｏ−またはアセトニトリル／Ｈ₂Ｏ−混合
物である。アルコールと他の溶剤との混合物、例えばジクロロメタンとの混合物
も使用することができる。それ故にアルコール、特にメタノールとジクロロメタ
ンとの溶剤混合物も好ましい。溶剤混合物の場合には、後で適当な塩基、例えば
トリアルキルアミンを転化するのが有利であり得る。

【００６０】溶剤の選択次第で直接的に２−アミノ−５−クロロメチル−１，３−チアーゾ
ールがまたは最初にＲがＲ’に等しい式（Ｖ）の化合物または２−アミノ−５−
クロロメチル−１，３−チアゾールおよび２−アミノ−５−アルコキシメチル−
１，３−チアゾールおよび／または２−アミノ−５−ヒドロキシメチル−１，３
−チアゾールよりなる混合物が生じる。ＸがＯＲ’である式（Ｖ）の化合物は特
に溶剤としてアルコールを使用した場合に生じる。チア尿素との反応によって得
られる化合物または上記化合物の混合物を次いでジアゾ化および場合によっては
エーテル分解および／または塩素化によってＣＣＴに転化する。この場合、これ
らの段階の順序は変えてもよい。

【００６１】他の変法と同様にジアゾ化によってアミノ基を塩素原子に交換する。

【００６２】第一段階でＸがＯＲ’である式（Ｖ）の化合物または上記の混合物を得る場合
には、ＣＣＴを得るために既に説明した各変法と同様に場合によってはエーテル
基を分解しそして塩素化を実施しなければならない。エーテル分解並びに塩素化
はこの場合、ジアゾ化の前、ジアゾ化に続いてまたは一部、ジアゾ化と同時に行
なってもよい。エーテル分解および塩素化を一つの段階で実施することも可能で
ある。この場合、特にＰＯＣｌ₃とまたは、場合によってはルイス酸、例えばＺ
ｎＣｌ₂、ＡｌＣｌ₃またはＢＣｌ₃と組合せてアセチルクロライドと反応させ
るかまたは、ルイス酸、例えばＺｎＣｌ₂、ＡｌＣｌ₃またはＢＣｌ₃と組合せ
て乾燥ＨＣｌと反応させて、残基ＯＲ’のＣ₁〜Ｃ₆−アルコキシ基を直接的に
即ち一つの段階でＣｌに交換するのが好ましい。

【００６３】残基ＯＲ’のＣ₁〜Ｃ₆−アルコキシ基または水酸基を塩素原子に交換するた
めの上述の塩素化段階以外に相応するチアゾール類とチオニルクロライドとの反
応が可能である。

【００６４】変法ｅ₂）によれば、変法ｃ）と同様にアンモニウムジチオカルバマートまた
はアンモニウムチオカルバマートと反応させてＣＣＴを得る。この場合、場合に
よっては変法ｅ₁）と同様に残基Ｘを分離する必要がない。

【００６５】製造されたＣＣＴの単離および後処理は、通例の方法、例えば選択された製造
変法次第で抽出、蒸留等によって行なう。

【００６６】

【実施例】

実施例１：Ｎ−［［５−（２−アミノチアゾール）イル］メチル］チオ尿素と
［５−（２−アミノ−チアゾール）イル］メチルチオホルムアミジンとの混合物
の製造４．８ｇ（３７．８ｍｍｏｌ）の２，３−ジクロロプロピオンアルデヒドを２
．８０ｇ（３６．８ｍｍｏｌ）のチオ尿素と一緒に２５ｍＬの無水エタノール中
で３時間、沸騰するまで加熱する。生じる固体を濾別し、熱いエタノールに一度
および次いでアセトンに二度浸漬処理する。

【００６７】収量：２．０５ｇ（理論値の４２％）分析：¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ（ｐｐｍ）：９．７０（ｓ；１Ｈ
；幅広）；９．６３（ｓ；２Ｈ，幅広）；９．４３（ｓ；２Ｈ，幅広）；７．４
３（ｓ；１Ｈ）；４．８１（ｓ；２Ｈ） ¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ（ｐｐｍ）：１７０．７（ｓ）；１２５
．３（ｄ）；１２０．１（ｓ）；２８．６（ｔ）元素分析：計算値：Ｃ：２２．９９％、Ｈ：３．８６％、Ｎ：２１．５４％、Ｃｌ：２７．１５％、Ｓ：２４．５５％測定値：Ｃ：２２．９％、Ｈ：３．９％、Ｎ：２１．４％、Ｃｌ：２７．１％、Ｓ：２４．５％実施例２：３−クロロ−２−イソチオシアナートプロパナル方法Ａ：３６．３５ｇ（０．２９ｍｏｌ）の２，３−ジクロロプロピオナルデヒドおよ
び２３．５１ｇ（０．２９ｍｏｌ）のナトリウムチオシアナートを２５０ｍＬの
醋酸中で２時間５０℃に加熱する。溶剤をストリッピングで除き、残留物を５０
０ｍＬのメチレンクロライドにとりそして生じた沈殿物を濾別する。濾液を各２
００ｍＬの水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥しそして溶剤をストリッピング除
去する。

【００６８】収量：３２．１０ｇ３−クロロ−２−イソチオシアナートプロパナル：橙黄
色の油（理論値の７４％）方法Ｂ：６．３５ｇ（５０ｍｍｏｌ）の２，３−ジクロロプロピオナルデヒドおよび２
．４３ｇ（３０ｍｍｏｌ）のナトリウムチオシアナートを１５ｍＬのアセトニト
リル中で３時間沸騰するまで加熱する。この懸濁液を濾過しそして濾液から溶剤
を除く。残さを５０ｍＬのメチレンクロライドに溶解し、不溶成分を濾別しそし
て濾液を各１０ｍＬの水で２度洗浄しそして生成物溶液を共沸蒸留によって乾燥
させる。

【００６９】分析：Ｋｐ：６０〜６２℃／１ｍｂａｒ ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：９．５８（ｓ；１Ｈ）；４．５６（ｔ；１Ｈ，
Ｊ＝５．５Ｈｚ）；４．１１（ｄ；２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ） ¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１９２．９（ｄ）；１３４．３（ｓ，非常に小
さい）；６０．３（ｄ）；４７．５（ｔ）実施例３：３−クロロ−１，１−ジエトキシ−２−イソチオシアナートプロ
パン６．７５ｇ（４５ｍｍｏｌ）の３−クロロ−２−イソチオシアナートプロピオ
ナルデヒドを６７ｍＬのエタノールに溶解し、６７ｍＬの濃塩酸と混合しそして
２時間、沸騰するまで加熱する。この反応溶液を各１００ｍＬのメチレンクロラ
イドで４度抽出処理し、一緒にした有機相を水および炭酸水素ナトリウム溶液で
洗浄しそして次に溶剤を留去し、その上で３−クロロ−１，１−ジエトキシ−２
−イソチオシアナートプロパンを得る。

【００７０】分析： ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ（ｐｐｍ）：４．５９（ｄ；１Ｈ；Ｊ＝５．
２Ｈｚ）；４．０１〜３．９２（ｍ；１Ｈ）；３．９１（ｔ；２Ｈ，Ｊ＝５．７
Ｈｚ）；３．８２〜３．７０（ｍ；２Ｈ）；３．６８〜３．５６（ｍ；２Ｈ）；
１．２９〜１．１８（ｍ；６Ｈ） ¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ（ｐｐｍ）：１０２．６（ｄ）；６６．９（
ｔ）；６４．３（ｔ）；５９．８（ｄ）；４８．０（ｔ）；１５．５（ｑ）ＧＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ：１０３、４７、７５、２９、７２、２７、１５０、１７
８、５９、１４２、１５２、１８０実施例４：２−クロロ−５−メトキシメチルチアゾール６ｍＬのメタノール中の２．５４ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）の１，３−ジクロロ
プロペンオキシドに、１５ｍＬのメタノールに１．２９ｇ（１７ｍｍｏｌ）のチ
オ尿素を溶解した溶液を２℃で滴加し、最初に室温で１時間そして次いで沸点で
更に１時間攪拌する。溶剤を留去し、残さが炭酸水素ナトリウム溶液と第三ブチ
ルメチルエーテルの間を分割しそして中間生成物を徹底して抽出処理する。

【００７１】中間生成物（１．４０ｇ）を５ｍＬの塩酸および１．６ｍＬのアセトニトリル
に溶解しそして２℃で０．９ｇ（９．４ｍｍｏｌ）の塩化銅（Ｉ）と混合し、そ
の後に−８℃〜０℃で、１．６ｍＬのアセトニトリルに１．５１ｇ（１３．２ｍ
ｍｏｌ）の亜硝酸第三ブチルを溶解した溶液をゆっくり滴加する。その後に０〜
５℃で２時間そして室温で更に１時間攪拌する。

【００７２】反応混合物を濾過し、次いでクロロホルムで徹底的に抽出処理する。有機相を
炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄しそして溶剤を除く。

【００７３】収量：１．３１ｇの２−クロロ−５−メトキシメチルチアゾール：黄色の油（
理論値の４０％）分析： ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ（ｐｐｍ）：７．４１（ｓ；１Ｈ）；４．５
６（ｓ；２Ｈ）；３．４０（ｓ；３Ｈ）ＧＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：１６３、１２８、７２、５７実施例５：２−クロロ−５−メトキシメチルチアゾールからＣＣＴへの加工変法Ａ）：実施例４に従って製造した０．１ｇ（０．６１ｍｍｏｌ）の２−クロロ−５−
メトキシメチルチアゾールを１ｍＬの水、１ｍＬの硫酸および０．５ｍＬの塩酸
よりなる混合物中で室温で５時間および５０℃で更に５時間攪拌する。この反応
溶液をトルエンで抽出処理し、抽出液をＧＣ−ＭＳによって分析する。その際に
比較用スペクトルによって最終生成物としてのＣＣＴが疑いもなく同定できる。

【００７４】ＧＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ：１２８、１３２、４５、１６３、１３４、７１、２９、
７２、５７、５８、３９、７９、１６５方法Ｂ：実施例４に従って製造した２．００ｇ（１２．２２ｍｍｏｌ）の２−クロロ−
５−メトキシメチルチアゾールを４．００ｇ（２６．２０ｍｍｏｌ）のオキシ塩
化リンと一緒に８０℃に１２時間加熱する。その後に反応混合物を氷水に注ぎそ
してメチレンクロライドで３度抽出処理する。抽出物は比較スペクトルによって
疑いも無く同定されるＣＣＴを主生成物とし含有している。副生成物はＧＣによ
ると認められない。

【００７５】実施例６：２−クロロ−５−メトキシメチルチアゾール１８ｍＬのメタノール中の７．６２ｇ（６０．０ｍｍｏｌ）の１，３−ジクロ
ロプロペンオキシドに２℃で、５０ｍＬのメタノールに３．６５ｇ（４８ｍｍｏ
ｌ）のチオ尿素を溶解した溶液を滴加し、次いで沸点で１時間攪拌する。

【００７６】溶剤を留去し、中間生成物（１０．１ｇ）を２５ｍＬの塩酸および８ｍＬのア
セトニトリルに溶解しそして２℃で４．７５ｇ（４８ｍｍｏｌ）の塩化銅（Ｉ）
と混合し、その後に−１０℃〜−５℃で、８．２ｍＬのアセトニトリルに６．９
３ｇ（６７．２ｍｍｏｌ）の亜硝酸第三ブチルを溶解した溶液をゆっくり滴加す
る。その後に室温で３時間攪拌する。

【００７７】反応混合物を濾過し、次いでクロロホルムで徹底的に抽出処理する。有機相を
炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄しそして溶剤を除く。

【００７８】収量：７．０５ｇの２−クロロ−５−メトキシメチルチアゾール：黄色の油（
理論値の９０％）分析： ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ（ｐｐｍ）：７．４１（ｓ；１Ｈ）；４．５
６（ｓ；２Ｈ）；３．４０（ｓ；３Ｈ）ＧＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：１６３、１２８、７２、５７実施例７：２−クロロ−５−メトキシメチルチアゾールからＣＣＴへの加工実施例６に従って製造した０．１ｇ（０．６１ｍｍｏｌ）の２−クロロ−５−
メトキシメチルチアゾールを１ｍＬの水、１ｍＬの硫酸および０．５ｍＬの塩酸
よりなる混合物中で室温で５時間および５０℃で更に５時間攪拌する。この反応
溶液をトルエンで抽出処理し、抽出液をＧＣ−ＭＳによって分析する。その際に
比較スペクトルによって最終生成物としてのＣＣＴが疑いもなく同定できる。

【００７９】実施例８：９８．８ｇ（０．８９ｍｏｌ）の１，３−ジクロロプロペンを４００ｇの１，
２−ジクロロエタンに溶解しそして１５５．６ｇ（０．９ｍｏｌ）の乾燥３−ク
ロロ過安息香酸と混合しそして６０℃に４０時間加熱する。この反応混合物を−
５℃に冷却し、３−クロロ安息香酸を濾別しそして濾液を飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液および１０％濃度ピロ亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄する。水性相をクロロ
ホルムで一度抽出処理し、次いで一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、
濾過しそして溶剤を留去する。最後に生成物を８０〜８３℃、６０ｍｂａｒで蒸
留する。

【００８０】収量：８４．７５ｇの１、３−ジクロロペルオキシド；無色の液体（理論値の
８３％、含有量８８％）次に１．２９ｇ（１７．０ｍｍｏｌ）のチオ尿素および２．５４ｇ（１７．０
ｍｍｏｌ）の８８％濃度１，３−ジクロロプロペンオキシドを２１ｍＬの１，２
−ジメトキシエタン中で６０℃に２時間加熱しそしてその後に溶剤を留去する。

【００８１】粗２−アミノ−５−クロロメチルチアゾールを１０ｍＬの濃塩酸および３．４
ｍＬのアセトニトリルに懸濁させそして−１３〜−７℃で最初に１．９８ｇ（２
０ｍｍｏｌ）の塩化銅（Ｉ）と混合し、次いで３．４ｍＬのアセトニトリル中の
２．８９ｇ（２８ｍｍｏｌ）の亜硝酸第三ブチルとゆっくり混合しそして室温で
２時間攪拌する。

【００８２】この反応溶液を２０ｍＬの水で希釈し、ジクロロメタンで徹底的に抽出処理し
そして最後に溶剤を留去する。３７重量％のＣＣＴの他に未だ２−クロロヒドロ
キシメチルチアゾールを含有するこの粗生成物を１ｍＬのチオニルクロライドと
混合しそして室温で１時間攪拌する。この反応溶液を２５ｇの氷で加水分解し、
ジクロロメタンで徹底的に抽出処理しそして最後に溶剤を留去する。

【００８３】収量：２．４２ｇのＣＣＴ：褐色の油（５２重量％の含有量；理論値の４４％
）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＧＤ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者シルビア・クリヒオーストリア国、アルテンベルク、ライファイゼンヴェーク、24／５Ｆターム(参考） 4C033 AD13 AD17 AD18 4H006 AA01 AB84 TN10 TN30 TN40 4H039 CA70 CD20 【要約の続き】

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】２−クロロ−５−クロロメチル−１，３−チアゾールの製造
方法において、式【化１】［式中、ＸはＣｌ、−ＯＲ、−ＳＲまたはＮＲ₂を意味し、その際にＲはＨまたは適当な保護基であり；ＹはＨまたはＣｌでありそしてＺはＣｌまたはＯを意味する。］で表され、かつＣ^*とＣ^"との間またはＣ^"とＺとの間に最高１つの二重結合を有し、ただしＣ ^" とＺとの間の結合はＺがＯである場合に二重結合でありそしてＺがＣｌである
場合に単一結合であることを前提とする式（Ｉ）の化合物を、ａ）ＸおよびＹがＣｌと等しくそしてＺがＯである場合には、ａ₁）最初にチオシアナートと反応させて式【化２】で表される化合物とし、次いで酸／Ｒ’ＯＨ−混合物（ただしＲ’はＣ₁〜Ｃ ₆−アルキルである）または酸／オルトエステル−混合物と反応させて式【化３】で表される化合物とするかまたは式（Ｉ）の化合物を最初にアセタールに転化しそして次にチオシアナートと反応させて式(III) で表される化合物とし、これを次に２−クロロ−５−クロロメチル−１，３−チアゾールに転化するかまたはａ₂）チオ尿素と反応させて式【化４】の化合物と式【化５】の化合物との混合物としそして次いで相応するチオールあるいはアミンに塩基分解した後にサンドメイヤー（Sandmeyer)ジアゾ化および場合によっては塩素化剤との反応によって２−クロロ−５−クロロメチル−１，３−チアゾールに転化するかまたはｂ）ＸがＯＲ、ＳＲまたはＮＲ₂（ただしＲはＨまたは適当な保護基を意味する）、ＹがＣｌでありそしてＺがＯである場合には、チオ尿素と反応させて式【化６】で表される化合物とし、次いでサンドメイヤー反応によってアミノ基を塩素原子に交換し、次に塩素化および場合によってはエーテル分解によって２−クロロ−５−クロロメチル−１，３−チアゾールとするまたはｃ）ＸがＯＲ、ＳＲまたはＮＲ₂（ただしＲがＨまたは適当な保護基を意味する）、ＹがＣｌでありそしてＺがＯである場合には、アンモニウムジチオカルバマートまたはアンモニウムチオカルバマートと反応させて化合物【化７】とし、次に場合によっては保護基を除くことによって残基Ｘを相応する残基ＯＨ、ＳＨまたはＮＲ₂に転化しそして次に適当な塩素化剤と反応させて２−クロロ−５−クロロメチル−１，３−チアゾールを得るかまたはｄ）Ｘ、ＹおよびＺがＣｌでそして化合物が二重結合を有していない場合には、式（Ｉ）の化合物をチオ尿素と反応させて式【化８】で表されるチアゾリジンとし、次いで脱水素およびジアゾ化することによって２−クロロ−５−クロロメチル−１，３−チアゾールとするかまたはｅ）ＸおよびＺがＣｌでそしてＹがＨでありそして化合物がＣ^*とＣ^"との間に二重結合を有している場合には、酸化剤との反応によって相応するエポキシドに転化し、これをｅ₁）適当な溶剤中でチオ尿素と反応させて直接的に２−アミノ−５−クロロメチル−１，３−チアゾールとしおよび／またはＸがＯＲ’（ただしＲ’はＨまたはＣ₁〜Ｃ₆−アルキルである）である式（Ｖ）の化合物とし、次いでジアゾ化および場合によってはエーテル分解および／または塩素化によって２− クロロ−５−クロロメチル−１，３−チアゾールに転化するかまたはｅ₂）ｃ）と同様にアンモニウムジチオカルバマートまたはアンモニウムチオカルバマートと反応させて２−クロロ−５−クロロメチル−１，３−チアゾールとすることを特徴とする、上記方法。
【請求項２】変法ａ₁）に従って、最初に２，３−ジクロロプロパナルを
Ｎａ−またはＮＨ₄−チオシアナートと有機溶剤中で場合によっては相転移触媒
の存在下で反応させ３−クロロ−２−イソチオシアナートプロパナルに転化し、
次いで３−クロロ−１，１−ジアルコキシ−２−イソチオシアナートプロパンと
するかまたは最初に２，３−ジクロロプロパナルの相応するアセタールへの転化
を行い、次いでＮａ−またはＮＨ₄−チオシアナートと反応させて３−クロロ−
１，１−ジアルコキシ−２−イソチオシアナートプロパンを得る請求項１に記載
の方法。
【請求項３】変法ａ₂）に従って２，３−ジクロロプロパナールを０．８
〜２当量のチオ尿素と反応させて式(IVa) および(IVb) の化合物の混合物に転化
し、その際に式(IVa) および(IVb) の化合物が塩酸塩の状態で生じる請求項１に
記載の方法。
【請求項４】変法ｄ）に従って１，２，３−トリクロロプロパンをチオ尿
素と反応させて式(VII) のチアゾリジンとし、これを酸化剤の添加によって脱水
素しそして次にジアゾ化する請求項１に記載の方法。
【請求項５】変法ｅ₁）に従って一つの段階でエーテル分解および塩素化
を行い、その際に式（Ｖ）の化合物のＣ₁〜Ｃ₆−アルコキシ基をＰＯＣｌ₃ま
たはアセチルクロライドと、場合によってはルイス酸と組合せて反応させるかま
たは乾燥ＨＣｌと、ルイス酸と組合せて直接的に塩素原子に交換する請求項１に
記載の方法。
【請求項６】変法ｅ₁）に従って式（Ｖ）の化合物のＣ₁〜Ｃ₆−アルコ
キシ基または式（Ｖ）の化合物の水酸基をチオニルクロライドとの反応によって
塩素に交換する請求項１に記載の方法。
【請求項７】請求項１に規定する式（II) で表される化合物。
【請求項８】請求項１に規定する式(III) で表される化合物。
【請求項９】請求項１に規定する式(IVa) および(IVb) の化合物およびそ
れらの塩酸塩。
【請求項１０】２−クロロ−５−クロロメチル−１，３−チアゾールを製
造する際に請求項５，６および７の化合物を用いる方法。