JP2003523393A - 呼吸器疾患治療用メタロプロティナーゼ阻害剤 - Google Patents

呼吸器疾患治療用メタロプロティナーゼ阻害剤

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JP2003523393A
JP2003523393A JP2001561326A JP2001561326A JP2003523393A JP 2003523393 A JP2003523393 A JP 2003523393A JP 2001561326 A JP2001561326 A JP 2001561326A JP 2001561326 A JP2001561326 A JP 2001561326A JP 2003523393 A JP2003523393 A JP 2003523393A
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ジョン マクグラスハン リチャーズ，アンドリュー
マーク バニスター，ロビン
アデル チャップリン，シャロン
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アラキス リミテッド
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Abstract

(57)【要約】 組織破壊を伴う呼吸器疾患治療用薬剤を製造するための化合物の使用であって、該化合物は酵素分析において濃度１００μＭ以下で、ＭＭＰ１またはＭＭＰ２またはＭＭＰ８またはＭＭＰ９を５０％以上阻害する阻害活性を示し、かつ、１００μＭでＣＯＰＤ肺組織中でＭＭＰ１またはＭＭＰ２またはＭＭＰ８またはＭＭＰ９を未治療濃度の５０％以下にまで下方制御する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は呼吸器疾患の治療に関する。
【０００２】 （従来技術） 多くの呼吸器疾患は、気道の収縮を伴う急性効果による気体交換の低下を含む
急性要素を有する。これは、感染、気管支収縮、過剰粘液および他のメカニズム
による。さらに、これは肺組織のより重症でかつ不可逆的破壊をしばしば伴う。
これらの効果は組み合わされて、肺機能の一様の損失となり、その結果、低品位
の生活および余命の短縮となる。このような疾患としては慢性閉塞性肺疾患（Ｃ
ＯＰＤ）、慢性気管支炎、肺気腫、喘息、嚢胞性線維症（ＣＦ）および肺癌が挙
げられる。
【０００３】 マトリックスメタロプロテイナーゼ酵素は、組織再生過程で中心的役割を果た
すことが周知である。これらの酵素の阻害剤は、炎症性疾患（リューマチ性関節
炎）、腫瘍および歯周炎を含む多くの治療指標において開発中である。ＭＭＰ酵
素のペプチド系阻害剤もまた、ＣＯＰＤを含む肺疾患の治療において試みられて
いる。
【０００４】 テトラサイクリン系抗生物質は周知の化合物類である。これらは通常、経口ル
ートから全身性抗生物質として投与される。主として、５０ｍｇまたはこれ以上
の薬を含む錠剤またはカプセルが感染症治療のために毎日、短期間をおいて投与
される。ＣＯＰＤでは根本的な症状（感染性要素を含むであろう）は主として、
気管支拡張剤を使用して治療する。
【０００５】 ドキシサイクリンおよび他のテトラサイクリンは、ＭＭＰ酵素の中程度の阻害
剤として周知である。ドキシサクリンはこの活性をもとに、歯周炎疾患の治療に
おいても認可されている。
【０００６】 米国特許第5,773,430号には、ある種の疎水性テトラサイクリン誘導体はセリ
ンプロテアーゼおよびメタロプロティナーゼを阻害することが記載される。ＣＦ
は治療され得る症状の中に含まれる。テトラサイクリンの中では、「ドキシサイ
クリン」（ｓｉｃ）が言及されるが、このような化合物は、化学変性テトラサイ
クリン、特に４−デ（ジメチルアミノ）−テトラサイクリンと比べると不十分あ
ると考えられている。 米国特許第5,789,395号には、テトラサイクリン化合物はＮＯ産生を阻害する
と記載される。
【０００７】 （発明の開示） 本発明は、ある種のＭＭＰ阻害剤の実行可能な効力に関する初めての直接的証
拠、および特にＣＯＰＤの治療でＭＭＰおよびＴＩＭＰの調節因子としてのドキ
シサイクリンの有用性を提供する研究に基づく。特に、また驚くべきことに、ド
キシサイクリンは肺癌を併発したＣＯＰＤ患者から切除した患部組織に投与した
場合、ＭＭＰ酵素の濃度を調節することを見出した。この組織にドキシサイクリ
ンを投与することは、ＣＯＰＤの組織破壊に関係する主要なＭＭＰの濃度を低下
させる。ドキシサイクリンは対照実験に比べて、ＭＭＰ酵素濃度において有意な
低下を示した。ＭＭＰ濃度の減少は、類似した結合組織障害、例えば、関節炎お
よび癌転移の組織破壊の進行遅延との直接的相関となることを示している。シャ
リンスキー(Shalinsly)ら、Invest. New Drugs (1998-9) 16(4): 303-13参照。
【０００８】 驚くべきことに、ＭＭＰ−９への影響に加えて生体内(in vivo)で、ドキシサ
イクリンはＭＭＰ−９の天然阻害剤であるＴＩＭＰ−１の濃度の有意な増加を促
進し、それによってＭＭＰ−９の効果を増強することが証明されている。臨床デ
ータはドキシサイクリンの作用の複数メカニズムをはじめて証明する。生体外(e
x vivo)研究は、ＭＭＰ−９発現／分泌の中程度であるが有用な阻害を示す。体
内(in vivo)研究では、ドキシサイクリンはＭＭＰ−９の天然阻害剤（ＴＩＭＰ
−１）の発現／分泌をも増加することを証明する。これらの性質が共同して、組
織破壊関連疾患の治療において有効な用量にて、ドキシサイクリンに強力なＭＭ
Ｐ阻害活性を発揮させる。
【０００９】 さらに、経口投与のドキシサクリンは肝臓で大規模に代謝され、初回通過代謝
を避ける投与ルートから投与された場合、薬の肺濃度は、血漿中の濃度の１０倍
以下である。ボッカー(Bocker)ら、Arzeneimittelforschung (1981) 31(12): 21
16-7参照。さらに、経口ルートから投与した場合、ドキシサイクリンは非常に高
いタンパク結合性を示し、したがって経口輸送は呼吸器疾患治療には最適でない
ことが知られている。吸入ルートによるＣＯＰＤ治療において本発明のドキシサ
イクリン投与は、新規に発見されたＭＭＰ調整活性および患部組織の薬の高濃度
を助長する利点を最大とし、血漿に結合して損失する血漿中の薬の暴露を最小化
する。
【００１０】 これらの要因は共同して、薬の全体的暴露およびその抗菌性ならびに全身性副
作用を含む望ましくない副作用を最小化する。BNF（Sept. 2000）254-5およびPh
ysician's Desk Reference ed. 55 (2001) 1103 (Collagenex)および2537(Pfize
r)参照。さらに、このような副作用はＭＭＰ阻害と併発する組織効果によって生
じる。より具体的には、本発明では、経口ルートから使用する場合ですら、肺で
の集積が原因で薬は他のＭＭＰ仲介疾患の治療におけるよりも低い用量で使用す
る。
【００１１】 本発明では、ドキシサイクリンまたは他のテトラサイクリン系抗生物質が組織
破壊を伴う呼吸器疾患の治療に使用される。より一般的には、ここに提供される
情報に基づいて、活性薬剤は酵素分析において濃度１００μＭ以下で、ＭＭＰ１
またはＭＭＰ２またはＭＭＰ８またはＭＭＰ９を５０％以上阻害する阻害活性を
有し、かつ、１００μＭでＣＯＰＤ肺組織中でＭＭＰ１またはＭＭＰ２またはＭ
ＭＰ８またはＭＭＰ９を未治療濃度の５０％以下まで下方制御するもの、および
／または毎日１回１００ｍｇ繰り返し投与した後、ＣＯＰＤ喀痰中のＴＩＭＰ−
１を未治療濃度の２００％以上まで上方制御する、酵素分析において濃度１００
μＭ以下で、ＭＭＰ１またはＭＭＰ２またはＭＭＰ８またはＭＭＰ９を５０％以
上阻害する阻害活性を有するものである。
【００１２】 ＭＭＰおよびＴＩＭＰの役割の臨界は、ビグノラ(Vignola)ら、Am. J. Respir
. Core Med. (1989) 158(6): 1945-50に説明される。セグラ(Segura)−バルデス
(Valdez)ら、Chest (Mar 2000) 117(3): 684-94参照。
【００１３】 （発明を実施するための最良の形態） 本発明での使用に適した化合物は、標準的分析法およびここに提供される他の
情報に基づいて当業者は容易に決定できる。例えば、テトラサイクリン系抗生物
質を含むテトラサイクリン類は周知である。このような化合物の多くは開示され
、抗生物質として試験されていて、本発明での使用に適している。ミッシャー(M
ischer)、The Chemistry of the Tetracycline Antibiotics, Marcel Dekker, N
ew York (1978) Chapter 6参照。その例としてはドキシサイクリン、テトラサイ
クリンおよびミノサイクリンが挙げられる。本発明での使用に好ましい活性薬剤
はドキシサイクリンであり、この薬を実例として以下に説明する。
【００１４】 本発明で使用する化合物は、上記した阻害プロファイルの１つまたは両方を有
する。このような第１プロファイルでは、所与の濃度はドキシサイクリンでは１
００μM以下、好ましくは５０μM以下であり、その値は約２０μMである。第２
プロファイルでは、上方制御は、ドキシサイクリンでは２００％以上、好ましく
は５００％以上であり、その値は約１０００％である。本発明での使用に好まし
い化合物は、これらの両方の臨界を満足し、例えば、少なくともドキシサイクリ
ンのように活性である少なくとも１つの性質をする。
【００１５】 本発明での使用に好適な化合物の別な表現としては、その化合物はドキシサイ
クリン、ミノサイクリンまたはメタロプロティナーゼ阻害活性を示し、かつ、哺
乳動物系で実質的に抗菌活性を示さない化学変性テトラサイクリンである。この
ようなテトラサイクリンは米国特許第5,789,395号（この文献およびここに記載
される他の文献の内容は、参考として本明細書中に導入する）に記載される。
【００１６】 本発明での使用には、テトラサイクリン系抗生物質は吸入投与または経口投与
用として処方し、組織破壊を伴う呼吸器疾患を罹患する患者へ投与する。この治
療は急性感染性要素(acute infectious element)に対して処置してもよいが、Ｃ
ＯＰＤおよびＣＦを含む肺疾患のいくつかの形態に存在する根本的な組織破壊を
治療するのに有効である。ある期間の治療後、感染低下が薬を抗感染薬として好
適な用量で投与した場合に見られる。この用量および抗生物質として使用するに
必要な用量よりも低い用量でも、組織破壊の割合は低下する。
【００１７】 吸入ルートからの薬の近代的輸送方法では、より低い肺へ投与することが可能
となる。これは粉末または液体粒子処方術を使用して、粒子の性質（形、大きさ
および静電力を含む）を制御して実現する。好適な粒子径は１μｍまで、または
５μｍまでまたはそれ以上であり、意図する標的に依存する。このような制御は
肺の中および低い肺までドキシサイクリン（実例として）を輸送するために使用
することができ、そこで、そのＭＭＰ阻害活性のために進行中の組織破壊の速度
を遅延および強力に可逆化させるであろう。
【００１８】 特に、肺での輸送に適した装置中でテトラサイクリンを処方し、肺へ局所的に
それらを輸送することが可能であることを見出した。これは、例えば噴霧器、多
用量吸入器、乾燥粉末吸入器および加圧計量多用量吸入器などの当業者に公知で
ある一連の(a range of)肺システムおよび処方技術を使用して実現することがで
きるが、これらに限定されない。ドキシサイクリンなどのテトラサイクリン系抗
生物質は、例えば、担体、賦形剤、界面活性剤などの１種または複数の従来の添
加剤を使用して、吸入用に容易に処方することができる。
【００１９】 投与される活性薬剤の量は、疾患の性質および重症度、患者の症状および薬剤
自体の能力などの通常の要素から決定する。これらの要素を当業者は容易に決定
することができる。単なる実施例として、ドキシサイクリンの毎日の好適な吸入
用量は１ｍｇ〜５０ｍｇである。その量は、気道細菌叢(flora)でなんら効果的
な変化を生じないように選択することができる。より具体的には、吸入１回当た
りの用量は、２０ｍｇ以下、好ましくは１０ｍｇ以下、例えば５ｍｇ以下または
２ｍｇ以下である。
【００２０】 さらに、活性薬剤は肺組織破壊部位で適当な薬濃度をもたらすいかなる経口ル
ートから投与してもよい。驚くべきことに、ＭＭＰ低下効果は感染症を治療する
ために通例、使用する用量以下の用量で見られる。すなわち、５０ｍｇ以下の用
量（ドキシサイクリンの、または他の好適な薬の均等な量）は、ＣＯＰＤに見ら
れる組織破壊を治療する経口ルートを使用することができる。より一般的には、
経口用量は２００ｍｇ以下、しばしば１００または５０ｍｇ以下であってもよく
、２５、１０、５または１ｍｇ以下であってもよい。この目的では好適な処方剤
は錠剤またはカプセルなどの単位用量である。
【００２１】 本発明の手段によって治療する症状は、例えばＣＯＰＤ、慢性気管支炎、肺気
腫、喘息、ＣＦまたは肺癌であってもよい。これらの慢性症状であり、またこの
ような治療期間は一般的には感染症のみを治療するよりも長いであろう。治療期
間は少なくとも２または４週間、一般的にはさらに長く、例えば数ケ月または数
年かかるであろう。
【００２２】 テトラサイクリン系抗生物質を他の薬剤と組み合わせてまたは同時に肺へ投与
することが望ましい。これらは気管支拡張剤（例えば、サルメテロール(salmete
rol)またはテルブタリンなどのβ遮断薬、またはイプラトロピウムなどの抗コリ
ン作用薬）、抗炎症剤（例えば、ブデソニドなどのステロイド、ベクロメタゾン
またはフルチカソン、ロイコトリエンアンタゴニストおよびホスホジエステラー
ゼ４阻害剤）、抗トリプシン薬、または他の抗炎症剤である。いくつかの事例で
は、作用部位で個々の薬の特性に応じて、肺内で異なった放出速度を実現するた
めに、薬を吸入装置内で別個に処方することが望ましい。
【００２３】 本発明の基礎となる研究がここに記載される。以下に示すデータは、ドキシサ
イクリンの複数の作用メカニズムを初めて証明する。体外(in vitro)研究は、Ｍ
ＭＰ−９発現／分泌の中程度であるが有用な阻害を示す。体内(in vivo)研究は
、ドキシサイクリンがＭＭＰ−９の天然阻害剤（ＴＩＭＰ−１）の発現／分泌を
も増加させることを証明する。呼吸器疾患の治療において、驚くべきことにこれ
ら２つの性質が共同してこそ、ドキシサイクリンに強力なＭＭＰ阻害活性を発揮
させる。
【００２４】 肺組織研究 本研究は、体外（in vitro）でヒト肺組織によるマトリックスメタロプロティ
ナーゼ放出におけるドキシサイクリンの効果を評価するために行われた。 喫煙家として２０年以上の喫煙歴を有するヒトから得た肺組織を切り刻み、ペ
ニシリン、ストレプトマイシンおよびゲンタマイシンを含む無血清培地（ＲＰＭ
Ｉ１６４０）（培養緩衝液）中で一夜インキュベートした。翌日、２〜３断片（
全重量５０ｍｇ）を０．８ｍｌ培養緩衝液中に入れ、かつ、０．１ｍｌドキシサ
イクリン（最終濃度１０-4〜１０-9Ｍとする）あるいは緩衝コントロールを添加
した。
【００２５】 ３７℃で１時間インキュベートした後、この断片を０．１ｍｌの緩衝コントロ
ール（未刺激断片）及び１０００Ｕ／ｍｌインターロイキン−１（最終濃度１０
０Ｕ／ｍｌのＩＬ−１）のいずれかで処理した。次いで、この断片を２４時間、
インキュベートし、上清を回収した。組織を秤量して、−７０℃で貯蔵した。
【００２６】 上清中に放出されたＭＭＰおよびＴＩＭＰは、市販のＥＬＩＳＡ(Amersham)を
使用して測定した。その値は肺組織１ｍｇ当たりのＭＭＰ／ＴＩＭＰのｎｇとし
て表した。
【００２７】 ヒトの研究 これは用量をオープンラベルであって用量を増加させる交差研究であった。慢
性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である適当な患者は、基線で評価する呼吸機能を示
し、かつ、ＭＭＰおよびドキシサイクリン濃度のために痰および血液を提供した
。次いで、彼らに５０ｍｇ、１００ｍｇおよび２００ｍｇのドキシサイクリンカ
プセルを上昇順序で３日間、与えた。各治療期間の終わりに、別な呼吸機能評価
を行ない、痰と血液試料についてＭＭＰ、ＴＩＭＰ−１およびドキシサイクリン
濃度を分析した。本研究の各治療期間の間には、４日間のウオシュアウト(wash
out)期間をもうけた。 放出されたＭＭＰおよびＴＩＭＰは肺組織研究で上記した市販ＥＬＩＳＡを使用
して測定した。
【００２８】 ＭＭＰ−１法の詳細 ＭＭＰ−１濃度は、Amersham Pharmacia Biotech UK Limited, Amersham Plac
e, Little Chalfont, BUCKS HP7 9NAの酵素結合免疫吸着検定(Elisa)プレート（
コードNo.RPN2610）によって分析される。
【００２９】 酵素結合免疫吸着検定は製造者の指示に従って実行する。 詳細 ・この酵素結合免疫吸着検定は全ＭＭＰ−１に対して特異的であり、プロＭＭ
Ｐ−１、活性ＭＭＰ−１およびＭＭＰ−１／ＴＩＭＰ−１複合体を認識する。 ・範囲：６．２５〜１００ｎｇ／ｍｌ ・感度：１．７ｎｇ／ｍｌ ・細胞培養物、血清および血漿試料を使用するのに適している。 ・時間：５．５時間プロトコール ・−１５〜−３０℃で貯蔵
【００３０】 ＭＭＰ−２法の詳細 ＭＭＰ−２濃度は、Amersham Pharmacia Biotech UK Limited, Amersham Place,
Little Chalfont, BUCKS HP7 9NAの酵素結合免疫吸着検定(Elisa)プレート（コ
ードNo.RPN2617）によって分析される。
【００３１】 酵素結合免疫吸着検定は製造者の指示に従って実行する。 詳細 ・この酵素結合免疫吸着検定はプロＭＭＰ−２に対して特異的であり、遊離プ
ロＭＭＰ−２、およびＴＩＭＰ−２と結合するＭＭＰ−２を認識するが、ＭＭＰ
−２の活性型を認識しない。ＭＭＰ−１、３、７、８、９およびＭＴ１−ＭＭＰ
との交差反応なし。 ・範囲：１．５〜２４ｎｇ／ｍｌ ・感度：０．３７ｎｇ／ｍｌ ・細胞培養物、血清、血漿および組織試料を使用するのに適している。 ・時間：〜３．５時間プロトコール ・−１５〜−３０℃で貯蔵
【００３２】 ＭＭＰ−９法の詳細 ＭＭＰ−９濃度は、Amersham Pharmacia Biotech UK Limited, Amersham Place,
Little Chalfont, BUCKS HP7 9NAの酵素結合免疫吸着検定(Elisa)プレート（コ
ードNo.RPN2614）によって分析される。
【００３３】 酵素結合免疫吸着検定は製造者の指示に従って実行する。 詳細 ・この酵素結合免疫吸着検定は遊離プロＭＭＰ−９およびＴＩＭＰ−１と結合
したプロＭＭＰ−９に対して特異的である。プロＭＭＰ−１、２、３、ＴＩＭＰ
−１および２との交差反応なし。 ・範囲：１〜３２ｎｇ／ｍｌ ・感度：０．６ｎｇ／ｍｌ ・細胞培養上清および血漿試料を使用するのに適している。 ・時間：〜４時間プロトコール ・−１５〜−３０℃で貯蔵
【００３４】 ＴＩＭＰ−１法の詳細 ＴＩＭＰ−１濃度は、Amersham Pharmacia Biotech UK Limited, Amersham Pl
ace, Little Chalfont, BUCKS HP7 9NAの酵素結合免疫吸着検定(Elisa)プレート
（コードNo.RPN2611）によって分析される。
【００３５】 酵素結合免疫吸着検定は製造者の指示に従って実行する。 詳細 ・この酵素結合免疫吸着検定は全ＴＩＭＰ−１、遊離ＴＩＭＰ−１およびＭＭ
Ｐに結合したＴＩＭＰ−１に特異的である。 ・範囲：３．１３〜５０ｎｇ／ｍｌ ・感度：１．２５ｎｇ／ｍｌ ・細胞培養上清、血清および血漿試料を使用するのに適している。 ・時間：４〜５時間プロトコール ・−１５〜−３０℃で貯蔵
【００３６】
【表１】
【００３７】
【表２】
【００３８】
【表３】
【００３９】
【表４】
【００４０】
【表５】
【００４１】 肺組織研究は、１０-4ドキシサイクリンで治療した肺組織がＭＭＰ−１、２およ
び９において劇的な減少を示すことを明らかにする。 ヒト患者研究は、ＭＭＰ−９活性において７３％の低下およびＴＩＭＰ−１にお
いて１０倍の増加を示す。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１４年２月２６日（２００２．２．２６）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 リチャーズ，アンドリュー ジョン マク グラスハン イギリス国 シービー10 １エックスエル エセックス，サフラン ウォールデン， リトル チェスターフォード，チェスター フォード リサーチ パーク，アラキス リミテッド (72)発明者 バニスター，ロビン マーク イギリス国 シービー10 １エックスエル エセックス，サフラン ウォールデン， リトル チェスターフォード，チェスター フォード リサーチ パーク，アラキス リミテッド (72)発明者 チャップリン，シャロン アデル イギリス国 シービー10 １エックスエル エセックス，サフラン ウォールデン， リトル チェスターフォード，チェスター フォード リサーチ パーク，アラキス リミテッド Ｆターム(参考） 4C084 AA16 MA52 MA55 MA56 NA14 ZA592 ZB132 ZB262 ZC202 4C086 AA01 AA02 CB07 DA29 ZA59 ZB13 ZB26 ZC20

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 組織破壊を伴う呼吸器疾患治療用薬剤の製造のための化合物
    の使用であって、該化合物は酵素分析において濃度１００μM以下で、ＭＭＰ１
    、ＭＭＰ２、ＭＭＰ８又はＭＭＰ９を５０％以上阻害する阻害活性を有し、かつ
    、１００μＭで、ＣＯＰＤ肺組織中でＭＭＰ１、ＭＭＰ２、ＭＭＰ８又はＭＭＰ
    ９を未治療濃度の５０％以下まで下方制御する、前記使用。
  2. 【請求項２】 組織破壊を伴う呼吸器疾患治療用薬剤製造のための化合物の
    使用であって、該化合物は毎日１回、１００ｍｇを繰り返し投与した後、ＣＯＰ
    Ｄ喀痰のＴＩＭＰ−１を未治療濃度の２００％以上にまで上方制御する、酵素分
    析において濃度１００μＭ以下で、ＭＭＰ１またはＭＭＰ２またはＭＭＰまたは
    ＭＭＰ９を５０％以上阻害する阻害活性を有する、前記使用。
  3. 【請求項３】 前記化合物が請求項１記載の活性および請求項２記載の活性
    を有する、組織破壊を伴う呼吸器疾患治療用薬剤製造のための化合物の使用。
  4. 【請求項４】 組織破壊を伴う呼吸器疾患治療用薬剤製造のためのテトラサ
    イクリン系抗生物質の使用。
  5. 【請求項５】 組織破壊を伴う呼吸器疾患治療用薬剤製造のためのテトラサ
    イクリン化合物の使用であって、該化合物はドキシサイクリン、ミノサイクリン
    または哺乳動物系でメタロプロティナーゼ阻害活性を示し、かつ、実質的に抗菌
    活性を示さない化学変性テトラサイクリンである、前記使用。
  6. 【請求項６】 前記化合物はドキシサイクリンである、先の請求項のいずれ
    かに記載の使用。
  7. 【請求項７】 前記疾患は慢性症状である、先の請求項のいずれかに記載の
    使用。
  8. 【請求項８】 前記疾患はＣＯＰＤ、慢性気管支炎、肺気腫、喘息、嚢胞性
    線維症またはＣＯＰＤ関連肺癌である、先の請求項のいずれかに記載の使用。
  9. 【請求項９】 前記疾患は本質的に抗生物質要求性感染症でない、先の請求
    項のいずれかに記載の使用。
  10. 【請求項１０】 前記治療は、気道細菌叢(flora)に影響を与えない、先の
    請求項のいずれかに記載の使用。
  11. 【請求項１１】 前記化合物が、ステロイド、ＰＤＥ４阻害剤、交感神経模
    倣薬、抗コリン作用薬、気管支拡張剤、テオフィリイン、エラスターゼ阻害剤、
    ロイコトリエンアンタゴニスト、および抗炎症剤から選択される更なる薬剤と組
    み合わせて、または同時に使用される、先の請求項のいずれかに記載の使用。
  12. 【請求項１２】 前記化合物は他の抗感染症剤と組み合わせて使用する、先
    の請求項のいずれかに記載の使用。
  13. 【請求項１３】 前記薬剤が、ドキシサイクリン２０ｍｇ以下であるか、あ
    るいは他の化合物の等効力を有する当量である量にて化合物を含む単位用量の形
    態である、先の請求項のいずれかに記載の使用。
  14. 【請求項１４】 前記量がドキシサイクリン１０ｍｇ以下であるか、あるい
    は等効力を有する当量である、請求項１３記載の使用。
  15. 【請求項１５】 前記薬剤は吸入による投与に適している、先の請求項のい
    ずれかに記載の使用。
  16. 【請求項１６】 前記薬剤は経口投与に適している、請求項１〜１４のいず
    れかに記載の使用。
  17. 【請求項１７】 吸入装置による投与に適している、請求項１〜６のいずれ
    かに記載の化合物の処方剤。
  18. 【請求項１８】 請求項１３または請求項１４に記載の薬剤の形態である、
    請求項１７記載の処方剤。
  19. 【請求項１９】 請求項１７または請求項１８に記載の処方剤を含む吸入装
    置。
  20. 【請求項２０】 請求項１３または請求項１４に記載の単位用量の形態で、
    経口ルートからの投与に適している、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物の
    処方剤。
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