PL207060B1 - Zastosowanie 22R-(11 β,16α)-16,17-[butylideno-bis(oksy)]-11,21-dihydroksypregna- -1,4-dieno-3,20-dionu i środek farmaceutyczny - Google Patents

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie 22R-(1ie,16a)-16,17-[butylideno-bis(oksy)]-11,21-dihydroksypregna-1,4-dieno-3,20-dionu do wytwarzania środka farmaceutycznego do leczenia polipów nosowych i/lub zapobiegania ich nawrotom po zabiegu polipektomii.

Polipy nosowe (nasal-sinusal polyposis, NSP) są chorobą o wieloczynnikowej etiologii. Szereg autorów uważa [(Bernstein J. M. i in., Otolaryngol. Head Neck Surg., 113(6), 724-32 (1995); Blinowski J. T. i in., Pneumonol. Alergol. Pol. 60, Supl. 2, 35-36 (1992); Kozak F. K. i in, J. Otolaryngol. 20(6), 404-7 (1991)], że obok czynników immunologicznych, związek z powstawaniem NSP posiadają bakterie i wirusy oraz pyły różnego pochodzenia, które podczas przepływu powietrza dostają się do przewodów nosowych powodując zmiany zapalne w błonie śluzowej bocznych ścian nosa. W wyniku tego dochodzi do proliferacji fibroblastów, które są źródłem różnorodnych cytokin i markerów prozapalnych. Błona śluzowa jest w stanie ciągłego zapalenia, co prowadzi do powstania polipów. Tworzą je głównie fibroblasty, nabłonek i komórki naciekowe.

Najczęstszą metodą leczenia NSP jest aktualnie zabieg chirurgiczny. Niejednokrotnie, oprócz polipektomii nosa, wykonywane są skomplikowane zabiegi endoskopowe kompleksu ujściowo-przewodowego oraz operacje zatok szczękowych. Ponadto, częste nawroty choroby wymagają ponownych, nieraz wielokrotnych zabiegów operacyjnych. Dlatego też duże znaczenie kliniczne ma problem farmakologicznego leczenia NSP, co pozwoliłoby na uniknięcie częstego leczenia chirurgicznego.

W badaniach klinicznych (artykuł przeglądowy w Drugs 2001, 61(5), 573-578)) wykazana została skuteczność miejscowo działających steroidów, takich jak fosforan sodowy betametazonu, dipropionian beklometazonu, propionian flutykazonu i budezonid, w redukowaniu rozmiarów polipa i objawów nieżytu nosa. Trzy ostatnie substancje skutecznie opóźniają nawroty choroby po zabiegu chirurgicznym.

Budezonid (1ie,16a)-16,17-[butylideno-bis(oksy)]-11,21-dihydroksypregna-1,4-dieno-3,20-dion, jest silnie działającym glukokortykosteroidem o działaniu przeciwzapalnym i przeciwalergicznym. W odróżnieniu od innych pochodnych Δ¹’⁴pregnadienu, takich jak prednizolon, wykazujących działanie ogólnoustrojowe, budezonid ma silne działanie miejscowe, przy nieznacznym działaniu ogólnoustrojowym, wynikającym z bardzo małej biodostępności leku przy połknięciu doustnym, szybkiego metabolizmu w wątrobie i znikomej aktywności metabolitów.

W lecznictwie znane są preparaty budezonidu do podawania drogą wziewną, doustną lub pozajelitową, m.in. w postaci aerozoli wziewnych do profilaktyki i leczenia astmy hormonozależnej, kapsułek o opóźnionym uwalnianiu do leczenia choroby Crohna, kremów i maści do leczenia dermatoz oraz mikrokrystalicznych zawiesin lub aerozoli do leczenia kataru siennego i polipów nosowych.

Budezonid stosowany w lecznictwie występuje w postaci dwóch diastereoizomerów: 22R i 22S, o podobnym działaniu farmakologicznym, różniących się jednak siłą działania przeciwalergicznego i przeciwzapalnego oraz niektórymi właściwościami farmakokinetycznymi. Diastereoizomer 22R ma 2-3-krotnie większą siłę działania przeciwzapalnego w porównaniu z diastereoizomerem 22S, oraz 2-krotnie większy współczynnik dystrybucji (biodostępność) i 2-krotnie większy klirens osoczowy, wynikający z większej lipofilności (Brattsand R.; Eur. J. Re. Di. 63, supl., 122, 62-73 (1982). Właściwości te powodują szybsze wiązanie się z enzymami utleniającymi w reticulum endoplazmatycznym komórek wątrobowych. Ta zwiększona biotransformacja w wątrobie powoduje, że izomer 22R przy silnym miejscowym działaniu przeciwzapalnym posiada mniejsze działanie ogólnoustrojowe niż budezonid RS (Andersson P. i In., Xenobiotica 17, 35-44 (1987).

Obecnie, na podstawie badań wskazujących na hamowanie proliferacji fibroblastów w hodowlach komórkowych pochodzących z polipów po polipektomii, zgłaszający stwierdził wysoką skuteczność budezonidu R w leczeniu polipów nosowych i/lub zapobieganiu ich nawrotów po zabiegu polipektomii. Na podstawie obserwowanego działania budezonidu R na fibroblasty in vitro, można oczekiwać podobnego działania hamującego proliferację in vivo.

Istotę wynalazku stanowi zastosowanie budezonidu R do wytwarzania środka farmaceutycznego przeznaczonego do leczenia polipów nosowych i/lub zapobiegania nawrotom choroby po zabiegach polipektomii.

Środek farmaceutyczny do leczenia polipów nosowych i/lub do zapobiegania nawrotom choroby po polipektomii nosa zawiera budezonid w postaci zasadniczo czystego diastereoizomeru R w dawce

PL 207 060 B1 skutecznej farmakologicznie w połączeniu ze znanymi farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami i/lub substancjami pomocniczymi.

Przez „zasadniczo czysty diastereoizomer R” należy rozumieć mieszaninę diastereoizomerów R i S budezonidu zawierającą co najmniej 90% diastereoizomeru R.

Skuteczna dawka leku w leczeniu i/lub zapobieganiu nawrotom polipów nosowych może być ustalona przez specjalistę na podstawie badań klinicznych i stanowić będzie pochodną stopnia zaawansowania choroby, wieku i wagi chorego oraz ryzyka zagrożenia rozwinięcia się choroby u danej osoby.

Za skuteczną dzienną dawkę leku w przypadku dorosłego człowieka należy przyjąć dawkę zbliżoną do zalecanej w leczeniu sezonowego i całorocznego alergicznego nieżytu nosa, wynoszącej od 0,050 mg do 0,40 mg na dobę. Dzienną dawkę budezonidu R podaje się pacjentowi jednorazowo lub dwa razy dziennie w postaci jednej dawki jednostkowej a' 0,050 mg lub jej wielokrotności do każdego nozdrza.

Środek farmaceutyczny zawierający budezonid R w zastosowaniu do leczenia i/lub zapobiegania nawrotom polipów nosowych może mieć dowolną znaną z praktyki farmaceutycznej postać, w szczególnoś ci postać odpowiednią do podawania miejscowego.

Środki farmaceutyczne według wynalazku, oprócz substancji aktywnej zawierają typowe, odpowiednie dla danej postaci farmaceutycznej leku substancje pomocnicze, które w stosowanych ilościach nie wywierają własnego działania farmakologicznego i nie wchodzą w niepożądane reakcje z substancją aktywną .

Korzystne postaci farmaceutyczne środka zawierającego budezonid R stanowią roztwory, emulsje i zawiesiny wodne, które mogą być podawane pacjentowi, jako krople lub aerozole do nosa.

Typowy środek farmaceutyczny w postaci kropli do nosa lub aerozolu zawiera substancje izotonizujące i buforujące.

Do substancji tych należą chlorek sodu, glukoza, mannitol, laktoza, kollidon, bufor fosforanowy, nadające jej pH w zakresie 4,0-6,0. Ponadto preparat może zawierać substancje zwiększające lepkość, takie jak metyloceluloza; przeciwutleniacze, takie jak wersenian disodu, pirosiarczyn sodu, siarczyn sodu i substancje konserwujące, takie jak bromek benzalkoniowy, boran lub azotan fenylortęciowy, chlorbutanol, hydroksybenzoesan metylu, bronopol, thimerosal, alkohol benzylowy.

Preparat aerozolowy w postaci zawiesiny może na przykład zawierać, oprócz substancji aktywnej, sorbinian potasu, glukozę bezwodną, celulozę mikrokrystaliczną, sól sodową karboksymetylocelulozy, polisorbat 80, wersenian disodowy i kwas solny w wodzie oczyszczonej (Horacort®).

Korzystną postać galenową budezonidu R w rozwiązaniu według wynalazku stanowi roztwór wodny. W przeciwieństwie do budezonidu RS, dostępnego jedynie w postaci zawiesiny, stosowanie skompleksowanego budezonidu R w wodnym roztworze korzystniej wpływa na biodostępność formy leku, a tym samym daje lepszy efekt terapeutyczny.

Wynalazek ilustrują poniższe przykłady.

P r z y k ł a d 1

Wpływ budezonidu R na proliferację fibroblastów in vitro

Polipy nosa o utkaniu eozynofilowym uzyskane od pacjentów w trakcie zabiegów operacyjnych rozdrabniano mechanicznie i przenoszono do naczyń hodowlanych. Po 14-21 dniach uzyskiwano obfity wzrost fibroblastów z eksplantów.

Komórki hodowano w medium MEM-α z dodatkiem 10% surowicy płodowej, antybiotyków: penicyliny i streptomycyny (Polfa) i glutaminy (SIGMA) w wilgotnej atmosferze 37°C z 5% CO2 (ASSAB). Komórki oceniano w mikroskopie odwróconym (Zeiss). Medium zmieniano od dwóch do trzech razy w tygodniu. Kiedy rosnące komórki zajmowały niemal całą powierzchnię naczynia, odczepiano je trypsyną z EDTA (IITD), płukano i przenoszono do nowego naczynia hodowlanego.

Do badania proliferacji fibroblastów używano komórek z hodowli między trzecim a szóstym pasażem (trzy tygodnie od założenia hodowli). Zawiesinę komórek 0,125 x 10⁶/ml dodawano do płytki 96 dołkowej (PUNC) po 180 μl na studzienkę. Po 24 godzinach dodawano budezonid R w różnych końcowych stężeniach (0,01 nM-100 nM) i inkubowano przez kolejne 24 godziny. Tymidynę (AMERSHAM) znakowaną trytem dodawano do hodowli fibroblastów w ilości 0,5 μ Ci na studzienkę. Po 18 godzinach inkubacji z tymidyną znakowaną trytem komórki zbierano z pytek harwesterem (SKATRON). Radioaktywność mierzono w liczniku scyntylacyjnym (BECKMANN). Z wyników wielkości wbudowania tymidyny do komórek poddanych działaniu budezonidu R oceniano proliferację fibroblastów. Radioaktywność tymidyny w kontroli przyjęto za 100% (Tabela 1).

PL 207 060 B1

T a b e l a 1

Wpływ budezonidu R na proliferację in vitro mierzoną wbudowaniem tymidyny znakowanej trytem

Polip	Budezonid R [nM]
100	10	1	0,1	0,03	0,01
1			42	31	29	26
2			58
2			53
3			54
3			53
5			50	35	4
4	29	26	29
2		46	45	26
1		33	26	4
3		52	47	21
6	25	24	9
7	51	45
N	3	6	11	5	2	1
średnia	35	38	42	23	17	26
SD	14	12	16	12	17
SE	8	5	5	5	12

Budezonid R powodował hamowanie proliferacji fibroblastów. Statystycznie istotne działanie obserwowano w stężeniu od 1 nM do 100 nM. Najwyższe zahamowanie (42%) obserwowano w stężeniu 1 nM. W stężeniach niższych 0,03 nM i 0,1 nM obserwowano nieznaczne zahamowanie, ale nieistotne statystycznie.

P r z y k ł a d 2

Środek farmaceutyczny w postaci kropli do nosa 0,05%.

Sporządzono roztwór o składzie:

Składnik	Ilość
Kompleks budezonidu z cyklodekstryną (0,05% w przeliczeniu na substancję aktywną)	0,5 mg
Chlorek sodu	8,5 mg
Alkohol benzylowy	9,0 ml
Wersenian diodowy	0,5 mg
Woda oczyszczona	do 1,0 ml

Kompleks budezonidu w postaci proszku rozpuszczono w ok. 1/3 przepisanej ilości wody o temperaturze pokojowej i mieszano przez ok. 30 minut. Nastę pnie dodawano kolejno pozosta ł e składniki kompozycji rozpuszczone w niewielkiej ilości wody. Skorygowano pH, uzupełniono pozostałą ilością wody, roztwór przesączono przez filtr 0,45 μm i rozlano do 2 ml polipropylenowych butelek z zakraplaczem.

Claims (9)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Zastosowanie budezonidu R do wytwarzania środka farmaceutycznego do leczenia polipów nosowych i/lub zapobiegania nawrotów polipów nosowych po zabiegach polipektomii.
2. 2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że stosuje się zasadniczo czysty diastereoizomer R budezonidu.
3. 3. Zastosowanie według zastrz. 2, znamienne tym, że stosuje się mieszaninę diastereoizomerów budezonidu zawierającą co najmniej 90% diastereoizomeru R.
4. 4. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że stosuje się budezonid R w ilości zapewniającej dawkę dzienną od 0,050 mg do 0,400 mg budezonidu R do podawania jednorazowo lub dwa razy dziennie.
5. 5. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że środek farmaceutyczny ma postać odpowiednią do podawania miejscowego.
6. 6. Zastosowanie według zastrz. 5, znamienne tym, że środek farmaceutyczny ma postać roztworu do nosa.
7. 7. Środek farmaceutyczny do leczenia polipów nosowych i/lub do zapobiegania nawrotom choroby po polipektomii nosa zawierający znane farmaceutycznie dopuszczalne nośniki i/lub substancje pomocnicze, znamienny tym, że jako składnik aktywny zawiera budezonid w postaci zasadniczo czystego diastereoizomeru R.
8. 8. Środek farmaceutyczny według zastrz. 7, znamienny tym, że zawiera farmakologicznie skuteczną ilość budezonidu R w jednostkowej postaci dawkowania.
9. 9. Środek farmaceutyczny według zastrz. 8, znamienny tym, że zawiera 0,050 mg budezonidu R w jednostkowej postaci dawkowania.