JP2007509839A - 喘息又は慢性閉塞性肺疾患の治療用のデヒドロエピアンドロステロン又はデヒドロエピアンドロステロン・サルフェートと抗コリン作用性気管支拡張薬の組み合わせ - Google Patents
喘息又は慢性閉塞性肺疾患の治療用のデヒドロエピアンドロステロン又はデヒドロエピアンドロステロン・サルフェートと抗コリン作用性気管支拡張薬の組み合わせ Download PDFInfo
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Abstract
Description
本出願は、2003年7月31日に出願された米国特許仮出願第60/492,226号の優先権を主張する 2003年10月29日に出願された米国特許出願第10/698,079号の部分継続であり、これらはその全てを本明細書に援用する。
本発明は、少なくとも二つの活性物質を含む組成物を提供する。第一の活性物質は、エピアンドロステロン(EA)又はその塩などの非グルココルチコイド・ステロイドを含む。第二の活性物質は、抗コリン作用性気管支拡張薬を含む。組成物は第一の活性物質と第二の活性物質の組み合わせを含む。組成物における第一の活性物質の量と第二の活性物質の量は、対象者に投与されたときに、喘息、COPD、又はその他の呼吸器疾患に罹患する危険がある又は罹患している対象者を効果的に予防的又は治療的に処置するのに十分な量である。この組成物は、さらに、他の生物活性物質及び製剤成分を含むことができる。組成物は、ヒト又はヒト以外の動物(例えばヒト以外の哺乳類)などの対象者又は患者に投与するのに適した医薬組成物又は獣医用組成物である。
本明細書の文脈において、“アデノシン”及び“表面活性物質”欠乏という用語は、対象者における以前のレベルに比べてその対象者において低下又は欠乏したレベル、及びその対象者における以前のレベルと本質的に同じレベルであるが、他の何らかの理由によって以前のレベルに比べてその物質のレベルを変えることによってその患者で治療的な利益が得られる様なレベルを包含するものとする。
破線は、単結合又は二重結合を表し;Rは、水素又はハロゲンであり;5位のHはアルファ又はベータ配置で存在するか、又は化学式Iの化合物は両方の配置のラセミ混合物であり;そしてR1は水素、又は当該化合物に共有結合した無機又は有機の多価ジカルボン酸である]
で表される化学式;以下の:
から選ばれる。
ここで、R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10、R12、R13、R14、及びR19は独立にH、OR、ハロゲン、(C1-C10)アルキル、(C1-C10)アルコキシであり、R5とR11は独立にOH、SH、H、ハロゲン、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容されるチオエステル、医薬的に許容されるエーテル、医薬的に許容されるチオエーテル、医薬的に許容される無機エステル、医薬的に許容されるモノサッカライド、ジサッカライド、又はオリゴサッカライド、スピロオキシラン、スピロチラン、-OSO2R20、-OPOR20R21、又は(C1-C10)アルキであり、R5とR6は一緒になって=Oであり、R10とR11は一緒になって=Oであり;R15は(1)R16が-C(O)OR22であるとき、H、ハロゲン、(C1-C10)アルキル、又は(C1-C10)アルコキシであり、(2)R16がハロゲン、OH、又は(C1-C10)アルキルであるとき、H、ハロゲン、OH、又は(C1-C10)アルキルであり、(3)R16がOHであるとき、H、ハロゲン、(C1-C10)アルキル、(C1-C10)アルケニル、(C1-C10)アルキニル、ホルミル、(C1-C10)アルカノイル、又はエポキシであり、(4)R16がHであるとき、OR、SH、H、ハロゲン、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容されるチオエステル、医薬的に許容されるエーテル、医薬的に許容されるチオエーテル、医薬的に許容される無機エステル、医薬的に許容される無機エステル、医薬的に許容されるモノサッカライド、ジサッカライド、又はオリゴサッカライド、スピロオキシラン、スピロチラン、-OSO2R20、又は-OPOR20R21であり、又はR15とR16を一緒にしたものは=Oであり;R17とR18は独立に(1)R6がH、OR、ハロゲン、(C1-C10)アルキル、又は-C(O)O22であるとき、H、-OH、ハロゲン、(C1-C10)アルキル、又は(C1-C10)アルコキシであり、(2)R15とR16を一緒にしたものが=Oであるとき、H、(C1-C10アルキル)アミノ、((C1-C10)アルキル)nアミノ-(C1-C10)アルキル、(C1-C10)アルコキシ、ヒドロキシ-(C1-C10)アルキル、(C1-C10)アルコキシ-(C1-C10)アルキル、(ハロゲン)m(C1-C10)アルキル、(C1-C10)アルカノイル、ホルミル、(C1-C10)カルバルコキシ、又は(C1-C10)アルカノイルオキシであり、(3)R17とR18を一緒にしたものは=Oであり;(4)R17とR18をそれらが結合した炭素と一緒にしたものは0又は1酸素原子を含む3−6員環を形成し;又は(5)R15とR17をそれらが結合した炭素と一緒にしたものはエポキシド環を形成し;R20とR21は独立にOH、医薬的に許容されるエステル、又は医薬的に許容されるエーテルであり;R22はH、(ハロゲン)m(C1-C10)アルキル、又は(C1-C10)アルキルであり;nは0,1,又は2であり;そしてmは1,2,又は3である。
である。
R12は、R6についての場合のようなアミンのサブセットでありうる。
化学式INの化合物の例は、以下の:
R1は、C2-4アルキル、C2-4アルケニル、又はC3-8シクロアルキル、好ましくはメチルであり、
R2は、C1-4アルキル、好ましくはメチル又はイソプロピルであり、
R3は、水素又はアシル、好ましくはアセチル又はベンゾイル、好ましくは水素であり、
X-は一価又は多価酸のアニオン、好ましくはハロゲン化水素酸のアニオンである。]
を有する。
R1は、チオフェニル、フェニル、フリル、シクロペンチル、若しくはシクロヘキシル、又はメチル置換されたチオフェニル又はフェニル、又はクロロ若しくはフルオロ置換されたチオフェニル又はフェニルであり、
R2は、ヒドロキシル、C1-4アルキ、又はC1-4アルコキシであり、
Raは、水素、フルオロ、クロロ、又はメチルであり、
Qは、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH=CH-、又は
Q’は、-NR-又は-N+RR’-であり、ここでRは、水素、ハロゲン、又はヒドロキシル置換されたC1-4アルキであり、ここでR’はC1-4アルキであり、ここで窒素原子の正電荷は等価のアニオン(X-)と結合し、ここでX-は一価又は多価酸、好ましくはハロゲン化水素酸のアニオンであり、
mは1又は2である。
好ましくは、R1はチオフェニルである。
好ましくは、R2はヒドロキシルである。
好ましくは、Raは水素である。
化学式(VI)の化合物は、欧州特許第 EP 0 418 716 A1号(当該開示は本明細書中に援用される)に記載されている方法によって調製され単離される。化学式(VIII)の化合物もInn, R., Drugs of the Future 25(7): 693-699 (2000) に記載されている方法によって調製され単離される(その開示は、本明細書に援用される)(この論文は次のウエブサイトで見ることができる。http://www.prous.com/journal/dof/sample/html/df250693/df250693.htm)。チオトロピウム臭化物は商標名スピリバ(商標)(Boehringer Ingelheim and Pfeizer)で市販される。チオトロピウム・ブロミドの好ましい用量は、10〜160μgである。好ましい投与手段は吸入による。
若い成獣雄Fischer 344ラット(120グラム)に、デヒドロエピアンドロステロン(DHEA)(300 mg/kg)又はメチルテストステロン(40 mg/kg)を含むカルボキシメチルセルロースを強制飼養によって1日1回14日間にわたって投与した。フォリン酸(50 mg/kg)を腹腔内に1日1回14日間にわたり投与した。15日目に、ラットはマイクロ波パルス(1.33キロワット、2450メガヘルツ、6.5秒)を頭蓋に加えることにより屠殺した。このマイクロ波パルスにより、すべての脳タンパク質が瞬時に変性し、アデノシンのそれ以上の代謝が阻止される。死亡後、10秒以内にラットから心臓を取り出し、液体窒素で急速凍結した。死亡後30 s以内に、肝臓と肺をブロックで取り出し、急速凍結した。その後、脳組織を解剖した。組織アデノシンを抽出し、1,N6-エテノアデノシンに誘導体化し、Clark and Darの方法(J. of Neuroscience Methods 25: 243 (1988))に従って分光蛍光測定検出を用いる高速液体クロマトグラフィー(HPLC)によって分析された。これらの実験の結果は下の表1にまとめられている。結果を、平均±SEMで表し、対照群と比較してκp<0.05、及びHEA又はメチルテストステロン処理群と比較してΨp<0.05であった。
喘息治療としてのDHEA-Sが評価される。ナトリウム・デヒドロエピアンドロステノンサルフェート(NaDHEA-S)の固体安定性が、バルク及び粉砕された材料で調べられた(Nakagawa, H., Yoshiteru, T., and Fujimoto, Y. (1981) Chem. Pharm. Bull. 29(5), 1466-1469; Nakagawa, H., Yoshiteru, T., and Sugimoto, I. (1982) Chem. Pharm. Bull. 30(1), 242-248)。DHEA-Sは、二水和物形態で最も安定であり、結晶質である。DHEA-S無水物形態は、結晶性が低く、非常に高吸湿性である。DHEA-S無水物形態は、貯蔵の際に水を吸収しない限り安定である。部分的に結晶質の材料を水分から遮断するためには、特別な製造及び包装技術を必要とする。強い製品では、水分に対する敏感さをできるだけ小さくすることが開発プロセスで不可欠である。
無水DHEA-Sがジェット粉砕(Jet-O-Mizer Series #00, 100-120 PSI nitrogen)によって微紛化された。約1gのサンプルがジェットミルに一回通され、約2gのサンプルがジェットミルに二回通された。各粉砕の実行から得られた粒子をヘキサン中に懸濁し、このヘキサン中ではDHEA-Sは不溶であり、凝集を防止するためにSpa85界面活性剤活性剤を加えた。得られた溶液は3分間超音波で処理され、完全に分散したように見えた。分散した溶液は、少量サンプラー(SVS)アタッチメントを有するMalvern Mastersize Xでテストされた。分散した材料の1サンプルが5回テストされた。粉砕されない材料の粒径の中央値、つまりD(v, 0.5)は52.56μmであり、%RSD (相対標準偏差)は5つの値で7.61であった。ジェットミルを一回通した場合のD(v, 0.5)は3.90μmであり、%RSDは1.27であり、ジェットミルを二回通した場合のD(v, 0.5)は3.25μmであり、%RSDは3.10であった。これにより、DHEA-Sをジェットミルで吸入に適当な粒径に粉砕できることをはっきりと示された。
ジェットミルによる粉砕の間における薬の劣化を決定するために、微紛化された薬の二つのバイアル(A:一回通過;150 mgとB:二回通過;600 mg)を利用した。バイアルAとBから秤量された一定量を、粉砕されないDHEA-S(10 mg/ml)の標準溶液とアセトニトリル-水(1:1)中で比較した。粉砕されない標準溶液(10 mg/ml)のHPLC分析でクロマトグラフィー・ピーク面積は23,427という値を与えた。微紛化されたDHEA-S形態バイアルAとBの秤量された分量(5 mg/ml)がアセトニトリル-水(1:1)中で調製された。バイアルAとBのクロマトグラフィー・ピーク面積は、それぞれ、11,979及び11,677であった。明らかに、ジェットミルによる微紛化のプロセスで検出できるような薬の劣化はなかった。
DHEA-S粉末をNepheleチューブに集めてHPLCで分析した。各空気流量で、テストされた三つの乾燥粉末吸入器(ロタハーラー(Rotahaler)、ディスクハーラー(Diskhaler), 及びIDLのDPIデバイス)の各々で三重複で実験を行った。Nepheleチューブの一端にガラス・フィルター(Gelman Sciences, Type A/E, 25 μm)を取り付け、それをさらに空気流ラインに結合して、テストされるそれぞれの乾燥粉末吸入器からの放出される用量の薬を集めた。Nepheleチューブの他端に、テストされるそれぞれの乾燥粉末吸入器のマウスピースを受け入れる開口を有するシリコーン・アダプターが固定された。Nepheleチューブを通して所望の空気流量、30, 60, 又は90 L/min、が実現された。次に、各乾燥粉末吸入器のマウスピースがシリコーンラバー・アダプターに挿入し、空気流は約4s続けられ、その後チューブを外し、各チューブの端にエンドキャップをはめ込んだ。フィルターを含まないチューブのエンドキャップを外して、10 mlのHPLCグレードの水−アセトニトリル溶液(1:1)をチューブに加え、エンドキャップを再び取り付け、チューブを1-2分間振とうした。次に、エンドキャップをチューブから外し、溶液をフィルターを取り付けた10 mlのプラスチック注射器(Cameo 13N Syringe Filter, Nylon, 0.22 μm)に移した。溶液のある分量が直接にHPLCバイアルにフィルターを通して入れられ、HPLCによる薬の分析が行われる。放出される用量の実験は、ゼラチン・カプセル(ロタハーラー)又はVentodiskブリスター(ディスクハーラーと単一用量DPI (IDL))に入れられ微紛化されたDHEA-S(約12.5又は25 mg)で行われた。ゼラチン・カプセル又はブリスターに入れるために微紛化されたDHEA-S(バイアルBだけを使用)が秤量されたとき、微紛化された粉末の凝集物が数個あるように見えた。空気流量、30, 60, 及び87.8 L/minで行われた放出用量テストの結果は表2に示されている。表2は、3つの異なる流量でのロタハーラー実験、3つの異なる流量でのディスクハーラー実験、及び3つの異なる流量での複数用量実験の結果をまとめている。
呼吸可能な用量(呼吸可能な割合)の研究は標準サンプラー・カスケード・インパクター(Andersen)を用いて行われた。これは、入口コーン(インパクターのプレ-セパレーターがここに代用される)、9個のステージ、8個の収集プレート、及び3つのスプリング・クランプとガスケットO-リング・シールによってまとめられた8つのアルミニウム・ステージ内のバックアップ・フィルターから成り、各インパクター・ステージが多数の精密に穿孔されたオリフィスを含むものである。サンプラーを通して空気が吸い込まれると、各ステージで多数の空気ジェットが空気に運ばれてきた粒子をそのステージの収集プレートの方へ導く。ジェットのサイズは各ステージで一定であるが、各引き続くステージではもっと小さくなっている。ある粒子が与えられたステージでインパクトされるかどうかは、その空気動力学的直径に依存する。各ステージで集められる粒径の範囲は、そのステージのジェット速度、及び前のステージのカットオフ・ポイントに依存する。最初のステージで集められなかった粒子は、空気の流れに乗ってプレートの縁を回って次のステージへ進み、そこでインパクトされるか通過して次のステージに進む、とそのようにしてジェットの速度がインパクションに十分になるまで続く。カスケード・インパクター・テストで粒子が反跳するのを防ぐために、個々のインパクター・プレートはヘキサン・グリース(高真空用)溶液(100:1の比)がコーティングされた。上述のように、インパクター・プレートの粒径カットオフ点は異なる空気流量で変化した。例えば、ステージ2は、60 L/minで6.2μmよりも大きな粒子というカットオフ値に対応し、30 L/minで5.8μmよりも大きな粒子というカットオフ値に対応する。そしてステージ3は、90 L/minで粒子サイズのカットオフ値が5.8μmよりも大きくなる。このように、同程度の空気流量では同じようなカットオフ粒径値、すなわち、5.6から6.2μmという範囲の値、が優先的に用いられる。乾燥粉末吸入器をテストするために米国薬局方が勧告している装置は、マウスピース・アダプター(この場合はシリコーン)がガラス咽喉(変型50 ml丸底フラスコ)及び遠位ガラス咽頭(誘導ポート)に取り付けられプレセパレーターとAndersenサンプラーにつながっているものである。プレセパレーター・サンプルは、マウスピース・アダプター、ガラス咽喉、遠位ガラス咽頭、及びプレセパレーターからの流出物などである。カスケード・インパクター実験を行う前に、5 mlアセトニトリル:水(1:1の比)溶媒がプレセパレーターに入れられ、実験は、3つの異なる乾燥粉末吸入デバイスについて3つの空気流量、30, 60, 及び90 L/min、で重複して行われた。カスケード・インパクター・プレートで集められた薬はHPLCによって分析された。各ディスクハーラー及び複数用量カスケード・インパクター実験で薬の質量バランスが調べられた、すなわち、ブリスターに残された薬の量、デバイス(ディスクハーラーのみ)に残された薬の量、シリコーンラバーのマウスピース・アダプター、ガラス咽喉、遠位ガラス咽頭、及びプレセパレーターに保持される呼吸可能でない用量、すべてを1サンプルに合わせたもの、及び呼吸可能な用量、すなわち、空気流量30及び60 L/minでのステージ2スルーフィルター・インパクター・プレート及び90 L/minでのステージ1スルーフィルター・インパクター・プレートを決定することによって質量バランスが調べられた。
(1)薬の微粉化
1.5 gの無水DHEA-Sを100mlの50%エタノール:水に溶解して1.5%溶液を生成した。溶液はB-191 Mini Spray-Dryer (Buchi, Flawil, Switzerland)によって、入口温度55℃、出口温度40℃、100%アスピレーター、10%ポンプ、40 mbarでの窒素の流れ、600単位のスプレー流量で、スプレー乾燥された。スプレー乾燥された生成物を、凝集を減らすためにSpan85が加えられたヘキサンに懸濁した。分散物は、3-5分間冷却しながら超音波処理して完全に分散させ、分散させた溶液を小体積サンプラー(SVS)アタッチメントを備えたMalvern Mastersizer Xでテストした。二つのバッチのスプレー乾燥された材料の二つのバッチは平均粒径が5.07±0.70μmと6.66±0.91μmであることが見出された。各バッチの分散物の光学顕微鏡による検査によって、スプレー乾燥によって呼吸可能な小さなサイズの粒子が生ずることが確認された。各バッチの平均粒径は、それぞれ、2.4と2.0μmであった。これは、DHEA-Sをスプレー乾燥によって吸入に適当な粒子サイズにすることができるということを実証している。
実施例3で述べたように、カスケード・インパクター実験が行われた。4つのカスケード・インパクター実験が、3つはIDL複数用量デバイスで、1つはディスクハーラーで、すべて90 L/minで行われた。このカスケード・インパクター実験の結果は下の表4に示されている。これらの実験のスプレー乾燥された無水材料では、微紛化された無水DHEA-Sに比べて呼吸可能な用量が2倍に増加した。ジェット粉砕に比べてスプレー乾燥では高い呼吸可能な用量が得られたように見える。しかし、呼吸可能な用量の割合(%)は依然として低い。これは無水形態が水分を吸収した結果であるように思われた。
(1)DHEA-S二水和物の再結晶
無水DHEA-Sを、90%エタノール/水の沸騰混合液に溶解した。この溶液をドライアイス/メタノール槽で急速に冷やしてDHEA-Sを再結晶させる。結晶をろ過し、冷たいエタノールで二回洗浄し、真空乾燥器でRTで36時間乾燥する。乾燥プロセスの間、ときどきへらでかき混ぜて大きな凝集を壊すようにする。乾燥後、物質を500μmのふるいに通した。
DHEA-S二水和物を、ジェットミルでVenturi圧力40 PSI、ミル圧力80 PSI、フィード設定25、及び生成物フィード速度約120〜175 g/時間で、窒素ガスによって微紛化した。表面積が、5点BET分析を吸着ガスとして窒素(P/P0=0.05から0.30)を用いMicromeritics TriStar 表面積アナライザーを用いて5点BET分析を行って決定される。粒径分布を、Micromeritics Saturn Digisizerを用いてレーザー回折によって、粒子はミネラル・オイルにナトリウム・ジオクチル・ナトリウムスルフォスクシネートを分散媒として懸濁させて測定する。薬物質の水含有量はKarl Fischer titration(Schott Titroline KF)によって測定される。純水が標準として用いられ、三重測定のすべての相対標準偏差は1%未満である。粉末は直接適定媒質に加えられる。微粉化の前と後のDHEA-S二水和物の物理化学的性質は表5にまとめられている。
単一用量Acu-Breatheデバイスを用いてDHEA-S二水和物を評価する。約10 mgのDHEA-S二水和物粉末をホイル・ブリスターに充填し封入する。これらのブリスターをAndersenの8-ステージ・カスケード・インパクターに30〜75 L/minという範囲の流量でガラスのツイン・インピンジャー・スロートによって作動させる。Andersenインパクターのステージ1-5は一緒に水洗して微粒子の割合を推定する。多重ステージからあつめられた薬を一つの分析にプールすることによってこの方法はより高感度になる。このシリーズの実験の結果は図1に示されている。すべての流量で、二水和物はほぼ無水の物質よりも高い微粒子比率を与える。二水和物は単一用量吸入器を用いてエアロゾル化されるので、そのエアロゾル特性はほぼ無水の物質よりも著しく良いと結論することがきわめて妥当である。結晶性の高さと安定した水分含有量が二水和物の優れたエアロゾル特性を生み出している最もありそうな要因である。DHEA-S二水和物のこのユニークな特徴は以前の文献で報告されていない。二水和物形態によるDHEA-Sのエアロゾル特性の改善は顕著であるが、混じりものがない純な薬物質が最適な製剤ではないかもしれない。大きな粒径のキャリアを用いることで、普通、微粉化された薬物質のエアロゾル特性が改善される。
初期純度(時間=0)が、無水DHEAとDHEA-S二水和物について高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)によって決定された。次に、両方の形態のDHEA-Sにラクトースを50:50の比でブレンドするか、又は混じりけのない粉末賭して用いて開いたガラス・バイアルに入れ、4週間まで50℃に保たれた。長期安定性の結果を予測するために、これらの条件を用いて製剤にストレスをかけた。DHEA-S(無水物と二水和物)だけを含む対照バイアルは封じて4週間まで25℃に保たれた0, 1, 2, 及び4週目にサンプルを取って分析してDHEAの形成で測定される劣化の量を決定した。1週間後、封じられたガラス・バイアル中で50℃で貯蔵された、ラクトースがブレンドされた(50% w/w, 公称)ほぼ無水のDHEA-Sは、褐色の色を帯び、それはラクトース・ブレンドで黒っぽくなる。この色の変化に伴って、図1に示されたようなクロマトグラムの顕著な変化が見られる。主な劣化物質はDHEAである。図2から定性的に見て、ブレンドにおけるDHEAの量は他の二つのサンプルよりも多い。サンプルにおける%DHEAを定量的に推定するために、DHEAピークの面積をDHEA-SとDHEAピークの総面積で割る(表6を見よ)。ブレンドの分解速度が高いことはラクトースとほぼ無水のDHEA-Sの間の特定の相互作用を示す。DHEAの増加と平行して、加速された貯蔵による粉末の褐色のカラーが時間と共に増加した。加速された貯蔵で物質は時間と共に粘着性を高め、それは化学分析のためにサンプルを秤量するさいの付着によっても認められる。これらの結果によれば、ほぼ無水のDHEA-Sをラクトースと共に製剤することは不可能である。ラクトースは、乾燥粉末製剤のために最もよく用いられる吸入用賦型剤であるから、これはかなり不利になる。ほぼ無水の形態で続けるということは、製剤を混じりけなしの粉末に限定するか又は新しい賦型剤を用いるためにもっと包括的な安全研究を行うということを意味する。
(1)DHEA-S二水和物/ラクトース・ブレンド
等しい重量のDHEA-Sと吸入グレードのラクトース(Foremost Aero Flo95)が手で混合された後、500μmのスクリーンを通してプレブレンドを調製する。次にこのプレブレンドをBelArt Micro-Millに残りのラクトースと共に入れてDHEA-Sの10% w/wブレンドを生ずる。ブレンダーは可変電圧電源に結合して回転羽根のスピードを調節する。ブレンダーの電圧は、最大電圧の30%, 40%, 45%, 及び30%を、それぞれ1, 3, 1.5, 及び1.5分間サイクルさせた。ブレンドの含有量一様性はHPLC分析によって決定された。表8は、このブレンドの含有量一様性サンプルの結果を示す。目標値は10% w/w DHEA-Sである。ブレンドの内容は目標値との近さと含有量一様性に関して満足できるものである。
ホイル・ブリスターにこの粉末約25 mgが充填され封じられて、単一用量デバイスを用いて60 L/minでエアロゾル化される。各テストに二つのブリスターが用いられ、微粒子比率(ステージ1-5の物質)に関する結果は表9に示されている。この予備的粉末ブレンドのエアロゾル結果は呼吸によるドラッグ・デリバリー・システムとして満足できるものである。粉末ブレンドとブリスター/デバイス構成を最適化することによってもっと高い微粒子比率も可能である。テスト2の全粒径分布は表10に示されている。このエアロゾルのDHEA-Sのメディアン直径は〜2.5μmである。この直径は、レーザー回折によって測定されたDHEA-S二水和物の直径の中央値よりも小さい。不規則な形の粒子は、その最大寸法が空気流の方向にそろうので、空気動力学的にはもっと小さな粒子として振る舞う。したがって、二つの方法の間で差が見られるのは普通のことである。回折測定はインプットされる物質に関する品質管理テストであり、カスケード・インパクターによる試験は最終生成物に関する品質管理テストである。
このラクトース製剤は、また、50℃での加速安定性プログラムでテストされる。DHEA-S含有量に関する結果は表11にある。対照はRTで貯蔵されたブレンドである。どちらの条件でも時間によるDHEA-S含有量に何も動向は見られず、すべての結果は含有量一様性テストで集められたサンプルの範囲内にある(表11を見よ)。さらに、色の変化も不規則性もクロマトグラムで見られない。ブレンドは化学的に安定であるように見える。
DHEA-Sの溶解度
“DHEA-S二水和物の再結晶(実施例5)”に従って調製された過剰なDHEA-S二水和物が溶媒に加えられ、少なくとも14時間ときどき振とうして平衡させる。次に、懸濁液は0.2ミクロンの注射器フィルターを通して濾過し、直ちにHPLC分析のために希釈される。冷蔵サンプルを調製するために、注射器とフィルターは冷蔵庫に少なくとも1時間貯蔵してから使用する。純水の吸入は咳刺激を生ずることがある。したがって、噴霧器製剤にハロゲン化物イオンを加えることが重要で、NaClが最もよく用いられる塩である。DHEA-Sはナトリウム塩なので、NaClは共通イオン効果によって溶解度を低下させる可能性がある。RT((24-26℃)及び冷蔵温度(7-8℃)でのDHEA-Sの溶解度をNaCl濃度の関数として図4に示す。DHEA-Sの溶解度はNaCl濃度と共に減少する。貯蔵温度を下げると、すべてのNaCl濃度で溶解度は減少する。高いNaCl濃度では、温度の効果は弱くなる。三重複実験で、~25℃及び0% NaClでの溶解度は16.5-17.4 mg/mLという範囲にあり、相対標準偏差は2.7%である。0.9% NaClで冷蔵温度では、三重複実験での範囲は1.1-1.3 mg/mLで、相対標準偏差は8.3%である。
NaDHEA-Ssolid⇔DHEA-S-+Na+
K=[DHEA-S-][ Na+]/[NaDHEA-S] solid
固体中のDHEA-Sの濃度は一定であるから(すなわち、物理的に安定な二水和物)、平衡の式は単純化されて次のようになる:
この想定によると、DHEA-S溶解度 対 全ナトリウム陽イオン濃度の逆数のプロットは勾配がKspに等しい直線である。これは図5と6に、それぞれRT及び冷蔵温度での平衡に関して示されている。相関係数に基づくと、室温と冷蔵温度の両方でこのモデルはデータに対する妥当な適合であり、平衡定数はそれぞれ2236及び665mM2である。溶解度を最大にするには、NaClレベルをできるだけ低くする必要がある。噴霧器溶液のための最小ハロゲン化物イオン含有量は20 mM又は0.12% NaClである。
Ksp=[DHEA-S-][Na+]=[DHEA-S-][Na+ + DHEA-S-]
=[DHEA-S-]2 + [Na+][DHEA-S-]
これは[ DHEA-S-]に関して二次方程式を用いて解かれる。Kspが1316 mM2での20 mM Na+の解は27.5 mM DHEA-S-又は10.7 mg/mlである。したがって、0.12% NaClでの10 mg/mlのDHEA-S溶液が次のテストに進むための良い製剤候補として選ばれる。この製剤のための推定では、噴霧器からの水の蒸発による濃縮効果を考慮に入れていない。0.12% NaClでの10 mg/mlのDHEA-S溶液のpHは4.7から5.6までの範囲にある。吸入製剤としてこれは受容できるpHレベルであるが、20 mMリン酸緩衝液を使用する効果が評価される。緩衝された溶液と緩衝されない溶液に関するRTでの溶解度の結果が図7に示されている。製剤に緩衝液があると溶解度が低下する、特に低いNaClレベルにおいて低下する。図8に示されているように、緩衝された溶液に関する溶解度データは緩衝されない溶液に関するものと同じ平行線上にある。緩衝液による溶解度の減少はナトリウム陽イオン含有量の増加による。溶解度を最大にすることは重要な目標であるが、製剤に緩衝液を加えると溶解度は減少する。さらに、Ishihara and Sugimoto ((1979) Drug Dev. Indust. Pharm. 5(3) 263-275)は、中性のpHでもNaDHEA-Sの安定性に顕著な改善を示さなかった。
短期の溶液安定性研究プログラムのために0.12% NaClでの10 mg/mlのDHEA-S溶液が調製される。この溶液のある分量を透明なガラス・バイアルに充填し、RT (24-26℃)及び40℃で貯蔵する。サンプルは毎日DHEA-S含有量、DHEA含有量及び外観がチェックされる。各時点で、各バイアルから重複サンプルを取り出して希釈する。この研究の期間にわたるDHEA-S含有量が図9と10に示されている。加速された条件では、溶液は速い分解速度を示し、二日の貯蔵後に曇りが生じた。RTで貯蔵した溶液はもっと安定で、第三日目にわずかな沈澱が観察される。研究を三日目に止める。DHEA-Sの分解に伴ってDHEA含有量が図10に示されているように増加する。DHEAは水に不溶なので、製剤中にほんの少しの量があれば溶液に曇りが生ずる(加速された貯蔵)、又は結晶質の沈澱が生ずる(室温での貯蔵)。これは、以前のDHEA-S溶解度についての肉眼評価がこの化合物の溶解度を大きく過少評価した理由を説明する;すなわち、少量のDHEAが実験者にDHEA-Sの溶解度の限界を超えたと結論させたのである。溶液は、臨床試験で溶かした日に関しては十分安定であろう。以下のセクションで、この製剤のエアロゾル特性を記述する。
DHEA-S溶液はPari ProNeb UltraコンプレッサーとLC Plus 噴霧器を用いて噴霧化される。実験装置の概略は図11に示されている。噴霧器に5 mLの溶液を充填し、出力が肉眼で意味がないと見えるまで(4 1/2から5分)噴霧化を続ける。噴霧器溶液はCalifornia Instruments AS-6 6ステージ・インパクターでUSPスロート(throat)を用いてテストされる。インパクターは8 sの間30 L/minで8 sの間運転され、1分の噴霧化時間の後サンプルを集める。実験の間の他のすべての時間、エアロゾルはバイパス・コレクターを通して約33 L/minで吸引される。収集装置、噴霧器、及びインパクターは移動相(mobile phase)で洗浄され、HPLCによって分析される。0.12% NaCl中のDHEA-S 5mLが噴霧器で用いられる。この量は、臨床研究で使用するための実際的な上限として選ばれたものである。最初の5回の噴霧化実験の結果を下に示す。
HY-29細胞(ATCC, Rockville, Md.)のサブラインであり、完全に定められた無血清PC-1培地(Ventrex, Portland, ME)で成長するのに適合した細胞培養、HT-29 SF細胞を入手した。ストック培養はこの培地で37℃で(5% CO2を含む加湿雰囲気で)維持された。コンフルエンスで、培養はトリプシン/EDTA(Gibco, Grand Island, NY)を用いた解離の後に再移植され、24時間毎に栄養補給された。この条件の下で、HT-29 SF細胞の対数増殖期の倍加時間は24時間であった。
細胞を105/60mm皿で撒き、これを2回行った。細胞サイクルの分布を分析するため、培養は0, 25, 50, 又は200μM DHEAに晒された。DHEAの細胞サイクル効果の逆転を分析するため、培養は0, 又は25μM DHEAに晒され、培地はMVA, CH, RN, MVAプラスCH, 又はMVAプラスCHプラスRN,で補われるか、又は補われなかった。培養物は、0, 24, 48, 又は74時間後にトリプシン処理され、Bauer et al., Cancer Res. 46, 3173-3178 (1986)の手順の変型を用いて固定され染色された。簡単に言うと、細胞は遠心分離によって集められ、冷リン酸緩衝食塩水に再懸濁された。細胞は、70%エタノールで固定され、洗浄され、リン酸緩衝食塩水に再懸濁された。1 mlの低張性染色液(50μg/mlヨウ化プロピジウム(Sigma Chemical Co.), 20μg/ml Rnase A (Boehringer Mannheim, Indianapolis, IN), 30 mg/mlポリエチレングリコール、0.1% Triton X-100を含む5mMクエン酸緩衝液)が加えられ、室温で10分後、1 mlの等張性染色液(ヨウ化プロプロピジウム、ポリエチレングリコール、Triton X-100を含む0.4M NaCl)が加えられ、細胞がパルス幅/パルス面積ダブレット識別を備えたフロー・サイトメーター(Becton Dickinson Immunocytometry Systems, San Jose, CA)を用いて分析された。蛍光ビーズによる校正後、最小2 x 104細胞/サンプルが分析され、データは、増加する蛍光強度の1024チャンネルの各々における細胞総数で表示され、得られたヒストグラムがCellfit分析プログラム(Becton Dickinson)を用いて分析された。
細胞は、25,000細胞/30mm皿で4回分撒き、2日後に0, 12.5, 25, 50, 又は200μM DHEAを受けた。細胞数を0, 24, 48, 及び72時間後にCoulterカウンター(モデルZ、Coulter Electronics, Inc. Hialeah, FL)を用いて測定した。DHEA(AKZO, Basel, Switzerland)はジメチルスルホキシドに溶解され、フィルター滅菌され、使用するまで-20℃で貯蔵された。
細胞サイクル分布に対するDHEAの効果を調べるために、HT-29 SF細胞を撒き(105細胞/60 mm皿)、48時間後、0, 25, 50, 又は200μM DHEAで処理された。図15は、HT-29 SF細胞における細胞サイクルに対するDHEAの効果を示す。24, 48, 及び72時間後、細胞を収穫し、エタノールで固定し、ヨウ化プロピジウムで染色され、DNA含有量/細胞がフロー・サイトメーターによる分析で決定された。G1, S, 及びG2M期にある細胞の割合が、Cellfit細胞サイクル分析プログラムを用いて計算された。S期は分かりやすいように四角形でマークされている。重複した決定からの代表的なヒストグラムが示されている。実験は三回繰り返された。
細胞は上のように植えられ、2日後に0又は25μM DHEA含有培地をメバロン酸(“MVA”;mM)スクアレン(SQ;80μM)、コレステロール(CH;15μg/ml)、MVAプラスCH;リボヌクレオシド(RN;ウリジン、シチジン、及びグアノシン、各最終濃度30μM)、デオキシリボヌクレオシド(チミジン、デオキシシチジン、及びデオキシグアノシン、各最終濃度20μM)、RNプラスDN、MVAプラスCHプラスRN、で補った培地、又は補われなかった培地を受けた。すべての化合物はSigma Chemical Co. (St. Louis, MO)から入手した。コレステロールは使用の直前にエタノールに可溶化された。RNとDNはDHEAが存在しなければ増殖に何も影響しないと言うことが示されている最大濃度で用いられた。
HT-29 SF細胞が25 FM DHEAとMVA, CH, 又はRNなどのいくつかの化合物との組み合わせによって処理され、それらがDHEAの細胞サイクル特異的な効果を阻止する能力が調べられた。細胞サイクル分布は、48時間及び72時間後にフローサイトメトリーを用いて決定された。
上の実施例9−10は、内因性のメバロン酸を欠乏させることが知られている濃度のDHEAにHT-29 SFヒト結腸アデノカルシノーマ細胞をin vitroで晒すと、増殖の阻害とG1停止を生じ、培地にMVAを加えるとこの効果が部分的に抑えられるという証拠を与える。DHEAは、タンパク質のイソプレニル化に対する効果を生じ、それは多くの点でロバスタチンやコンパクチンなどの特異的3-ヒドロキシ-3-メチル-グルタリルCoAに関して見られるものと同様である。しかし、メバロン酸生合成の直接的な阻害物質と異なり、DHEAは、リボ−及びデオキシリボヌクレオチドの生合成に関わり、多分さらに他の因子にも関わる多面的効果のような仕方で(pleiotropic manner)細胞サイクルの進行と細胞増殖に対するその効果を生ずる。
以下の研究では、我々はDHEA-サルフェートがヒトASM細胞における成長因子で誘発されるDNA合成を変調させ、それが重篤な慢性喘息の管理で新しい治療アプローチに結びつく可能性がないかどうか、という問題を取り上げた。
Claims (19)
- 医薬又は獣医薬として許容される担体と、喘息、慢性閉塞性肺疾患、又は呼吸器又は肺の疾患を治療するのに有効な第一活性物質及び第二活性物質を含む医薬組成物であって、
(a)当該第一活性物質が、以下の:
R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10、R12、R13、R14、及びR19は独立にH、OR、ハロゲン、(C1-C10)アルキル、(C1-C10)アルコキシであり、R5とR11は独立にOH、SH、H、ハロゲン、医薬として許容されるエステル、医薬として許容されるチオエステル、医薬として許容されるエーテル、医薬として許容されるチオエーテル、医薬として許容される無機エステル、医薬として許容されるモノサッカライド、ジサッカライド、又はオリゴサッカライド、スピロオキシラン、スピロチラン、-OSO2R20、-OPOR20R21、又は(C1-C10)アルキルであり、R5とR6を一緒にしたものは=Oであり、R10とR11を一緒にしたものは=Oであり;R15は、(1)R16が-C(O)OR22であるとき、H、ハロゲン、(C1-C10)アルキル、又は(C1-C10)アルコキシであり、(2)R16がハロゲン、OH、又は(C1-C10)アルキルであるとき、H、ハロゲン、OH、又は(C1-C10)アルキルであり、(3)R16がOHであるとき、H、ハロゲン、(C1-C10)アルキル、(C1-C10)アルケニル、(C1-C10)アルキニル、ホルミル、(C1-C10)アルカノイル、又はエポキシであり、(4)R16がHであるとき、OR、SH、H、ハロゲン、医薬として許容されるエステル、医薬として許容されるチオエステル、医薬として許容されるエーテル、医薬として許容されるチオエーテル、医薬として許容される無機エステル、医薬として許容されるモノサッカライド、ジサッカライド、又はオリゴサッカライド、スピロオキシラン、スピロチラン、-OSO2R20、又は-OPOR20R21であり、又はR15とR16を一緒にしたものは=Oであり;R17とR18は独立に、(1)R6がH、OR、ハロゲン、(C1-C10)アルキル、又は-C(O)OR22であるとき、H、-OH、ハロゲン、(C1-C10)アルキル、又は(C1-C10)アルコキシであり、(2)R15とR16を一緒にしたものが=Oであるとき、H、(C1-C10アルキル)アミノ、((C1-C10)アルキル)nアミノ-(C1-C10)アルキル、(C1-C10)アルコキシ、ヒドロキシ-(C1-C10)アルキル、(C1-C10)アルコキシ-(C1-C10)アルキル、(ハロゲン)m(C1-C10)アルキル、(C1-C10)アルカノイル、ホルミル、(C1-C10)カルバルコキシ、又は(C1-C10)アルカノイルオキシであり、(3)R17とR18を一緒にしたものは=Oであり;(4)R17とR18をそれらが結合した炭素と一緒にしたものは0又は1個の酸素原子を含む3−6員環を形成し;又は(5)R15とR17をそれらが付着した炭素と一緒にしたものはエポキシド環を形成し;R20とR21は独立に、OH、医薬として許容されるエステル、又は医薬として許容されるエーテルであり;R22はH、(ハロゲン)m(C1-C10)アルキル、又は(C1-C10)アルキルであり;nは0、1、又は2であり;mは1、2、又は3である]
で表される化学式を有する非グルココルチコイド・ステロイドから選ばれる少なくとも1の非グルココルチコイド・ステロイド、又は医薬又は獣医薬として許容されるその塩であり;
(b)当該第二の活性物質が抗コリン作用性気管支拡張薬である、前記医薬組成物。 - 前記第一活性物質が、前記化学式(I):
[式中、
前記多価の有機ジカルボン酸がSO2OM、ホスフェート、又はカルボネートであり、ここでMは対イオンを含み、ここで当該対イオンが、H、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、アルミニウム、亜鉛、カルシウム、リチウム、アンモニウム、アミン、アルギニン、リジン、ヒスチジン、トリエチルアミン、エタノールアミン、コリン、トリエタノアミン、プロカイン、ベンザチン、トロメタニン、ピロリジン、ピペラジン、ジエチルアミン、以下の:
R2とR3は、同じであっても異なってもよく、直鎖又は分枝鎖の(C1-C14)アルキル、又は以下の:
で表されるホスファチドである]
を有する非グルココルチコイド・ステロイドである、請求項1に記載の医薬組成物。 - 前記第一活性物質が、デヒドロエピアンドロステロンである、請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記第一活性物質が、デヒドロエピアンドロステロン・サルフェートである、請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記抗コリン作用性気管支拡張薬が、イプラトロピウム又はチオトロピウムである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、吸入又は呼吸可能なサイズの粒子を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記粒子が、約0.01μm〜約10μmのサイズである、請求項8に記載の医薬組成物。
- 前記粒子が、約10μm〜約100μmのサイズである、請求項8に記載の医薬組成物。
- 送達デバイスと請求項1に記載の医薬組成物を含むキット。
- 前記送達デバイスが、エアロゾル発生器又はスプレー発生器である、請求項11に記載のキット。
- 前記エアロゾル発生器が吸入器を含む、請求項12に記載のキット。
- 前記吸入器が、個別の予め計量された製剤の用量を送達することを特徴とする請求項13に記載のキット。
- 前記吸入器が、噴霧器又は注入器を含む、請求項13に記載のキット。
- 対象者において喘息の確率を減少するか、又は喘息を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象者に予防有効量又は治療有効量の請求項1に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
- 対象者において慢性閉塞性肺疾患の確率を減少するか、又はそれを治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象者に予防有効量又は治療有効量の請求項1に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
- 対象者において呼吸器、肺、又は悪性疾病又は症状を治療する方法、又はアデノシン又はアデノシン受容体のレベルを減少させるか又はそれに対する感受性を減少させる方法であって、そのような治療を必要とする対象者に予防的に又は治療的に有効な量の請求項1に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
- 前記疾病又は症状が、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、嚢胞性線維症(CF)、呼吸困難、気腫、喘鳴、肺高血圧、肺線維症、過敏応答性気道、アデノシン又はアデノシン受容体レベルの増加、アデノシン過敏性、感染症、肺気管支収縮、気管炎症又はアレルギー、肺表面活性物質又はユビキノンの欠乏、慢性気管支炎、気管支収縮、呼吸障害、肺気道の妨害及び閉塞、心臓機能のアデノシン・テスト、肺血管収縮、呼吸妨害、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、アデノシン及びアデノシン・レベル上昇剤の投与、新生児呼吸促迫症候群(新生児RDS)、痛み、アレルギー性鼻炎、癌、又は慢性気管支炎を含む、請求項18に記載の方法。
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