JP2003522936A - 生体分子の検出および定量化方法、および装置 - Google Patents

生体分子の検出および定量化方法、および装置

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JP2003522936A JP2001545578A JP2001545578A JP2003522936A JP 2003522936 A JP2003522936 A JP 2003522936A JP 2001545578 A JP2001545578 A JP 2001545578A JP 2001545578 A JP2001545578 A JP 2001545578A JP 2003522936 A JP2003522936 A JP 2003522936A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、溶液中の第１の生体分子（５、８）を検出および／または定量化する方法であって、ａ）第１の分子（５、８）を、第１の生体分子に対して特定の親和性を、少なくともセグメントに沿って有する第２の生体分子（３、７）に結合させるステップ、およびｂ）第１の生体分子（３、７）と第２の生体分子（５、８）とから成る錯体の伝導性を測定し、これにより第２の生体分子（３、７）が第１の電極２ａと第２の電極２ｂとの間にブリッジを形成するステップを含む方法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、溶液中に存在する第１の生体分子の検出および定量化方法、および
装置に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ＤＮＡなどのポリヌクレオチド配列の検出には、ボルタンメトリ法の使用が先
行技術により既知である。米国特許５，３１２，５７２号において、さらにＤＮ
Ａを含む溶液にレドックス活性分子を添加する方法が提案されている。ＤＮＡを
ハイブリダイズすると、レドックス活性分子が結合して２本鎖ＤＮＡ分子が形成
される。レドックス活性分子により、測定可能なレドックスシグナルが生じる。
【０００３】 類似の方法としては、米国特許５，８７１，９１８号、および５，８７４，０
４６号に、ドープされたオリゴヌクレオチド配列が電極に結合しているセンサシ
ステムが開示されている。オリゴヌクレオチド配列をハイブリダイズすると増加
する伝導性が、例えばサイクリックボルタンメトリを用いて間接的に測定される
。オリゴヌクレオチドのドーピングは複雑であり、サイクリックボルタンメトリ
により伝導性を間接的に測定する場合、その感度は低くなる。
【０００４】 ＷＯ９６／０１８３６では、ポリヌクレオチド配列を検出するための、いわゆ
るチップを開示している。このチップはシリコンなどの基材から成る。チップ上
には小型化された（minuaturized）反応領域が多数設けられている。反応領域の
それぞれには、ある特定のポリヌクレオチド配列が結合されている。検出対象の
ポリヌクレオチド配列を含む溶液内にチップを浸すと、ポリヌクレオチド配列の
内の１つがハイブリダイズされる。ハイブリダイゼーションは蛍光で検出される
。
【０００５】 ＷＯ９５／１２８０８も同じく、チップを用いたポリヌクレオチド配列の検出
方法に関する。電極と同じ要領で、チップ全体に電圧を印加する。これにより、
溶液中の電荷ポリヌクレオチド配列は、チップ表面、またはチップ上の小型化反
応領域で蓄積される。
【０００６】 米国特許５，５９１，５７８号に、対象となる１本鎖核酸配列を特定するため
のボルタンメトリ検出法が開示されている。対象となる核酸配列に対して相補的
な核酸配列は、電極に共有結合されている。レドックス活性トランジション金属
錯体は、前記核酸配列に共有結合されている。ハイブリダイダイゼーションの際
には、増加したレドックスシグナルが測定される。
【０００７】 米国特許５，７８３，０６３号には、核酸サンプルを特徴づけるためのパラメ
タ評価方法が開示されている。
【０００８】 ＤＥ１９８ ０８ ８８４には、相互に作用し、かつ共に１つの分子に結合さ
れている２つのフルオロ基を用いて化学物質を検出する方法が記載されている。
ある特定な付加を行う場合、このフルオロ基間の相互作用に変化が生じる。
【０００９】 ＤＥ１９８ １１ ７３２には微量定量プレートが記載されている。このプレ
ートには、共有結合されたオリゴヌクレオチドがコーティングされている。この
微量定量プレートは、ＰＣＲによる生成物の検出にも使用され得る。
【００１０】 ＷＯ９９／４７７００は、蛍光を用いてヌクレオチド配列を検出する方法に関
する。フルオロ基を含む分子は固相に結合されている。対象となる配列が存在す
る場合、第２のフルオロ基は、フルオロ基間で無輻射遷移、または直接エネルギ
ー遷移が可能になるように付着している。
【００１１】 ＷＯ９９／４７７０１には、ＰＣＲによるヌクレオチド配列検出方法が開示さ
れている。ＰＣＲは３つのプライマを使って行われ、第３のプライマは固相上で
結合される。反応物質の濃度を増加させ、かつ反応時間を短縮するために使用さ
れる。
【００１２】 「ＤＮＡフィルムを介する長距離電子移動」Ｋｅｌｌｙ、Ｓ．Ｏ．，Ａｎｇ、
Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ３８（７）、９４１（１９９９）、 により、２本鎖Ｄ
ＮＡにおいて、長距離電子移動が行われることが知られている。
【００１３】
【発明が解決しようとする課題】
上記従来のＤＮＡ検出方法は複雑であり、例えばレドックス活性分子の添加を
必要とする。上記方法では、検出対象のＤＮＡまたは生体分子を正確に定量化す
ることは不可能である。さらに、検出に使用する光学システムにはかなり高額な
装置が必要とされる。
【００１４】 本発明の目的は、従来の方法の不都合な点を解消することにある。特に、非常
に高感度な方法、かつ溶液中に存在する少量の生体分子の検出と定量化とを同時
に行うための装置を特定することを目的とする。
【００１５】
【課題を解決するための手段および発明の効果】
本目的は、請求項１および２１に記載の特徴によって達成される。請求項２か
ら２０、および２２から３６の特徴に基づいて、適宜実施形態を記載する。
【００１６】 本発明によれば、溶液中の第１の生体分子を検出および／または定量化する方
法であって、 ａ）第１の分子を、第１の生体分子に対して特定の親和性を、少なくともセク
ション内に有する第２の生体分子に結合させるステップ、および ｂ）第１の生体分子と第２の生体分子とから成る複合体の伝導性を測定し、第
２の生体分子が第１の電極と第２の電極との間にブリッジを形成するステップを
含む、方法が提供される。
【００１７】 上記方法は極めて感度が高い。例えば第１および第２の生体分子から２本鎖複
合体が形成される場合、第１および第２の電極の間に形成されるブリッジにより
電気的性質の変化を検出することができる。したがって、溶液中の生体分子を個
々に検出することができる。さらに、非常に少量でも定量化が可能である。
【００１８】 生体分子という用語は、少なくともそのセクション内で互いにある特定の親和
性を有する分子であって、結合セクションに沿って相互結合が生じた場合、その
電気的性質に変化が生じる分子を意味する。特に、「生体分子」は、核酸から形
成される分子を意味する。このタイプの分子は、少なくとも共有結合された２つ
のヌクレオチドを有する。核酸は、通常ホスホジエステル結合を含む。代わりに
、ホスホアミド、ホスホロジチオン酸塩、０−メチルホスホアミド結合、プチ核
酸結合等を含んでいてもよい。核酸は１本鎖でも２本鎖でもよい。生体分子は、
ＤＮＡ、ＲＮＡ、ハイブリッドのいずれかで構成され、核酸はデオキシリボ核酸
およびリボ核酸の組み合わせを含む。さらに、タンパク質ＰＮＡなども「生体分
子」として理解される。
【００１９】 本発明では、２つの分子は互いに「特異的な」親和性を有し、例えば水素結合
、ファンデルワース力イオン結合、または共有結合などの誘引的相互作用の結果
、水素結合などのように相互作用が弱くなると互いに結合し始める、または少な
くとも結合する傾向になる。このタイプの親和性を有するのは、例えば抗原／抗
体、ストレプトアビジン／ビオチン、リガンド／レセプタ、および相補的核酸配
列などの分子である。
【００２０】 「複合体」という用語は、分子相互の親和性により構成体が形成される、少な
くとも２つの分子の集まりを意味する。 実施形態によれば、ステップａの前に、第２の生体分子がその一方端によって
電極のいずれかと結合される。第２の生体分子の少なくとも一方端と電極との結
合には、スペーサ分子および／またはリンカ分子が介在する。さらなる実施形態
によれば、ステップａの前または後に、第２の生体分子が、その他方端で第２の
電極に結合される。後者の場合、他方端の結合は、電位の印加により補佐されて
もよい。適切な電位域で電荷された分子（以下、電荷担体と称する）を、第２の
生体分子の何も結合されていない方の端と結合させてもよい。これにより、特に
第２の生体分子が電荷されていない場合、静電気の力でブリッジが形成され得る
。もちろん、電荷された第２の生体分子に電荷担体を付与してもよい。電荷担体
は、例えば、メタルクラスタ、有機分子、または錯化剤を含んでいてもよい。
【００２１】 ステップａは、第２の生体分子の一方端と第１の電極との結合、および第２の
生体分子の他方端と第２の電極との結合の間に行われることが好ましい。ステッ
プａにおいて、第１の生体分子と第２の生体分子との結合は、電界によって促進
されてもよい。電界は、例えば、電極への電位の印加により形成される。さらに
、上記方法による利点は、電位が変化するとストリンジェントも変化し得ること
にある。
【００２２】 実施形態の変形例は、第１の生体分子の性質に基づいて選択される。本例では
、第１の生体分子の３次元的広がりとその電荷により、ある特定な役割が与えら
れる。
【００２３】 第１の電極と第２の電極とは、絶縁基材上に適宜配置される。さらなる変形例
によれば、基材は、ステップｂの前に洗浄、および／または乾燥、および／また
は排気されてもよい。
【００２４】 さらなる実施形態の特徴によれば、第１の電極と第２の電極との間で結合され
る複合体の伝導性が測定される。伝導性の代わりに、第１の電極と第２の電極と
の間で結合される複合体のキャパシタンスおよび／またはインピーダンスを測定
することも可能である。上記電気変数を測定することにより、少なくともそのセ
クション内に第２の生体分子に対する親和性を有する生体分子の検出および／ま
たは定量化が可能になる。
【００２５】 第１の電極と第２の電極との間の距離が３ｎｍから１μｍ、好ましくは５０ｎ
ｍであると有利であることが証明されている。 第１の生体分子は、第２の生体分子に対して相補的な１本鎖ＤＮＡまたはＲＮ
Ａである。
【００２６】 さらに、第２の生体分子は２本鎖構造のセクションから形成され、２本鎖セク
ションは好ましくはＤＮＡおよび／またはＲＮＡから形成される。 また、１本鎖セクションが第２の生体分子に挿入されていてもよく、１本鎖セ
クションはＤＮＡ、ＲＮＡ、またはＰＮＡから形成されてもよい。さらに、タン
パク質またはペプチドは第２の生体分子に挿入されてもよい。これにより、溶液
中に第１の生体分子として存在するという条件で、抗体などの検出が可能になる
。
【００２７】 第１の生体分子を検出する際の感度は、ストリンジェントな条件下での管理に
より調整され得る。ストリンジェントな条件は、例えば電極への印加電圧を変化
させることにより変更可能であり、さらにそれぞれの環境に合わせることもでき
る。
【００２８】 方法をさまざまな形で実現するために、ステップｂに続いて、第１の生体分子
から第２の生体分子を除去するために、電圧の印加により第１の生体分子上に力
を作用させる。さらに、ステップｂに続いて、基材を洗浄および／または加熱し
てもよい。加熱は、第１の生体分子を熱変性させる。好ましくは、第１の生体分
子は予め決められた温度で結合される。加熱、または温度を調節することにより
、本方法のさらなる特異性が向上される。特異性は、溶液のｐＨを変化させたり
、塩濃度で調節することによっても向上され得る。
【００２９】 第１および第２の生体分子から成る複合体の伝導性を向上させるために、溶液
にインターカレータを加えてもよい。インターカレータは２本鎖分子に接合、ま
たは介在する分子であってホッピングセンタ（hopping center）を形成する、ま
たはその他メカニズムによって伝導性を上昇させる分子である。
【００３０】 さらに本発明によれば、溶液中の第１の生体分子を検出および／または定量化
するための装置であって、 ａａ）第１の電極および第２の電極は絶縁基材上に配置され、 ｂｂ）第２の生体分子には少なくとも第１の電極の一方端が結合され、第２の
生体分子は、少なくともそのセクション中に、第１の生体分子に対して特異的親
和性を有し、 ｃｃ）第１の電極と第２の電極との間の距離は、第２の生体分子の他方端を結
合することにより、第１の電極と第２の電極との間にブリッジが形成されるよう
に選択されることを特徴とする、装置が提供される。
【００３１】 本発明の装置により非常に高感度な検出が可能になり、さらには溶液中の第１
の生体分子の定量化も可能になる。
【００３２】 電極は、例えばゴールド、伝導性プラスチック、またはグラファイトなどの伝
導性材料から成る。さらに、電極はナノチューブなどの微小電極の形をとって設
計されてもよい。
【００３３】 実施形態によれば、電極は選択電圧域のレドックス不活性分子でコーティング
される。このコーティングにより、汚れに起因する伝導現象が抑制される。
【００３４】 本装置のさらなる利点に関しては、上記説明を参照されたい。
【００３５】 装置側におけるさらなる特徴によれば、第１の電極および第２の電極が多数、
基材上に配置されている。好ましくは、第１の電極に結合される第２の生体分子
はそれぞれ異なるため、多数の第１の生体分子の検出および／定量化が同時に行
われ得る。したがって、本発明のチップは、溶液中の第１の生体分子の検出およ
び／または定量化が容易に可能であるという利点を有する。定量化はデジタル方
式で行われ得る。その場合、ブリッジがそれぞれ特定のシグナルを発生するとい
う事実を好適に利用することができる。さらに、かなり高額な装置を必要とする
光学検出装置も必要としない。
【００３６】
【発明の実施の形態】
以下、図面を参照して、本発明の例示的な実施形態をより詳しく説明する。 図１は、本発明の装置の第１の実施形態の例を示す。 図２は、本発明の装置の第２の実施形態の例を示す。 図３は、本発明の装置の第３の実施形態の例を示す。 図４は、第１の方法の変形例を示す図である。 図５は、第２の方法の変形例を示す図である。 図６は、第３の方法の変形例を示す図である。 図７ａからｃは、第４の方法の変形例のサブステップを示す図である。 図８ａからｄは、第５の方法の変形例のサブステップ、および測定結果を示す
図である。
【００３７】 図１から図３において、シリコン、酸化被膜を伴うシリコン、石英、ガラスま
たは雲母等から成る、実質的に絶縁性を有する基材を参照符号１で示す。基材１
上には、第１の電極２ａおよび第２の電極２ｂが配置される。理解しやすいよう
に、図１および図２において、電極２ａおよび２ｂと測定手段（図示せず）との
間の電気接続は単独では図示しない。１本鎖ＤＮＡ３は、１方端Ｅ１により第１
の電極２ａに結合され、他方端Ｅ２により第２の電極２ｂに結合される。これに
より、２つの電極２ａおよび２ｂは架橋状に接続される。
【００３８】 例えば、１方の端Ｅ１だけ第１の電極２ａに結合させ、他方の端Ｅ２は自由に
可動可能なようにしておくこともできる。この場合、デントリマ（dentrimer）
を第２の端Ｅ２に結合させるのが好ましい。第２の端Ｅ２は、電位印加により第
２の電極２ｂに接着され、およびゴールドクラスタにより結合されてもよい。
【００３９】 図３に本発明のチップを示す。それぞれ独立の多数の第１の電極２ａが、共通
の第２の電極２ｂを挟んで向き合うように配置されている。第１の電極２ａは、
それぞれ個別の供給線４を有する。チップは、従来のリトグラフ技術に基づいて
製作される。理解しやすいように、第１の電極２ａと第２の電極２ｂとを接続す
る生体分子は図示しない。
【００４０】 図４に、第１の１本鎖ＤＮＡ分子５を検出するための第１の変形例を示す。第
１の電極２ａは、Ｓで示されるスペーサ分子を介して第２の１本鎖ＤＮＡ分子３
と結合される。第２のＤＮＡ分子３の他方端Ｅ２にはゴールドクラスタ６が配置
される。ここで、第２のＤＮＡ分子３により、まず第１の電極２ａと第２の電極
２ｂとの間に電位を印加して架橋状接続を確立させる。ゴールドクラスタ６が他
方端Ｅ２と第２の電極２ｂとの間の結合を促進させる。溶液中の第１のＤＮＡ分
子５は第２のＤＮＡ分子３に対して相補的である。図中の装置が溶液と接触する
と直ちに、第２のＤＮＡ分子３は、自身に相補的な第１のＤＮＡ分子５に対して
ハイブリダイズされる。この結果生成される２本鎖ＤＮＡ分子は、第１の電極２
ａと第２の電極２ｂとを接続する第２の１本鎖ＤＮＡ分子よりも極めて高い伝導
性を有する。このように伝導性が極めて高くなるのは、ハイブリダイゼーション
が実質的に完全な状態で行われた場合に限る。上記方法によれば、かなり高い感
度で、溶液中の第１のＤＮＡ分子５の存在を検出することが可能である。
【００４１】 図５に示す第２の変形例は、抗体８の検出に極めて適している。本例では、生
体分子７が第１の電極２ａと第２の電極２ｂとを接続している。生体分子はセク
ションが２本鎖構造であって、端Ｅ１およびＥ２がスペーサ分子Ｓによってそれ
ぞれ第１の電極２ａと第２の電極２ｂとに接続される。１本鎖ペプチド配列７ａ
が第１の生体分子７に挿入されている。溶液中に対応する抗体が存在する場合、
１本鎖ペプチド配列７ａに結合される。これにより、溶液中の抗体８が簡単に検
出できる。
【００４２】 図６に示す第３の変形例において、ヘアピンループ９が生体分子７のストラン
ドに形成される。ヘアピンループ９の部分で、その反対に位置するストランドが
インタラプトされる。抗体８が対応の１本鎖ペプチドセクション７ａに結合され
ると、その構造に変化が生じる。この結果形成される構成体は収縮し、ヘアピン
ループ９が伸長する。インタラプトを制限する反対側のストランドの両端は互い
に遠ざかる。抗体８が１本鎖ペプチドセクション７ａに結合すると、これまでの
伝導性が減少していく。したがって、溶液中に存在する抗体８を簡単に検出する
ことができる。
【００４３】 第４の変形例を図７ａから７ｃに示す。第１の生体分子、例えば第１のＤＮＡ
分子５に相補的な第２の生体分子、例えば第２のＤＮＡ分子３が、リンカＬによ
り第１の電極２ａに結合される。第２のＤＮＡ分子３の他方端には、電荷分子１
０が結合される。第１のＤＮＡ分子５を含む溶液に接触すると直ちに、第１のＤ
ＮＡ分子５が第２のＤＮＡ分子３に対してハイブリダイズされる。その後、洗浄
が行われ、第１の電極２ａと第２の電極２ｂとの間に電圧が印加される。電荷分
子１０上に力を作用させる。電荷分子１０は第２の電極２ｂに誘引される（図７
ｃ参照）。ブリッジが形成され、この形成されたブリッジを介して、簡易な電流
／電圧測定法により、２本鎖複合体の伝導性を直接的に測定することができる。
この測定は、溶液がなくても、つまり乾いた状態でも可能である。
【００４４】 第５の変形例を図８ａから図８ｃに示す。図８ｄは、この例における測定結果
を示す。図８ａから図８ｃに、第１の電極２ａと第２の電極２ｂを複数含むアレ
イのセクションを示す。それぞれ異なる第２の生体分子、例えば第２のＤＮＡ分
子３、３’、および３”は、リンカにより第１の電極２ａに結合される。このタ
イプの電極アレイを、それぞれ異なる第１の生体分子、例えば第１のＤＮＡ分子
５、５x、および５”を含む溶液に接触させると、第１のＤＮＡ分子５、５x、お
よび５”の第２のＤＮＡ分子３、３’、および３”に対する親和性に応じてハイ
ブリダイゼーションが行われる。本変形例では、第１のＤＮＡ分子５が第２のＤ
ＮＡ分子３に対してハイブリダイズされ、第１のＤＮＡ分子５”が第２のＤＮＡ
分子３”に対してハイブリダイズされる。第２のＤＮＡ分子３’は、溶液中の第
１のＤＮＡ分子５xに対して相補的ではない。電極アレイを洗浄した後、第１の
電極２ａと第２の電極２ｂとの間に電圧を印加すると、生体分子により２つの電
極２ａおよび２ｂとの間にブリッジが形成される。その後、電極のペア２ａおよ
び２ｂの間の伝導性がペア毎に測定される。この測定結果を図８ｄに示す。最も
高い伝導性を示した電極ペアは、ハイブリダイゼーションＤＮＡ分子３および５
の２つのブリッジを有するペアである。ブリッジ形成が１つの場合の伝導性はほ
ぼ半分である。これはＤＮＡ分子３”および５”のペアからわかる。第２の分子
３’単独で形成されるブリッジでは、電極２ａと２ｂとの間の直接的な伝導性は
ほとんどゼロである。
【００４５】 上記方法によれば、溶液中に存在する第１の生体分子を高感度で検出できる。
特に、この感度は、第１の電極２ａが占める密度によって増加される。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の装置の第１の実施形態の例を示す。
【図２】本発明の装置の第２の実施形態の例を示す。
【図３】本発明の装置の第３の実施形態の例を示す。
【図４】第１の方法の変形例を示す図である。
【図５】第２の方法の変形例を示す図である。
【図６】第３の方法の変形例を示す図である。
【図７】ａからｃは、第４の方法の変形例のサブステップを示す図である。
【図８】ａからｄは、第５の方法の変形例のサブステップ、および測定結果
を示す図である。
【符号の説明】
１…基材 ２ａ、２ｂ…第１，第２の電極 ３、３’、３”…第２のＤＮＡ分子 ４…供給線 ５、５’、５”…第１のＤＮＡ分子 ６…ゴールドクラスタ ７…生体分子 ７ａ…１本鎖ペプチドセクション ８…抗体 ９…ヘアピンループ １０…電荷分子 Ｅ１…端 Ｅ２…第２の端 Ｓ…スペーサ Ｌ…リンカ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｇ０１Ｎ 33/483 Ｇ０１Ｎ 33/483 Ｆ 33/53 33/53 Ｍ 33/566 33/566 // Ｇ０１Ｎ 27/416 27/46 ３３６Ｍ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 シューライン ユールゲン ドイツ連邦共和国 エルランゲン 91054 ノイエ シュトラーセ 26 (72)発明者 ハスマン イエルク ドイツ連邦共和国 エルランゲン 91052 ホフマンシュトラーセ 118ａ Ｆターム(参考） 2G045 AA35 DA12 DA13 DA14 DA36 FB02 FB03 FB05 2G046 AA34 BA09 BB02 BB04 BC03 BC05 DC14 DC16 EB09 FA01 FA04 FE00 FE38 2G060 AA06 AC10 AD06 AE17 AE40 AF03 AF06 AF07 AF08 AF10 AG10 FA01 HA02 HC07 HC13 HD03 KA06 4B029 AA07 AA23 BB20 CC01 FA12 4B063 QA01 QA12 QA13 QQ42 QQ52 QR32 QR35 QR55 QS16 QS34 QS39

Claims (37)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 溶液中の第１の生体分子（５、８）を検出および／または定
    量化する方法であって、 ａ）第１の生体分子（５、８）を、第１の生体分子（５、８）に対して特定の
    親和性を、少なくともセクション内に有する第２の生体分子（３、７）に結合さ
    せるステップ、および ｂ）第１の生体分子（３、７）と第２の生体分子（５、８）とから成る複合体
    の伝導性を測定し、第２の生体分子（３、７）が第１の電極（２ａ）と第２の電
    極（２ｂ）との間にブリッジを形成するステップを含む、方法。
  2. 【請求項２】 ステップａの前に、第２の生体分子（５、８）が、その一方
    端（Ｅ１）で電極（２ａ、２ｂ）のいずれかと結合されることを特徴とする、請
    求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 第２の生体分子（５、８）の少なくとも一方端（Ｅ１）と電
    極（２ａ、２ｂ）との結合には、スペーサ分子（Ｓ）および／またはリンカ分子
    が介在することを特徴とする、上記請求項のいずれかに記載の方法。
  4. 【請求項４】 ステップａの前または後に、第２の生体分子（５、８）が、
    その他方端（Ｅ２）で第２の電極（２ｂ）に結合されることを特徴とする、上記
    請求項のいずれかに記載の方法。
  5. 【請求項５】 他方端（Ｅ２）の結合は、電位の印加により補佐されること
    を特徴とする、請求項３に記載の方法。
  6. 【請求項６】 電荷担体（６）が、第２の生体分子（３、７）の他方端（Ｅ
    ２）に結合されることを特徴とする、上記請求項のいずれかに記載の方法。
  7. 【請求項７】 電荷担体（６）は、メタルクラスタ、有機分子、または錯化
    剤であって、他方端（Ｅ２）と第２の電極（２ｂ）との結合には、電荷担体（６
    ）が介在することを特徴とする、請求項６に記載の方法。
  8. 【請求項８】 ステップａは、第２の生体分子（３、７）の一方端（Ｅ１）
    と第１の電極（２ａ）との結合、および第２の生体分子（３、７）の他方端（Ｅ
    ２）と第２の電極（２ｂ）との結合の間に行われることを特徴とする、上記請求
    項のいずれかに記載の方法。
  9. 【請求項９】 第１の電極（２ａ）と第２の電極（２ｂ）とは、絶縁基材（
    １）上に配置されることを特徴とする、上記請求項のいずれかに記載の方法。
  10. 【請求項１０】 ステップｂの前に、基材（１）の洗浄、および／または乾
    燥、および／または排気が行われることを特徴とする、上記請求項のいずれかに
    記載の方法。
  11. 【請求項１１】 第１の電極（２ａ）と第２の電極（２ｂ）との間で結合さ
    れる複合体の伝導性が測定されることを特徴とする、上記請求項のいずれかに記
    載の方法。
  12. 【請求項１２】 第１の電極（２ａ）と第２の電極（２ｂ）との間で結合さ
    れる複合体のキャパシタンスが、伝導性の代わりに測定されることを特徴とする
    、上記請求項のいずれかに記載の方法。
  13. 【請求項１３】 第１の電極（２ａ）と第２の電極（２ｂ）との間で結合さ
    れる複合体のインピーダンスが、伝導性の代わりに測定されることを特徴とする
    、上記請求項のいずれかに記載の方法。
  14. 【請求項１４】 第１の電極（２ａ）と第２の電極（２ｂ）との間の距離が
    ３ｎｍから１μｍ、好ましくは５０ｎｍであることを特徴とする、上記請求項の
    いずれかに記載の方法。
  15. 【請求項１５】 第１の生体分子（３、７）は、第２の生体分子（５、８）
    に対して相補的な１本鎖ＤＮＡまたはＲＮＡであることを特徴とする、上記請求
    項のいずれかに記載の方法。
  16. 【請求項１６】 第２の生体分子（５、８）は２本鎖構造のセクションから
    形成され、２本鎖セクションは好ましくはＤＮＡおよび／またはＲＮＡから形成
    されることを特徴とする、上記請求項のいずれかに記載の方法。
  17. 【請求項１７】 １本鎖セクションが第２の生体分子（５、８）に挿入され
    ていることを特徴とする、上記請求項のいずれかに記載の方法。
  18. 【請求項１８】 １本鎖セクションはＤＮＡ、ＲＮＡ、またはＰＮＡから形
    成されることを特徴とする、上記請求項のいずれかに記載の方法。
  19. 【請求項１９】 タンパク質またはペプチドは第２の生体分子（５、８）に
    会合されることを特徴とする、上記請求項のいずれかに記載の方法。
  20. 【請求項２０】 ステップｂに続いて、第１の生体分子（５、８）から第２
    の生体分子（３、７）を除去するために、電圧の印加により第１の生体分子（５
    、８）上に力を作用させることを特徴とする、上記請求項のいずれかに記載の方
    法。
  21. 【請求項２１】 ステップｂに続いて、第１の生体分子（５、８）から第２
    の生体分子（３、７）を除去するために、基材（１）が洗浄されることを特徴と
    する、上記請求項のいずれかに記載の方法。
  22. 【請求項２２】 溶液中の第１の生体分子（５、８）を検出および／または
    定量化するための装置であって、 ａａ）第１の電極（２ａ）および第２の電極（２ｂ）は絶縁基材（１）上に配
    置され、 ｂｂ）第２の生体分子（３、７）には少なくとも第１の電極（２ａ）の一方端
    （Ｅ１）が結合され、第２の生体分子は、少なくともそのセクション中に、第１
    の生体分子（５、８）に対して親和性を有し、 ｃｃ）第１の電極（２ａ）と第２の電極（２ｂ）との間の距離は、第２の生体
    分子（３、７）の他方端（Ｅ２）を結合することにより、第１の電極（２ａ）と
    第２の電極（２ｂ）との間にブリッジが形成されるように選択されることを特徴
    とする、装置。
  23. 【請求項２３】 第１の電極（２ａ）と第２の電極（２ｂ）との間の距離は
    ３ｎｍから１μｍ、好ましくは５０ｎｍであることを特徴とする、請求項２２に
    記載の装置。
  24. 【請求項２４】 第２の生体分子（５，８）の少なくとも一方端（Ｅ１）が
    、直接結合、スペーサ分子（Ｓ）、および／またはリンカ分子（Ｌ）を介して電
    極（２ａ、２ｂ）に結合されることを特徴とする、請求項２２または２３に記載
    の装置。
  25. 【請求項２５】 電荷担体（６）が、第２の生体分子（３、７）の他方端（
    Ｅ２）に結合されていることを特徴とする、請求項２２から２４のいずれかに記
    載の装置。
  26. 【請求項２６】 電荷担体（６）は、メタルクラスタ、有機分子、または錯
    化剤であって、他方端（Ｅ２）と第２の電極（２ｂ）との結合には電荷担体（６
    ）介在することを特徴とする、請求項２２から２５のいずれかに記載の装置。
  27. 【請求項２７】 基材（１）はセラミック、シリコン化合物、好ましくは酸
    化被膜を伴うシリコン、雲母、または絶縁性ポリママトリックスから形成される
    ことを特徴とする、請求項２２から２６のいずれかに記載の装置。
  28. 【請求項２８】 第１の生体分子（３、７）と第２の生体分子（５、８）と
    から成る構造体の伝導性を測定するための手段を備え、前記手段は第１の電極（
    ２ａ）と第２の電極（２ｂ）とに接続されることを特徴とする、請求項２２から
    ２７のいずれかに記載の装置。
  29. 【請求項２９】 前記手段を用いて、第１の生体分子（５、８）および第２
    の生体分子（３、７）とから成る構造体のキャパシタンスを、伝導性の代わりに
    測定することを特徴とする、請求項２８に記載の装置。
  30. 【請求項３０】 前記手段を用いて、第１の生体分子（５、８）および第２
    の生体分子（３、７）とから成る構造体のインピーダンスを、伝導性の代わりに
    測定することを特徴とする、請求項２８に記載の装置。
  31. 【請求項３１】 第１の生体分子（５、８）は、第２の生体分子（３、７）
    に対して相補的な１本鎖ＤＮＡまたはＲＮＡであることを特徴とする、請求項２
    ２から３０のいずれかに記載の装置。
  32. 【請求項３２】 第２の生体分子（３、７）は２本鎖構造のセクションから
    形成され、２本鎖セクションは好ましくはＤＮＡおよび／またはＲＮＡから形成
    されることを特徴とする、請求項３１に記載の装置。
  33. 【請求項３３】 １本鎖セクションは、第２の生体分子（３、７）に挿入さ
    れていることを特徴とする、請求項３２に記載の装置。
  34. 【請求項３４】 １本鎖セクションはＤＮＡ、ＲＮＡ、またはＰＮＡから形
    成されることを特徴とする、請求項２２から３３のいずれかに記載の装置。
  35. 【請求項３５】 タンパク質またはペプチドが第２の生体分子（３、７）に
    挿入されていることを特徴とする、請求項２２から３４のいずれかに記載の装置
    。
  36. 【請求項３６】 第１の電極（２ａ）および第２の電極（２ｂ）が多数、基
    材（１）上に配置されていることを特徴とする、請求項２２から３５のいずれか
    に記載の装置。
  37. 【請求項３７】 第１の電極（２ａ）に結合される第２の生体分子（３、７
    ）はそれぞれ異なるため、多数の第１の生体分子（５、８）の検出および／定量
    化が同時に行われ得ることを特徴とする、請求項２２から３６のいずれかに記載
    の装置。
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