DE19808884A1 - Vorrichtung und Verfahren zum Nachweis chemischer Substanzen - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung zum Nachweis chemischer Substanzen, mit einer im Bereich einer Sekundärstruktur 2 eine erste 3 und eine damit in Wechselwirkung stehende zweite fluorophore Gruppe 4 aufweisenden Polynukleotidsequenz 1, deren erstes Ende E1 an eine feste Phase 5 gebunden und deren zweites Ende E2 ein an die nachzuweisende chemische Substanz bind- oder anlagerbare Gruppe 6 aufweist, wobei bei Anlagerung der chemischen Substanz 7 an das zweite Ende E2 die Sekundärstruktur 2 aufheb- oder so änderbar ist, daß die Wechselwirkung eliminierbar und damit eine Fluoreszenzreaktion erzeugbar ist.
Description
Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung und ein Verfahren zum
Nachweis chemischer Substanzen.
Aus der US 5,607,834 ist es bekannt, zum Nachweis einer Nu
kleotidsequenz einen Primer mit einer Haarnadelschleife zu
verwenden. Dabei sind an den gegenüberliegenden Schleifenab
schnitten der Haarnadelschleife ein erstes und ein zweites
fluorophores Molekül vorgesehen. Die fluorophoren Moleküle
sind hier so ausgebildet, daß durch den strahlungslosen Ener
gieübergang die Fluoreszenz gelöscht wird. Wenn der Primer
allerdings mit einem komplementären Gegenstrang hybridisiert,
wird die Haarnadelschleife geöffnet. Die eine Fluoreszenz lö
schende räumliche Beziehung zwischen dem ersten und dem zwei
ten fluorophoren Molekül wird geändert. Damit ist eine Fluo
reszenz beobachtbar. - Dieses Verfahren eignet sich nur zum
Nachweis von Nukleotidsequenzen.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine Vorrichtung
und ein Verfahren anzugeben, die sich universell zum Nachweis
chemischer Substanzen eignen.
Diese Aufgabe wird durch die Merkmale der Ansprüche 1 und 12
gelöst. Zweckmäßige Ausgestaltungen ergeben sich aus den
Merkmalen der Ansprüche 2 bis 11 und 13 bis 28.
Nach Maßgabe der Erfindung ist eine Vorrichtung zum Nachweis
chemischer Substanzen vorgesehen, mit einer im Bereich einer
Sekundärstruktur eine erste und eine damit in Wechselwirkung
stehende zweite fluorophore Gruppe aufweisenden Polynukleo
tid- oder Peptidsequenz, deren erstes Ende an eine feste Pha
se gebunden und deren zweites Ende eine an die nachzuweisende
chemische Substanz bind- oder anlagerbare Gruppe aufweist,
wobei bei Anlagerung der chemischen Substanz an das zweite
Ende die Sekundärstruktur aufheb- oder so änderbar ist, daß
die Wechselwirkung eliminierbar und damit ein Fluoreszenzre
aktion erzeugbar ist. - Die Vorrichtung ist universell zum
Nachweis chemischer Substanzen geeignet. Es muß lediglich ei
ne für die chemischen Substanzen spezifische Gruppe am zwei
ten Ende der Polynukleotid- oder Peptidsequenz vorgesehen
sein.
Zur Lösung der Aufgabe ist des weiteren ein Verfahren zum
Nachweis chemischer Substanzen vorgesehen, mit einer im Be
reich einer Sekundärstruktur eine erste und eine damit in
Wechselwirkung stehende zweite fluorophore Gruppe aufweisen
den Polynukleotid- oder Peptidsequenz, deren erstes Ende an
eine feste Phase und deren zweites Ende eine an die nachzu
weisende chemische Substanz bind- oder anlagerbare Gruppe
aufweist, wobei bei Anlagerung der chemischen Substanz an das
zweite Ende die Sekundärstruktur aufgehoben- oder so geändert
wird, daß die Wechselwirkung eliminiert und damit eine Fluo
reszenzreaktion erzeugt wird. - Das Verfahren eignet sich
universell zum Nachweis chemischer Substanzen. Es ist außer
dem schneller als herkömmliche Verfahren, wie das ELISA-
Verfahren, weil zum Nachweis ein zeitaufwendiger Umsatz eines
farbgebenden Substrats nicht erforderlich ist und die Wasch
schritte zur Entfernung ungebundener Antikörper entfallen.
Die Polynukleotidsequenz kann eine Desoxyribonukleinsäure
(DNA), eine Phospothionatnukleinsäure (PTO) oder eine Peptid-
Nukleinsäure (PNA) sein. Statt dessen können aber auch ein
Peptid oder ein Protein verwendet werden. Bei der Fluores
zenzreaktion kann es sich um die Erzeugung oder das Löschen
von Fluoreszenz handeln.
Nachfolgend wird ein Ausführungsbeispiel der Vorrichtung und
des Verfahrens anhand der Zeichnung näher erläutert. Hierin
zeigen
Fig. 1 eine schematische Darstellung der Vorrichtung,
Fig. 2 eine schematische Ansicht nach Fig. 1, mit einem
daran gebundenen Antigen und
Fig. 3 eine schematische Ansicht nach Fig. 2, wobei die
Sekundärstruktur aufgehoben ist.
In Fig. 1 ist die Vorrichtung schematisch dargestellt. Eine
DNA 1 weist eine Haarnadelschleife 2 mit einem ersten 2a und
einem korrespondierenden zweiten gegenüberliegenden Schlei
fenabschnitt 2b auf. Am ersten Schleifenabschnitt 2a ist eine
erste fluorophore Gruppe 3 und am zweiten Schleifenabschnitt
2b ein Quencher 4 gebunden. Zwischen der ersten fluorophoren
Gruppe 3 und dem Quencher 4 besteht eine Wechselwirkung, wel
che Fluoreszenz löscht oder die Wellenlänge des emittierten
Lichts spezifisch verändert. Statt des Quenchers 4 kann auch
eine zweite fluorophore Gruppe vorgesehen sein. Dabei kann es
sich um eine Donorgruppe handeln. In diesem Fall besteht die
erste fluorophore Gruppe aus einer Akzeptorgruppe. In der
nachfolgenden Tabelle sind geeignete Donor-/Akzeptor
verbindungen wiedergegeben:
Donor | |
Akzeptor | |
Fluorescein | Fluorescein |
6-Carboxy-Fluorescein | 6-Carboxymethyl-Rhodamin |
Fluorescein | Tetramethylrhodamin |
IAEDANS (= 5-((((2-iodoacyl)amino)ethyl)amino)naphthalene-1-sulonsäure | Fluorescein |
EDANS (= 5-((2-aminomethyl)amino)naphthalen-1-sulfonsäure | DABCYL (4-dimethylaminoazobenzen-4'-sulfoylchlorid) |
BODIPY FL | BODIPY FL |
Ein erstes Ende E1 der DNA 1 ist an eine feste Phase 5, z. B.
ein Polycarbonat, gebunden. An einem zweiten Ende E2 der DNA
1 ist ein Antikörper 6, z. B. ein CD4-Antikörper, gebunden.
Fig. 2 zeigt die in Fig. 1 dargestellte Vorrichtung, wobei an
den Antikörper 6 ein nachzuweisendes Antigen 7, z. B. ein CD4-
Antigen, gebunden ist. Ein Stoff 8 ist aus einer weiteren an
das Antigen 7 anlager- bzw. bindbaren Gruppe 9, z. B. ein CD4-
Antikröper, und einem superparamagnetischen Partikel 10 ge
bildet. Als superparamagnetische Partikel können magnetische
beads verwendet werden, wie sie von den Firmen MILTENY oder
DYNATECH angeboten werden. Solche magnetischen beads können
mittels Biotin an einen CD4-Antikörper zur Bildung des Stoffs
8 gekoppelt werden. Statt des superparamagnetischen Partikels
10 kann auch eine superparamagnetische Gruppe Verwendung fin
den. Die weitere Gruppe 9 ist ebenfalls an das nachzuweisende
Antigen 7 gebunden.
Fig. 3 zeigt die in Fig. 2 gezeigte Vorrichtung mit angela
gertem Antigen 7 und einen daran gekoppelten Stoff 8. Die
Haarnadelschleife 2 ist hier aufgehoben. Die Akzeptorgruppe 3
und der Quencher 4 sind soweit voneinander entfernt, daß kei
ne Wechselwirkung zwischen ihnen mehr besteht. Mit dem Be
zugszeichen 11 ist ein Magnet bezeichnet.
Die Funktion der Vorrichtung ist folgende:
Einer das nachzuweisende Antigen 7 enthaltenden Probe wird der Stoff 8 zugesetzt. Die weitere Gruppe 9 des Stoffs 8 bin det an das Antigen 7. Dann wird die Vorrichtung gemäß Fig. 1 mit der Probe in Kontakt gebracht. Das Antigen 7 bindet nun (mit daran gekoppeltem Stoff 8) an die Gruppe 6. Nachfolgend wird der Magnet 11 in die Nähe der Probe gebracht. Das Ma gnetfeld ist so ausgebildet, daß die superparamagnetischen Partikel 10 von der festen Phase 1 wegbewegt werden. Durch die dadurch auf die DNA 1 wirkende Kraft wird die Haarnadel schleife 2 aufgehoben. Die DNA 1 bildet ein langgestrecktes Molekül. Die Wechselwirkung zwischen der vormals gegenüber liegenden ersten fluorophoren Gruppe 3 und dem Quencher 4 fällt weg. Bei Anregung der ersten fluorophoren Gruppe 3 ist nun eine Fluoreszenz beobachtbar. Die Fluoreszenzreaktion dient zum Nachweis des Antigens 7. - Es kann zum Nachweis auch ein Donor-/Akzeptorpaar verwendet werden, bei dem bei Bestehen der Wechselwirkung eine verstärkte und bei Aufhebung der Wechselwirkung eine abgeschwächte Fluoreszenz bewirkt wird.
Einer das nachzuweisende Antigen 7 enthaltenden Probe wird der Stoff 8 zugesetzt. Die weitere Gruppe 9 des Stoffs 8 bin det an das Antigen 7. Dann wird die Vorrichtung gemäß Fig. 1 mit der Probe in Kontakt gebracht. Das Antigen 7 bindet nun (mit daran gekoppeltem Stoff 8) an die Gruppe 6. Nachfolgend wird der Magnet 11 in die Nähe der Probe gebracht. Das Ma gnetfeld ist so ausgebildet, daß die superparamagnetischen Partikel 10 von der festen Phase 1 wegbewegt werden. Durch die dadurch auf die DNA 1 wirkende Kraft wird die Haarnadel schleife 2 aufgehoben. Die DNA 1 bildet ein langgestrecktes Molekül. Die Wechselwirkung zwischen der vormals gegenüber liegenden ersten fluorophoren Gruppe 3 und dem Quencher 4 fällt weg. Bei Anregung der ersten fluorophoren Gruppe 3 ist nun eine Fluoreszenz beobachtbar. Die Fluoreszenzreaktion dient zum Nachweis des Antigens 7. - Es kann zum Nachweis auch ein Donor-/Akzeptorpaar verwendet werden, bei dem bei Bestehen der Wechselwirkung eine verstärkte und bei Aufhebung der Wechselwirkung eine abgeschwächte Fluoreszenz bewirkt wird.
Die Vorrichtung kann nun aus der Probe entfernt werden.
Gleichzeitig wird damit das nachgewiesene Antigen 7 der Probe
entzogen.
Die Vorrichtung kann infolge des bei Vorliegen des nachzuwei
senden Antigens 7 bewirkten Fluoreszenzsignals automatisch
durch einen Roboter der Probe entfernt und zur Durchführung
weiterer Verfahrensschritte an eine dazu vorgesehene Einrich
tung übergeben werden.
1
DNA
2
Haarnadelschleife
2
a erster Schleifenabschnitt
2
b zweiter Schleifenabschnitt
3
erste fluorophore Gruppe
4
Quencher
5
feste Phase
6
erster Antikörper
7
Antigen
8
Stoff
9
zweiter Antikörper
10
superparamagnetisches Partikel
11
Permanentmagnet
E1 erstes Ende
E2 zweites Ende
E1 erstes Ende
E2 zweites Ende
Claims (29)
1. Vorrichtung zum Nachweis chemischer Substanzen, mit einer
im Bereich einer Sekundärstruktur (2) eine erste (3) und
eine damit in Wechselwirkung stehende zweite fluorophore
Gruppe (4) aufweisenden Polynukleotid- (1) oder Peptidse
quenz, deren erstes Ende (E1) an eine feste Phase (5)
gebunden und deren zweites Ende (E2) eine an die nachzu
weisende chemische Substanz (7) bind- oder anlagerbare
Gruppe (6) aufweist, wobei bei Anlagerung der chemischen
Substanz an das zweite Ende (E2) die Sekundärstruktur (2)
aufheb- oder so änderbar ist, daß die Wechselwirkung eli
minierbar und damit eine Fluoreszenzreaktion erzeugbar
ist.
2. Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei die Sekundärstruktur
(2) eine Haarnadelschleife, eine Helix, eine Faltblatt
struktur oder ein Ring ist.
3. Vorrichtung nach Anspruch 2, wobei das erste fluorophore
Molekül (3) an einem ersten Schleifenabschnitt (2a) und
das zweite fluorophore Molekül (4) gegenüberliegend an
einem zweiten Schleifenabschnitt (2b) der Haarnadel
schleife (2) in einem eine Wechselwirkung ermöglichenden
Abstand gebunden sind.
4. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wo
bei die feste Phase (5) ein, vorzugsweise elektrisch
leitfähiger, Kunststoff ist.
5. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wo
bei der Kunststoff ein Polycarbonat, Trimethylthiophen,
Thiophen, Triaminobenzol und/oder ein Polycarben enthält.
6. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wo
bei das erste fluorophore Molekül (3) eine Akzeptorgruppe
und das zweite fluorophore Molekül (4) eine Donorgruppe
ist.
7. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wo
bei das erste fluorophore Molekül (3) durch einen Quen
cher ersetzt ist.
8. Vorrichtung nach Anspruch 6 oder 7, wobei die Akzeptor
gruppe (3) 6-Carboxy-Tetramethyl-Rhodamin, Tetrame
thylrhodamin, Fluoreszein, DABCYL oder Bodipy Fl ist.
9. Vorrichtung nach Anspruch 6 oder 8, wobei die Donorgruppe
6-Carboxy-Fluorescein, Fluoreszein, IADEANS, EDANS oder
Bodipy Fl ist.
10. Vorrichtung nach einem der vorhergeheden Ansprüche, wobei
die Nukleotidsequenz (1) DNA, PTO oder PNA ist.
11. Vorrichtung nach einem der vorhergeheden Ansprüche, wobei
die Gruppe ein Antikörper (6), ein Rezeptor, eine DNA-,
PTO-, Peptid- oder PNA-Sequenz ist.
12. Verfahren zum Nachweis chemischer Substanzen, mit einer
im Bereich einer Sekundärstruktur (2) eine erste (3) und
eine damit in Wechselwirkung stehende zweite fluorophore
Gruppe (4) aufweisenden Polynukleotid- (1) oder Peptidse
quenz, deren erstes Ende (E1) an eine feste Phase (5) ge
bunden und deren zweites Ende (E2) eine an die nachzuwei
sende chemische Substanz (7) bind- oder anlagerbare Grup
pe (6) aufweist, wobei bei Anlagerung der chemischen Sub
stanz (7) an das zweite Ende (E2) die Sekundärstruktur
(2) aufgehoben- oder so geändert wird, daß die Wechsel
wirkung eliminiert und damit eine Fluoreszenzreaktion er
zeugt wird.
13. Verfahren nach Anspruch 12, wobei die Sekundärstruktur
(2) eine Haarnadelschleife, eine Helix, Faltblattstruktur
oder ein Ring ist.
14. Verfahren nach nach Anspruch 13, wobei das erste fluoro
phore Molekül (3) an einem ersten Schleifenabschnitt (2a)
und das zweite fluorophore Molekül (4) gegenüberliegend
an einem zweiten Schleifenabschnitt (2b) der Haarnadel
schleife (2) in einem eine Wechselwirkung ermöglichenden
Abstand gebunden sind.
15. Verfahren nach einem der Ansprüche 12 bis 14, wobei die
feste Phase (5) ein, vorzugsweise elektrisch leitfähiger,
Kunststoff ist.
16. Verfahren nach einem der Ansprüche 12 bis 15, wobei der
Kunststoff ein Polycarbonat, Trimethylthiophen, Thiophen,
Triaminobenzol und/oder ein Polycarben enthält.
17. Verfahren nach einem der Ansprüche 12 bis 16, wobei das
erste fluorophore Molekül (3) eine Akzeptorgruppe und das
zweite fluorophore Molekül (4) eine Donorgruppe ist.
18. Verfahren nach einem der Ansprüche 12 bis 17, wobei das
das erste fluorophore Molekül (3) durch einen Quencher
ersetzt ist.
19. Verfahren nach Anspruch 17, wobei die Akzeptorgruppe (3)
6-Carboxy-Tetramethyl-Rhodamin, Tetramethylrhodamin,
Fluoreszein, DABCYL oder Bodipy Fl ist.
20. Verfahren nach Anspruch 17 oder 19, wobei die Donorgruppe
6-Carboxy-Fluorescein, Fluoreszein, IADEANS, EDANS oder
Bodipy Fl ist.
21. Verfahren nach einem der Ansprüche 12 bis 20, wobei die
Nukleotidsequenz (1) DNA, PTO oder PNA ist.
22. Verfahren nach einem der Ansprüche 12 bis 21, wobei die
Gruppe (7) ein Antikörper, ein Rezeptor, eine DNA-, PTO-,
Peptid- oder PNA-Sequenz ist.
23. Verfahren nach Anspruch 22, wobei der die chemische Sub
stanz (7) enthaltenden Probe ein Stoff (8) zugegeben
wird, der eine weitere zur Anlagerung an die chemische
Substanz (7) geeignete Gruppe (9) mit einem daran gebun
denen superparamagnetischen Partikel (10) enthält.
24. Verfahren nach Anspruch 23, wobei die nachzuweisende che
mische Substanz (7) an die Gruppe (6) und an die weitere
Gruppe (9) gebunden wird.
25. Verfahren nach Anspruch 24, wobei ein Magnetfeld angelegt
wird, so daß das superparamagnetische Partikel (10) von
der festen Phase (5) wegbewegt und dadurch die Sekundär
struktur (2) aufgehoben oder geändert wird.
26. Verfahren nach einem der Ansprüche 12 bis 25, wobei die
Fluoreszenz mittels eines mit einer Datenverarbeitungs
einrichtung verbundenen Fluorometers erfaßt wird.
27. Verfahren nach Anspruch 26, wobei aus der zeitlichen Än
derung der Fluoreszenzintensität die Konzentration der
nachzuweisenden chemischen Substanz (7) ermittelt wird.
28. Kit zur Durchführung des Verfahrens nach Anspruch 12, mit
- a) einer einer im Bereich einer Sekundärstruktur (2) eine erste (3) und eine damit in Wechselwirkung stehende zwei te fluorophore Gruppe (4) aufweisenden Polynukleotidse quenz (1), deren erstes Ende (E1) an eine feste Phase (5) gebunden und deren zweites Ende (E2) eine an die nachzu weisende chemische Substanz (7) bind- oder anlagerbare Gruppe (6) aufweist, wobei bei Anlagerung der chemischen Substanz an das zweite Ende (E2) die Sekundärstruktur (2) aufheb- oder so änderbar ist, daß die Wechselwirkung eli minierbar und damit eine Fluoreszenzreaktion erzeugbar ist, und
- b) einem Stoff (8), der eine weitere zur Anlagerung an die chemische Substanz (7) geeignete Gruppe (9) mit einem daran gebundenen superparamagnetischen Partikel (10) ent hält.
29. Kit nach Anspruch 28, desweiteren enthaltend einen Magne
ten (11).
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