JP2003522731A - 泌尿生殖器感染に対する処置および防止のための乳酸菌の経口投与方法 - Google Patents
泌尿生殖器感染に対する処置および防止のための乳酸菌の経口投与方法Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、健康な尿生殖器微生物叢の確率及び維持のために乳酸菌及び／又はビフィズス菌等の他のプロバイオティック生物を経口投与するための方法及び組成物を提供する。また本発明は、疾患の危険を低減する方法及び組成物も提供する。また本発明は、生物学的試料中の乳酸菌を検出するためのプローブも提供する。
Description
【０００１】
（発明の分野）
本発明は乳酸菌またはビフィズス菌のような生体にプロバイオティック生物（
probiotic organism）の経口投与の方法およびその組成物を提供するもので、泌
尿生殖器感染の危険性の軽減およびそれに伴う回復もしくは（および）生体にと
って良好な泌尿生殖器微生物叢の維持に役立つものである。
probiotic organism）の経口投与の方法およびその組成物を提供するもので、泌
尿生殖器感染の危険性の軽減およびそれに伴う回復もしくは（および）生体にと
って良好な泌尿生殖器微生物叢の維持に役立つものである。
【０００２】
（発明の技術的分野）
尿路感染症（UTI）細菌性膣疾患（BV）酵母菌性膣炎等を含む泌尿生殖器性感
染は、全世界において年間におおよそ10億人の女性を苦しめている。抗菌薬は医
学的治療において効果を発揮するものの、多薬剤耐性グラム陽性球菌は感染の機
会は増えている状況で、ミチシレン耐性黄色ブドウ球菌（MARS）およびバンコマ
イシン耐性腸球菌は、これまで有効とされてきたほとんどの抗菌薬に耐性を示し
てしまうことが、大きな問題事である。
染は、全世界において年間におおよそ10億人の女性を苦しめている。抗菌薬は医
学的治療において効果を発揮するものの、多薬剤耐性グラム陽性球菌は感染の機
会は増えている状況で、ミチシレン耐性黄色ブドウ球菌（MARS）およびバンコマ
イシン耐性腸球菌は、これまで有効とされてきたほとんどの抗菌薬に耐性を示し
てしまうことが、大きな問題事である。
【０００３】
泌尿生殖器性病原体の作用機構は、現在よく理解されており、腸内のバイオフ
ィルム（生物膜）形成に関与している。その結果、腸内バイオフィルムは泌尿生
殖器尿路に侵入していく泌尿生殖器病原体の貯蔵所になっており、泌尿生殖器尿
路においてさらに多くのバイオフィルムが形成される。泌尿生殖器路内バイオフ
ィルムは、膣感染（例えば、膣炎を引き起こす酵母菌や細菌による）もしくは尿
路感染（例えば、尿路感染を引き起こす微生物による）における貯蔵所になって
いる。
ィルム（生物膜）形成に関与している。その結果、腸内バイオフィルムは泌尿生
殖器尿路に侵入していく泌尿生殖器病原体の貯蔵所になっており、泌尿生殖器尿
路においてさらに多くのバイオフィルムが形成される。泌尿生殖器路内バイオフ
ィルムは、膣感染（例えば、膣炎を引き起こす酵母菌や細菌による）もしくは尿
路感染（例えば、尿路感染を引き起こす微生物による）における貯蔵所になって
いる。
【０００４】
これまでの研究においては、膣座薬として膣に挿入された特別に選択された乳
酸菌が、コロニーを形成することが可能で（Reid,et al. 1994）、腸球菌やその
他の尿路疾患を引き起こす細菌のコロニー形成に対して、競合することができる
（Bruce&Reid, 1998）。本技術は、泌尿器および泌尿生殖器感染の予防と処置の
ための乳酸菌の利用について述べる。
酸菌が、コロニーを形成することが可能で（Reid,et al. 1994）、腸球菌やその
他の尿路疾患を引き起こす細菌のコロニー形成に対して、競合することができる
（Bruce&Reid, 1998）。本技術は、泌尿器および泌尿生殖器感染の予防と処置の
ための乳酸菌の利用について述べる。
【０００５】
（発明の概要）
本発明は泌尿生殖器性の病原体に対して拮抗作用を有する特別に選択された乳
酸菌が、経口摂取後に、膣内においてコロニーを形成し、感染を防ぐ事が可能で
ある事を示すものである。本発明は、乳酸菌の経口摂取が、プロバイオティック
細菌による治療法を必要とする女性にとって良好な提供方法を、初めて、確立し
たものである。
酸菌が、経口摂取後に、膣内においてコロニーを形成し、感染を防ぐ事が可能で
ある事を示すものである。本発明は、乳酸菌の経口摂取が、プロバイオティック
細菌による治療法を必要とする女性にとって良好な提供方法を、初めて、確立し
たものである。
【０００６】
本発明は、病原性生物体によって引き起こされる泌尿生殖器感染に対する、処
置および阻害の方法およびその組成物を提供するものである。乳酸菌やそれ以外
のプロバイオティック細菌からなる化合物を薬品として利用可能な担体、例えば
、ミルクやヨーグルトに含ませて経口投与することは、腸、尿管および膣におい
てコロニーを形成し、泌尿生殖器感染の発生を防ぎ、軽減することにおいて、安
全かつ有効な方法を提供する。
置および阻害の方法およびその組成物を提供するものである。乳酸菌やそれ以外
のプロバイオティック細菌からなる化合物を薬品として利用可能な担体、例えば
、ミルクやヨーグルトに含ませて経口投与することは、腸、尿管および膣におい
てコロニーを形成し、泌尿生殖器感染の発生を防ぎ、軽減することにおいて、安
全かつ有効な方法を提供する。
【０００７】
本発明の組成物および方法の実施において、乳酸菌を生きたまま全細胞を投与
することが可能である。乳酸菌種は、好気的または微小好気的（microaerophill
ically）に生育可能で、ラクトバチルス・ラムノサス(L. rhamnosus)、ラクトバ
チルス・アシドフィル(L.acidophilus)、ラクトバチルス・クリスパタス(L. cri
spatus)、ラクトバチルス・フェーメンタム(L. fermentum)、ラクトバチルス・
プランタラム(L.plantarum)、ラクトバチルス・カセイ(L.casei)、ラクトバチル
ス・パラカセイ(L.paracasei)、ラクトバチルス・ジェンセニ(L.jensenii)、ラ
クトバチルス・ガセリ(L.gasseri)、ラクトバチルス・セロビオシス(L.cellobio
sis)、ラクトバチルス・ブレビス(L.brevis)、ラクトバチルス・デルブルキ(L.d
elbrueckii)、ラクトバチルス・ロゴサ(L.rogosae)、ラクトバチルス・ビフィダ
ム(L.bifidum)などから選択できる。 本発明は、乳酸菌の経口投与により、治療の必要がある哺乳動物の泌尿生殖器
感染の発生を予防し、治療し、症状を軽減する方法を提供する。 本発明における一実施態様では、治療上有効な量の少なくとも一種の良性菌と
薬物的に摂取可能な担体を経口投与することを含んでなる、女性の生涯において
健康な胃腸および泌尿生殖器叢を確立する方法が提供される。本方法のさらなる
実施例においては、治療上有効な量の第二の良性菌が投与されている。乳酸菌は
良好な良性菌である。ビフィズス菌良好な第２の良性菌である。ビフィズス菌は
、ビフィドバクテリウム・ビフィダム(B.bifidum)、ビフィドバクテリウム・ブ
レーブ(B. breve)、ビフィドバクテリウム・アドレセンチス(B. adolescentis )
、ビフィドバクテリウム・ロンガム(B. longum)から選択されるのが望ましい。
することが可能である。乳酸菌種は、好気的または微小好気的（microaerophill
ically）に生育可能で、ラクトバチルス・ラムノサス(L. rhamnosus)、ラクトバ
チルス・アシドフィル(L.acidophilus)、ラクトバチルス・クリスパタス(L. cri
spatus)、ラクトバチルス・フェーメンタム(L. fermentum)、ラクトバチルス・
プランタラム(L.plantarum)、ラクトバチルス・カセイ(L.casei)、ラクトバチル
ス・パラカセイ(L.paracasei)、ラクトバチルス・ジェンセニ(L.jensenii)、ラ
クトバチルス・ガセリ(L.gasseri)、ラクトバチルス・セロビオシス(L.cellobio
sis)、ラクトバチルス・ブレビス(L.brevis)、ラクトバチルス・デルブルキ(L.d
elbrueckii)、ラクトバチルス・ロゴサ(L.rogosae)、ラクトバチルス・ビフィダ
ム(L.bifidum)などから選択できる。 本発明は、乳酸菌の経口投与により、治療の必要がある哺乳動物の泌尿生殖器
感染の発生を予防し、治療し、症状を軽減する方法を提供する。 本発明における一実施態様では、治療上有効な量の少なくとも一種の良性菌と
薬物的に摂取可能な担体を経口投与することを含んでなる、女性の生涯において
健康な胃腸および泌尿生殖器叢を確立する方法が提供される。本方法のさらなる
実施例においては、治療上有効な量の第二の良性菌が投与されている。乳酸菌は
良好な良性菌である。ビフィズス菌良好な第２の良性菌である。ビフィズス菌は
、ビフィドバクテリウム・ビフィダム(B.bifidum)、ビフィドバクテリウム・ブ
レーブ(B. breve)、ビフィドバクテリウム・アドレセンチス(B. adolescentis )
、ビフィドバクテリウム・ロンガム(B. longum)から選択されるのが望ましい。
【０００８】
他の実施例において、本発明は、乳酸菌を経口投与した場合における腸内、泌
尿生殖器および膣内における微生物環境を改善する方法について記述している。 さらに他の具体例において、本発明は、乳酸菌や他のプロバイオティック細菌
の経口投与による処置を必要とする哺乳動物において、泌尿生殖器感染の発生を
予防し、治療し、軽減する方法を提供する。
尿生殖器および膣内における微生物環境を改善する方法について記述している。 さらに他の具体例において、本発明は、乳酸菌や他のプロバイオティック細菌
の経口投与による処置を必要とする哺乳動物において、泌尿生殖器感染の発生を
予防し、治療し、軽減する方法を提供する。
【０００９】
さらに他の実施例において、本発明は、哺乳動物の胃腸および泌尿生殖管内で
の泌尿生殖器病原体のコロニー形成を阻害するための方法を記述している。良好
な実施例において、哺乳動物はヒトである。他の実施例において、泌尿生殖器病
原体は、大腸菌（Escherichia coli）、クレブシエラ菌（Klebsiella spp.）、
シュードモナス菌（Pseudomonas spp.）、プロテウス菌（Proteus spp.）、プロ
ビデンシア菌（Providencia spp.）、ブドウ球菌（Staphylococcus spp.）、連
鎖球菌（Streptococcus spp.）、根粒菌（Bacteroides spp.）、モビランカス菌
（Mobiluncus spp.）、トリコモナス（Trichomonas spp.）、フゾバクテリウム
菌（Fusobacterium spp.）、腸球菌（Enterococcus spp.）、ガルドネレラ菌（G
ardnerella spp.）、もしくは酵母菌である。
の泌尿生殖器病原体のコロニー形成を阻害するための方法を記述している。良好
な実施例において、哺乳動物はヒトである。他の実施例において、泌尿生殖器病
原体は、大腸菌（Escherichia coli）、クレブシエラ菌（Klebsiella spp.）、
シュードモナス菌（Pseudomonas spp.）、プロテウス菌（Proteus spp.）、プロ
ビデンシア菌（Providencia spp.）、ブドウ球菌（Staphylococcus spp.）、連
鎖球菌（Streptococcus spp.）、根粒菌（Bacteroides spp.）、モビランカス菌
（Mobiluncus spp.）、トリコモナス（Trichomonas spp.）、フゾバクテリウム
菌（Fusobacterium spp.）、腸球菌（Enterococcus spp.）、ガルドネレラ菌（G
ardnerella spp.）、もしくは酵母菌である。
【００１０】
更なる実施態様では、本発明は、乳酸菌の経口摂取により、健康な泌尿生殖器
叢を維持する方法に関して記述している。 多くの選択実施例において乳酸菌の種類は、L.rhamnosus GR-1(ATCC55826)、L
.fermentum RC-14(ATCC55845)、L.fermentum B-54(ATCC55884)である。
叢を維持する方法に関して記述している。 多くの選択実施例において乳酸菌の種類は、L.rhamnosus GR-1(ATCC55826)、L
.fermentum RC-14(ATCC55845)、L.fermentum B-54(ATCC55884)である。
【００１１】
その他の実施例において本発明は、乳酸菌もしくは抗―泌尿生殖器病原体―良
性菌を、適切な担体によって経口投与することにより、治療が必要とされる哺乳
動物の腸、膣、会陰、膀胱内における泌尿生殖器病原体生物膜の着床を阻害し、
軽減する方法を提供する。 さらに他の実施例において本発明は、生物試料の中から乳酸菌を検出するのに
適したプローブを提供する。
性菌を、適切な担体によって経口投与することにより、治療が必要とされる哺乳
動物の腸、膣、会陰、膀胱内における泌尿生殖器病原体生物膜の着床を阻害し、
軽減する方法を提供する。 さらに他の実施例において本発明は、生物試料の中から乳酸菌を検出するのに
適したプローブを提供する。
【００１２】
選択された実施例において、適切な担体とは、ミルクまたはその組成物（ヨー
グルトを含む）および他のそれに類似した食品（ミルクシェーキ、粉ミルクを含
むがこれらに限定されるということではない）；非乳性産物および乳糖非含有産
物（炭酸カルシウムを含む）である。
グルトを含む）および他のそれに類似した食品（ミルクシェーキ、粉ミルクを含
むがこれらに限定されるということではない）；非乳性産物および乳糖非含有産
物（炭酸カルシウムを含む）である。
【００１３】
（発明の詳細な記述）
本発明は、泌尿生殖管の健康維持する方法および組成物、並びに1もしくはそ
れ以上の乳酸菌株のみ、または他の良性菌と組合わせ、薬物として受容可能な担
体を用い、経口投与することで、哺乳動物における泌尿生殖器感染の発生を治療
し、阻害し、軽減するための方法および組成物に適用されるものである。本発明
において定義する場合、「プロバイオティック（良性菌）」からなる合成物とは
、哺乳動物、例えばヒトによって摂取される時、宿主に有効に作用する微生物の
単体または混合培養物のことをさす。好ましい良性菌合成物はビフィズス菌であ
る
れ以上の乳酸菌株のみ、または他の良性菌と組合わせ、薬物として受容可能な担
体を用い、経口投与することで、哺乳動物における泌尿生殖器感染の発生を治療
し、阻害し、軽減するための方法および組成物に適用されるものである。本発明
において定義する場合、「プロバイオティック（良性菌）」からなる合成物とは
、哺乳動物、例えばヒトによって摂取される時、宿主に有効に作用する微生物の
単体または混合培養物のことをさす。好ましい良性菌合成物はビフィズス菌であ
る
【００１４】
本発明において示されている方法を用いて経口的に投与できる乳酸菌は、生き
た細胞として投与することができる。乳酸菌は、好気的にもしくは微生物好気的
にすることができ、ラクトバチルス・ラムノサス(L. rhamnosus)、ラクトバチル
ス・アシドフィル(L.acidophilus)、ラクトバチルス・クリスパタス(L. crispat
us)、ラクトバチルス・フェーメンタム(L. fermentum)、ラクトバチルス・プラ
ンタラム(L.plantarum)、ラクトバチルス・カセイ(L.casei)、ラクトバチルス・
パラカセイ(L.paracasei)、ラクトバチルス・ジェンセニ(L.jensenii)、ラクト
バチルス・ガセリ(L.gasseri)、ラクトバチルス・セロビオシス(L.cellobiosis)
、ラクトバチルス・ブレビス(L.brevis)、ラクトバチルス・デルブルキ(L.delbr
ueckii)、ラクトバチルス・ロゴサ(L.rogosae)、ラクトバチルス・ビフィダム(L
.bifidum)などから選択できる。良好な実施例における乳酸菌は、ラクトバチル
ス・ラムノサス(L.rhamnosus) GR-1(ATCC55826)、ラクトバチルス・フェーメン
タム(L.fermentum) RC-14(ATCC55845)、ラクトバチルス・フェーメンタム(L.fer
mentum) B-54(ATCC55884)である。
た細胞として投与することができる。乳酸菌は、好気的にもしくは微生物好気的
にすることができ、ラクトバチルス・ラムノサス(L. rhamnosus)、ラクトバチル
ス・アシドフィル(L.acidophilus)、ラクトバチルス・クリスパタス(L. crispat
us)、ラクトバチルス・フェーメンタム(L. fermentum)、ラクトバチルス・プラ
ンタラム(L.plantarum)、ラクトバチルス・カセイ(L.casei)、ラクトバチルス・
パラカセイ(L.paracasei)、ラクトバチルス・ジェンセニ(L.jensenii)、ラクト
バチルス・ガセリ(L.gasseri)、ラクトバチルス・セロビオシス(L.cellobiosis)
、ラクトバチルス・ブレビス(L.brevis)、ラクトバチルス・デルブルキ(L.delbr
ueckii)、ラクトバチルス・ロゴサ(L.rogosae)、ラクトバチルス・ビフィダム(L
.bifidum)などから選択できる。良好な実施例における乳酸菌は、ラクトバチル
ス・ラムノサス(L.rhamnosus) GR-1(ATCC55826)、ラクトバチルス・フェーメン
タム(L.fermentum) RC-14(ATCC55845)、ラクトバチルス・フェーメンタム(L.fer
mentum) B-54(ATCC55884)である。
【００１５】
本発明に従うと、経口的に投与された乳酸菌種は、ヒトの腸内、生殖器、尿管
においてコロニーをを形成することができ、その結果、泌尿生殖器病原体が生物
膜へコロニー化するのを阻害し、さもなくば、コロニー化を破壊し、妨害するこ
とができる。経口的に投与された乳酸菌種は、泌尿生殖管における宿主固有の正
常な叢の形成を促進することも可能で、その結果、泌尿生殖病原体によって引き
起こされる感染の発生を阻害し、治療し、軽減することになる。本発明の乳酸菌
によって阻害され、少なくとも除かれる泌尿生殖器病原体は、大腸菌（Escheric
hia coli）、クレブシエラ菌（Klebsiella spp.）、シュードモナス菌（Pseudom
onas spp.）、プロテウス菌（Proteus spp.）、プロビデンシア菌（Providencia
spp.）、ブドウ球菌（Staphylococcus spp.）、連鎖球菌（Streptococcus spp.
）、根粒菌（Bacteroides spp.）、モビランカス菌（Mobiluncus spp.）、トリ
コモナス（Trichomonas spp.）、フゾバクテリウム菌（Fusobacterium spp.）、
腸球菌（Enterococcus spp.）、ガルドネレラ菌（Gardnerella spp.）、もしく
は酵母菌であるが、これらに限定されるものではない。
においてコロニーをを形成することができ、その結果、泌尿生殖器病原体が生物
膜へコロニー化するのを阻害し、さもなくば、コロニー化を破壊し、妨害するこ
とができる。経口的に投与された乳酸菌種は、泌尿生殖管における宿主固有の正
常な叢の形成を促進することも可能で、その結果、泌尿生殖病原体によって引き
起こされる感染の発生を阻害し、治療し、軽減することになる。本発明の乳酸菌
によって阻害され、少なくとも除かれる泌尿生殖器病原体は、大腸菌（Escheric
hia coli）、クレブシエラ菌（Klebsiella spp.）、シュードモナス菌（Pseudom
onas spp.）、プロテウス菌（Proteus spp.）、プロビデンシア菌（Providencia
spp.）、ブドウ球菌（Staphylococcus spp.）、連鎖球菌（Streptococcus spp.
）、根粒菌（Bacteroides spp.）、モビランカス菌（Mobiluncus spp.）、トリ
コモナス（Trichomonas spp.）、フゾバクテリウム菌（Fusobacterium spp.）、
腸球菌（Enterococcus spp.）、ガルドネレラ菌（Gardnerella spp.）、もしく
は酵母菌であるが、これらに限定されるものではない。
【００１６】
本発明によると、腸内、生殖器、尿管、における病原性の生物膜が漸次的減
少するすることで、本発明における経口投与された乳酸菌は泌尿生殖器叢の健全
を維持することができる。「健康な泌尿生殖器叢」とは、乳酸菌のコロニー形成
率がグラム陰性菌、酵母菌およびグラム陽性細菌によりも10000以上高いコロニ
ー形成率を示す、乳酸菌数を意味する。「病原性の生物膜が漸次的減少」とは、
定法による検尿もしくは、膣細胞における病原性微生物の減少数（細胞あたり10
個以下）によって測定した際、膀胱内の尿路上皮性細胞における接着性の微生物
（例えば、Enterococcus faecalis）を含まずに、叢が乳酸菌によって優位に形
成されていることを意味する。
少するすることで、本発明における経口投与された乳酸菌は泌尿生殖器叢の健全
を維持することができる。「健康な泌尿生殖器叢」とは、乳酸菌のコロニー形成
率がグラム陰性菌、酵母菌およびグラム陽性細菌によりも10000以上高いコロニ
ー形成率を示す、乳酸菌数を意味する。「病原性の生物膜が漸次的減少」とは、
定法による検尿もしくは、膣細胞における病原性微生物の減少数（細胞あたり10
個以下）によって測定した際、膀胱内の尿路上皮性細胞における接着性の微生物
（例えば、Enterococcus faecalis）を含まずに、叢が乳酸菌によって優位に形
成されていることを意味する。
【００１７】
本発明においてまた確定されるのは、一種もしくはそれ以上の乳酸菌生細胞、
非精細胞、もしくはその細胞壁断片、および薬物的に摂取可能な担体を含んでな
る、一生を通じて女性の健全は胃腸および泌尿生殖器叢を確立し維持し、回復さ
せるのに好適な組成物である。「一生を通じて」とは、新生児期、小児期、前更
年期、後更年期を意味する。「健全な胃腸および泌尿生殖器叢」とは、叢が非病
原性生物によって優位に形成されており、感染や病弊による兆候もしくは症候が
ないことを意味する。
非精細胞、もしくはその細胞壁断片、および薬物的に摂取可能な担体を含んでな
る、一生を通じて女性の健全は胃腸および泌尿生殖器叢を確立し維持し、回復さ
せるのに好適な組成物である。「一生を通じて」とは、新生児期、小児期、前更
年期、後更年期を意味する。「健全な胃腸および泌尿生殖器叢」とは、叢が非病
原性生物によって優位に形成されており、感染や病弊による兆候もしくは症候が
ないことを意味する。
【００１８】
良好な条件では、乳酸菌は好気的、微小好気的、もしくは嫌気的に生育し、ラ
クトバチルス・カセイ(L.casei)、ラクトバチルス・アシドフィル(L.acidophilu
s)、ラクトバチルス・プランタラム(L.plantarum)、ラクトバチルス・フェーメ
ンタム(L. fermentum)、ラクトバチルス・ブレビス(L.brevis)、ラクトバチルス
・ジェンセニ(L.jensenii)、ラクトバチルス・クリスパタス(L. crispatus）、
ラクトバチルス・ラムノサス(L. rhamnosus)、ラクトバチルス・リューテリ( L.
reuteri)、ラクトバチルス・パラカセイ(L.paracasei)、ラクトバチルス・ガセ
リ(L.gasseri)、ラクトバチルス・セロビオシス(L.cellobiosis)、ラクトバチル
ス・デルブルキ(L.delbrueckii)、ラクトバチルス・ヘルヴェティカス(L.helvet
icus)、ラクトバチルス・サリヴァリウス(L.salivarius)、ラクトバチルス・コ
リノイド(L.collinoides)、ラクトバチルス・ブチネリ(L.buchneri)、ラクトバ
チルス・ロゴサ(L.rogosae)、ラクトバチルス・ビフィダム(L.bifidum)からなる
群から選択することが可能である。
クトバチルス・カセイ(L.casei)、ラクトバチルス・アシドフィル(L.acidophilu
s)、ラクトバチルス・プランタラム(L.plantarum)、ラクトバチルス・フェーメ
ンタム(L. fermentum)、ラクトバチルス・ブレビス(L.brevis)、ラクトバチルス
・ジェンセニ(L.jensenii)、ラクトバチルス・クリスパタス(L. crispatus）、
ラクトバチルス・ラムノサス(L. rhamnosus)、ラクトバチルス・リューテリ( L.
reuteri)、ラクトバチルス・パラカセイ(L.paracasei)、ラクトバチルス・ガセ
リ(L.gasseri)、ラクトバチルス・セロビオシス(L.cellobiosis)、ラクトバチル
ス・デルブルキ(L.delbrueckii)、ラクトバチルス・ヘルヴェティカス(L.helvet
icus)、ラクトバチルス・サリヴァリウス(L.salivarius)、ラクトバチルス・コ
リノイド(L.collinoides)、ラクトバチルス・ブチネリ(L.buchneri)、ラクトバ
チルス・ロゴサ(L.rogosae)、ラクトバチルス・ビフィダム(L.bifidum)からなる
群から選択することが可能である。
【００１９】
乳酸菌は微小好気的、もしくは嫌気的に生育し、L.rhamnosusGR-1(ATCC55826)
, L.rhamnosus GR-2(ATCC55915), L.rhamnosus GR-3(ATCC55917), L.rhamnosus
GR-4(ATCC55916), L.rhamnosus RC-9, L.rhamnosus RC-17(ATCC55825), L.casei
var alactosus RC-21, L.casei NRC430, L.casei ATCC7469, L.rhamnosus 81,
L.rhamnosus 76, L.rhamnosus 36W, L.rhamnosus36g, L.casei RC68, L.caseiRC
-15, L.casei 558, L.casei RC-21, L.casei 55, L.casei 8, L.casei 43, L.pl
antarum RC-12(ATCC55895), L.acidophilus RC-25, L.plantarum RC-19, L.jens
enii RC-11(ATCC55901), L.acidophilus (ATCC4357), L.acidophilus 2099B, L.
acidophilus 2155C, L. acidophilus T-13, L. acidophilus 1807B, L. acidop
hilus RC-16, L. acidophilus RC-26, L. acidophilus RC-10, L. acidophilus
RC-24, L. acidophilus RC-13, L. acidophilus RC-14, L. acidophilus RC-12,
L. acidophilus RC-22, L. acidophilus 2099B, L. acidophilus 2155C, L. ac
idophilus T-13, L.plantarum ATCC8014, L.plantarum UH2153, L.plantarum 26
0, L.plantarum RC-20, L.plantarum 75, L.plantarum RC-6, L.fermentum A-60
, L.fermentum B-54(ATCC55920), L.cellobiosis RC-2, L.crispatus 1350B, L.
crispatus 21442B からなる群から選択することが可能である。
, L.rhamnosus GR-2(ATCC55915), L.rhamnosus GR-3(ATCC55917), L.rhamnosus
GR-4(ATCC55916), L.rhamnosus RC-9, L.rhamnosus RC-17(ATCC55825), L.casei
var alactosus RC-21, L.casei NRC430, L.casei ATCC7469, L.rhamnosus 81,
L.rhamnosus 76, L.rhamnosus 36W, L.rhamnosus36g, L.casei RC68, L.caseiRC
-15, L.casei 558, L.casei RC-21, L.casei 55, L.casei 8, L.casei 43, L.pl
antarum RC-12(ATCC55895), L.acidophilus RC-25, L.plantarum RC-19, L.jens
enii RC-11(ATCC55901), L.acidophilus (ATCC4357), L.acidophilus 2099B, L.
acidophilus 2155C, L. acidophilus T-13, L. acidophilus 1807B, L. acidop
hilus RC-16, L. acidophilus RC-26, L. acidophilus RC-10, L. acidophilus
RC-24, L. acidophilus RC-13, L. acidophilus RC-14, L. acidophilus RC-12,
L. acidophilus RC-22, L. acidophilus 2099B, L. acidophilus 2155C, L. ac
idophilus T-13, L.plantarum ATCC8014, L.plantarum UH2153, L.plantarum 26
0, L.plantarum RC-20, L.plantarum 75, L.plantarum RC-6, L.fermentum A-60
, L.fermentum B-54(ATCC55920), L.cellobiosis RC-2, L.crispatus 1350B, L.
crispatus 21442B からなる群から選択することが可能である。
【００２０】
さらなる実施態様において本発明は、女性の様々なライフサイクルにおいて健
康な泌尿生殖器および腸内叢を回復するために、経口的に良性菌を投与する方法
について示す。ライフサイクルには妊娠期、後更年期を含み、その時期において
、例えば、モビランカス菌(Mobiluncus), ガルドネレラ菌(Gardnerella), 根粒
菌(Bacteroides), フゾバクレリウム菌(Fusobacterium), プレボテラ菌(Prevote
lla),ペプトストレプトコッカス菌( Peptostreptococcus), ポルフィロモナス菌
(Porophyromonas), マイコプラズマ菌(Mycoplasma)もしくはグループB連鎖球菌(
groupB streptococci)もしくは大腸菌(Escherichia coli), 腸球菌(Enterococcu
s sp), クレブシエラ菌(Klebsiella sp),連鎖球菌(Streptoccus sp),プロテウス
菌(Ptoteus sp)およびその他の尿管感染症を引き起こす病原体および酵母菌（Ca
ndida albicans）などによる病原体叢が優勢となる。
康な泌尿生殖器および腸内叢を回復するために、経口的に良性菌を投与する方法
について示す。ライフサイクルには妊娠期、後更年期を含み、その時期において
、例えば、モビランカス菌(Mobiluncus), ガルドネレラ菌(Gardnerella), 根粒
菌(Bacteroides), フゾバクレリウム菌(Fusobacterium), プレボテラ菌(Prevote
lla),ペプトストレプトコッカス菌( Peptostreptococcus), ポルフィロモナス菌
(Porophyromonas), マイコプラズマ菌(Mycoplasma)もしくはグループB連鎖球菌(
groupB streptococci)もしくは大腸菌(Escherichia coli), 腸球菌(Enterococcu
s sp), クレブシエラ菌(Klebsiella sp),連鎖球菌(Streptoccus sp),プロテウス
菌(Ptoteus sp)およびその他の尿管感染症を引き起こす病原体および酵母菌（Ca
ndida albicans）などによる病原体叢が優勢となる。
【００２１】
本発明の実施において有効な乳酸菌は、疎水的、親水的もしくは他の接触相互
作用により細胞あたり約10から165の割り合いでヒト上皮細胞に優先的に定着す
る。
作用により細胞あたり約10から165の割り合いでヒト上皮細胞に優先的に定着す
る。
【００２２】
他の実施態様では、本発明は泌尿生殖器の健康を改善するのに有用な乳酸菌と
ビフィズス菌を選択する方法を提供する。本発明の考えられた方法と組成物に対
して選択された乳酸菌またはビフィズス菌を候補として特徴付ける基準がここに
提供される。プロバイオティック生物は次の基準の幾つかまたは全てを示す：限
定されないがコラーゲン結合タンパク質を含む静電疎水的または特異的接着によ
り膣および尿路上皮性細胞へ付着する能力；胃を通過し大腸と小腸と泌尿生殖器
管に達する能力；成長し胃腸および泌尿生殖器管に残る能力；尿路感染症、細菌
性膣炎および／または酵母菌性膣炎を引き起こす生物を含む泌尿生殖器病原体の
付着を阻害する能力；同時凝集して微生物叢を形成する；酸及び他の病原体の成
長を阻害する他の物質、例えば過酸化水素及び／又はバクテリオシン及びバクテ
リオシン様化合物を生成する；病原体の細胞又は材料への接着を阻害する生物系
界面活性剤又は関連する成長の副生成物を生成する；ノノキシノール-９殺精子
剤等の抗微生物薬に抗する；及び／又は宿主の免疫機能を促進して健康な尿生殖
器微生物叢を更に維持する。経口投与された本発明の乳酸菌は、摂取の１から約
１２日後に生物学的試料において検出されうる。好ましい実施態様では、生物学
的試料は便である。
ビフィズス菌を選択する方法を提供する。本発明の考えられた方法と組成物に対
して選択された乳酸菌またはビフィズス菌を候補として特徴付ける基準がここに
提供される。プロバイオティック生物は次の基準の幾つかまたは全てを示す：限
定されないがコラーゲン結合タンパク質を含む静電疎水的または特異的接着によ
り膣および尿路上皮性細胞へ付着する能力；胃を通過し大腸と小腸と泌尿生殖器
管に達する能力；成長し胃腸および泌尿生殖器管に残る能力；尿路感染症、細菌
性膣炎および／または酵母菌性膣炎を引き起こす生物を含む泌尿生殖器病原体の
付着を阻害する能力；同時凝集して微生物叢を形成する；酸及び他の病原体の成
長を阻害する他の物質、例えば過酸化水素及び／又はバクテリオシン及びバクテ
リオシン様化合物を生成する；病原体の細胞又は材料への接着を阻害する生物系
界面活性剤又は関連する成長の副生成物を生成する；ノノキシノール-９殺精子
剤等の抗微生物薬に抗する；及び／又は宿主の免疫機能を促進して健康な尿生殖
器微生物叢を更に維持する。経口投与された本発明の乳酸菌は、摂取の１から約
１２日後に生物学的試料において検出されうる。好ましい実施態様では、生物学
的試料は便である。
【００２３】
この発明は特定の適用態様に制限されるものではないが、組成物の経口投与が
好ましい。一つのプロバイオティック生物が単独で、または第２の異なったプロ
バイオティック生物と併せて投与されうる。「と併せて」とは、実質的に同時で
あれ連続的であれ、併用されることを意味する。組成物は例えば錠剤、丸薬また
はカプセルの形態で投与されうる。一つの好適な適用形態は、本発明の組成物を
含んでなる凍結乾燥カプセルの調製を含む。他の好適な適用形態は本発明の凍結
乾燥カプセルの調製を含む。さらに他の好適な適用形態は本発明の加熱乾燥カプ
セルの調製を含む。約１０９のプロバイオティック生物を含むカプセルが好適で
あることが知見されている。本発明において、カプセルは、ただ一つのまたは２
以上の異なった種のプロバイオティック生物を含んでもよい。
好ましい。一つのプロバイオティック生物が単独で、または第２の異なったプロ
バイオティック生物と併せて投与されうる。「と併せて」とは、実質的に同時で
あれ連続的であれ、併用されることを意味する。組成物は例えば錠剤、丸薬また
はカプセルの形態で投与されうる。一つの好適な適用形態は、本発明の組成物を
含んでなる凍結乾燥カプセルの調製を含む。他の好適な適用形態は本発明の凍結
乾燥カプセルの調製を含む。さらに他の好適な適用形態は本発明の加熱乾燥カプ
セルの調製を含む。約１０９のプロバイオティック生物を含むカプセルが好適で
あることが知見されている。本発明において、カプセルは、ただ一つのまたは２
以上の異なった種のプロバイオティック生物を含んでもよい。
【００２４】
ここで用いられるところの「有効量」とは、堅実な医療判断の範囲内で、処置
される状態を有意に確実に改変する十分に高いが、深刻な副作用を（適度な恩恵
／危険比率で）避けるのに十分に低いプロバイオティック生物、例えば乳酸菌の
量を意味する。乳酸菌の有効量は達成される特定の目標、処置されている患者の
年齢と身体状況、原因となっている疾患の重症度、治療期間、併用療法の種類お
よび用いられる特定の乳酸菌によって変化する。乳酸菌の有効量はよって上皮細
胞への所望の付着をもたらす最小の量である。０．０５ｍｌのリン酸緩衝生理食
塩水中に、または０．０５ｍｌの寒天懸濁液中に１ｘ１０９の細菌が生存または
非生存ホールセルとして存在させるか、細胞壁断片の等価な乾燥重量が、約０．
０５ｍｌから約２０ｍｌの量で投与されるときに効果的である。
される状態を有意に確実に改変する十分に高いが、深刻な副作用を（適度な恩恵
／危険比率で）避けるのに十分に低いプロバイオティック生物、例えば乳酸菌の
量を意味する。乳酸菌の有効量は達成される特定の目標、処置されている患者の
年齢と身体状況、原因となっている疾患の重症度、治療期間、併用療法の種類お
よび用いられる特定の乳酸菌によって変化する。乳酸菌の有効量はよって上皮細
胞への所望の付着をもたらす最小の量である。０．０５ｍｌのリン酸緩衝生理食
塩水中に、または０．０５ｍｌの寒天懸濁液中に１ｘ１０９の細菌が生存または
非生存ホールセルとして存在させるか、細胞壁断片の等価な乾燥重量が、約０．
０５ｍｌから約２０ｍｌの量で投与されるときに効果的である。
【００２５】
明確な実際的な利点は、プロバイオティック生物、例えば乳酸菌が、例えば経
口、静脈内（非生存の場合）、または座薬（膣または直腸）経路のような簡便な
形で投与されうることである。投与経路に応じて、プロバイオティック生物を含
んでなる活性成分は、上記生物を酵素、酸および他の上記生物を不活化させる天
然の条件の作用から保護する材料でコートされることが必要である。非経口投与
以外によってプロバイオティック生物を投与するためには、それらを不活化を防
止する材料でコートするか、その材料と共に投与されなければならない。例えば
、プロバイトティック生物は酵素インヒビターと共にまたはリポソームに入れて
同時投与されうる。酵素インヒビターは膵臓トリプシンインヒビター、ジイソプ
ロピルフルオロホスフェート（ＤＦＰ）およびトラシロールを含む。リポソーム
は、水中油中水Ｐ４０エマルション並びに乳酸菌またはその副産物を泌尿生殖器
の表面まで輸送する一般的で特に設計されたリポソームを含む。
口、静脈内（非生存の場合）、または座薬（膣または直腸）経路のような簡便な
形で投与されうることである。投与経路に応じて、プロバイオティック生物を含
んでなる活性成分は、上記生物を酵素、酸および他の上記生物を不活化させる天
然の条件の作用から保護する材料でコートされることが必要である。非経口投与
以外によってプロバイオティック生物を投与するためには、それらを不活化を防
止する材料でコートするか、その材料と共に投与されなければならない。例えば
、プロバイトティック生物は酵素インヒビターと共にまたはリポソームに入れて
同時投与されうる。酵素インヒビターは膵臓トリプシンインヒビター、ジイソプ
ロピルフルオロホスフェート（ＤＦＰ）およびトラシロールを含む。リポソーム
は、水中油中水Ｐ４０エマルション並びに乳酸菌またはその副産物を泌尿生殖器
の表面まで輸送する一般的で特に設計されたリポソームを含む。
【００２６】
プロバイオティック生物はまた非経口投与にまたは腹腔内投与されうる。ディ
スパージョンがまた例えばグリセロール、液体ポリエチレングリコール、および
その混合物、および油中で調製されうる。 注射に適した製薬形態は、無菌水溶液（水溶性の場合）またはディスパージョ
ンおよび無菌注射溶液またはディスパージョンの即席の調製のための無菌粉末を
含む。全ての場合において、形態は無菌でなければならず、容易な注射針通過性
が存在する程度に流動的でなければならない。形態は製造および貯蔵条件下で安
定でなければならない。担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えばグ
リセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等々）、適切
なその混合物および植物油を含む溶剤またはディスパージョン媒質でありうる。
適切な流動性は例えば、レシチンのようなコーティングの使用により、ディスパ
ージョンの場合には必要とされる粒子径の維持によって、維持されうる。多くの
場合、糖または塩化ナトリウムのようなアイソトニック剤を含むことが好ましい
であろう。注射可能な組成物の長期の吸収性は、吸収を遅延させる薬剤、例えば
モノステアリン酸アルミニウムとゼラチンを組成物に使用することによりもたら
されうる。
スパージョンがまた例えばグリセロール、液体ポリエチレングリコール、および
その混合物、および油中で調製されうる。 注射に適した製薬形態は、無菌水溶液（水溶性の場合）またはディスパージョ
ンおよび無菌注射溶液またはディスパージョンの即席の調製のための無菌粉末を
含む。全ての場合において、形態は無菌でなければならず、容易な注射針通過性
が存在する程度に流動的でなければならない。形態は製造および貯蔵条件下で安
定でなければならない。担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えばグ
リセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等々）、適切
なその混合物および植物油を含む溶剤またはディスパージョン媒質でありうる。
適切な流動性は例えば、レシチンのようなコーティングの使用により、ディスパ
ージョンの場合には必要とされる粒子径の維持によって、維持されうる。多くの
場合、糖または塩化ナトリウムのようなアイソトニック剤を含むことが好ましい
であろう。注射可能な組成物の長期の吸収性は、吸収を遅延させる薬剤、例えば
モノステアリン酸アルミニウムとゼラチンを組成物に使用することによりもたら
されうる。
【００２７】
無菌注射溶液が、必要に応じて上に列挙した様々な他の成分と共に適切な溶剤
中にプロバイオティック生物を必要量導入し、続いて濾過滅菌することにより調
製される。一般的には、ディスパージョンは、基本的なディスパージョン媒質と
上に列挙したようなものからの必要な他の成分を含む滅菌ビヒクル中に様々な滅
菌プロバイオティック生物を導入することにより調製される。無菌注射溶液の調
製のための無菌粉末の場合には、好適な調製方法は活性成分の粉末と既に滅菌濾
過された溶液からの任意の付加的な所望の成分を生じる真空乾燥および凍結乾燥
法である。さらなる好適な調製方法は限定されないが凍結乾燥および加熱乾燥を
含む。
中にプロバイオティック生物を必要量導入し、続いて濾過滅菌することにより調
製される。一般的には、ディスパージョンは、基本的なディスパージョン媒質と
上に列挙したようなものからの必要な他の成分を含む滅菌ビヒクル中に様々な滅
菌プロバイオティック生物を導入することにより調製される。無菌注射溶液の調
製のための無菌粉末の場合には、好適な調製方法は活性成分の粉末と既に滅菌濾
過された溶液からの任意の付加的な所望の成分を生じる真空乾燥および凍結乾燥
法である。さらなる好適な調製方法は限定されないが凍結乾燥および加熱乾燥を
含む。
【００２８】
プロバイオティック生物が上述のように好適に保護される場合、活性化合物は
、例えば不活性な希釈剤または吸収性食用担体と共に経口投与され、あるいはハ
ードもしくはソフトシェルゼラチンカプセルに封入され、あるいは胃を通過する
ように設計された錠剤に圧密化され（すなわち腸溶コート）、あるいは食餌の食
品に直接導入されうる。経口試料投与に対しては、プロバイオティック生物は賦
形剤と共に導入され、摂取可能な錠剤、口腔錠、トローチ、カプセル、エリキシ
ル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウェハース等々の形態で用いられる。本発明に係る
組成物または調製物は、経口単位剤形が１ｍｌ当たり１ｘ１０９の生存または非
生存、例えば乳酸菌を含むように調製される。
、例えば不活性な希釈剤または吸収性食用担体と共に経口投与され、あるいはハ
ードもしくはソフトシェルゼラチンカプセルに封入され、あるいは胃を通過する
ように設計された錠剤に圧密化され（すなわち腸溶コート）、あるいは食餌の食
品に直接導入されうる。経口試料投与に対しては、プロバイオティック生物は賦
形剤と共に導入され、摂取可能な錠剤、口腔錠、トローチ、カプセル、エリキシ
ル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウェハース等々の形態で用いられる。本発明に係る
組成物または調製物は、経口単位剤形が１ｍｌ当たり１ｘ１０９の生存または非
生存、例えば乳酸菌を含むように調製される。
【００２９】
上述の錠剤、トローチ、丸薬、カプセル等々は次のものを含んでいてもよい：
バインダー、例えばトラガカントガム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチ
ン；賦形剤、例えばリン酸二カルシウム；崩壊剤、例えばコーンスターチ、ポテ
トスターチ、アルギン酸等々；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム；およ
び甘味料、例えばスクロース、ラクトースまたはサッカリンあるいはペパーミン
ト、オイルまたは冬緑油もしくはチェリーフレーバのような人工香味料を加えて
もよい。剤形単位がカプセルであるときは、上述の種類の材料に加えて、液体担
体を含んでもよい。様々な他の材料がコーティングとしてあるいは投薬単位の物
理的形態を改変等するために存在しうる。例えば、錠剤、丸薬またはカプセルあ
るいは懸濁物の乳酸をシェラック、糖または双方でコーティングしてもよい。
バインダー、例えばトラガカントガム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチ
ン；賦形剤、例えばリン酸二カルシウム；崩壊剤、例えばコーンスターチ、ポテ
トスターチ、アルギン酸等々；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム；およ
び甘味料、例えばスクロース、ラクトースまたはサッカリンあるいはペパーミン
ト、オイルまたは冬緑油もしくはチェリーフレーバのような人工香味料を加えて
もよい。剤形単位がカプセルであるときは、上述の種類の材料に加えて、液体担
体を含んでもよい。様々な他の材料がコーティングとしてあるいは投薬単位の物
理的形態を改変等するために存在しうる。例えば、錠剤、丸薬またはカプセルあ
るいは懸濁物の乳酸をシェラック、糖または双方でコーティングしてもよい。
【００３０】
シロップ剤またはエリキシル剤は、活性化合物と、甘味料としてスクロースと
、防腐剤としてメチルおよびプロピルパラベンと、色素と、人工香味料、例えば
チェリーまたはオレンジフレーバを含みうる。もちろん、剤形単位を調製する際
に使用される全ての材料は製薬的に純粋で、使用される量で実質的に非毒性でな
ければならない。また、プロバイオティック生物は徐放調製物と製剤に導入する
こともできる。
、防腐剤としてメチルおよびプロピルパラベンと、色素と、人工香味料、例えば
チェリーまたはオレンジフレーバを含みうる。もちろん、剤形単位を調製する際
に使用される全ての材料は製薬的に純粋で、使用される量で実質的に非毒性でな
ければならない。また、プロバイオティック生物は徐放調製物と製剤に導入する
こともできる。
【００３１】
投与を簡単にし用量を一定にするために剤形単位で非経口組成物を製剤するこ
とは特に有利である。ここで使用されるところの剤形単位は治療される哺乳類患
者に対しての単位投薬として好適な物理的に別々になった単位を意味する；各単
位は、所望の治療効果を奏するために計算された予め定まった量のプロバイオテ
ィック生物を必要とされる製薬的担体と共に含む。本発明の新規な剤形単位の詳
細は、（ａ）プロバイオティック生物の独特の特性と達成されるべき特定の治療
効果、および（ｂ）健康な泌尿生殖器微生物叢を確立し維持するためのそのよう
なプロバイオティックを配合する技術に固有の制限により支配され、直接依存す
る。
とは特に有利である。ここで使用されるところの剤形単位は治療される哺乳類患
者に対しての単位投薬として好適な物理的に別々になった単位を意味する；各単
位は、所望の治療効果を奏するために計算された予め定まった量のプロバイオテ
ィック生物を必要とされる製薬的担体と共に含む。本発明の新規な剤形単位の詳
細は、（ａ）プロバイオティック生物の独特の特性と達成されるべき特定の治療
効果、および（ｂ）健康な泌尿生殖器微生物叢を確立し維持するためのそのよう
なプロバイオティックを配合する技術に固有の制限により支配され、直接依存す
る。
【００３２】
プロバイオティック生物はこれまでに開示したような剤形単位で適切な製薬的
にまたは食物として許容できる担体と共に有効量が簡便で効果的な投与のために
配合される。剤形単位は例えば１ｍｌ当たりおよそ１０９の生存または非生存、
例えば乳酸菌の量の主要活性化合物を含みうる。プレバイオティックスのような
補助的な成分を含む組成物の場合には、剤形はその成分の通常の用量と投与方法
を参考にして決定される。
にまたは食物として許容できる担体と共に有効量が簡便で効果的な投与のために
配合される。剤形単位は例えば１ｍｌ当たりおよそ１０９の生存または非生存、
例えば乳酸菌の量の主要活性化合物を含みうる。プレバイオティックスのような
補助的な成分を含む組成物の場合には、剤形はその成分の通常の用量と投与方法
を参考にして決定される。
【００３３】
製薬的に許容可能な担体はミルクまたはヨーグルトを含むその部分の形態であ
ってもよい。脱脂乳、脱脂粉乳、ミルクまたはラクトース不含有製品を用いるこ
ともできる。脱脂粉乳は常套的にはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）に懸濁させ
られ、オートクレーブで処理されまたは濾過されて蛋白様および生きている汚染
物を除去し、凍結乾燥加熱乾燥、真空乾燥、または凍結乾燥される。
ってもよい。脱脂乳、脱脂粉乳、ミルクまたはラクトース不含有製品を用いるこ
ともできる。脱脂粉乳は常套的にはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）に懸濁させ
られ、オートクレーブで処理されまたは濾過されて蛋白様および生きている汚染
物を除去し、凍結乾燥加熱乾燥、真空乾燥、または凍結乾燥される。
【００３４】
製薬的な担体となりうる物質の幾つかの他の例は、糖類、例えばラクトース、
グルコースおよびスクロース；デンプン、例えばコーンスターチおよびポテトス
ターチ；セルロースとその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、エチルセルロースおよびセルロースアセテート；粉末化トラガカント；麦芽
；ゼラチン；タルク；ステアリン酸；ステアリン酸マグネシウム；硫酸カルシウ
ム；炭酸カルシウム；植物油、例えばピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリブ油
、トウモロコシ油およびカカオ脂；ポリオール類、例えばプロピレングリコール
、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコール；
寒天；アルギン酸；発熱物質なしの水；等張生理食塩水；クランベリーエキスお
よびリン酸緩衝溶液；脱脂粉乳；並びに医薬製剤において使用される他の非毒性
の適合性物質、例えばビタミンＣ、エストロゲンおよびエキナセアである。湿潤
剤と潤滑剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム、並びに着色剤、香料添加剤、潤滑
剤、賦形剤、錠剤化剤、安定剤、抗酸化剤および防腐剤がまた存在しうる。
グルコースおよびスクロース；デンプン、例えばコーンスターチおよびポテトス
ターチ；セルロースとその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、エチルセルロースおよびセルロースアセテート；粉末化トラガカント；麦芽
；ゼラチン；タルク；ステアリン酸；ステアリン酸マグネシウム；硫酸カルシウ
ム；炭酸カルシウム；植物油、例えばピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリブ油
、トウモロコシ油およびカカオ脂；ポリオール類、例えばプロピレングリコール
、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコール；
寒天；アルギン酸；発熱物質なしの水；等張生理食塩水；クランベリーエキスお
よびリン酸緩衝溶液；脱脂粉乳；並びに医薬製剤において使用される他の非毒性
の適合性物質、例えばビタミンＣ、エストロゲンおよびエキナセアである。湿潤
剤と潤滑剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム、並びに着色剤、香料添加剤、潤滑
剤、賦形剤、錠剤化剤、安定剤、抗酸化剤および防腐剤がまた存在しうる。
【００３５】
従って、健康な胃腸および泌尿生殖器微生物叢を確立し、維持しまたは回復す
る好適な形態において、本発明に係る少なくとも１種の治療的有効量のプロバイ
オティック生物と製薬的に許容可能な担体が患者に経口投与される。最も好適な
プロバイオティック生物は乳酸菌である。好ましくは、乳酸菌は、ラクトバチル
ス・ラムノサス(L. rhamnosus)、ラクトバチルス・カセイssアラクトサス（L.ca
si ss alactosus）、ラクトバチルス・フェーメンタム(L. fermentum)およびラ
クトバチルス・ブレビスからなる群から選択される。最も好ましくは乳酸菌はラ
クトバチルス・ラムノサス(L. rhamnosus)ＧＲ-１、ラクトバチルス・フェーメ
ンタム(L. fermentum)Ｂ-５４またはラクトバチルス・アシドフィル(L. acidoph
ilus)ＲＣ-１４からなる群から選択される。
る好適な形態において、本発明に係る少なくとも１種の治療的有効量のプロバイ
オティック生物と製薬的に許容可能な担体が患者に経口投与される。最も好適な
プロバイオティック生物は乳酸菌である。好ましくは、乳酸菌は、ラクトバチル
ス・ラムノサス(L. rhamnosus)、ラクトバチルス・カセイssアラクトサス（L.ca
si ss alactosus）、ラクトバチルス・フェーメンタム(L. fermentum)およびラ
クトバチルス・ブレビスからなる群から選択される。最も好ましくは乳酸菌はラ
クトバチルス・ラムノサス(L. rhamnosus)ＧＲ-１、ラクトバチルス・フェーメ
ンタム(L. fermentum)Ｂ-５４またはラクトバチルス・アシドフィル(L. acidoph
ilus)ＲＣ-１４からなる群から選択される。
【００３６】
本発明をさらに例証するために、次の実施例に記載した実験が実施された。本
発明は特定の実施例またはそこに記載した詳細には限定されないことが理解され
るべきである。実施例に記載された実験から得られた結果は添付図面に示した。
発明は特定の実施例またはそこに記載した詳細には限定されないことが理解され
るべきである。実施例に記載された実験から得られた結果は添付図面に示した。
【００３７】
実施例１
経口摂取された乳酸菌は胃腸管を通って膣に到達して定着する。
毎朝及び夜の寝る前に１４日間、１０人の女性が、３ｍｌの無菌の脱脂粉乳に
懸濁した＞１０９のラクトバチルス・ラムノサス(L. rhamnosus)ＧＲ-１及びラ
クトバチルス・フェーメンタム(L. fermentum ）ＲＣ-１４を含有するプロバイ
オティック（probiotic）溶液（−２０℃で保存）を飲んだ。これらの生物は、
腸球菌、ブドウ球菌及びＢ型連鎖球菌を含むグラム陽性球菌、及び大腸菌及びガ
ルドネラ属を含むグラム陰性桿菌の接着を阻害する生物系界面活性剤を含む泌尿
生殖器の病原体（Reid (1999) Appl. Environ. Microbiol., 65: 3763-3766、こ
こに参考として取り込む）に対する、それらの種々のアンタゴニスト因子の生産
に基づいて選択した。治療開始の１、２、３及び４週間後に患者に排尿させ、膣
スワブ前処理をした。株ＧＲ-１及びＲＣ-１４を、コロニー及びグラム株モルホ
ロジーにより同定し、分子タイピングをした（Zhang 等, (1998) Appl. Environ
. Microbiol., 64: 2412423）。治療の間、患者は任意の他のプロビオティク又
はプロバイオティック化合物の摂取を断った。
懸濁した＞１０９のラクトバチルス・ラムノサス(L. rhamnosus)ＧＲ-１及びラ
クトバチルス・フェーメンタム(L. fermentum ）ＲＣ-１４を含有するプロバイ
オティック（probiotic）溶液（−２０℃で保存）を飲んだ。これらの生物は、
腸球菌、ブドウ球菌及びＢ型連鎖球菌を含むグラム陽性球菌、及び大腸菌及びガ
ルドネラ属を含むグラム陰性桿菌の接着を阻害する生物系界面活性剤を含む泌尿
生殖器の病原体（Reid (1999) Appl. Environ. Microbiol., 65: 3763-3766、こ
こに参考として取り込む）に対する、それらの種々のアンタゴニスト因子の生産
に基づいて選択した。治療開始の１、２、３及び４週間後に患者に排尿させ、膣
スワブ前処理をした。株ＧＲ-１及びＲＣ-１４を、コロニー及びグラム株モルホ
ロジーにより同定し、分子タイピングをした（Zhang 等, (1998) Appl. Environ
. Microbiol., 64: 2412423）。治療の間、患者は任意の他のプロビオティク又
はプロバイオティック化合物の摂取を断った。
【００３８】
患者を３ヶ月間追跡した。治療に先立つ膣スワブにより、患者が当時感染して
いないが乳酸菌数が減少していることを確認した。治療の後、株ＧＲ-１及びＲ
Ｃ-１４を経口摂取に続く最初の３週間の時点で膣から回収し、培地及びモルホ
ロジー並びにＰＤＲ増幅リボゾームＲＮＡスぺーサーを用いたゲノムフィンガー
プリントにより確認されている。
いないが乳酸菌数が減少していることを確認した。治療の後、株ＧＲ-１及びＲ
Ｃ-１４を経口摂取に続く最初の３週間の時点で膣から回収し、培地及びモルホ
ロジー並びにＰＤＲ増幅リボゾームＲＮＡスぺーサーを用いたゲノムフィンガー
プリントにより確認されている。
【００３９】
結果は、全ての患者において１週間以内に膣からＧＲ-１及び／又はＲＣ-１４
が回収されたことを示した（表１）。患者ＡＬは１週後に試料を提供せず、患者
ＳＨは３週後に喘息のための抗生物質治療を受けた。８及び１２週に膣検体を提
供した患者のうち３人において、株ＧＲ-１及びＲＣ-１４が回収された。
が回収されたことを示した（表１）。患者ＡＬは１週後に試料を提供せず、患者
ＳＨは３週後に喘息のための抗生物質治療を受けた。８及び１２週に膣検体を提
供した患者のうち３人において、株ＧＲ-１及びＲＣ-１４が回収された。
【００４０】
報告した全ての患者が治療で健康が改善された。これは、尿生殖器感染の徴候
の軽減、及び毎月の酵母菌治療の不要を含む。ＪＡの場合、腸球菌（治療前は、
尿１ｍｌ当たり１,０００存在した）が彼女の膀胱及び膣（２００,０００から０
）から７日以内に根絶された（実施例３）。１年間の追跡で毎日ＧＲ-１及びＲ
Ｃ-１４の摂取をつづけたとき、患者ＪＡは感染無しを維持していた。株ＲＣ-１
に特異的なプローブを１６Ｓ-２３ＳＲＮＡ遺伝子間空間領域に基づいて開発し
た。このプローブは、便及び膣検体中の株ＲＣ-１４の存在をさらに証明及び確
認した（実施例２参照）。
の軽減、及び毎月の酵母菌治療の不要を含む。ＪＡの場合、腸球菌（治療前は、
尿１ｍｌ当たり１,０００存在した）が彼女の膀胱及び膣（２００,０００から０
）から７日以内に根絶された（実施例３）。１年間の追跡で毎日ＧＲ-１及びＲ
Ｃ-１４の摂取をつづけたとき、患者ＪＡは感染無しを維持していた。株ＲＣ-１
に特異的なプローブを１６Ｓ-２３ＳＲＮＡ遺伝子間空間領域に基づいて開発し
た。このプローブは、便及び膣検体中の株ＲＣ-１４の存在をさらに証明及び確
認した（実施例２参照）。
【００４１】
凡例：
ＲＸＶ＝再発酵母菌膣炎；ＲＢＶ＝再発細菌膣炎；ＵＴＩ＝過去１年に再発泌尿
器管感染；Ｎｏ Ｌａｃｔｏ＝ＭＲＳ寒天プレート培地単離した乳酸菌；Ｌｏｗ
Ｌａｃｔｏ＝ゼロ希釈において１-コロニー未満；＋、＋＋、＋＋＋＝コロニー
モルホロジー及びグラム株により単離下１、２又は３乳酸菌；ＧＲ-１、ＲＣ-１
４＝コロニーモルホロジー及びグラム株モルホロジー、及び／又は分子タイピン
グで同定したＧＲ-１又はＲＣ-１４；Ａｎｔ＝喘息のために抗生物質を処方され
た患者；ＮＳ＝試料回収無し。ａ ＝ＧＲ-１及びＲＣ-１４が各サンプリング時間でともに回収された。
器管感染；Ｎｏ Ｌａｃｔｏ＝ＭＲＳ寒天プレート培地単離した乳酸菌；Ｌｏｗ
Ｌａｃｔｏ＝ゼロ希釈において１-コロニー未満；＋、＋＋、＋＋＋＝コロニー
モルホロジー及びグラム株により単離下１、２又は３乳酸菌；ＧＲ-１、ＲＣ-１
４＝コロニーモルホロジー及びグラム株モルホロジー、及び／又は分子タイピン
グで同定したＧＲ-１又はＲＣ-１４；Ａｎｔ＝喘息のために抗生物質を処方され
た患者；ＮＳ＝試料回収無し。ａ ＝ＧＲ-１及びＲＣ-１４が各サンプリング時間でともに回収された。
【００４２】
このデータは、特にそれらの尿生殖器病原体成長及び接着を阻害する能力につ
いて選択された２つのプロバイオティック乳酸菌が、経口摂取に続いて膣にコロ
ニー形成すると結論づける証拠を提供する。特に、各患者において、株の一方又
は両方が膣にコロニー形成し、その後数ヶ月維持された。
いて選択された２つのプロバイオティック乳酸菌が、経口摂取に続いて膣にコロ
ニー形成すると結論づける証拠を提供する。特に、各患者において、株の一方又
は両方が膣にコロニー形成し、その後数ヶ月維持された。
【００４３】
実施例２
乳酸菌は、ラクトバチルスファーメンタムＲＣ１４の特異的プライマーを用い
た遺伝子間１６Ｓ-２３Ｓリボゾーム空間ＰＣＲ分析を介して、便及び膣検体に
おいて即座に検出された。以下の方法を採用した： 乳酸菌単離物を嫌気性チャンバー内のＬＢＳプレート上で３７℃において４８
時間培養した。細菌コロニーの一つのループをＬＢＳプレートから拾い、１ｍｌ
のｄ２Ｈ２Ｏ中に懸濁し、次いで１２,０００ｒｐｍで１分間遠心分離した。２
００μｌのInstaGeneマトリクス（Bio-Rad）をペレットに加え、水浴中５６℃で
３０分間インキュベートした。ペレットを高速で１０秒間ボルテックスしながら
、試料を沸騰水浴中に８分間維持した。試料を再度高速でボルテックスし、１２
,０００ｒｐｍで３分間遠心した。染色体ＤＮＡは使用まで−２０℃で保存した
。
た遺伝子間１６Ｓ-２３Ｓリボゾーム空間ＰＣＲ分析を介して、便及び膣検体に
おいて即座に検出された。以下の方法を採用した： 乳酸菌単離物を嫌気性チャンバー内のＬＢＳプレート上で３７℃において４８
時間培養した。細菌コロニーの一つのループをＬＢＳプレートから拾い、１ｍｌ
のｄ２Ｈ２Ｏ中に懸濁し、次いで１２,０００ｒｐｍで１分間遠心分離した。２
００μｌのInstaGeneマトリクス（Bio-Rad）をペレットに加え、水浴中５６℃で
３０分間インキュベートした。ペレットを高速で１０秒間ボルテックスしながら
、試料を沸騰水浴中に８分間維持した。試料を再度高速でボルテックスし、１２
,０００ｒｐｍで３分間遠心した。染色体ＤＮＡは使用まで−２０℃で保存した
。
【００４４】
乳酸菌の異なる株についての最適なＰＣＲ条件は、大腸菌からの２つの汎用プ
ライマーを用いて確立した。ＲＣ-１４株の１６ＳｒＲＮＡ及び２３ＳｒＲＮＡ
遺伝子の間の巣ぺーサー領域を含むＤＮＡ断片を、大腸菌からの２つの汎用プラ
イマーＡ１及びＢ１でのＰＣＲを用いて増幅した。５'プライマー、5'AGTCGTAAC
AAGGTAAGCCG3'（配列番号：１）は、１６ＳｒＲＮＡ［プライマーＡ１、位置１
４９３−１５１３（大腸菌１６ＳｒＲＮＡ番号付け）］の３'末端からの保存配
列モチーフに相当し、３'プライマー、5'C T/C A/G T/C TGCCAAGCATCCACT3' （
配列番号：２）は１３ ２３Ｓ５'配列のアラインメントから各々推定した［プラ
イマーＢ１、位置２３−４３（大腸菌２３ＳｒＲＮＡ番号付け）］。ＤＮＡテン
プレート（１．６μｇ、４０μｌ）を、２．５μＴａｑポリメラーゼ（Boehring
er Mannheim）、１００ｎｇの各プライマー、４ｍＭのＭｇＣｌ、０．２ｍＭの
４つのｄＮＴＰｓ（Pharmacia Biotech）の各々、１０ｍMのＴｒｉｓ-Ｃｌ（pH8
.0）、５０ｎのＫＣｌ及び１％（v/v）のＴｒｉｔｏｎ Ｘ-１００を含む１００
μｌ反応容量中で増幅した。反応混合物に１００μｌのミニオイル（液体パラフ
ィン、ＶＷＲ）を被せ、９５℃で５分間前加熱した。増幅はＡＭＰＬＩＴＲＯＮ
ＩＩ サーモライン中で４０サイクル実施した。各増幅サイクルは次の通り：９
５℃で３０秒間（変性）、４０℃、４５℃又は５０℃で１分間。最適なアニール
温度は、ＲＣ-１４について４０℃であり、７２℃で１分間（伸長）であった。
ドエル(dwell)後、７２℃で７分間。対照は増幅の各組に含まれていた。対照は
、ＤＮＡテンプレートを添加しない反応混合物からなる。
ライマーを用いて確立した。ＲＣ-１４株の１６ＳｒＲＮＡ及び２３ＳｒＲＮＡ
遺伝子の間の巣ぺーサー領域を含むＤＮＡ断片を、大腸菌からの２つの汎用プラ
イマーＡ１及びＢ１でのＰＣＲを用いて増幅した。５'プライマー、5'AGTCGTAAC
AAGGTAAGCCG3'（配列番号：１）は、１６ＳｒＲＮＡ［プライマーＡ１、位置１
４９３−１５１３（大腸菌１６ＳｒＲＮＡ番号付け）］の３'末端からの保存配
列モチーフに相当し、３'プライマー、5'C T/C A/G T/C TGCCAAGCATCCACT3' （
配列番号：２）は１３ ２３Ｓ５'配列のアラインメントから各々推定した［プラ
イマーＢ１、位置２３−４３（大腸菌２３ＳｒＲＮＡ番号付け）］。ＤＮＡテン
プレート（１．６μｇ、４０μｌ）を、２．５μＴａｑポリメラーゼ（Boehring
er Mannheim）、１００ｎｇの各プライマー、４ｍＭのＭｇＣｌ、０．２ｍＭの
４つのｄＮＴＰｓ（Pharmacia Biotech）の各々、１０ｍMのＴｒｉｓ-Ｃｌ（pH8
.0）、５０ｎのＫＣｌ及び１％（v/v）のＴｒｉｔｏｎ Ｘ-１００を含む１００
μｌ反応容量中で増幅した。反応混合物に１００μｌのミニオイル（液体パラフ
ィン、ＶＷＲ）を被せ、９５℃で５分間前加熱した。増幅はＡＭＰＬＩＴＲＯＮ
ＩＩ サーモライン中で４０サイクル実施した。各増幅サイクルは次の通り：９
５℃で３０秒間（変性）、４０℃、４５℃又は５０℃で１分間。最適なアニール
温度は、ＲＣ-１４について４０℃であり、７２℃で１分間（伸長）であった。
ドエル(dwell)後、７２℃で７分間。対照は増幅の各組に含まれていた。対照は
、ＤＮＡテンプレートを添加しない反応混合物からなる。
【００４５】
ＰＣＲ産物の程度及び特異性の分析は、７０ボルトで２(１／２)時間実行した
１ｘＴＡＥバッファー中の２．５％寒天ゲルにより実施した。ゲルは臭化エチジ
ウムで染色し、ＵＶ光下で撮影した。ＤＮＡ断片サイズを１００ｂｐＤＮＡ分子
量（Gibco-Life Tech.）と比較した。ＲＣ１４について２つのＰＣＲバンドが存
在した（バンド１：２２０ｂｐ及びバンド２：１８０ｂｐ）。 ＰＣＲバンドを精製するために、ＴＡＥ又はＴＢＥバッファー中の標準的寒天
ゲルからＤＮＡ断片７０ｂｐ−１０ｋｂを抽出するためのQIAquickゲル抽出キッ
ト（Qiagen, Mississauga, Ontario）を使用した。
１ｘＴＡＥバッファー中の２．５％寒天ゲルにより実施した。ゲルは臭化エチジ
ウムで染色し、ＵＶ光下で撮影した。ＤＮＡ断片サイズを１００ｂｐＤＮＡ分子
量（Gibco-Life Tech.）と比較した。ＲＣ１４について２つのＰＣＲバンドが存
在した（バンド１：２２０ｂｐ及びバンド２：１８０ｂｐ）。 ＰＣＲバンドを精製するために、ＴＡＥ又はＴＢＥバッファー中の標準的寒天
ゲルからＤＮＡ断片７０ｂｐ−１０ｋｂを抽出するためのQIAquickゲル抽出キッ
ト（Qiagen, Mississauga, Ontario）を使用した。
【００４６】
２つのＰＣＲ ＤＮＡ断片バンドは、メスで寒天ゲルから切り取り、ゲル切片
を秤量した。次いで、QIAquickゲル抽出キットのプロトコールに従った。キット
系をシリカゲル膜を具備するスピンカラムに連結した。ＤＮＡバンドは、５０℃
において１０分間可溶化バッファーで完全に溶解させた。ＤＮＡを高塩条件でシ
リカ膜に吸着させた。純粋なＤＮＡをＴｒｉｓバッファー（pH8.0）で溶離した
。この純粋なPCR産物を、後の使用まで−２０℃で保存した。
を秤量した。次いで、QIAquickゲル抽出キットのプロトコールに従った。キット
系をシリカゲル膜を具備するスピンカラムに連結した。ＤＮＡバンドは、５０℃
において１０分間可溶化バッファーで完全に溶解させた。ＤＮＡを高塩条件でシ
リカ膜に吸着させた。純粋なＤＮＡをＴｒｉｓバッファー（pH8.0）で溶離した
。この純粋なPCR産物を、後の使用まで−２０℃で保存した。
【００４７】
各ＰＣＲバンドの産物をｐＧＥＭ-Ｔベクター（Promega)に結合した。各ｐＧ
ＥＭ-Ｔベクターを、Transformation Aid(MBI Fermentas Inc.)を用いて５０μ
ｇ／ｍｌのアンピシリンを含むＬＢプレート上で大腸菌ＪＭ１０９高効率コンピ
テント細胞に形質転換した。数個の白色コロニー又は淡青色コロニーを、ＰＣＲ
挿入物を含有するポジティブコロニーとして選択した。コロニーをＬＢ-アンピ
シリンプレートで培養した。各プレートは３２の異なるコロニーを含んでいた。
コロニーをＬＢ-アンピシリンブロスとともに培養した。培地の一部を液体窒素
を用いて即座に凍結させ、−８０℃に維持した。培地の他の部分をプラスミドの
さらなるミニプレップのために使用した。培地の残りを４℃に維持した。
ＥＭ-Ｔベクターを、Transformation Aid(MBI Fermentas Inc.)を用いて５０μ
ｇ／ｍｌのアンピシリンを含むＬＢプレート上で大腸菌ＪＭ１０９高効率コンピ
テント細胞に形質転換した。数個の白色コロニー又は淡青色コロニーを、ＰＣＲ
挿入物を含有するポジティブコロニーとして選択した。コロニーをＬＢ-アンピ
シリンプレートで培養した。各プレートは３２の異なるコロニーを含んでいた。
コロニーをＬＢ-アンピシリンブロスとともに培養した。培地の一部を液体窒素
を用いて即座に凍結させ、−８０℃に維持した。培地の他の部分をプラスミドの
さらなるミニプレップのために使用した。培地の残りを４℃に維持した。
【００４８】
プラスミドＤＮＡを調製するのにQIAprepスピンミニプレップキット（Qiagen,
Mississauga, Ontario）を使用した。２つのPCR産物の各々を、２方向のＴ７及
びＳＰ６プロモータープライマーにより自動的に配列決定した。配列の分析は配
列分析ソフトウェアパッケージ−DNA Starプログラムを使用して実施した。
Mississauga, Ontario）を使用した。２つのPCR産物の各々を、２方向のＴ７及
びＳＰ６プロモータープライマーにより自動的に配列決定した。配列の分析は配
列分析ソフトウェアパッケージ−DNA Starプログラムを使用して実施した。
【００４９】
ＤＮＡテンプレート（１．６μｇ、４０μｌ）を、２．５μＴａｑポリメラー
ゼ（Boehringer Mannheim）、１００ｎｇの各プライマー、４ｍＭのＭｇＣｌ２
、０．２ｍＭの４つのｄＮＴＰｓ（Pharmacia Biotech）の各々、１０ｍMのＴｒ
ｉｓ-Ｃｌ（pH8.0）、５０ｍＭのＫＣｌ及び１％（v/v）のＴｒｉｔｏｎ Ｘ-１
００を含む１００μｌ反応容量中で増幅した。反応混合物に１００μｌのミニオ
イル（液体パラフィン、ＶＷＲ）を被せ、９５℃で５分間前加熱した。増幅はＡ
ＭＰＬＩＴＲＯＮ ＩＩ サーモライン中で２５サイクル実施した。各増幅サイク
ルは次の通り：９５℃で３０秒間（変性）、６０℃で１分間（アニール）、７２
℃で１分間（伸長）であった。ドエル(dwell)後、７２℃で７分間。対照は増幅
の各組に含まれていた。ラクトバチルス・アシドフィルＲＣ-１４は、便及び膣
検体の両方で同定された（実施例１及び図７参照）。
ゼ（Boehringer Mannheim）、１００ｎｇの各プライマー、４ｍＭのＭｇＣｌ２
、０．２ｍＭの４つのｄＮＴＰｓ（Pharmacia Biotech）の各々、１０ｍMのＴｒ
ｉｓ-Ｃｌ（pH8.0）、５０ｍＭのＫＣｌ及び１％（v/v）のＴｒｉｔｏｎ Ｘ-１
００を含む１００μｌ反応容量中で増幅した。反応混合物に１００μｌのミニオ
イル（液体パラフィン、ＶＷＲ）を被せ、９５℃で５分間前加熱した。増幅はＡ
ＭＰＬＩＴＲＯＮ ＩＩ サーモライン中で２５サイクル実施した。各増幅サイク
ルは次の通り：９５℃で３０秒間（変性）、６０℃で１分間（アニール）、７２
℃で１分間（伸長）であった。ドエル(dwell)後、７２℃で７分間。対照は増幅
の各組に含まれていた。ラクトバチルス・アシドフィルＲＣ-１４は、便及び膣
検体の両方で同定された（実施例１及び図７参照）。
【００５０】
ラクトバチルス・フェーメンタムＲＣ-１４の検出の証明及び確認は、伝統的
なＡＰＩ５０市販生化学試験（API Systems, La Balme, Les Grottes, France）
及びＰＣＲプライマーを用いて実施した。生物は、脱脂粉乳懸濁物中のプロバイ
オティック生物の経口摂取の１０日後に便から単離した（表３）。
なＡＰＩ５０市販生化学試験（API Systems, La Balme, Les Grottes, France）
及びＰＣＲプライマーを用いて実施した。生物は、脱脂粉乳懸濁物中のプロバイ
オティック生物の経口摂取の１０日後に便から単離した（表３）。
【００５１】
【００５２】
実施例３
この実施例は、殆どの従来の診断システムによって検出できない程度の生物膜
形成が膣で起こり、それにより膀胱が接種され感染されることを例示する。さら
に、この実施例は、病原体の接着及び成長を妨害する立証された能力で選択され
た乳酸菌の経口摂取が、どのように宿主に正常な尿生殖器生物膜を回復させ、そ
れにより感染の徴候及び兆候を軽減させ、健康な微生物叢を回復させるかを例示
し、患者自身の乳酸菌並びに摂取したものを含む。
形成が膣で起こり、それにより膀胱が接種され感染されることを例示する。さら
に、この実施例は、病原体の接着及び成長を妨害する立証された能力で選択され
た乳酸菌の経口摂取が、どのように宿主に正常な尿生殖器生物膜を回復させ、そ
れにより感染の徴候及び兆候を軽減させ、健康な微生物叢を回復させるかを例示
し、患者自身の乳酸菌並びに摂取したものを含む。
【００５３】
４８歳の女性は４年の慢性症候性ＵＴＩの病歴を持ち、それは常に又はしばし
ば重篤な恥骨上の痛み、頻尿、尿意促迫及び排尿障害を起こす。彼女の尿の従来
の実験室培養は、繰り返し陰性と報告し、何人かの専門クリニックは各々に子宮
の摘出、Ｓ字結腸の摘出及び尿道伸張を提案したが、全て患者に拒否された。本
発明者による注意深い尿検査により１,０００の腸球菌ファエカリス(faecalis)
のコロニー形成単位が示され、患者の脱落した移行性膀胱細胞の検査は、５０細
胞当たりに平均２８の腸球菌を持つ重いコロニー形成を示した。
ば重篤な恥骨上の痛み、頻尿、尿意促迫及び排尿障害を起こす。彼女の尿の従来
の実験室培養は、繰り返し陰性と報告し、何人かの専門クリニックは各々に子宮
の摘出、Ｓ字結腸の摘出及び尿道伸張を提案したが、全て患者に拒否された。本
発明者による注意深い尿検査により１,０００の腸球菌ファエカリス(faecalis)
のコロニー形成単位が示され、患者の脱落した移行性膀胱細胞の検査は、５０細
胞当たりに平均２８の腸球菌を持つ重いコロニー形成を示した。
【００５４】
患者は、毎朝及び夜の寝る前に３ｍｌの無菌脱脂粉乳中に懸濁した＞１０９の
ラクトバチルス・ラムノサスGR-１及びラクトバチルス・フェーメンタムRC-１４
を含有するプロバイオティック（−２０℃で保存）のバイアルを１４日間経口受
容した。患者は、培養のために６、１５及び２１、２８及び３９日に尿及び膣ス
ワブを提供し、乳酸菌、尿路病原体及び酵母菌を同定した。株GR-１及びRC-１４
は、寒天プレート上及びグラム株顕微鏡下でのモルホロジーにより、並びにRCR
増幅されたリボゾームＲＮＡ素ぺーサー（即ち分子プローブ）を用いたＧＲ-１
及びＲＣ-１４のゲノムフィンガープリントによる分子タイピングにより同定さ
れた（実施例２参照）。Versalovic等, (1991) Nucl. Acids Res. 19: 6823-31
及びVersalovic等 (1993) J. Infect. Dis. 167: 850-856プラスZhong等, (1998
) Appl. Environ. Microbiol. 64: 2418-2423を、ここに参考として取り入れる
。
ラクトバチルス・ラムノサスGR-１及びラクトバチルス・フェーメンタムRC-１４
を含有するプロバイオティック（−２０℃で保存）のバイアルを１４日間経口受
容した。患者は、培養のために６、１５及び２１、２８及び３９日に尿及び膣ス
ワブを提供し、乳酸菌、尿路病原体及び酵母菌を同定した。株GR-１及びRC-１４
は、寒天プレート上及びグラム株顕微鏡下でのモルホロジーにより、並びにRCR
増幅されたリボゾームＲＮＡ素ぺーサー（即ち分子プローブ）を用いたＧＲ-１
及びＲＣ-１４のゲノムフィンガープリントによる分子タイピングにより同定さ
れた（実施例２参照）。Versalovic等, (1991) Nucl. Acids Res. 19: 6823-31
及びVersalovic等 (1993) J. Infect. Dis. 167: 850-856プラスZhong等, (1998
) Appl. Environ. Microbiol. 64: 2418-2423を、ここに参考として取り入れる
。
【００５５】
*脱落した及び尿中に存在する尿路上皮細胞を回収し、グラム染色して光学顕微
鏡で検査した。 **２８日の膣培地からの生存乳酸菌の総数は１,５００,０００であり、３９日は
１ｍｌ当たり３００,０００のコロニー形成単位であった。
鏡で検査した。 **２８日の膣培地からの生存乳酸菌の総数は１,５００,０００であり、３９日は
１ｍｌ当たり３００,０００のコロニー形成単位であった。
【００５６】
２つのプロバイオティック株が胃酸及び胆汁で生存し、膣粘膜へ泳動してコロ
ニー形成した。さらに、それらの重い生物膜から膀胱に接種する腸球菌が尿生殖
器に存在し、プロバイオティック治療の僅か６日後に減少を始め、次いで２から
３週間以内に膀胱から根絶され膣から有意に減少した。プロバイオティック経口
治療は、患者の兆候を軽減させ、尿管感染を根絶して３週間以内に尿生殖器の微
生物叢を回復させた。 これらの実施例は、経口摂取によりプロバイオティック乳酸菌が膣まで送達さ
れ、コロニー形成し、そして健康な微生物層を回復させることを最初に示したも
のである。
ニー形成した。さらに、それらの重い生物膜から膀胱に接種する腸球菌が尿生殖
器に存在し、プロバイオティック治療の僅か６日後に減少を始め、次いで２から
３週間以内に膀胱から根絶され膣から有意に減少した。プロバイオティック経口
治療は、患者の兆候を軽減させ、尿管感染を根絶して３週間以内に尿生殖器の微
生物叢を回復させた。 これらの実施例は、経口摂取によりプロバイオティック乳酸菌が膣まで送達さ
れ、コロニー形成し、そして健康な微生物層を回復させることを最初に示したも
のである。
【００５７】
実施例４
健康な女性の膣に見られるＧＲ-１、ＲＣ-１４及びＢ-５４が有するもののよ
うな特性を持つ乳酸菌種の株、即ち、ラクトバチルス・ラムノサス、ラクトバチ
ルス・アシドフィル、ラクトバチルス・クリスタパス、ラクトバチルス・フェー
メンタム、ラクトバチルス・プランタラム、ラクトバチルス・カセイ、ラクトバ
チルス・パラカセイ、ラクトバチルス・ジェンセニ、ラクトバチルス・ガセリ、
ラクトバチルス・セロビオシス、ラクトバチルス・ブレビス、ラクトバチルス・
デルブルキ、ラクトバチルス・ロゴサ、ラクトバチルス・ビフィダム及び以前に
同定された特性を持つ他の株（Reid及びBruce, 1998）は、経口摂取に続いて膣
でコロニー形成できる。この証拠は、便及び膣がラクトバチルス・パラカセイsp
p.パラカセイの同じ株を含んでいた３７歳の女性で見られた。この結果は、胃腸
管が尿生殖器における乳酸菌の供給源であることを更に立証し、従って経口摂取
は、図１及び２及び実施例１及び３に示したように胃腸及び尿生殖器管での乳酸
菌株のコロニー形成を導く。
うな特性を持つ乳酸菌種の株、即ち、ラクトバチルス・ラムノサス、ラクトバチ
ルス・アシドフィル、ラクトバチルス・クリスタパス、ラクトバチルス・フェー
メンタム、ラクトバチルス・プランタラム、ラクトバチルス・カセイ、ラクトバ
チルス・パラカセイ、ラクトバチルス・ジェンセニ、ラクトバチルス・ガセリ、
ラクトバチルス・セロビオシス、ラクトバチルス・ブレビス、ラクトバチルス・
デルブルキ、ラクトバチルス・ロゴサ、ラクトバチルス・ビフィダム及び以前に
同定された特性を持つ他の株（Reid及びBruce, 1998）は、経口摂取に続いて膣
でコロニー形成できる。この証拠は、便及び膣がラクトバチルス・パラカセイsp
p.パラカセイの同じ株を含んでいた３７歳の女性で見られた。この結果は、胃腸
管が尿生殖器における乳酸菌の供給源であることを更に立証し、従って経口摂取
は、図１及び２及び実施例１及び３に示したように胃腸及び尿生殖器管での乳酸
菌株のコロニー形成を導く。
【００５８】
実施例５
株ラクトバチルス・ラムノサスGR-１、ラクトバチルス・フェーメンタムRC-１
４、ラクトバチルス・フェーメンタムB-５４及びビフィズス菌が、３人の女性ボ
ランティアによって１０日間経口摂取された。全ての株は胃及び胆汁で生存し、
胃腸でコロニー形成し、それにより尿路病原体による尿生殖器感染の危険を軽減
させた（図１及び２）。
４、ラクトバチルス・フェーメンタムB-５４及びビフィズス菌が、３人の女性ボ
ランティアによって１０日間経口摂取された。全ての株は胃及び胆汁で生存し、
胃腸でコロニー形成し、それにより尿路病原体による尿生殖器感染の危険を軽減
させた（図１及び２）。
【図面の簡単な説明】
【図１】 再発性泌尿生殖器感染症の患者から得た、経口摂取7日後の便試
料を測定した場合の腸管におけるL.rhamnosus GR-1, L. fermentum RC-14, L.fe
rmentum B-54の生育およびコロニー形成率を示した円グラフである。この図から
、良性菌である乳酸菌が胃および腸を安全に通過していることがわかる。
料を測定した場合の腸管におけるL.rhamnosus GR-1, L. fermentum RC-14, L.fe
rmentum B-54の生育およびコロニー形成率を示した円グラフである。この図から
、良性菌である乳酸菌が胃および腸を安全に通過していることがわかる。
【図２】 再発性泌尿生殖器感染症の患者から得た、経口摂取14日後の便試
料を測定した場合の腸管におけるL. fermentum RC-14の生育およびコロニー形成
率を示した円グラフである。この図も、乳酸菌が胃および腸を安全に通過し、泌
尿生殖管に到達し得ることを示している。
料を測定した場合の腸管におけるL. fermentum RC-14の生育およびコロニー形成
率を示した円グラフである。この図も、乳酸菌が胃および腸を安全に通過し、泌
尿生殖管に到達し得ることを示している。
【図３】 尿管および膣感染の過程を模式的に示したものである。
【図４】 腸および膣内における泌尿生殖器病原体に対する、乳酸菌摂取の
効果を模式的に示したものである。
効果を模式的に示したものである。
【図５】 尿管感染に対する乳酸菌治療の効果を模式的に示したものである
。
。
【図６】 同定されたPCR産物のポリアクリルアミドゲル電気泳動の結果で
ある。 レーン1―L.rham.ATCC7469；レーン2―L.rham.GR-1；レーン3−L.rham C3-A ；
レーン4−L.casei ssp.caseiATCC393；レーン5−Para.ssp.para. ATCC25302；レ
ーン6− L.plant.ATCC14917；レーン7−L.ferm.ATCC14931；レーン8−L.ferm.A
TCC23271；レーン9―L.ferm.ATCC8289；レーン10−L.ferm.ATCC11739；レーン11
− L.ferm.ATCC14932；レーン12−L.ferm.RC14；レーン13−L.ferm.（B54は RC1
4と同じリボタイプを有する）（1バンド）；レーン14−L.acid.ATCC4356； レ
ーン15−L.jenseniiATCC25258。
ある。 レーン1―L.rham.ATCC7469；レーン2―L.rham.GR-1；レーン3−L.rham C3-A ；
レーン4−L.casei ssp.caseiATCC393；レーン5−Para.ssp.para. ATCC25302；レ
ーン6− L.plant.ATCC14917；レーン7−L.ferm.ATCC14931；レーン8−L.ferm.A
TCC23271；レーン9―L.ferm.ATCC8289；レーン10−L.ferm.ATCC11739；レーン11
− L.ferm.ATCC14932；レーン12−L.ferm.RC14；レーン13−L.ferm.（B54は RC1
4と同じリボタイプを有する）（1バンド）；レーン14−L.acid.ATCC4356； レ
ーン15−L.jenseniiATCC25258。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 31/00 Ａ６１Ｐ 31/00
31/04 31/04
Ｃ１２Ｎ 15/09 Ｃ１２Ｎ 15/00 Ａ
(72)発明者 ブルース，アンドリュー， ダブリュ
カナダ国 オンタリオ エム４ヴィ １ア
ール４， トロント，セント．クライア
アヴェニュー ウェスト 235， アパー
トメント 507
Ｆターム(参考） 4B024 AA01 CA01 CA04 CA11 DA06
EA04 GA11 HA08 HA12
4C087 AA01 AA02 BC56 BC57 BC58
BC60 CA08 MA02 MA52 NA05
NA09 NA14 ZA66 ZA81 ZB32
Claims (24)
- 【請求項１】 少なくとも１種のプロバイオティック生物の治療的有効量と
製薬的に許容可能な担体とを経口投与することを含んでなる、女性の一生を通じ
て健康な胃腸および泌尿生殖器微生物叢を確立する方法。 - 【請求項２】 少なくとも１種の第２のプロバイオティック生物の治療的有
効量を投与を更に含んでなる請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】 上記プロバイオティック生物が乳酸菌(Lactobacillus)であ
る請求項２に記載の方法。 - 【請求項４】 上記第２のプロバイオティック生物がビフィズス菌（Bifido
bacterium)である請求項２に記載の方法。 - 【請求項５】 上記プロバイオティック生物が、ラクトバチルス・ラムノサ
ス(L. rhamnosus)、ラクトバチルス・アシドフィル(L.acidophilus)、ラクトバ
チルス・クリスパタス(L. crispatus)、ラクトバチルス・フェーメンタム(L. fe
rmentum)、ラクトバチルス・プランタラム(L.plantarum)、ラクトバチルス・カ
セイ(L.casei)、ラクトバチルス・パラカセイ(L.paracasei)、ラクトバチルス・
ジェンセニ(L.jensenii)、ラクトバチルス・ガセリ(L.gasseri)、ラクトバチル
ス・セロビオシス(L.cellobiosis)、ラクトバチルス・ブレビス(L.brevis)、ラ
クトバチルス・デルブルキ(L.delbrueckii)、ラクトバチルス・ロゴサ(L.rogosa
e)またはラクトバチルス・ビフィダム(L.bifidum)からなる群から選択される請
求項１に記載の方法。 - 【請求項６】 第２のプロバイオティック生物がビフィドバクテリウム・ビ
フィダム(B. bifidum)、ビフィドバクテリウム・ブレーブ(B. breve)、ビフィド
バクテリウム・アドレセンティス(B. adolescentis)、またはビフィドバクテリ
ウム・ロンガム(B. longum)からなる群から選択される請求項２に記載の方法。 - 【請求項７】 少なくとも１種のプロバイオティック生物と製薬的に許容可
能な担体とを経口投与することを含んでなる、妊娠の前、妊娠中または妊娠後に
女性の健康な泌尿生殖器微生物叢を維持する方法。 - 【請求項８】 少なくとも１種の第２のプロバイオティック生物の治療的有
効量の投与を更に含んでなる請求項７に記載の方法。 - 【請求項９】 上記プロバイオティック生物が乳酸菌である請求項８に記載
の方法。 - 【請求項１０】 上記第２のプロバイオティック生物がビフィズス菌である
請求項９に記載の方法。 - 【請求項１１】 乳酸菌と製薬的に許容可能な担体とを経口投与することを
含んでなる、女性において泌尿生殖器感染を処置し防止する方法。 - 【請求項１２】 プロバイオティック生物を経口投与することを更に含んで
なる請求項１１に記載の方法。 - 【請求項１３】 上記プロバイオティック生物がビフィズス菌である請求項
１２に記載の方法。 - 【請求項１４】 乳酸菌と製薬的に許容可能な担体とを経口投与することを
含んでなる、腸および泌尿生殖器微環境を改善し回復させる方法。 - 【請求項１５】 胃腸および泌尿生殖管内でのコロニー形成に有効な量の乳
酸菌と製薬的に許容可能な担体とを経口投与することを含んでなる、ヒトの胃腸
および泌尿生殖管内での泌尿生殖器病原体のコロニー形成を阻害する方法。 - 【請求項１６】 腸と膣でのコロニー形成に有効な量の乳酸菌を経口投与す
ることを含んでなる泌尿生殖器病原体の生物膜負荷を低減する方法。 - 【請求項１７】 泌尿生殖器病原体が、大腸菌（Escherichia coli）、クレ
ブシエラ菌（Klebsiella spp.）、シュードモナス菌（Pseudomonas spp.）、プ
ロテウス菌（Proteus spp.）、プロビデンシア菌（Providencia spp.）、ブドウ
球菌（Staphylococcus spp.）、連鎖球菌（Streptococcus spp.）、根粒菌（Bac
teroides spp.）、モビランカス菌（Mobiluncus spp.）、トリコモナス（Tricho
monas spp.）、フゾバクテリウム菌（Fusobacterium spp.）、腸球菌（Enteroco
ccus spp.）、ガルドネレラ菌（Gardnerella spp.）、もしくは酵母菌からなる
群から選択される請求項１６に記載の方法。 - 【請求項１８】 上記乳酸菌が、ラクトバチルス・ラムノサス(L. rhamnosu
s)ＧＲ-１、ラクトバチルス・フェーメンタム(L. fermentum)ＲＣ-１４、および
ラクトバチルス・フェーメンタムＢ-５４からなる群から選択される請求項１１
、１４、１５又は１６の何れか１項に記載の方法。 - 【請求項１９】 上記製薬的に許容可能な担体がミルク又はその一部である
請求項１１、１４、１５又は１６の何れか１項に記載の方法。 - 【請求項２０】 上記ミルクの部分がヨーグルトを含んでなる請求項１９に
記載の方法。 - 【請求項２１】 乳酸菌と製薬的に許容可能な担体を経口投与することを含
んでなる膣に対してプロバイオティック生物を送達する方法。 - 【請求項２２】 上記乳酸菌が、ラクトバチルス・ラムノサス(L. rhamnos
us)ＧＲ-１、ラクトバチルス・フェーメンタム(L. fermentum)ＲＣ-１４、およ
びラクトバチルス・フェーメンタムＢ-５４からなる群から選択される請求項２
１に記載の方法。 - 【請求項２３】 乳酸菌と第２のプロバイオティック生物と製薬的に許容可
能な担体とを含んでなる製薬的組成物。 - 【請求項２４】 ラクトバチルス・フェーメンタム(L. fermentum)ＲＣ-１
４の１６ＳｒＲＮＡ遺伝子と２３ＳｒＲＮＡ遺伝子の間にスペーサーを含むＤＮ
Ａ断片を含んでなるプローブ。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US11196598P | 1998-12-11 | 1998-12-11 | |
| US60/111,965 | 1998-12-11 | ||
| PCT/CA1999/001182 WO2000035465A2 (en) | 1998-12-11 | 1999-12-10 | Oral administration of lactobacillus for the treatment and prevention of urogenital infection |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003522731A true JP2003522731A (ja) | 2003-07-29 |
Family
ID=22341404
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000587784A Pending JP2003522731A (ja) | 1998-12-11 | 1999-12-10 | 泌尿生殖器感染に対する処置および防止のための乳酸菌の経口投与方法 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6479051B1 (ja) |
| EP (1) | EP1137423B1 (ja) |
| JP (1) | JP2003522731A (ja) |
| KR (1) | KR20010101171A (ja) |
| AT (1) | ATE290391T1 (ja) |
| AU (1) | AU1543400A (ja) |
| BR (1) | BR9916062A (ja) |
| CA (1) | CA2354054C (ja) |
| DE (1) | DE69924141D1 (ja) |
| ID (1) | ID30071A (ja) |
| IL (1) | IL143632A0 (ja) |
| NZ (1) | NZ512275A (ja) |
| PL (1) | PL348973A1 (ja) |
| TR (1) | TR200101699T2 (ja) |
| WO (1) | WO2000035465A2 (ja) |
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| JP2008517014A (ja) * | 2004-10-22 | 2008-05-22 | メディノヴァ・アクチェンゲゼルシャフト | 泌尿生殖器の病原体に対して有用な乳酸菌株およびそれらを含む組成物 |
| JP2008517015A (ja) * | 2004-10-22 | 2008-05-22 | メディノバ アクチェンゲゼルシャフト | 胃腸病原菌に対して有用な乳酸菌、及び当該乳酸菌を含む組成物 |
| JP2008537885A (ja) * | 2005-04-15 | 2008-10-02 | ノース・キャロライナ・ステイト・ユニヴァーシティ | 細菌の付着およびストレス耐性を修飾する方法および組成物 |
| JP2012512828A (ja) * | 2008-12-18 | 2012-06-07 | ブラッコ・イメージング・ソシエタ・ペル・アチオニ | プロバイオティック製剤 |
| KR101287126B1 (ko) * | 2011-10-28 | 2013-07-17 | 대상에프앤에프 주식회사 | 식물성유산균발효액을 함유하는 질염 및 요로감염 예방 및 치료용 약학 조성물 |
| KR20160008236A (ko) * | 2013-05-14 | 2016-01-21 | 프로바이오티컬 에스.피.에이. | 재발성 방광염의 예방적 및/또는 치료적 치료에서 사용하기 위한 락트산 박테리아를 포함하는 조성물 |
| JP2016520076A (ja) * | 2013-05-14 | 2016-07-11 | プロバイオティカル・ソシエタ・ペル・アチオニＰｒｏｂｉｏｔｉｃａｌ Ｓ．Ｐ．Ａ． | 細菌性腟症の予防的および／または治療的処置に使用するための乳酸菌含有組成物 |
| US10286017B2 (en) | 2011-05-09 | 2019-05-14 | Probiotical S.P.A. | Probiotic bacterial strains and symbiotic composition containing the same intended for infant food |
| US10384847B2 (en) | 2011-09-23 | 2019-08-20 | Probiotical North America Inc. | Material impermeable to humidity and oxygen for packaging dietary products, cosmetics and medicinal specialities |
| JP2019531720A (ja) * | 2016-09-16 | 2019-11-07 | デュポン ニュートリション バイオサイエンシーズ エーピーエス | 細菌 |
| US10982184B2 (en) | 2011-05-09 | 2021-04-20 | Probiotical S.P.A. | Bacterial strains capable of metabolizing oxalates |
| US11110135B2 (en) | 2011-05-09 | 2021-09-07 | Probiotical S.P.A. | Bacterial strains belonging to the genus Bifidobacterium for use in the treatment of hypercholesterolaemia |
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|---|---|---|---|---|
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| US20020044926A1 (en) * | 1999-12-10 | 2002-04-18 | Gregor Reid | Oral administration of lactobacillus for the treatment and prevention of urogenital infection |
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