JP2003519628A5 - - Google Patents
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Description
【0101】
実施例4:2−[2−(2−チオビフェニルカルボニルエトキシ)−エトキシ]エチル 3−O−α−D−ガラクトピラノシル−β−D−ガラクトピラノシド(23)の調製
この調製のための試薬の合成及び調製スキームそれ自身は、それぞれ反応スキーム2及び3に示される。
実施例4:2−[2−(2−チオビフェニルカルボニルエトキシ)−エトキシ]エチル 3−O−α−D−ガラクトピラノシル−β−D−ガラクトピラノシド(23)の調製
この調製のための試薬の合成及び調製スキームそれ自身は、それぞれ反応スキーム2及び3に示される。
【0102】
2−[2−(2−チオビフェニルカルボニルエトキシ)−エトキシ]エチル 3−O−α−D−ガラクトピラノシル−β−D−ガラクトピラノシドの合成のための試薬
2−[2−(2−チオビフェニルカルボニルエトキシ)−エトキシ]エチル 3−O−α−D−ガラクトピラノシル−β−D−ガラクトピラノシドの合成のための試薬
【0105】
2−[2−(2−チオベンゾイルエトキシ)エトキシ]エタノール(14)
乾燥DMF(200ml)中の2−[2−(2−クロロエトキシ)エトキシ]エタノール(13)(17.1g、101mmol)及びセシウム チオベンゾエート(38.24g、142mmol)の混合物を75℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、蒸発乾固させた。残渣をジエチルエーテル(600ml)に溶解し、飽和NaHCO3溶液(400ml)で3回、水(500ml)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、蒸発乾固させてクルード生成物23gを得た。クルード残渣を移動相としてジエチルエーテルを用いたクロマトグラフィーにより精製して2−[2−(2−チオベンゾイルエトキシ)エトキシ]エタノール(14)(18.75g、68%)をオレンジ色のシロップとして得た。
Rf0.60(ジエチルエーテル/EtOH 19:1) MS(エレクトロスプレー)C13H18O4S(270.34)m/z(%)293[M+Na]+(62),271[M+H]+(100)。
2−[2−(2−チオベンゾイルエトキシ)エトキシ]エタノール(14)
乾燥DMF(200ml)中の2−[2−(2−クロロエトキシ)エトキシ]エタノール(13)(17.1g、101mmol)及びセシウム チオベンゾエート(38.24g、142mmol)の混合物を75℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、蒸発乾固させた。残渣をジエチルエーテル(600ml)に溶解し、飽和NaHCO3溶液(400ml)で3回、水(500ml)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、蒸発乾固させてクルード生成物23gを得た。クルード残渣を移動相としてジエチルエーテルを用いたクロマトグラフィーにより精製して2−[2−(2−チオベンゾイルエトキシ)エトキシ]エタノール(14)(18.75g、68%)をオレンジ色のシロップとして得た。
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【0109】
2−[2−(2−チオベンゾイルエトキシ)エトキシ]エチル 4,6−O−ベンジリデン 2−O−(4−クロロベンゾイル)−β−D−ガラクトピラノシド(19)
メチル 4,6−O−ベンジリデン−2−O−(4−クロロベンゾイル)−1−チオ−β−D−ガラクトピラノシド(6)(10g、22.93mmol)、2−[2−(2−チオベンゾイルエトキシ)エトキシ]エタノール(13)(6.81g、25.22mmol)、粉末化モレキュラーシーブ4Å(20g)及びジメチル(メチルチオ)スルホニウム テトラフルオロボレート(7.0g、35.71mmol)の混合物を、乾燥1,2−ジクロロエタン(100mL)中、0℃で2時間撹拌した。混合物をトリエチルアミン(10mL)で中和し、CH2Cl2(300mL)で希釈しそしてセライトを通してろ過した。ろ液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(200mL)で3回洗浄し、MgSO4で乾燥し蒸発乾固させた。残渣をジイソプロピルエーテル(600mL)に懸濁させろ過した。得られた固体をエタノール(50ml)から結晶化させ、ジイソプロピルエーテル(200ml)で洗浄し乾燥して2−[2−(2−チオベンゾイルエトキシ)エトキシ]エチル 4,6−O−ベンジリデン 2−O−(4−クロロベンゾイル)−β−D−ガラクトピラノシド(19)(10g、66%)を白色粉末として得た。
Rf0.30(ジエチルエーテル/EtOAc 2:1) MS(エレクトロスプレー)C33H35ClO10S(659.15)m/z(%)681[M+Na]+(70),659[M+H]+(40)。
2−[2−(2−チオベンゾイルエトキシ)エトキシ]エチル 4,6−O−ベンジリデン 2−O−(4−クロロベンゾイル)−β−D−ガラクトピラノシド(19)
メチル 4,6−O−ベンジリデン−2−O−(4−クロロベンゾイル)−1−チオ−β−D−ガラクトピラノシド(6)(10g、22.93mmol)、2−[2−(2−チオベンゾイルエトキシ)エトキシ]エタノール(13)(6.81g、25.22mmol)、粉末化モレキュラーシーブ4Å(20g)及びジメチル(メチルチオ)スルホニウム テトラフルオロボレート(7.0g、35.71mmol)の混合物を、乾燥1,2−ジクロロエタン(100mL)中、0℃で2時間撹拌した。混合物をトリエチルアミン(10mL)で中和し、CH2Cl2(300mL)で希釈しそしてセライトを通してろ過した。ろ液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(200mL)で3回洗浄し、MgSO4で乾燥し蒸発乾固させた。残渣をジイソプロピルエーテル(600mL)に懸濁させろ過した。得られた固体をエタノール(50ml)から結晶化させ、ジイソプロピルエーテル(200ml)で洗浄し乾燥して2−[2−(2−チオベンゾイルエトキシ)エトキシ]エチル 4,6−O−ベンジリデン 2−O−(4−クロロベンゾイル)−β−D−ガラクトピラノシド(19)(10g、66%)を白色粉末として得た。
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【0110】
2−[2−(2−チオベンゾイルエトキシ)エトキシ]エチル 4,6−O−ベンジリデン−2−O−(4−クロロベンゾイル)−3−O−[4,6−O−ベンジリデン−2,3−ジ−O−(3,4−メチレンジオキシベンジル)]−α−D−ガラクトピラノシル)−β−D−ガラクトピラノシド(20)
2−[2−(2−チオベンゾイルエトキシ)エトキシ]エチル 4,6−O−ベンジリデン 2−O−(4−クロロベンゾイル)−β−D−ガラクトピラノシド(19)(8.55g、12.99mmol)、メチル 4,6−O−ベンジリデン−2,3−ジ−O−(3,4−メチレンジオキシベンジル)−1−チオ−β−D−ガラクトピラノシド(18)(8.00g、14.29mmol)、粉末化モレキュラーシーブ4A(20g)及びメチル トリフルオロメタンスルホネート(4.68g、28.58mmol)を、乾燥1,2−ジクロロエタン(100mL)中、室温で2時間撹拌した。混合物をトリエチルアミン(4ml)で中和し、CH2Cl2(200mL)で希釈し、セライトを通してろ過した。ろ液を飽和NaHCO3溶液(200mL)で3回洗浄し、MgSO4で乾燥して蒸発乾固させた。残渣を移動相としてジエチルエーテル−EtOAc 2:1を用いるクロマトグラフィーにより精製し7.5gの2−[2−(2−チオベンゾイルエトキシ)エトキシ]エチル 4,6−O−ベンジリデン−2−O−(4−クロロベンゾイル)−3−O−[4,6−O−ベンジリデン−2,3−ジ−O−(3,4−メチレンジオキシベンジル)]−α−D−ガラクトピラノシル)−β−D−ガラクトピラノシド(20)(7.5g、50%)を白色固体フォームとして得た。
Rf0.55(ジエチルエーテル/EtOAc 2:1) MS(エレクトロスプレー)C62H61ClO19S(1177.67)m/z(%)1199[M+Na]+(100),1177(21)。
2−[2−(2−チオベンゾイルエトキシ)エトキシ]エチル 4,6−O−ベンジリデン−2−O−(4−クロロベンゾイル)−3−O−[4,6−O−ベンジリデン−2,3−ジ−O−(3,4−メチレンジオキシベンジル)]−α−D−ガラクトピラノシル)−β−D−ガラクトピラノシド(20)
2−[2−(2−チオベンゾイルエトキシ)エトキシ]エチル 4,6−O−ベンジリデン 2−O−(4−クロロベンゾイル)−β−D−ガラクトピラノシド(19)(8.55g、12.99mmol)、メチル 4,6−O−ベンジリデン−2,3−ジ−O−(3,4−メチレンジオキシベンジル)−1−チオ−β−D−ガラクトピラノシド(18)(8.00g、14.29mmol)、粉末化モレキュラーシーブ4A(20g)及びメチル トリフルオロメタンスルホネート(4.68g、28.58mmol)を、乾燥1,2−ジクロロエタン(100mL)中、室温で2時間撹拌した。混合物をトリエチルアミン(4ml)で中和し、CH2Cl2(200mL)で希釈し、セライトを通してろ過した。ろ液を飽和NaHCO3溶液(200mL)で3回洗浄し、MgSO4で乾燥して蒸発乾固させた。残渣を移動相としてジエチルエーテル−EtOAc 2:1を用いるクロマトグラフィーにより精製し7.5gの2−[2−(2−チオベンゾイルエトキシ)エトキシ]エチル 4,6−O−ベンジリデン−2−O−(4−クロロベンゾイル)−3−O−[4,6−O−ベンジリデン−2,3−ジ−O−(3,4−メチレンジオキシベンジル)]−α−D−ガラクトピラノシル)−β−D−ガラクトピラノシド(20)(7.5g、50%)を白色固体フォームとして得た。
Rf0.55(ジエチルエーテル/EtOAc 2:1) MS(エレクトロスプレー)C62H61ClO19S(1177.67)m/z(%)1199[M+Na]+(100),1177(21)。
【0111】
2−[2−(2−チオベンゾイルエトキシ)エトキシ]エチル 4,6−O−ベンジリデン−2−O−(4−クロロベンゾイル)−3−O−(4,6−O−ベンジリデン−α−D−ガラクトピラノシル)−β−D−ガラクトピラノシド(21)
CH2Cl2/H2O 7:2の混合物(70ml)中の2−[2−(2−チオベンゾイルエトキシ)エトキシ]エチル 4,6−O−ベンジリデン−2−O−(4−クロロベンゾイル)−3−O−[4,6−O−ベンジリデン−2,3−ジ−O−(3,4−メチレンジオキシベンジル)]−α−D−ガラクトピラノシル)−β−D−ガラクトピラノシド(20)(7.02g、5.97mmol)及び2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(2.71g、11.93mmol)の混合物を、室温で1時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液をCHCl3(300ml)で希釈し、飽和NaHCO3溶液(150ml)で2回洗浄し、濃縮乾固した。残渣を熱ジイソプロピルエーテル(150ml)に溶解し、その溶液を室温で2時間撹拌した。得られた懸濁液をろ過し、その後EtOAc(40ml)から結晶化させた。母液を移動相としてジエチルエーテル−EtOAc 1:1を用いたクロマトグラフィーで精製した。精製した生成物を合わせて2−[2−(2−チオベンゾイルエトキシ)エトキシ]エチル 4,6−O−ベンジリデン−2−O−(4−クロロベンゾイル)−3−O−(4,6−O−ベンジリデン−α−D−ガラクトピラノシル)−β−D−ガラクトピラノシド(21)(3.69g、68%)を得た。
Rf0.32(ジエチルエーテル/EtOAc 2:1) MS(エレクトロスプレー)C46H49ClO15S(909.40)m/z(%)931[M+Na]+(35),909[M+H]+(100)。
2−[2−(2−チオベンゾイルエトキシ)エトキシ]エチル 4,6−O−ベンジリデン−2−O−(4−クロロベンゾイル)−3−O−(4,6−O−ベンジリデン−α−D−ガラクトピラノシル)−β−D−ガラクトピラノシド(21)
CH2Cl2/H2O 7:2の混合物(70ml)中の2−[2−(2−チオベンゾイルエトキシ)エトキシ]エチル 4,6−O−ベンジリデン−2−O−(4−クロロベンゾイル)−3−O−[4,6−O−ベンジリデン−2,3−ジ−O−(3,4−メチレンジオキシベンジル)]−α−D−ガラクトピラノシル)−β−D−ガラクトピラノシド(20)(7.02g、5.97mmol)及び2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(2.71g、11.93mmol)の混合物を、室温で1時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液をCHCl3(300ml)で希釈し、飽和NaHCO3溶液(150ml)で2回洗浄し、濃縮乾固した。残渣を熱ジイソプロピルエーテル(150ml)に溶解し、その溶液を室温で2時間撹拌した。得られた懸濁液をろ過し、その後EtOAc(40ml)から結晶化させた。母液を移動相としてジエチルエーテル−EtOAc 1:1を用いたクロマトグラフィーで精製した。精製した生成物を合わせて2−[2−(2−チオベンゾイルエトキシ)エトキシ]エチル 4,6−O−ベンジリデン−2−O−(4−クロロベンゾイル)−3−O−(4,6−O−ベンジリデン−α−D−ガラクトピラノシル)−β−D−ガラクトピラノシド(21)(3.69g、68%)を得た。
Rf0.32(ジエチルエーテル/EtOAc 2:1) MS(エレクトロスプレー)C46H49ClO15S(909.40)m/z(%)931[M+Na]+(35),909[M+H]+(100)。
【0112】
2−[2−(2−チオベンゾイルエトキシ)エトキシ]エチル 2−O−(4−クロロベンゾイル)−3−O−α−D−ガラクトピラノシル−β−D−ガラクトピラノシド(22)
アセトニトリル−メタノール 1:1の混合物(350ml)中の2−[2−(2−チオベンゾイル)エトキシ]エチル 4,6−O−ベンジリデン−2−O−(4−クロロベンゾイル)−3−O−(4,6−O−ベンジリデン−α−D−ガラクトピラノシル)−β−D−ガラクトピラノシド(21)(3.5g、3.85mmol)及びp−トルエンスルホン酸(100mg)の混合物を、2時間還流下撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、その後残渣を移動相としてMeCN−H2O 10:1を用いてクロマトグラフィーを行い2−[2−(2−チオベンゾイルエトキシ)エトキシ]エチル 2−O−(4−クロロベンゾイル)−3−O−α−D−ガラクトピラノシル−β−D−ガラクトピラノシド(22)(2.46g、87%)を得た。
Rf0.42(MeCN/H2O 10:1)、 MS(エレクトロスプレー)C32H41ClO15S(733.13)m/z(%)755[M+Na]+(52),733[M+H]+(100)。
2−[2−(2−チオベンゾイルエトキシ)エトキシ]エチル 2−O−(4−クロロベンゾイル)−3−O−α−D−ガラクトピラノシル−β−D−ガラクトピラノシド(22)
アセトニトリル−メタノール 1:1の混合物(350ml)中の2−[2−(2−チオベンゾイル)エトキシ]エチル 4,6−O−ベンジリデン−2−O−(4−クロロベンゾイル)−3−O−(4,6−O−ベンジリデン−α−D−ガラクトピラノシル)−β−D−ガラクトピラノシド(21)(3.5g、3.85mmol)及びp−トルエンスルホン酸(100mg)の混合物を、2時間還流下撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、その後残渣を移動相としてMeCN−H2O 10:1を用いてクロマトグラフィーを行い2−[2−(2−チオベンゾイルエトキシ)エトキシ]エチル 2−O−(4−クロロベンゾイル)−3−O−α−D−ガラクトピラノシル−β−D−ガラクトピラノシド(22)(2.46g、87%)を得た。
Rf0.42(MeCN/H2O 10:1)、 MS(エレクトロスプレー)C32H41ClO15S(733.13)m/z(%)755[M+Na]+(52),733[M+H]+(100)。
【0113】
2−[2−(2−チオビフェニルカルボニルエトキシ)エトキシ]エチル 3−O−α−D−ガラクトピラノシル−β−D−ガラクトピラノシド(23)
2−[2−(2−チオベンゾイル)エトキシ]エチル 2−O−(4−クロロベンゾイル)−3−O−α−D−ガラクトピラノシル−β−D−ガラクトピラノシド(22)(210mg、0.287mmol)及びナトリウムメトキシド(9mg、0.287mmol)の乾燥メタノール(15ml)中の混合物を、40℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ビフェニルカルボニルクロリド(62.17mg、0.287mmol)を加えた。30分間室温で撹拌した後、反応混合物を蒸発乾固させた。残渣を移動相としてMeCN−H2O 5:1を用いたクロマトグラフィーにより精製して2−[2−(2−チオビフェニルカルボニルエトキシ)エトキシ]エチル 3−O−α−D−ガラクトピラノシル−β−D−ガラクトピラノシド(23)(120mg、62%)を得た。
Rf0.35(MeCN/H2O 10:2) MS(エレクトロスプレー)C31H42O14S(670.73)m/z(%)693[M+Na]+(100),671[M+H]+(20)。
2−[2−(2−チオビフェニルカルボニルエトキシ)エトキシ]エチル 3−O−α−D−ガラクトピラノシル−β−D−ガラクトピラノシド(23)
2−[2−(2−チオベンゾイル)エトキシ]エチル 2−O−(4−クロロベンゾイル)−3−O−α−D−ガラクトピラノシル−β−D−ガラクトピラノシド(22)(210mg、0.287mmol)及びナトリウムメトキシド(9mg、0.287mmol)の乾燥メタノール(15ml)中の混合物を、40℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ビフェニルカルボニルクロリド(62.17mg、0.287mmol)を加えた。30分間室温で撹拌した後、反応混合物を蒸発乾固させた。残渣を移動相としてMeCN−H2O 5:1を用いたクロマトグラフィーにより精製して2−[2−(2−チオビフェニルカルボニルエトキシ)エトキシ]エチル 3−O−α−D−ガラクトピラノシル−β−D−ガラクトピラノシド(23)(120mg、62%)を得た。
Rf0.35(MeCN/H2O 10:2) MS(エレクトロスプレー)C31H42O14S(670.73)m/z(%)693[M+Na]+(100),671[M+H]+(20)。
【0138】
実施例 8:メチル 4,6-O- ベンジリデン -3-O- フルオレニルメチルオキシカルボニル -2-O- ピバロイル -1- チオ - β -D- ガラクトピラノシドの合成
メチル6-O-tert-ブチルジメチルシリル)-3,4-O-イソプロピリデン-2-O-(ピバロイル)-1-チオ-β-D-ガラクトピラノシド(44)
1,2-ジクロロエタン[40mL]中メチル -6-O-tert-ブチルジメチルシリル-3,4-O-イソプロピリデン-1-チオ-β-D-ガラクトピラノシド[11.5g, 31.59mmol]及びDMAP[5.5g, 45.5mmol]の混合物に、2,2,2-トリメチルアセチルクロリドを滴下して加えた。該反応を2時間撹拌し、それからクロロホルム[100mL]で希釈し、10%クエン酸溶液[2 x 150mL]、飽和NaHCO3溶液[2 x 150mL]及び飽和塩水溶液[2 x 150mL]で洗った。層が分離し、その有機層をNa2SO4で乾燥させた。その溶媒を真空中で取り除くと、油状の残留物が得られた。該残留物をカラムクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/石油エーテル)により精製すると、白い泡、つまりメチル6-O-tert-ブチルジメチルシリル-3,4-O-イソプロピリデン-2-O-ピバロイル-1-チオ-β-D-ガラクトピラノシド 44 [13.7g, 97%]が得られた。Rf = 0.75 (酢酸エチル/石油エーテル, 1 : 2, v/v) ; 1H NMR (CDCl3) δ 5.05 (dd, 1H, H-2), 4.29 (dd, 1H, H-4), 4.25 (d,1H, J1-2=10.12, H-1), 4.17 (dd, 1H, H-3), 3.93-3.84 (m, 3H, H-6a, H-6b, H-5), 2.16 (s, 3H, S-CH3)。
実施例 8:メチル 4,6-O- ベンジリデン -3-O- フルオレニルメチルオキシカルボニル -2-O- ピバロイル -1- チオ - β -D- ガラクトピラノシドの合成
メチル6-O-tert-ブチルジメチルシリル)-3,4-O-イソプロピリデン-2-O-(ピバロイル)-1-チオ-β-D-ガラクトピラノシド(44)
1,2-ジクロロエタン[40mL]中メチル -6-O-tert-ブチルジメチルシリル-3,4-O-イソプロピリデン-1-チオ-β-D-ガラクトピラノシド[11.5g, 31.59mmol]及びDMAP[5.5g, 45.5mmol]の混合物に、2,2,2-トリメチルアセチルクロリドを滴下して加えた。該反応を2時間撹拌し、それからクロロホルム[100mL]で希釈し、10%クエン酸溶液[2 x 150mL]、飽和NaHCO3溶液[2 x 150mL]及び飽和塩水溶液[2 x 150mL]で洗った。層が分離し、その有機層をNa2SO4で乾燥させた。その溶媒を真空中で取り除くと、油状の残留物が得られた。該残留物をカラムクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/石油エーテル)により精製すると、白い泡、つまりメチル6-O-tert-ブチルジメチルシリル-3,4-O-イソプロピリデン-2-O-ピバロイル-1-チオ-β-D-ガラクトピラノシド 44 [13.7g, 97%]が得られた。Rf = 0.75 (酢酸エチル/石油エーテル, 1 : 2, v/v) ; 1H NMR (CDCl3) δ 5.05 (dd, 1H, H-2), 4.29 (dd, 1H, H-4), 4.25 (d,1H, J1-2=10.12, H-1), 4.17 (dd, 1H, H-3), 3.93-3.84 (m, 3H, H-6a, H-6b, H-5), 2.16 (s, 3H, S-CH3)。
【0143】
メチル2-O-アセチル-1-チオ-β-D-ガラクトピラノシドの合成(49)
メチル 2-O-アセチル-6-O-tert-ブチルジメチルシリル-3,4-O-イソプロピリデン-1-チオ-β-D-ガラクトピラノシド xを50%アセトニトリル/メタノール[50mL]に溶解させ、60℃で加熱した。その撹拌される溶液に、4-トルエンスルホン酸[10. mg, 53.19μmol]を加え、該反応を4時間放置した。それから、その反応温度を40℃に下げ、終夜放置した。それから、該反応混合物を濃縮し、その残留物をメタノールから結晶化させると、メチル 2-O-アセチル-1-チオ-β-D-ガラクトピラノシド 49が白い固体[1.26g, 79%]として得られた; Rf = 0.2 (25%アセトニトリル/酢酸エチル, v/v) ; 1H NMR (d-MeOH) δ 3.95 (t, 1H, H-2), 3.27 (d, 1H, J1-2=8.63, H-1), 2.92, 1H, H-4), 2.79-2.69 (m, 2H, H-6a及びH-6b), 2.62 (t, 1H, H-3), 2.38 (m, 1H, H-5) 1.37 (s, 3H, S-CH3), 1.31 (s, 3H, -C(O)CH3)。
メチル2-O-アセチル-1-チオ-β-D-ガラクトピラノシドの合成(49)
メチル 2-O-アセチル-6-O-tert-ブチルジメチルシリル-3,4-O-イソプロピリデン-1-チオ-β-D-ガラクトピラノシド xを50%アセトニトリル/メタノール[50mL]に溶解させ、60℃で加熱した。その撹拌される溶液に、4-トルエンスルホン酸[10. mg, 53.19μmol]を加え、該反応を4時間放置した。それから、その反応温度を40℃に下げ、終夜放置した。それから、該反応混合物を濃縮し、その残留物をメタノールから結晶化させると、メチル 2-O-アセチル-1-チオ-β-D-ガラクトピラノシド 49が白い固体[1.26g, 79%]として得られた; Rf = 0.2 (25%アセトニトリル/酢酸エチル, v/v) ; 1H NMR (d-MeOH) δ 3.95 (t, 1H, H-2), 3.27 (d, 1H, J1-2=8.63, H-1), 2.92, 1H, H-4), 2.79-2.69 (m, 2H, H-6a及びH-6b), 2.62 (t, 1H, H-3), 2.38 (m, 1H, H-5) 1.37 (s, 3H, S-CH3), 1.31 (s, 3H, -C(O)CH3)。
【0144】
メチル2-O-アセチル-4,6-O-ベンジリデン-3-O-フルオレニルメチルオキシカルボニル-1-チオ-β-D-ガラクトピラノシドの合成(50)
メチル 2-O-アセチル-1-チオ-β-D-ガラクトピラノシド 49をアセトニトリル[20mL]中に溶解させ、60℃に加熱した。その撹拌される溶液に、α,α-ジメトキシトルエン[1.09g, 7.10mmol]及び4-トルエンスルホン酸[10mg, 53.19μmol]を加えた。該反応を2時間撹拌し、それから室温に戻した。該反応を2当量のトリエチルアミンで中和し、乾燥するまで蒸発させた。その残留物をクロロホルム中に溶かし、希塩水[1 x 100mL]、飽和炭酸水素ナトリウム溶液[1 x 100mL]及び飽和塩水溶液[1 x 100mL]で洗った。層が分離し、その有機層をNa2SO4で乾燥させた。該溶液をろ過し、濃縮した。該残留物を連続して石油エーテルで洗い、その結果得られる白い固体を、それからトルエン中で懸濁させ、残っている水全てを共蒸発(co-evaporation)で共沸させた。前の段階からの該残留物を、1,2-ジクロロエタン[20mL]中で懸濁させ、0℃まで冷却した。その撹拌される懸濁液に、0℃で、4,4-ジメチルアミノピリジン[1.62g, 13.23mmol]及びFmoc-Cl [3.42g, 12.23mmol]を加えた。その今の溶液を室温に戻し、1時間撹拌した。この時、該反応をクロロホルムで希釈し、5%クエン酸溶液[2 x 75mL]及び飽和塩水溶液[2 x 75mL]で洗った。層が分離し、その有機層をNa2SO4で乾燥させた。該溶液をろ過し、該溶媒を真空中で取り除くと、黄色の油状残留物が得られ、これをカラムクロマトグラフィー(33%酢酸エチル/石油エーテル v/v)により精製すると、メチル2-O-アセチル-4,6-O-ベンジリデン-3-O-フルオレニルメチルオキシカルボニル-1-チオ-β-D-ガラクトピラノシド 50 [2.19g, 82%]が得られた Rf = 0.2 (33%酢酸エチル/石油エーテル, v/v) ; 1H NMR (CDCl3) 7.78-7.24 (13H, 芳香族), 5.60 (t, 1H, H-2), 5.55 (s, 1H, ベンジリデン), 4.88 (dd, 1H, H-2), 4.50 (d, 1H, H-4), 4.55-4.38 (m, 4H, H-1, Fmoc-CH2, H-6a), 4.28 (t, 1H, 9-フルオレニル-メチン), 4.06 (dd, 1H, H-6b), 3.63 (s, 1H, H-5), 2.29 (s, 3H, S-CH3), 2. 1 (s, 3H,-C(O)CH3)。
メチル2-O-アセチル-4,6-O-ベンジリデン-3-O-フルオレニルメチルオキシカルボニル-1-チオ-β-D-ガラクトピラノシドの合成(50)
メチル 2-O-アセチル-1-チオ-β-D-ガラクトピラノシド 49をアセトニトリル[20mL]中に溶解させ、60℃に加熱した。その撹拌される溶液に、α,α-ジメトキシトルエン[1.09g, 7.10mmol]及び4-トルエンスルホン酸[10mg, 53.19μmol]を加えた。該反応を2時間撹拌し、それから室温に戻した。該反応を2当量のトリエチルアミンで中和し、乾燥するまで蒸発させた。その残留物をクロロホルム中に溶かし、希塩水[1 x 100mL]、飽和炭酸水素ナトリウム溶液[1 x 100mL]及び飽和塩水溶液[1 x 100mL]で洗った。層が分離し、その有機層をNa2SO4で乾燥させた。該溶液をろ過し、濃縮した。該残留物を連続して石油エーテルで洗い、その結果得られる白い固体を、それからトルエン中で懸濁させ、残っている水全てを共蒸発(co-evaporation)で共沸させた。前の段階からの該残留物を、1,2-ジクロロエタン[20mL]中で懸濁させ、0℃まで冷却した。その撹拌される懸濁液に、0℃で、4,4-ジメチルアミノピリジン[1.62g, 13.23mmol]及びFmoc-Cl [3.42g, 12.23mmol]を加えた。その今の溶液を室温に戻し、1時間撹拌した。この時、該反応をクロロホルムで希釈し、5%クエン酸溶液[2 x 75mL]及び飽和塩水溶液[2 x 75mL]で洗った。層が分離し、その有機層をNa2SO4で乾燥させた。該溶液をろ過し、該溶媒を真空中で取り除くと、黄色の油状残留物が得られ、これをカラムクロマトグラフィー(33%酢酸エチル/石油エーテル v/v)により精製すると、メチル2-O-アセチル-4,6-O-ベンジリデン-3-O-フルオレニルメチルオキシカルボニル-1-チオ-β-D-ガラクトピラノシド 50 [2.19g, 82%]が得られた Rf = 0.2 (33%酢酸エチル/石油エーテル, v/v) ; 1H NMR (CDCl3) 7.78-7.24 (13H, 芳香族), 5.60 (t, 1H, H-2), 5.55 (s, 1H, ベンジリデン), 4.88 (dd, 1H, H-2), 4.50 (d, 1H, H-4), 4.55-4.38 (m, 4H, H-1, Fmoc-CH2, H-6a), 4.28 (t, 1H, 9-フルオレニル-メチン), 4.06 (dd, 1H, H-6b), 3.63 (s, 1H, H-5), 2.29 (s, 3H, S-CH3), 2. 1 (s, 3H,-C(O)CH3)。
【0150】
ベンジル2-アセトアミド-3,6-ジ-O-ベンジル-2-デオキシ-4-O-[4,6-O-ベンジリデン-2-O-ピバロイル-3-O-(2,3,4,6-テトラ-O-(4-クロロベンジル)-α-D-ガラクトピラノシル)-β-D-ガラクトピラノシル]]-β-D-グルコピラノシド(58)の合成
窒素雰囲気下、樹脂53 [300mg, 141 μmol]、メチル 4,6-O-ベンジリデン-3-O-フルオレニルメチルオキシカルボニル-2-O-ピバロイル-1-チオ-β-D-ガラクトピラノシド 47 [557mg, 846μmol]及びパウダー化されたモレキュラーシーブ4Å[600mg]をジクロロメタン[3mL]中に懸濁させ、続いてトリフルオロメタンスルホン酸メチル[95.7μL, 846μmol]を加えた。該反応容器を密閉し、該反応混合物を5時間、周囲温度で激しく撹拌した。それから、該樹脂をDMF [3 x 20mL]、50% MeOH/DCM [3 x 20mL]及びDCM [3 x 20mL]で洗った。それから、該樹脂をDCM中に浮かせて、該樹脂をすべての残っているシーブから分離した。樹脂 54を収集し、ハウスバキューム下で1時間乾燥させた。それから、該樹脂を20%トリエチルアミン/DMF溶液で25分間処理し、続いて上記のようにワークアップした。樹脂 55を、高真空下で終夜乾燥させた。それから、窒素雰囲気下で、該樹脂を、メチル2,3,4,6-テトラ-O-(4-クロロベンジル)-1-チオ-β-D-ガラクトピラノシド 8 [600mg, 846μmol]、パウダー化されたモレキュラーシーブ4Å [800mm]及びジクロロメタン[4mL]と混合し、続いてトリフルオロメタンスルホン酸メチル[95.74μL, 846μmol]を最後に加えた。該反応容器を密閉し、該反応混合物を周囲温度で5時間激しく撹拌した。それから、該樹脂を標準のように(as standard)洗い、焼結ロート上で収集し、乾燥させた。それから、反応容器中、樹脂 56を5%ヒドラジン一水和物(55%/H2O)/DMF [5mL]溶液と合わせて、周囲温度で4時間激しく撹拌した。そのDMF溶液を該樹脂からろ過し、それから該樹脂をさらにDMF [7mL]で洗った。そのろ液を合わせて、該溶媒を真空中で取り除いた。その残留物を最小限のジクロロメタン中に溶かし、シリカのプラグ(a plug of silica)を通過させた(溶離液; DCM, TLC: CH2Cl2:MeOH, 20:0.3)。その合わせたフラクションを濃縮し、残留物 57を1,2-ジクロロエタン[3mL]中に溶かし、3時間、周囲温度、DMAP [84mg, 684μmol]存在下で塩化アセチル[46μL, 648μmol]と反応させた。該反応をクロロホルム[20mL]で希釈し、飽和クエン酸溶液[2 x 20mL]、飽和炭酸水素ナトリウム溶液[2 x 20mL]及び飽和塩水溶液[2 x 20mL]で洗った。該有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮すると、白い固体の残留物が得られた。該残留物をカラムクロマトグラフィー (0.5% MeOH/DCM, v/v)により精製すると、ベンジル 2-アセトアミド-3,6-ジ-O-ベンジル-2-デオキシ-4-O-[4,6-O-ベンジリデン-2-O-ピバロイル-3-O-(2,3,4,6-テトラ-O-(4-クロロベンジル)-α-D-ガラクトピラノシル)-β-D-ガラクトピラノシル]]-β-D-グルコピラノシド 58 (213mg, 76.3%)が得られた。Rf = 0.57 (66% 酢酸エチル/石油エーテル, v/v), ES-MS m/z (イオン、相対強度) 1486.29 ([M+H]+ 100%)。
ベンジル2-アセトアミド-3,6-ジ-O-ベンジル-2-デオキシ-4-O-[4,6-O-ベンジリデン-2-O-ピバロイル-3-O-(2,3,4,6-テトラ-O-(4-クロロベンジル)-α-D-ガラクトピラノシル)-β-D-ガラクトピラノシル]]-β-D-グルコピラノシド(58)の合成
窒素雰囲気下、樹脂53 [300mg, 141 μmol]、メチル 4,6-O-ベンジリデン-3-O-フルオレニルメチルオキシカルボニル-2-O-ピバロイル-1-チオ-β-D-ガラクトピラノシド 47 [557mg, 846μmol]及びパウダー化されたモレキュラーシーブ4Å[600mg]をジクロロメタン[3mL]中に懸濁させ、続いてトリフルオロメタンスルホン酸メチル[95.7μL, 846μmol]を加えた。該反応容器を密閉し、該反応混合物を5時間、周囲温度で激しく撹拌した。それから、該樹脂をDMF [3 x 20mL]、50% MeOH/DCM [3 x 20mL]及びDCM [3 x 20mL]で洗った。それから、該樹脂をDCM中に浮かせて、該樹脂をすべての残っているシーブから分離した。樹脂 54を収集し、ハウスバキューム下で1時間乾燥させた。それから、該樹脂を20%トリエチルアミン/DMF溶液で25分間処理し、続いて上記のようにワークアップした。樹脂 55を、高真空下で終夜乾燥させた。それから、窒素雰囲気下で、該樹脂を、メチル2,3,4,6-テトラ-O-(4-クロロベンジル)-1-チオ-β-D-ガラクトピラノシド 8 [600mg, 846μmol]、パウダー化されたモレキュラーシーブ4Å [800mm]及びジクロロメタン[4mL]と混合し、続いてトリフルオロメタンスルホン酸メチル[95.74μL, 846μmol]を最後に加えた。該反応容器を密閉し、該反応混合物を周囲温度で5時間激しく撹拌した。それから、該樹脂を標準のように(as standard)洗い、焼結ロート上で収集し、乾燥させた。それから、反応容器中、樹脂 56を5%ヒドラジン一水和物(55%/H2O)/DMF [5mL]溶液と合わせて、周囲温度で4時間激しく撹拌した。そのDMF溶液を該樹脂からろ過し、それから該樹脂をさらにDMF [7mL]で洗った。そのろ液を合わせて、該溶媒を真空中で取り除いた。その残留物を最小限のジクロロメタン中に溶かし、シリカのプラグ(a plug of silica)を通過させた(溶離液; DCM, TLC: CH2Cl2:MeOH, 20:0.3)。その合わせたフラクションを濃縮し、残留物 57を1,2-ジクロロエタン[3mL]中に溶かし、3時間、周囲温度、DMAP [84mg, 684μmol]存在下で塩化アセチル[46μL, 648μmol]と反応させた。該反応をクロロホルム[20mL]で希釈し、飽和クエン酸溶液[2 x 20mL]、飽和炭酸水素ナトリウム溶液[2 x 20mL]及び飽和塩水溶液[2 x 20mL]で洗った。該有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮すると、白い固体の残留物が得られた。該残留物をカラムクロマトグラフィー (0.5% MeOH/DCM, v/v)により精製すると、ベンジル 2-アセトアミド-3,6-ジ-O-ベンジル-2-デオキシ-4-O-[4,6-O-ベンジリデン-2-O-ピバロイル-3-O-(2,3,4,6-テトラ-O-(4-クロロベンジル)-α-D-ガラクトピラノシル)-β-D-ガラクトピラノシル]]-β-D-グルコピラノシド 58 (213mg, 76.3%)が得られた。Rf = 0.57 (66% 酢酸エチル/石油エーテル, v/v), ES-MS m/z (イオン、相対強度) 1486.29 ([M+H]+ 100%)。
【0153】
2-アセトアミド-3,6-ジ-O-ベンジル-2-デオキシ-4-O-[4,6-O-ベンジリ-デン-3-O-(2,3,4,6-テトラ-O-(4-クロロベンジル)-α-D-ガラクトピラノシル)-β-D-ガラクトピラノ-シル]]-β-D-グルコピラノシド(61)の合成
ベンジル 2-アセトアミド-3,6-ジ-O-ベンジル-2-デオキシ-4-O-[4,6-O-ベンジリ-デン-2-O-ピバロイル-3-O-(2,3,4,6-テトラ-O-(4-クロロベンジル)-α-D-ガラクトピラノシル)-β-D-ガラクトピラノシル]]-β-D-グルコピラノシド 58 [288mg, 188μmol]をNaOMe/MeOHの溶液[0.13M, 10mL]中に懸濁させ、これにアセトニトリル[5mL]を加えた。TLCが、該反応が完結したことを示すまで(4-5日)、該反応を70℃で加熱した。それから、該反応混合物を濃縮し、ジクロロメタン[20mL]中に溶かし、10%クエン酸溶液[2 x 20mL]及び飽和塩水溶液[2 x 20mL]で洗った。その有機層を分離し、Na2SO2で乾燥させ、該溶媒を真空中で取り除くと、固体の白い残留物が得られた。該残留物を分取薄層クロマトグラフィー(溶離液: 13%アセトン/DCM)により精製すると、2-アセトアミド-3,6-ジ-O-ベンジル-2-デオキシ-4-O-[4,6-O-ベンジリデン- 3-O-(2,3,4,6-テトラ-O- (4-クロロベンジル)-α-D-ガラクトピラノシル)-β-D-ガラクトピラノシル]]-β-D-グルコピラノシド 61 [189mg, 69%]が得られた。Rf 0.24 (1.47% MeOH/DCM) ; ES-MS m/z (イオン、強度) 1403.29 ([M+H]+, 100%) 。
2-アセトアミド-3,6-ジ-O-ベンジル-2-デオキシ-4-O-[4,6-O-ベンジリ-デン-3-O-(2,3,4,6-テトラ-O-(4-クロロベンジル)-α-D-ガラクトピラノシル)-β-D-ガラクトピラノ-シル]]-β-D-グルコピラノシド(61)の合成
ベンジル 2-アセトアミド-3,6-ジ-O-ベンジル-2-デオキシ-4-O-[4,6-O-ベンジリ-デン-2-O-ピバロイル-3-O-(2,3,4,6-テトラ-O-(4-クロロベンジル)-α-D-ガラクトピラノシル)-β-D-ガラクトピラノシル]]-β-D-グルコピラノシド 58 [288mg, 188μmol]をNaOMe/MeOHの溶液[0.13M, 10mL]中に懸濁させ、これにアセトニトリル[5mL]を加えた。TLCが、該反応が完結したことを示すまで(4-5日)、該反応を70℃で加熱した。それから、該反応混合物を濃縮し、ジクロロメタン[20mL]中に溶かし、10%クエン酸溶液[2 x 20mL]及び飽和塩水溶液[2 x 20mL]で洗った。その有機層を分離し、Na2SO2で乾燥させ、該溶媒を真空中で取り除くと、固体の白い残留物が得られた。該残留物を分取薄層クロマトグラフィー(溶離液: 13%アセトン/DCM)により精製すると、2-アセトアミド-3,6-ジ-O-ベンジル-2-デオキシ-4-O-[4,6-O-ベンジリデン- 3-O-(2,3,4,6-テトラ-O- (4-クロロベンジル)-α-D-ガラクトピラノシル)-β-D-ガラクトピラノシル]]-β-D-グルコピラノシド 61 [189mg, 69%]が得られた。Rf 0.24 (1.47% MeOH/DCM) ; ES-MS m/z (イオン、強度) 1403.29 ([M+H]+, 100%) 。
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