JP2003514625A - 注射用骨代用材料 - Google Patents

注射用骨代用材料

Info

Publication number
JP2003514625A
JP2003514625A JP2001539502A JP2001539502A JP2003514625A JP 2003514625 A JP2003514625 A JP 2003514625A JP 2001539502 A JP2001539502 A JP 2001539502A JP 2001539502 A JP2001539502 A JP 2001539502A JP 2003514625 A JP2003514625 A JP 2003514625A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
cells
bone substitute
substitute material
matrix
bone
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2001539502A
Other languages
English (en)
Inventor
ヨハネス シェファー・ディルク
キーファー・トーマス
ブジェーン シュタルク・ゲルハルト
クネザー・ウルリッヒ
Original Assignee
ウニヴェルシテートクリニクム フライブルグ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ウニヴェルシテートクリニクム フライブルグ filed Critical ウニヴェルシテートクリニクム フライブルグ
Publication of JP2003514625A publication Critical patent/JP2003514625A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/36—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix
    • A61L27/38—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix containing added animal cells
    • A61L27/3886—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix containing added animal cells comprising two or more cell types
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/02—Prostheses implantable into the body
    • A61F2/28—Bones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/02—Prostheses implantable into the body
    • A61F2/30—Joints
    • A61F2/46—Special tools or methods for implanting or extracting artificial joints, accessories, bone grafts or substitutes, or particular adaptations therefor
    • A61F2/4601—Special tools or methods for implanting or extracting artificial joints, accessories, bone grafts or substitutes, or particular adaptations therefor for introducing bone substitute, for implanting bone graft implants or for compacting them in the bone cavity
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/0005—Ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/001—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/001—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L24/0015—Medicaments; Biocides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/001—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L24/0042—Materials resorbable by the body
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/0047—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material
    • A61L24/0052—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material with an inorganic matrix
    • A61L24/0063—Phosphorus containing materials, e.g. apatite
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/0047—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material
    • A61L24/0073—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material with a macromolecular matrix
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/0047—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material
    • A61L24/0073—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material with a macromolecular matrix
    • A61L24/0084—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material with a macromolecular matrix containing fillers of phosphorus-containing inorganic compounds, e.g. apatite
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
    • A61L24/046—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
    • A61L24/10—Polypeptides; Proteins
    • A61L24/106—Fibrin; Fibrinogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/18—Macromolecular materials obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/22—Polypeptides or derivatives thereof, e.g. degradation products
    • A61L27/225—Fibrin; Fibrinogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/36—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix
    • A61L27/38—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix containing added animal cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/36—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix
    • A61L27/38—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix containing added animal cells
    • A61L27/3804—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix containing added animal cells characterised by specific cells or progenitors thereof, e.g. fibroblasts, connective tissue cells, kidney cells
    • A61L27/3808—Endothelial cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/36—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix
    • A61L27/38—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix containing added animal cells
    • A61L27/3804—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix containing added animal cells characterised by specific cells or progenitors thereof, e.g. fibroblasts, connective tissue cells, kidney cells
    • A61L27/3821—Bone-forming cells, e.g. osteoblasts, osteocytes, osteoprogenitor cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/36—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix
    • A61L27/38—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix containing added animal cells
    • A61L27/3839—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix containing added animal cells characterised by the site of application in the body
    • A61L27/3843—Connective tissue
    • A61L27/3847—Bones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/40—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material
    • A61L27/42—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material having an inorganic matrix
    • A61L27/425—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material having an inorganic matrix of phosphorus containing material, e.g. apatite
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/40—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material
    • A61L27/44—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material having a macromolecular matrix
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/40—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material
    • A61L27/44—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material having a macromolecular matrix
    • A61L27/46—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material having a macromolecular matrix with phosphorus-containing inorganic fillers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/58—Materials at least partially resorbable by the body
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L67/00—Compositions of polyesters obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain; Compositions of derivatives of such polymers
    • C08L67/04—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids, e.g. lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L89/00—Compositions of proteins; Compositions of derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
    • A61B17/00491—Surgical glue applicators
    • A61B2017/00495—Surgical glue applicators for two-component glue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/02—Prostheses implantable into the body
    • A61F2/30—Joints
    • A61F2/46—Special tools or methods for implanting or extracting artificial joints, accessories, bone grafts or substitutes, or particular adaptations therefor
    • A61F2/4644—Preparation of bone graft, bone plugs or bone dowels, e.g. grinding or milling bone material
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/02—Prostheses implantable into the body
    • A61F2/30—Joints
    • A61F2/46—Special tools or methods for implanting or extracting artificial joints, accessories, bone grafts or substitutes, or particular adaptations therefor
    • A61F2002/4635—Special tools or methods for implanting or extracting artificial joints, accessories, bone grafts or substitutes, or particular adaptations therefor using minimally invasive surgery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2310/00—Prostheses classified in A61F2/28 or A61F2/30 - A61F2/44 being constructed from or coated with a particular material
    • A61F2310/00005—The prosthesis being constructed from a particular material
    • A61F2310/00179—Ceramics or ceramic-like structures
    • A61F2310/00293—Ceramics or ceramic-like structures containing a phosphorus-containing compound, e.g. apatite
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2310/00—Prostheses classified in A61F2/28 or A61F2/30 - A61F2/44 being constructed from or coated with a particular material
    • A61F2310/00005—The prosthesis being constructed from a particular material
    • A61F2310/00353—Bone cement, e.g. polymethylmethacrylate or PMMA
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2310/00—Prostheses classified in A61F2/28 or A61F2/30 - A61F2/44 being constructed from or coated with a particular material
    • A61F2310/00005—The prosthesis being constructed from a particular material
    • A61F2310/00365—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2310/00—Prostheses classified in A61F2/28 or A61F2/30 - A61F2/44 being constructed from or coated with a particular material
    • A61F2310/00005—The prosthesis being constructed from a particular material
    • A61F2310/00365—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof
    • A61F2310/00377—Fibrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2310/00—Prostheses classified in A61F2/28 or A61F2/30 - A61F2/44 being constructed from or coated with a particular material
    • A61F2310/00005—The prosthesis being constructed from a particular material
    • A61F2310/00365—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof
    • A61F2310/00383—Gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
    • A61L2400/06—Flowable or injectable implant compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
    • A61L2430/02—Materials or treatment for tissue regeneration for reconstruction of bones; weight-bearing implants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Composite Materials (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 本発明はソフトマトリックス、生きている細胞および固着マトリックスを含むことを特徴とする骨代用材料に関する。本発明は、またこのような骨代用材料の製造方法および細胞を含有する骨代用材料を製造するための非セラミックヒドロキシアパタイトセメントの使用に関する。後者を本発明に関連した適切な注射装置で骨欠陥部に極微量注入することができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は生きている細胞と固着マトリックスとを含むことを特徴とする骨代用
材料に関するものである。さらに、本発明はこのような骨代用材料の製造方法お
よび生きている細胞を含有していることを特徴とする骨代用材料の製造のための
ヒドロキシアパタイトセメントの使用および適切な注射用装置におけるそれの使
用に関するものである。
【０００２】 （背景技術） 多くの骨の欠陥に対してこれらの欠陥に充填できる骨代用材料を利用できるこ
とが望ましい。顎の部位でのこのような欠陥の例として歯周症あるいは萎縮症が
あり、手の部位では骨腫瘍切除および外傷後の欠陥がありたとえば骨粗しょう症
による骨折と腫瘍切除に関連した脊髄、頭蓋および長骨の欠陥がある。
【０００３】 先行技術による種々の骨代用材料が知られている。成型可能な骨代用材料はし
ばしば「注射用骨」と呼ばれている。今日までのこの用語の意味に当たる溶液は
骨形成細胞を持つヒドロゲル、骨誘発たんぱく質を持つヒドロゲルあるいは、骨
誘発因子の有無に関係なくそのままで固化するポリマーのいずれかを含むことを
特徴とする。個々のこれら溶液には各々にそれなりの欠点がある。
【０００４】 いずれの材料も骨形成細胞を含まず、したがって骨形成作用を持つことも出来
ない。通常、医用生体材料または骨セメントは、吸収されず骨に取って代わるこ
とが出来ない均質の充填材として骨欠陥部に注入される。機械的ストレスが挿入
物の疲労と破損をもたらす。
【０００５】 細胞を含有する材料は潜在的骨形成能を示すが安定性に欠ける。さらに、通常
ヒドロゲルの形態をとっておりこれら材料は成型性がなく、およびこれら材料に
は可塑性がない。そのままで固化するポリマーはしばしば細胞に毒性作用を及ぼ
す。米国特許第5,914,121号では哺乳動物に対する移植のための繊維芽細胞、ヒ
ドロキシアパタイト粉末およびフィブリンを含むことを特徴とする組成物を開示
している。この組成物は材料が移植後固化せず変形し続けるため二次的安定性を
示さない。この理由はセラミックヒドロキシアパタイト粉末が用いられているた
めである。この組成物は粒子同士がお互いに結び付かないために固着化しない。
生きている細胞を含み、したがって骨形成作用を持つことが出来て同時に充分な
二次的安定性を示す先行技術による骨代用材料はない。かくして好都合な骨代用
材料の必要性が高まっている。
【０００６】 （発明の開示） ＜発明の概要＞ ソフトマトリックス、生きている細胞および固着マトリックスを含むことを特
徴とする本発明の骨代用材料により目的は達成された。我々は優れた一次的かつ
二次的安定性を示す本発明の骨代用材料用の適切な混合装置および応用装置を開
発した。骨代用材料の一次的安定性（「一次的可塑性」）とは構成時の組成物の
安定性を意味する。本発明の骨代用材料は可塑成型が可能で、解剖的必要性に依
存した特異的な要求により三次元の形に成型が可能である。
【０００７】 したがって、その材料はどのような形の可塑的構造をもとることが出来ないで
あろうという理由で流動的過ぎることにはならない。しかしながら、その材料が
周囲の状況に応じて容易に順応することが不可能であるという理由およびそのよ
うな固いインプラントには通常いかなる骨形成成分をも含み得ないという理由で
、極端な場合完全に固化してしまう場合でも固すぎることにはならない。二次的
安定性とは介入後の挿入物の安定性を意味する。本発明の骨代用材料は固着後長
期にわたり授けられた三次元の形を維持する。それは圧力に安定である。これは
以前に適切に形成された本発明の材料が比較的短時間内に完全に固着するという
事実によって達成される。
【０００８】 ソフトマトリックスが細胞の生き残り、マトリックス内でのそれらの移動と組
織化および骨形成骨芽細胞への分化を確実にする。ソフトマトリックスのもう一
つの機能は骨代用材料の一次的安定性、すなわち初期成型性に貢献することであ
る。ソフトマトリックスはフィブリン懸濁液が好ましく、より好ましくはフィブ
リノーゲン溶液から調整され得る自己移植の(autogenic)または同種の(allogeni
c)フィブリン懸濁液である。これはトロンビン含有溶液を加えることにより達成
されるのが好ましく、カルシウムの存在下で自己移植のまたは同種のトロンビン
含有液を加えることにより達成されるのがより好ましい。
【０００９】 トロンビンを加える前に、その結果産生するフィブリンを安定化するため、ε
-アミノカプロン酸、アプロチニン、因子１３または同様物質をフィブリノーゲ
ン液に補充することが可能である。ソフトマトリックスに所望により硫酸コンド
ロイチン、プロテオグリカン、シアロプロテイン、ホルモンまたは成長因子を補
充してもよい。使用してもよい成長因子の例としてbFGF、PDGF、VEGF、骨形態形
成たんぱく質、TGP−βおよび他の既知の因子がある。成長因子またはホルモン
をコードする核酸がソフトマトリックスに同様に存在することが出来、プラスミ
ドの形で存在することが好ましい。
【００１０】 さらにたとえば生物学的コラーゲンゲル、ゼラチン、アルギン酸塩、アガロー
ス、多糖類、合成コラーゲン、ヒドロゲルまたは粘性ポリマーのような他の粘性
の、ゲル化し、固化するゲルを使用することが可能である。また、TissuCol「登
録商標」(Baxter)またはBeriplast(Aventis)のような市販されているフィブリン
糊を使うことも可能であるが、好ましくない。
【００１１】 本発明の骨代用材料中の生きている細胞は骨芽細胞もしくは骨芽細胞前駆体細
胞が好ましい。これらは骨盤、胸骨、頭蓋または顎の小さな骨の生検を通してま
たは長骨から得ることが出来る。骨サンプルの代わりに使用し得る他のものとし
て骨盤もしくは胸骨から採取した骨髄の吸引物がある。得られた細胞を所望によ
りインビトロで培養し増殖させて使用することが可能である。骨代用材料は、ま
たたとえば内皮細胞またはその前駆体細胞のような脈管由来の細胞を有利に含む
ことを特徴とする。
【００１２】 本発明によれば、細胞は患者自身から採取されたもの（自己由来の細胞）また
は被移植者が耐え得る細胞または細胞系から採取されたものである。その例とし
ては胚幹細胞および同種の(allogenic)間葉幹細胞、繊維芽細胞、基質細胞また
は骨芽細胞、内皮細胞、筋肉細胞がありまたはそれらの前駆体細胞が使われる。
自己移植の間葉幹細胞、繊維芽細胞、基質細胞または骨芽細胞、内皮細胞、筋肉
細胞またはそれらの前駆体細胞も同様に使用され得る。
【００１３】 本発明の材料はまた固着マトリックスを含むことを特徴とする。これによって
本材料は一定時間内に固化して安定な組成物となる。組成物は１時間以内に固化
するのが好ましく、１５分以内に固化するのがもっとも好ましい。骨代用材料は
一次的安定性に寄与する糊状の粘調性を有する。これは骨代用材料が容易に特別
の型に順応したり、特別の型に成型されたりすることが出来ることを意味してい
る。一次的安定性が組成物中に存在するフィブリン鎖によって有利に確保されて
いる。固着マトリックスが第二次安定性を得るための役割を果たす。これは組成
物が固着後もはや変形しないが応力を示すことを意味している。
【００１４】 固着マトリックスは結晶化して互いに結合しあってヒドロキシアパタイトにな
ることが好ましい。固体マトリックス(solid matrix)はたとえば、結晶性もしく
は非結晶性の燐酸カルシウム（燐酸テトラカルシウム、 α− またはβ−燐酸
トリカルシウム、ジカルシウムホスフェートまたは、ジカルシウムホスフェート
ハイドレート）の無機化合物により製造することが出来る。これら燐酸カルシウ
ム化合物（例えば、LeibingerのBoneSourse； Synthes−Stratec，USAのNorian
SRS、 Merck，DarmstadtのBiobone）との組み合わせから成るいわゆる非セラミ
ック骨セメント加工品の使用が好ましい。
【００１５】 これらは骨の無機質相と同様のＸ線分光回折特性を有し３７℃の体温下１５〜
２０分以内に吸熱反応あるいは等熱反応を起こして互いに結合し結晶化によって
微孔性リン酸カルシウムセメントとなり、注射可能で、正常な骨以上または同等
の耐圧性(約６０Mpa)を有し、被移植者の骨と化学的に結合し、および骨伝導ガ
イドレールとしての機能を発揮できる点で極めて優れている。
【００１６】 燐酸カルシウムセメントはin vivoにおいて徐々に吸収される（最初の12カ月
で約３５％）。固着マトリックス用の最も好ましい材料は非セラミックヒドロキ
シアパタイトセメントである。ヒドロキシアパタイトセメントのいくつかの特性
がConstantino 他、Archives of Otolaryngology−Head and Neck Surgery 117
，379 (1991)に述べられている。ヒドロキシアパタイトセメントは臨床的治療で
頻繁に使用されているいわゆるセラミックヒドロキシアパタイトとはかなりの相
違を示す。ヒドロキシアパタイトセメントは共に結合して直接結晶化によっての
みヒドロキシアパタイトをつくる。ヒドロキシアパタイトセメント中の成分が水
分存在下にて反応してヒドロキシアパタイトをつくる。37℃のin vitroでの条件
下にて純粋なヒドロキシアパタイトセメントが約１５分以内で固化する。この用
途を目的としたヒドロキシアパタイトセメントは、結晶化法によって互いに結合
してヒドロキシアパタイトをつくる燐酸カルシウムセメントである。
【００１７】 注射性能または物理的特質を変えるために燐酸カルシウムにさらに、例えば塩
化ナトリウム液、乳酸、グリセロール、キトサン、燐酸グリセロールナトリウム
、フマール酸プロピレンまたは生物活性たんぱく質のような化合物を加えること
ができる。 同様にポリグリコール／乳酸(PGLA)のような他の材料を使用するこ
とも可能である。
【００１８】 本発明は、このように投与する前には生きている細胞を含む注射用骨代用材料
を提供する。このことによって本発明の材料が、細胞を含まずまた一方移植後の
み細胞が転位増殖することができる骨代用材料とは区別される。通常成型性に欠
けおよび／または固着しないこの種の材料はせいぜい骨伝導効果、すなわち、骨
組織の内部成長のためのガイドレールとして骨伝導効果を持つかもしれない。そ
れとは逆に、本発明の骨代用材料は骨形成作用があり、すなわち骨組織の自発的
形成に通ずる。
【００１９】 本発明の骨代用材料は適応できる形態にて利用できて、注射剤形で使用される
ことが好ましい。
【００２０】 （発明を実施するための最良の形態） 本発明のさらなる局面は次に述べる構成要件を含む骨代用材料の製造方法であ
る。 ａ）生きている細胞の調製 ｂ）ソフトマトリックスを形成するための成分を含むことを特徴とする組成物へ
の生きている細胞の混合 ｃ）固着マトリックスを含むことを特徴とする組成物への生きている細胞の混合
【００２１】 方法の一態様として生きている細胞がソフトマトリックスを形成するための成
分を含むことを特徴とする組成物と最初に混合される。ソフトマトリックスの形
成後にその中に埋め込まれた生きている細胞が固着材料を含むことを特徴とする
組成物に混合される。後者の混合は特別混合室で行われるのが好ましい。
【００２２】 特別の一態様として、工程（ｃ）は一工程において、そのために特別に開発さ
れた混合および応用（application）装置内での、生きた細胞と固着剤を含む組
成物の混合および投与などの装置の応用を含むことを特徴とする。
【００２３】 細胞は骨盤、胸骨、頭蓋および顎の小さな骨の生検によってまたは長骨から得
られる骨芽細胞前駆体細胞であるのが好ましい。未付着の(unattached)ストロー
マは骨サンプルから洗い出し、遠心分離後、培養瓶の中で平板培養されるか増殖
のため生体反応器の中で培養される。
【００２４】 硬い骨成分を同様に培養に供することが出来る。何故ならば、更なる細胞がそ
れから移動によって得られるから。この技術は同量の材料からの細胞の獲得を著
しく促進させ、またより大きな産生の効率化をもたらす。成長細胞は通常二次融
合段階で分裂して２〜３回二次培養される。骨盤と胸骨からの骨髄の吸引液を骨
サンプルに代わるものとして使用することが可能である。吸引液を通常ヘパリン
培地で洗浄し、フィコールまたはペルコールコラムで密度勾配遠心分離により赤
血球小体から分離し、培養瓶の中で平板培養する。
【００２５】 ソフトマトリックスを形成する成分を含む溶液はフィブリノーゲンを含有する
溶液が好ましい。そしてソフトマトリックスはトロンビンをフィブリノーゲン溶
液に加えることによって製造される。従来のフィブリン糊、例えばTissucolは原
則として使用もできるが、これらフィブリン糊は骨芽細胞がもはや最適に増殖が
出来ないか、または移動できない非常に固い塊に固着する。このことは骨芽細胞
がその後細胞外マトリックスを単に縮減した程度にしか合成できないことを意味
している。
【００２６】 本発明によれば、ソフトマトリックスは細胞が増殖し移動することがまだ出来
るようなものであり、そして固着成分の存在にもかかわらず、細胞がなお生き残
れるようなものであることが好ましい。本発明の製造方法の好ましい態様におい
て、ヒトの同種のまたは自己移植のフィブリノーゲンを骨芽細胞培地、燐酸緩衝
食塩液(PBS)または生理食塩水(０．９％ NaCl)に溶解させ、所望により蛋白分解
酵素によって急速な酵素の作用による繊維素の溶解を防ぐために他の化合物、た
とえばカプロン酸または他のもので安定化させる。フィブリノーゲンはトロンビ
ンの塩化カルシウム溶液を加えることによって、固化し交差結合してフィブリン
鎖を生じる。
【００２７】 培地に生じた材料は肉眼的にはゼラチン様で顕微鏡下での組織検査によればフ
ィブリン鎖から成る三次元多孔性の網状組織を示す。この網状組織が細胞の密着
性および移動とそして三次元構造を保証するものである。トロンビン濃度を下げ
ることと骨芽細胞を培地に溶解することがフィブリンのより遅い形成をもたらし
、均一な硬い塊ではなく、その反対に三次元のフィブリン網状組織がつくられる
。フィブリノーゲンは培地中において１０〜１５０mg／mlの濃度で用いられるの
が好ましく、培地中において１０〜１００mg／mlの濃度で用いられるのがさらに
好ましく、培地中において５０〜８０mg／mlの濃度で用いられるのが最も好まし
い。
【００２８】 トロンビン溶液の好ましい濃度は、０．５〜１０００ I.U.／ml塩化カルシウ
ム液で、より好ましいのは１〜４０ I.U.／ml塩化カルシウム溶液であり、最も
好ましいのは１〜１０ I.U.／ml塩化カルシウム溶液である。フィブリノーゲン
溶液に安定剤として０．１〜１０％の濃度でε−アミノカプロン酸またはアプロ
チニン(５００〜５０００ I.U.／ml)を加えることが可能である。
【００２９】 上述のフィブリノーゲン溶液に栄養素培地を除去した後に細胞を懸濁するのが
好ましい。塩化カルシウム−トロンビン溶液を加えることで培地または生理食塩
水において粘着性骨芽細胞を含む三次元のフィブリン網状組織を形成する。さら
にそこに、細胞間における細胞同士の結合と同様に細胞に樹状突起を持った表現
型（phenotype）骨芽細胞の形成を可能にする。細胞は時間の経過とともにそれ
らの周りに細胞外マトリックスを形成し、そしてこれはその結果無機質化する。
細胞はこの間に正常な代謝を維持し、死滅しない。
【００３０】 細胞の懸濁液は、また本発明に従い固着材料を含むことを特徴とする組成物と
混合される。好ましい固着材料については上述した。それらは本発明の方法にお
いても使用されている。
【００３１】 細胞の懸濁液、フィブリノーゲン、トロンビン、固着物質およびその他の成分
は混合前に溶液中にさまざまに組み合わせられる。 従って、トロンビンと塩化カルシウムは混合工程前に固着物質の溶液に混ぜ合
わせることが出来る。フィブリノーゲンは細胞懸濁液に存在するのが好ましい。
しかしながら、トロンビン溶液は単独の溶液であってもよい。種々の成分を連続
して一緒に混合することが出来る。しかしながら、一度に全てを一緒に混合する
のが好ましい。特に好ましい態様としては、全成分が複式注射器(syringe)中でG
MP条件下で調製されることである。注射・挿入用装置および注射操作中に混合さ
れかくしてフィブリノーゲンからフィブリンおよびセメント粉末から硬い骨セメ
ントへの固着工程を開始させる組成物をユーザーが入手できるようになっている
。
【００３２】 例えば、トロンビン入りの塩化カルシウム溶液中の燐酸カルシウムセメント粉
末を吸い口付の二重注射器の一つの注射器の中に抜き取ることが可能である。懸
濁された骨芽細胞（１×１０５〜 ５×１０６／mlが好ましい）のフィブリノー
ゲン溶液をもう一方の注射器の中に抜き取る。これら両成分は分離された状態で
約１０〜１５分間安定である。共通の口金に注射して両成分を混合することによ
り、カルシウムイオン存在下のトロンビンによってフィブリノーゲンが互いに結
合しフィブリンになる。燐酸カルシウムセメントは１５〜３０分以内に固化する
。組成物がたとえば細孔サイズ１００〜８００μmの互いに相通じた細孔から成
る微細構造を形成するように特殊な方法で混合することが保証されなければなら
ない。
【００３３】 他の好ましい態様として、次の構成要素を含むことを特徴とする三重構造より
成る注射器が使用される。 １．中央の注射器が、所望により次の添加物を有する水性の燐酸カルシウムセメ
ント溶液を含むことを特徴とする：塩化ナトリウム溶液、乳酸、グリセロール、
キトサン、燐酸グリセロールナトリウム、プロピレンフマレート、生物活性蛋白
質(たとえば、トロンビン、成長因子、ホルモン)および／または適当なベクター
に導入されたそれらをコードしている遺伝子。 ２．側面の注射器１は、所望により次の添加剤を含み、塩化カルシウム／トロン
ビン溶液を含むことを特徴とする：硫酸コンドロイチン、プロテオグリカン、シ
アロプロテイン、多糖類および／または成長因子。 ３．側面の注射器２は、所望によりε−アミノカプロン酸を含み、フィブリノー
ゲン溶液と懸濁された骨芽細胞を含むことを特徴とする。
【００３４】 図１に示すように３つの仕切りのある完全な注射器を使用することが可能であ
り好ましい。同時型斉合化的に注射することにより、直径５００−２５００μm
の燐酸カルシウムセメント噴出物の周囲に骨芽細胞／フィブリンマトリックスが
位置し、そのマトリックスは三次元構造をとる多孔質骨に相当するようになる。
【００３５】 あらかじめ混合することによって種々の溶液または懸濁液より調製された後に
この組成物が従来の単一室の注射器にも適用出来るということは熟練の作業員に
は明白である。しかしながら、実用に際して操作中に個々の成分を別々に混合す
ることには問題がある。何故ならば、使用に何らかの遅れがあった場合、混合さ
れその結果活性化された成分を固化させないようにすることは不可能で、かくし
て使用中に最適な柔軟性が保証されないからである。
【００３６】 本発明のもう一つの面は、本発明の注射用骨材料が適用できる装置である。 よって本発明は、混合物が流出することが出来る出口開口部を備えている混合室
、混合室へ通じる第一の供給路（主要流路）、および混合室へ通じるひとつまた
はそれ以上の他の供給路（補助流路）を含む、混合物を調整および投与するため
の装置であって、補助流路／複数の補助流路から混合室へ流入する材料が主要流
路から混合室へ流入する材料の流れに浸透できるように補助流路の端／複数の補
助流路の端々が混合室に配備されていることを特徴とする装置に関する。
【００３７】 主供給流路は内径が1 mmを超えることが好ましく、１．５mmを超えることがよ
り好ましい。粘性または非常に粘性のある材料がこの供給流路を通じて混合室に
導入されることができる。主供給流路の直径が比較的大きいために粘性マトリッ
クスに包埋され生きている細胞を混合室に送り込むことも可能である；単に非常
に小さなせん断力が発生するのみである。主流路の開口部は混合室の壁の中央に
設けるのが好ましい。
【００３８】 補助流路／複数の補助流路はその内径が１．５ mm以下であることが好ましく
、通常低粘性材料を混合室へ供給するのに使用される。最も好ましい内径は０．
１〜１ mmである。補助流路は例えば外径０．４ 〜１．５ mmの中空套管（カニ
ューレ）を使用することができる。補助流路の数は少なくとも１つ、好ましい数
は３〜５個である。種々の補助流路の各々を通じて同じ物質を供給することが可
能であり、しかしまた異なった材料を個々の補助流路を通じて供給することも可
能である。混合室の補助流路／複数の補助流路の開口部は、補助流路から混合室
に入る材料が主要流路から混合室に入る物質に浸透するように配置されている。
補助流路の開口部は開口出口から出てくる材料が主要流路から出てくる中央の材
料の流れに射出されるように、混合室の主要流路の開口部の周りに対称的に配置
されているのが好ましい。
【００３９】 この射出はより高い粘性のある成分と低粘性の成分を混合するのに非常に有利
な結果をもたらす。例えば、これは、再現性のある混合を可能にし、個々の成分
を使用中に直接きめ細かく結びつけることを可能にする。さらに、細孔サイズ１
００〜８００μmで、それらが互いに連結した構造を持つ混合物を得ることが可
能である。粘性が大きく異なる成分を混合するためには、今まで相当に複雑な混
合装置が必要であった。
【００４０】 高粘性燐酸カルシウム混合物は主要流路より供給されるのが好ましい。それに
また、例えば一つの補助流路にフィブリノーゲンと生きている細胞を含むことを
特徴とする懸濁液を供給することが可能である。他の補助流路には、例えば内皮
細胞または他の因子のような追加材料、細胞を供給することが可能である。
【００４１】 この装置の重要な利点は成分の混合物が（イ）多孔性、（ロ）細孔の相互連結
性および（ハ）十分に安定な好ましくはヒドロキシアパタイトからなる枠組み、
によって特徴づけられた好ましい材料の微細構造に仕上げられることが達成され
る点にある。
【００４２】 本発明の装置のもう一つの利点は、無駄な空隙が非常に小さいために装置内に
ほんの少量の材料のみしか滞留しないように設計されうる点である。これは、細
胞を取り替えるのが高価であるかまたは困難である材料の取扱いに重要な要因と
なりうる。
【００４３】 特別の態様において、供給流路が貯蔵容器の内容物を供給路に搬送出来るよう
に貯蔵容器に接合されている。貯蔵容器は注射器であるのが好ましい。これはサ
イズの変更が可能な医学的に標準化された、滅菌された使い捨てタイプの注射器
（ルアー系）を使用できる利点を持つ。この注射器は供給路の末端に付属してい
る特別な標準コネクターに押し込むことが出来る。
【００４４】 この装置はさらに（イ）注射器のホルダーと（ロ）種々の注射器の多数のプラ
ンジャーが注射器から材料を移送するため同時に押し込められることが出来るプ
ランジャーユニットを含みうることを特徴とする。注射器、ホルダーおよびプラ
ンジャーユニットは医学用途向けの滅菌使い捨て部品として設計されることが可
能である。
【００４５】 混合室、供給流路および注射器用の標準化されたコネクターが有利に一つの構
造体部分である、混合ユニットに連結されている。これは医薬用途向けの滅菌使
い捨て部品として設計が可能である。
【００４６】 本発明の装置は、注射可能な生物学的骨代用材料の投与に使用されることがで
きる。そのために、GMP条件下にて生産される、互いに連結した微細構造と最小
のせん断応力および最小の滞留容積との組み合わせを作りだすことと、滅菌され
た低コストの使い捨て構造部品の製造とその簡単な操作が必要である。
【００４７】 しかしながら、本装置は同じような限界条件ぎりぎりの他の概念の枠組みの範
囲内での使用も可能である。ゲルまたは粘性系における生きている細胞の投与が
その例である。記述した装置の利点は、従来の医療注射用システムを利用できる
という点によるものである。これは一方では、製造業者によるＧＭＰ条件下で種
々の成分の使い捨て注射器への充填および、他方では最大の融通自在性が保証さ
れるように混合ユニットの排出開口部に多くの異なったカニューレとカテーテル
を取り付けることを可能にしている。
【００４８】 本発明は、また細胞含有の骨代用材料を製造するためのヒドロキシアパタイト
セメントの使用に関する。本発明は、保護のために生物学的ゲルマトリックスに
包まれた骨形成のための生きている、好ましくは自己の細胞を含む糊状の粘度を
もった注射可能な、成型可能および固着性の組成物を提供する。さらに、このソ
フトマトリックスの成分は特異的な三次元形態への糊状物質の可塑成型性と、in
vivoでの合成骨材料の拡散および血管の内方成長を保証する。固着マトリック
スは構造物の寸法安定性と耐圧性を保証する。燐酸カルシウムの好ましい組成物
は、カルシウムイオンと燐酸イオンを供給して、骨芽細胞を刺激して細胞外骨マ
トリックスを成熟させ合成する。本発明の材料はin vivoにおいて自然に骨形成
に導いていく。
【００４９】 図１は本発明の骨代用材料が混合され適用される３室を有する注射器を示す。
図２はＭＴＳ代謝試験の結果をグラフで示したものである。実験は実施例６に記
載する。結果は本発明の骨代用材料内の細胞が代謝的に活性でかなりの期間生き
残っていることを証明している。
【００５０】 図３は個々の構造体要素（主要流路および補助流路、注射器コネクター、排出
開口部のある混合室）がひとつの構造体部分に結合されている混合ユニットの描
写図を示す。高粘度の成分として例えば燐酸カルシウム骨セメント混合物を主要
流路から供給することが可能である。低粘度の成分例えば骨芽細胞/フィブリノ
ーゲン懸濁液、付加的に添加する成長および分化因子、プラスミドおよび他の成
分を補助流路から供給することが可能である。
【００５１】 図４は特別に配置されているホルダーによって保持されている多数の注射器お
よび注射器の個々のプランジャーが同時型斉合化的に動かせることが出来るプラ
ンジャーを含むことを特徴とする構造体部分の図を示す。この型の構造部分は、
またアプリケーターと呼ばれ、混合ユニットに取り付けることが可能である。（
図３）
【００５２】 図５は本発明の装置の好ましい態様の描写図を示す。補助流路から出てくる材
料が主要流路から出てくる材料の流れに射出されるように、主要流路の開口部が
、混合室に突き出した、わずかに内側に曲がっている６個の補助流路の末端に左
右対称的に囲まれている。燐酸カルシウム骨セメント混合物を例えば主要流路よ
り高粘度成分として供給することが出来る。低粘度の成分例えば骨芽細胞/フィ
ブリノーゲン懸濁液、付加的に添加する成長および分化因子、プラスミドおよび
他の成分を補助流路から供給することが可能である。
【００５３】
【実施例】
下記の実施例が本発明を詳細に説明するためのものである。
【００５４】 実施例１骨芽細胞培養の確立 種々の方法があり、まず最初にオープン骨生検（移動または基質細胞培養とし
て）があり、次に下記に述べる骨髄吸引がある。 ａ) 骨髄生検 中空ドリルで局所麻酔下にて生検が行われ、滅菌された骨が採取された。皮膚
を小さく切開した後０．５〜１cm3 の海綿状の断片を採取し、そして傷口を閉
じる。もう一つの可能性は約１５mlの骨髄を吸引することである。海綿は非常に
迅速に処理して、出来れば１２時間以内の間４℃で輸送容器に貯蔵すべきである
。培地は捨てて、海綿をペトリ皿に置いて２ 〜３mmの小さな粒子（小片）にす
る。
【００５５】 ａａ）移動培養 6個の穴のあるプレートの一つの穴に約３〜４粒子を分配して３mlの培地で覆
うか２５cm2 につき ６〜７個の小片を分配して７mlの培地で覆う。培養は３７
℃にて５％の二酸化炭素存在下で培養器中で行う。培地は週２回変えるべきであ
り、その間位相差顕微鏡下で検査する。初回の細胞は５〜９日後に認められ、二
次融合性細胞層は基礎面積の６５〜７５％の範囲で１０〜１４日後に認められる
。
【００５６】 ｂｂ）間質細胞培養（自己変異） 最初に筋肉／結合組織の残渣を骨から取り除く。はさみとピンセットで海綿を
小さくして最小可能なサイズのいくつもの断片にする。海綿断片を50mlのファル
コン容器（ポリプロピレンねじ蓋付容器）に入れて（培地なしで）それを秤量す
る。もし試料に大量の赤色骨髄を含有する場合には、後ほど７５cm2の培養瓶に４
〜６gの海綿を詰めることが出来る。約２５mlの培地をこの５０mlファルコン容
器中の海綿の小さな断片に加え、細胞は渦巻き撹拌（高頻度攪拌方法、約３０秒
、最高段階）によって攪拌される。
【００５７】 上澄み液を他のフラスコ容器に移す。培地を振とうした（渦巻き状に）後、も
はや濁らなくなるまでこの操作を繰り返す。より多くの細胞を得るためにトリプ
シン（コラゲナーゼ）処理（約１０分、３７oC）を行うことが最終的に可能であ
る。結果として生じた細胞懸濁液を、２５０ｇ、４oＣで１０分間遠心分離する。
上澄み液を捨てて細胞小球を培地で再懸濁して、培養瓶に入れる。洗浄された骨
小片は、所望により別の培養瓶の中で残存細胞を培養するために使うことが出来
る。（しかしながらそれらをトリプシン処理後培地で十分洗浄する必要がある。
）
【００５８】 有核細胞を数えることによる改良細胞分布： 細胞小球の再懸濁後に得られる５０μlの細胞懸濁液をエッペンドルフ容器に
移して４６μlのトリパンブルーと混合する。その後４μlの酢酸を加えて赤血球
を溶解させる（最終濃度４％酢酸）。有核細胞をノイバウエルの血球計算盤(Neu
bauer’s counting chamber)で数える。
【００５９】 たとえば３×１０５〜４×１０５の細胞を含んだ細胞懸濁液を７５cm2培養瓶
に散布する。培地は４〜５日後にのみ変え、その後は週２回変える。第２日目に
は最初の付着細胞が存在し、４〜５日目にはクローンが存在する。副次融合が通
常９〜11日の間に起こる。
【００６０】 ｂ） 骨髄吸引物から骨前駆体細胞の分離と選択 滅菌骨髄穿刺を局所麻酔下で行った。背面腸骨稜から１５〜２０mlの血液吸引
を大容量カニューレとヘパリンで湿らせた注射器を使って行った。その後、遠心
分離を１２００ｒｐｍで行い、上澄み液を取り除いて細胞小球を５mlの血清を含
まない培地で再懸濁した。生じた懸濁液は密度勾配（７０％ペルコールコラム、
フィコール勾配）によって密度遠心分離に付され、間葉細胞は培養容器の中で平
板培養され、細胞を副次培養によって増殖した。
【００６１】 ｃ） 表現型骨芽細胞の検出 表現型骨芽細胞を培地（流出物）の中で骨特異的蛋白アルカリホスファターゼ
とオステオカルシンとによっておよび対照培養の免疫組織化学的染料によって検
出する。
【００６２】 実施例２フィブリン糊の調製 フィブリノーゲン６６mgを、血清を加えず１００U／ｍｌペニシリンと１００
ｇ／ｍｌストレプトマイシンまたは生理食塩水の入った培地（αMEMまたは培地
１９９またはＢＧＪ−Ｂ培地）１ｍｌに溶解する。最終濃度０．１ 〜１０％の
同種のまたは自己移植のフィブリノーゲン溶液にε-アミノ−ｎ−カプロン酸を
加える。１．２５I.U.トロンビンを塩化カルシウム溶液４０μl（４０mM）に溶
解する。最後に、フィブリノーゲン溶液１ｍｌを塩化カルシウム／トロンビン溶
液６０μlと混合する。そして、混合液を培養皿に注入する。
【００６３】 実施例３骨芽細胞／フィブリン懸濁液の調製 ヒト骨芽細胞とそれらの前駆体細胞は骨髄生検により採取され、実施例１で述
べたように生体外で増殖させる。７５ｃｍ２の培養瓶中での副次融合細胞培養物
を５分間０．０２５％トリプシン／ＥＤＴＡ溶液１ｍｌでトリプシン化する。細
胞懸濁液を１０％ＦＣＳの入った２ｍｌの培地に入れて５分間１０００ｒｐｍ、
４℃で遠心分離する。細胞小球を培地１００μlの中で再懸濁する。 細胞数を測定後20000個の骨芽細胞（細胞通過１−３）を実施例２からの同種
のまたは自己移植のフィブリノーゲン溶液２００μl中に懸濁する。それから、
実施例２の塩化カルシウム/トロンビン溶液６０μlを加える。混合液を培養皿か
または４８穴のある平板の穴に注入する。１０％ＦＣＳと１００Ｕ／ｍｌペニシ
リンと１００ｍｇ／ｍｌストレプトマイシンが入ったＢＧＪ−Ｂ培地７６０μl
を添加後に、細胞を培養器の中で３７℃、５％ＣＯ２ 、湿度１００％にて培養
する。
【００６４】 ２４〜７２時間後に１００倍率の光顕微鏡下で樹状細胞突起部をもった骨芽細
胞表現型の発育がみられ、５〜１２日後に細胞間結合の構造がみられる。細胞外
マトリックスは徐々に細胞の周りに形成され、引き続いて無機質化される。細胞
の活動はトリパンブルー染色でチェック出来る。これをするために、上澄み培地
を吸引し、そしてトリパンブルー溶液５０μlを加える。細胞を光顕微鏡下で調
べる。トリパンブルー染色の結果は数週間後でもほんのいくつかの死細胞を認め
るのみである。
【００６５】 実施例４ヒドロキシアパタイト／骨芽細胞混合物の調製 骨芽細胞を培地の中に懸濁し燐酸カルシウムから製造された非セラミックヒド
ロキシアパタイトに加える。培養では細胞はヒドロキシアパタイト粒子に付着す
る。電子顕微鏡下で結晶表面に細胞の付着が見られた。代謝試験で細胞代謝が付
着細胞によって維持されているのが明らかになった。
【００６６】 実施例５ヒドロキシアパタイトセメント／フィブリンマトリックスの製造 燐酸カルシウムセメントをフィブリン懸濁液に固体成分として加えた。この目
的のために、水に溶けているセメントがフィブリン／トロンビン／塩化カルシウ
ム複合物と混合出来かつペーストとして注入出来るか否か予め検討した。混合液
を注入しその結果形づくること（一次安定性）が可能であることが証明された。
得られた形が保たれ短い時間に固体物質に固化された（二次的安定性）。
【００６７】 実施例６骨芽細胞／フィブリン／燐酸カルシウムセメントペーストの製造 ａ）フィブリン溶液： フィブリノーゲン６６mgを、血清を加えず１００Ｕ／ｍｌペニシリンと１００
ｍｇ／ｍｌストレプトマイシンまたは生理食塩水の入った培地（αＭＥＭまたは
培地１９９またはＢＧＪ−Ｂ）１ｍｌに溶解する。ε−アミノ−ｎ−カプロン酸
を最終濃度０．１〜１０％のフィブリノーゲン溶液中に加える。
【００６８】 ｂ）フィブリノーゲン／骨芽細胞懸濁液 細胞培養を実施例１に述べたように設定する。副次融合細胞培養物をトリプシ
ン化し、培地内で懸濁して遠心分離をする（実施例３参照）。細胞小球を培地１
００μlの中で再懸濁する。細胞数を計算した後に２００００個の骨芽細胞（細
胞通過１−３）をフィブリノーゲン溶液２００μl中に懸濁する。
【００６９】 ｃ）燐酸カルシウム／トロンビン／塩化カルシウム溶液： １．２５I.U.トロンビンを４０mM塩化カルシウム溶液０．５ｍｌに溶解する。そ
して、燐酸カルシウム粉末(BoneSourse〔商標登録〕) １gを塩化カルシウム／ト
ロンビン溶液０．５ｍｌに加える。
【００７０】 ｄ）成分の混合： フィブリノーゲン／骨芽細胞懸濁液５００μlおよび燐酸カルシウム／トロン
ビン／塩化カルシウム溶液５００μlを１ｍｌ注射器に入れる。そして、約１０
秒間注射器を振って、その後で各々の場合約２００μlを培養皿または４８穴の
ある平板に注入する。１０％ＦＣＳと１００Ｕ／ｍｌペニシリンと１００ｍｇ／
ｍｌストレプトマイシン入ったＢＧＪ−Ｂ培地８００μlを添加する。細胞を培
養器中で上述のとおり培養する。
【００７１】 ｅ) MTS代謝試験（細胞増殖分析）： ベーリンガーマンハイムより供給された細胞増殖分析法を使用した。これはテ
トラゾリウム塩MTSがミトコンドリア脱水素酵素（デヒドロゲナーゼ）により黄
色フォルマゾンに転換することに基づくものである。それが熱量計代謝試験に関
するものである。混合液には（イ）１混合につき（４８穴）ヒト骨芽細胞（ｈＯ
Ｂ）２００００個、（ロ）フィブリノーゲン溶液(６６ｍｇ／ｍｌ)２００μlお
よび、（ハ）リン酸カルシウム／トロンビン溶液２００μl中の燐酸カルシウム
粉末（ＣａＰ）２００μg、が含まれている。培地を吸引後ＭＴＳ溶液１ｍｌを
加えた。各々の場合のＭＴＳ溶液１００μl中の色の変化が３時間後に光度計測
法により測定された。種々の混合液と対照を下記の表Ｉに示す。
【００７２】
【表１】
【００７３】 混合液２と４は、同じ成分であるhOBとフィブリンを含有する。しかしながら
、混合液２(分離)においてはOFSは混合されておらず、混合液４においてはOFSが
混合されている。
【００７４】 混合液中の成分の別試験は一方で未処置細胞対照（混合液１）に較べて細胞に
対して不利益なまたは有益な作用を及ぼすかどうかまたはフィブリンによる色素
吸収があるかどうかを検出できるように意図したものである。もし並行して調べ
ている混合液２の細胞数が混合液１と同じで吸収がMTS試験で減少すればフィブ
リンは色素を吸収する。もし細胞数が細胞の混合液に単にフィブリンを加えるこ
とで減少するならば、ｈＯＢに対して毒性作用があると思われる。本件の場合に
は細胞数は一定で、フィブリンが色素を一部吸収することが測定されるが毒性作
用はなかった。このことはまた細胞対照（混合液１）に較べてＯＦＳ（混合液４
）の値がより低いことがフィブリンへの細胞の取り込みのみならず、吸収によっ
ても説明し得ることを意味している。従って実際の代謝活性は吸光度によって示
されるよりも高い。
【００７５】 代謝結果を次の表IIに示す。
【表２】
【００７６】 図２は結果を示すグラフである。
【００７７】 実施例７in vivo試験 骨芽細胞は実施例１で述べられたとおり採取されおよび増殖される。細胞はト
リプシン溶液によって酵素的に分離される。骨芽細胞（１×１０６／ml）はフィ
ブリノーゲン溶液中（６６mg／ml）で懸濁される。BoneSourse「登録商標」燐酸
カルシウムセメント５００ｍｇを１．２５I.U.トロンビン／ｍｌ入りの塩化カル
シウム溶液（４０ mM）０．５ｍｌに溶解する。フィブリノーゲン／骨芽細胞懸
濁液０．５ｍｌを燐酸カルシウム／トロンビン／塩化カルシウム溶液０．５ｍｌ
と共に１ｍｌ注射器に充填し、そしてヌードマウスに皮下注射する。
【００７８】 約６−８週令のヌードマウスをイソフルラン「商標登録」／酸素混合（1００
％酸素中３％イソフルラン、 フロー ４L／min.）を用いて麻酔室で麻酔処置し
た。吸入マスクで麻酔（100％酸素中イソフルラン１．５−２％容量パーセント
、 フロー ０．５〜１ L／min.）を維持しながら、動物をBetaisodona「商標登
録」で洗浄し、手術部位の体毛をそり落とし滅菌的に露出させた。約4mmの長さ
の横切開が背面部に行われた。切開部分を解剖ばさみで広げ皮膚ポケットを創っ
た。注射器の先端が挿入されペーストが動物の皮膚の下に注入された。ペースト
は手動の皮膚を介してシェイピングにより縦方向のより糸状に形づくられた。傷
口は結節縫合で閉じて、滅菌した外傷用包帯をした。手術は約１５分間続いた。
傷の治りが確認されるまで動物の傷口を日々調べた。
【００７９】 ヌードマウスには最終的に、術後１４、２９、４８日目に吸引により致死量の
炭酸ガスを投与した。構成体を周辺組織と共に切除して取り出し、写真を撮り、
そして組織学的にかつ免疫組織化学的に処理をした。その結果を次の表IIIにま
とめる。
【００８０】
【表３】 初期の骨形成は未分化結合組織から分化骨組織への形態の変化を述べている。
構成体は一定の大きさで１４、２９、４８日後形態には変化が無かった。
【００８１】 組織学的所見は次のとおりであった。 ― １４日目 血管と細胞外結合組織マトリックスの内部成長； ― ２９日目 血管網と構成体の初期骨形成 ― ４８日目 血管網と骨組織の形成 上記した濃度を変更して細胞密度、固さおよび成型性といった点で異なった特
性を得ることは原理的に可能である。圧力負荷、せん断力、容量のような骨欠損
症における局所の条件に順応させることは可能である。
【図面の簡単な説明】
【図１】 本発明の骨代用材料が混合され適用される３室を有する注射器を
示す。
【図２】 ＭＴＳ代謝試験の結果をグラフで示したものである。
【図３】 個々の構造体要素（主要流路および補助流路、注射器コネクター
、排出開口部のある混合室）がひとつの構造体部分に結合されている混合ユニッ
トの描写図を示す。
【図４】 特別に配置されているホルダーによって保持されている多数の注
射器および注射器の個々のプランジャーが同時型斉合化的に動かせることが出来
るプランジャーを含むことを特徴とする構造体部分の図を示す。
【図５】 本発明の装置の好ましい態様の描写図を示す。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１４年２月２６日（２００２．２．２６）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 シュタルク・ゲルハルト ブジェーン ドイツ国 Ｄ−79874 ブライマン アム ロスベルグ 25 (72)発明者 クネザー・ウルリッヒ ドイツ国 Ｄ−79106 フライブルグ フ ェーレンバッハアレー １−３ Ｆターム(参考） 4C060 LL20 4C081 AB04 BA12 BB07 BB08 CA171 CA231 CD011 CD041 CD051 CD071 CD111 CD121 CD151 CD18 CD23 CD26 CD27 CD34 CE01 CF031 DA12 DA14

Claims (37)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 少なくとも次の成分を含むことを特徴とする骨代用材料： （ａ）ソフトマトリックス （ｂ）生きている細胞 （ｃ）固着マトリックス
  2. 【請求項２】 ソフトマトリックスはフィブリンまたはフィブリノーゲンを含
    むことを特徴とする請求項１に記載の骨代用材料。
  3. 【請求項３】 ソフトマトリックスはトロンビンを含むことを特徴とする請求
    項２に記載の骨代用材料。
  4. 【請求項４】 ソフトマトリックスが、ε−アミノカプロン酸またはアプロチ
    ニンを含むことを特徴とする請求項２または３に記載の骨代用材料。
  5. 【請求項５】 ソフトマトリックスが硫酸コンドロイチン、プロテオグリカン
    、シアロプロテイン、成長因子、ホルモンおよび成長因子またはホルモンをコー
    ドする核酸から成るグループから選ばれた少なくとも１物質を含むことを特徴と
    する先の請求項のいずれかに記載の骨代用材料。
  6. 【請求項６】 ソフトマトリックスが生物学的コラーゲンゲル、ゼラチン、ア
    ルギン酸塩、アガロース、多糖類、合成コラーゲン、ヒドロゲルおよび粘性ポリ
    マーから成るグループから選ばれた少なくとも１物質を含むことを特徴とする先
    の請求項のいずれかに記載の骨代用材料。
  7. 【請求項７】 少なくとも生きている細胞の必須部分が骨芽細胞またはその前
    駆体細胞であることを特徴とする先の請求項のいずれかに記載の骨代用材料。
  8. 【請求項８】 さらに生きている脈管由来の細胞を含む先の請求項のいずれか
    に記載の骨代用材料。
  9. 【請求項９】 脈管由来の細胞が内皮細胞またはその前駆体細胞であることを
    特徴とする請求項８に記載の骨代用材料。
  10. 【請求項１０】 固着マトリックスが結晶化によって互いに結合しヒドロキシ
    アパタイトをつくる物質を少なくとも含むことを特徴とする先の請求項のいずれ
    かに記載の骨代用材料。
  11. 【請求項１１】 固着マトリックスが非セラミックヒドロキシアパタイトセメ
    ントを含むことを特徴とする先の請求項のいずれかに記載の骨代用材料。
  12. 【請求項１２】 固着マトリックスがＰＧＬＡを含むことを特徴とする請求項
    １から１０のいずれかに記載の骨代用材料。
  13. 【請求項１３】 固着マトリックスが１５分以内に固化することを特徴とする
    先の請求項のいずれかに記載の骨代用材料。
  14. 【請求項１４】 結合されている複数の注射器から成る複合注射器(syringe)
    内もしくは複数の小室のある完結した注射器(syringe)内に供給されることを特
    徴とする先の請求項のいずれかに記載の骨代用材料。
  15. 【請求項１５】 次の構成要件を含むことを特徴とするソフトマトリックス、
    生きている細胞および固着マトリックスを含む骨代用材料の製造方法： （ａ）生きている細胞の調製 （ｂ）生きている細胞とソフトマトリックスを形成する成分を含む組成物との混
    合、および （ｃ）生きている細胞と固着マトリックスを含む組成物との混合。
  16. 【請求項１６】 最初に生きている細胞が、ソフトマトリックスを形成する成
    分を含む組成物と混合されて、そしてついでソフトマトリックスに包埋された生
    きている細胞が固着物質を含む組成物と混合されることを特徴とする請求項１５
    に記載の製造方法。
  17. 【請求項１７】 生きている細胞が骨生検または骨髄の吸引によって得られる
    ことを特徴とする請求項１５または１６に記載の方法。
  18. 【請求項１８】 生きている細胞をステップ（ｂ）と（ｃ）以前にインビトロ
    で培養することを特徴とする請求項１５から１７のいずれかに記載の方法。
  19. 【請求項１９】 少なくとも生きている細胞の部分が骨芽細胞またはその前駆
    体細胞であることを特徴とする請求項１５から１８のいずれかに記載の方法。
  20. 【請求項２０】 ソフトマトリックスをフィブリノーゲン溶液とトロンビン溶
    液とを接触させることによって製造することを特徴とする請求項１５から１９の
    いずれかに記載の方法。
  21. 【請求項２１】 フィブリノーゲンを最初に骨芽細胞培地または生理食塩水（
    ０．９％NaCl）またはリン酸緩衝食塩水(PBS)に溶解することを特徴とする請求
    項２０に記載の方法。
  22. 【請求項２２】 フィブリノーゲン溶液が、ε−アミノカプロン酸によって安
    定化されることを特徴とする請求項２０または２１に記載の製造方法。
  23. 【請求項２３】 硫酸コンドロイチン、プロテオグリカン、シアロプロテイン
    、成長因子、ホルモンおよび成長因子またはホルモンをコードしている核酸より
    成るグループから選ばれた少なくとも1物質を生きている細胞が混合されている
    組成物の中の一つに加えることを特徴とする請求項１５から２２のいずれかに記
    載の方法。
  24. 【請求項２４】 生物学的コラーゲンゲル、ゼラチン、アルギン酸塩、アガロ
    ーゼ、多糖類、合成コラーゲン、ヒドロゲルと粘性のポリマーより成るグループ
    から選ばれた少なくとも1物質を生きている細胞が混合されている組成物の中の
    一つに加えることを特徴とする請求項１５から２３のいずれかに記載の方法。
  25. 【請求項２５】 固着マトリックスが、非セラミックヒドロキシアパタイトを
    水溶液中に溶解することにより製造されることを特徴とする請求項１５から２３
    のいずれかに記載の製造方法。
  26. 【請求項２６】 骨代用材料が、注射器(syringe)でもあり得る結合された多
    数の容器を含む、多数の構成要素からなるアプリケーターの中に、または多数の
    小室のある完結した注射器(syringe)の中に供給されることを特徴とする請求項
    １５から２５のいずれかに記載の方法。
  27. 【請求項２７】 細胞を含有する骨代用材料を製造するための非セラミックヒ
    ドロキシアパタイトセメントの使用。
  28. 【請求項２８】 （ａ）混合物が流出することが出来る出口開口部を備えて
    いる混合室、 （ｂ）混合室へ通じる第一の供給路（主要流路）、および （ｃ）混合室へ通じるひとつまたはそれ以上の他の供給路（補助流路） を含む、混合物を調整および投与するための装置であって、補助流路／複数の補
    助流路から混合室へ流入する材料が主要流路から混合室へ流入する材料の流れに
    浸透できるように補助流路の端／複数の補助流路の端々が混合室に配備されてい
    ることを特徴とする装置。
  29. 【請求項２９】 主要流路の内径が少なくとも１ｍｍであることを特徴とす
    る請求項２８に記載の装置。
  30. 【請求項３０】 補助流路／複数の補助流路の内径が１．５ mm以下であるこ
    とを特徴とする請求項２８または２９に記載の装置。
  31. 【請求項３１】 ３〜５本の補助流路を持つことを特徴とする請求項２８か
    ら３０までのいずれかに記載の装置。
  32. 【請求項３２】 混合室において複数の補助流路の端々が混合室の主要流路
    の端の周りに本質的に対称的に配備されていることを特徴とする請求項２８から
    ３１までのいずれかに記載の装置。
  33. 【請求項３３】 混合室において補助流路の端／複数の補助流路の端々が主
    要流路の想像上の延長線上に交叉していることを特徴とする請求項２８から３２
    までのいずれかに記載の装置。
  34. 【請求項３４】 貯蔵容器の内容物を搬送できる供給路が貯蔵容器に連結さ
    れていることを特徴とする請求項２８から３３までのいずれかに記載の装置。
  35. 【請求項３５】 貯蔵容器が注射器（syringe）であることを特徴とする請求
    項３４に記載の装置。
  36. 【請求項３６】 請求項２８から３５までのいずれかに記載の装置に供給さ
    れる請求項１から１３までのいずれかに記載の骨代用材料。
  37. 【請求項３７】 骨代用材料は請求項２８から３５までのいずれかに記載の
    装置で製造されることを特徴とする請求項１５から２５までのいずれかに記載の
    方法。
JP2001539502A 1999-11-24 2000-11-24 注射用骨代用材料 Pending JP2003514625A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19956503A DE19956503A1 (de) 1999-11-24 1999-11-24 Spritzbares Knochenersatzmaterial
DE19956503.1 1999-11-24
PCT/EP2000/011716 WO2001037889A2 (de) 1999-11-24 2000-11-24 Spritzbares knochenersatzmaterial

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2003514625A true JP2003514625A (ja) 2003-04-22

Family

ID=7930153

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2001539502A Pending JP2003514625A (ja) 1999-11-24 2000-11-24 注射用骨代用材料

Country Status (7)

Country Link
US (2) US6703038B1 (ja)
EP (1) EP1231947B1 (ja)
JP (1) JP2003514625A (ja)
AT (1) ATE262356T1 (ja)
AU (1) AU2508601A (ja)
DE (2) DE19956503A1 (ja)
WO (1) WO2001037889A2 (ja)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008532723A (ja) * 2005-06-13 2008-08-21 セウォン セロンテック カンパニー リミテッド フィブリンを含有する骨癒合用半固形性骨芽細胞組成物及びその製造方法
JP2008542362A (ja) * 2005-06-13 2008-11-27 セウォン セロンテック カンパニー リミテッド 骨芽細胞と生体基質成分との混合物を用いた骨形成用組成物及びその製造方法
JP2009538162A (ja) * 2006-05-26 2009-11-05 バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド 注入可能な骨空隙充填剤
JP2011525380A (ja) * 2008-06-23 2011-09-22 サントル ナショナル ドゥ ラ ルシェルシュ シアンティフィク リン酸カルシウムを含有する生体材料
JP2012065742A (ja) * 2010-09-22 2012-04-05 Atree Co Ltd コラーゲン／アパタイト配向性材料、及びコラーゲン／アパタイト配向性材料の製造方法

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6692526B1 (en) * 2000-03-15 2004-02-17 Michael E. Snyder Ophthalmological surgery colorant and delivery system
US7820191B2 (en) * 2000-04-28 2010-10-26 Skeletal Kinetics, Llc Calcium phosphate cements prepared from silicate solutions
US20050136038A1 (en) * 2001-10-02 2005-06-23 Isotis N.V. Injectable calcium salt bone filler comprising cells
US6840961B2 (en) * 2001-12-21 2005-01-11 Etex Corporation Machinable preformed calcium phosphate bone substitute material implants
US7294143B2 (en) * 2002-05-16 2007-11-13 Medtronic, Inc. Device and method for ablation of cardiac tissue
US7135027B2 (en) * 2002-10-04 2006-11-14 Baxter International, Inc. Devices and methods for mixing and extruding medically useful compositions
GB0307011D0 (en) 2003-03-27 2003-04-30 Regentec Ltd Porous matrix
EP1753860B1 (en) * 2004-02-20 2012-04-11 Isto Technologies Inc. Intervertebral disc repair and methods therefor
DE102004012411A1 (de) * 2004-03-13 2005-09-29 Dot Gmbh Kompositmaterialien auf der Basis von Polykieselsäuren und Verfahren zu deren Herstellung
DE102004016397A1 (de) * 2004-03-26 2005-10-13 Ossacur Ag Applikationshilfe für die Behandlung von Knochendefekten
AU2006242640A1 (en) * 2005-04-29 2006-11-09 Wyeth Drug delivery devices and related components, systems and methods
EP1917060A1 (en) * 2005-08-26 2008-05-07 Novodural Pty Ltd. Improvements relating to epidural administration systems
US20070122445A1 (en) * 2005-11-28 2007-05-31 Shalaby Shalaby W Absorbable fatigue-enduring phosphate composites
MX2008014852A (es) 2006-05-26 2008-12-05 Baxter Int Composicion de fibrina inyectable para aumento de huesos.
US7951412B2 (en) 2006-06-07 2011-05-31 Medicinelodge Inc. Laser based metal deposition (LBMD) of antimicrobials to implant surfaces
WO2008030742A2 (en) * 2006-09-07 2008-03-13 Wyeth Bone cement mixing systems and related methods
US8388626B2 (en) * 2006-11-08 2013-03-05 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods of employing calcium phosphate cement compositions and osteoinductive proteins to effect vertebrae interbody fusion absent an interbody device
DK2136852T3 (da) 2007-03-26 2012-04-16 Baxter Int Injicerbart hulrumsfyldstof til forøgelse af blødt væv
JP5907656B2 (ja) * 2007-04-23 2016-04-26 バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッドＢａｘｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｃｏｒｐ０Ｒａｔｅｄ ストロンチウム化合物を含むフィブリン組成物
DE102007029067A1 (de) * 2007-06-21 2008-12-24 Zipprich, Holger, Dipl.-Ing. Knochenaufbau-Materialspender
EP2274023B1 (en) 2008-04-10 2019-12-11 Bonus Therapeutics Ltd Bone-like prosthetic implants
KR100932945B1 (ko) 2009-01-16 2009-12-21 원광대학교산학협력단 골 분말과 피브린 글루로 이루어진 고형의 스캐폴드
CA2767443A1 (en) * 2009-07-09 2011-01-13 Polymers Crc Limited Biopolymer hybrid gel-depot delivery system
KR101114773B1 (ko) * 2009-10-23 2012-03-05 세원셀론텍(주) 연골조직 수복용 조성물의 제조방법
WO2011137292A2 (en) * 2010-04-30 2011-11-03 University Of Maryland, Baltimore Injectable, load-bearing cell/microbead/calcium phosphate bone paste for bone tissue engineering
DE102010046218A1 (de) * 2010-09-21 2012-03-22 Livlmplant Gmbh Zell-basiertes Injektionssystem zur Behandlung von Verletzungen
US10653785B2 (en) 2011-02-21 2020-05-19 Atree, Inc. Collagen material and method for producing collagen material
EP3129075A4 (en) 2014-04-10 2017-12-06 Bonus Therapeutics Ltd. Bone repair compositions
WO2018053565A1 (en) * 2016-09-22 2018-03-29 St Vincent's Hospital Apparatus and method for handheld free-form biofabrication
CN109908404A (zh) * 2019-04-11 2019-06-21 杭州淡滨尼生物科技有限公司 可注射型组织工程骨修复材料及其构建方法
CN114028615B (zh) * 2021-11-05 2022-11-25 点云生物(杭州)有限公司 一种极小曲面结构载药陶瓷人工骨及其制备方法

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4654314A (en) * 1983-07-09 1987-03-31 Sumitomo Cement Co., Ltd. Porous ceramic material and processes for preparing same
ES2064439T3 (es) * 1988-05-02 1995-02-01 Project Hear Material adhesivo quirurgico.
DE4219321A1 (de) * 1992-06-12 1993-12-16 Draenert Klaus Polymergranulat und Verfahren zu seiner Herstellung
EP0754065A1 (en) * 1994-04-04 1997-01-22 Collagen Corporation Cell-gels
WO1995031137A1 (de) * 1994-05-18 1995-11-23 Omrix Biopharmaceuticals S.A. Vorrichtung zum ausgeben eines mehrkomponenten-gewebeklebstoffes
US5972703A (en) * 1994-08-12 1999-10-26 The Regents Of The University Of Michigan Bone precursor cells: compositions and methods
US5776193A (en) * 1995-10-16 1998-07-07 Orquest, Inc. Bone grafting matrix
US5914121A (en) 1997-02-12 1999-06-22 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Formation of human bone in vivo using ceramic powder and human marrow stromal fibroblasts
GB9704749D0 (en) * 1997-03-07 1997-04-23 Univ London Tissue Implant
DE19805673C2 (de) * 1998-02-12 2002-09-26 Wolfgang Quante Verfahren und Kit zur Herstellung eines Knochenersatz- und Augmentationsmaterials
DE19812714A1 (de) * 1998-03-24 1999-09-30 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von mineralisierten Kollagenfibrillen und deren Verwendung als Knochenersatzwerkstoff
US6171610B1 (en) * 1998-04-24 2001-01-09 University Of Massachusetts Guided development and support of hydrogel-cell compositions
WO2000007639A1 (en) * 1998-08-07 2000-02-17 Tissue Engineering, Inc. Bone precursor compositions
DE19962090B4 (de) * 1998-12-22 2014-07-17 Karl Weis Verfahren zur Herstellung von Formkörpern

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008532723A (ja) * 2005-06-13 2008-08-21 セウォン セロンテック カンパニー リミテッド フィブリンを含有する骨癒合用半固形性骨芽細胞組成物及びその製造方法
JP2008542362A (ja) * 2005-06-13 2008-11-27 セウォン セロンテック カンパニー リミテッド 骨芽細胞と生体基質成分との混合物を用いた骨形成用組成物及びその製造方法
JP2009538162A (ja) * 2006-05-26 2009-11-05 バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド 注入可能な骨空隙充填剤
JP2013135975A (ja) * 2006-05-26 2013-07-11 Baxter Internatl Inc 注入可能な骨空隙充填剤
JP2011525380A (ja) * 2008-06-23 2011-09-22 サントル ナショナル ドゥ ラ ルシェルシュ シアンティフィク リン酸カルシウムを含有する生体材料
JP2014195712A (ja) * 2008-06-23 2014-10-16 サントル ナショナル ドゥ ラ ルシェルシュ シアンティフィク リン酸カルシウムを含有する生体材料
US9233124B2 (en) 2008-06-23 2016-01-12 Centre National De La Recherche Scientifique Biomaterials containing calcium phosphate
US9421227B2 (en) 2008-06-23 2016-08-23 Centre National De La Recherche Scientifique Biomaterials containing calcium phosphate
JP2012065742A (ja) * 2010-09-22 2012-04-05 Atree Co Ltd コラーゲン／アパタイト配向性材料、及びコラーゲン／アパタイト配向性材料の製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP1231947B1 (de) 2004-03-24
US6703038B1 (en) 2004-03-09
WO2001037889A3 (de) 2002-02-21
DE50005818D1 (de) 2004-04-29
DE19956503A1 (de) 2001-06-21
ATE262356T1 (de) 2004-04-15
WO2001037889A2 (de) 2001-05-31
EP1231947A2 (de) 2002-08-21
AU2508601A (en) 2001-06-04
US20040101960A1 (en) 2004-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2003514625A (ja) 注射用骨代用材料
Zippel et al. Biomaterials and mesenchymal stem cells for regenerative medicine
US20070116680A1 (en) Stem cells within gel microenvironments
RU2491076C2 (ru) Способ и композиция для регенерации тканей с помощью стволовых или костномозговых клеток
JP2003510108A (ja) 生物学的関節構造体
MXPA02001450A (es) Matrices hibridas y mezclas de matriz hibridas.
JP2003534792A (ja) 軟骨代替物の培養方法及びその方法により製造されるバイオマトリックス
US9561304B2 (en) Combination of blood and of biphasic calcium phosphate ceramic particles
EP2524707A1 (en) Injectible, biocompatible synthetic bone growth composition
US20120195982A1 (en) Injectible, biocompatible synthetic bone growth composition
CN102327643B (zh) 一种用于骨组织再生的生物支架
JP5964956B2 (ja) 胎児の組織からの親細胞バンクの調製
CN113559331A (zh) 一种高活性可注射材料及其制备方法和应用
KR101938339B1 (ko) 알기네이트 미세캡슐을 유효성분으로 포함하는 생리 활성물질의 운반용 조성물
Allais et al. Comparative study of bone regeneration in critical cranial bone defects using bone marrow adult stem cells and calcium phosphate
WO2003008592A1 (fr) Cellules embryonnaires polyfonctionnelles provenant de tissus adipeux
EP1432461B1 (en) Injectable calcium salt bone filler comprising cells
TW420604B (en) An absorbable calcium phosphate biomedical compound material particle and it's manufacturing procedure
KR20070035592A (ko) 지방형성 중간엽 줄기 세포를 포함하는 폴리(에틸렌글리콜)-디아크릴레이트-(ｐｅｇｄａ)-가교된 하이드로겔
Ceballos Design and manufacturing of maxillofacial implants trough 3D bioprinting
Piard Development of An Endothelial Cell/Mesenchymal Stem Cell Coculture Strategy for The Vascularization of Engineered Bone Tissue
Ariani et al. A potential approach for in vitro bone tissue engineering: expression of BMP-2 and FGF-2 on nano Ch-CA scaffolds
Allais et al. Cirugía Oral y Maxilofacial
Caterina Platelet concentrate and tissue regeneration: does it work? A pre-clinical study
AU2002328023A1 (en) Injectable calcium salt bone filler comprising cells