MX2008014852A

MX2008014852A - Composicion de fibrina inyectable para aumento de huesos.

Info

Publication number: MX2008014852A
Application number: MX2008014852A
Authority: MX
Inventors: Andreas Goessl; Heinz Gulle; Monika Mangold; Melitta Bilban; John J Barry
Original assignee: Baxter Int
Priority date: 2006-05-26
Filing date: 2007-04-17
Publication date: 2008-12-05
Also published as: KR101417148B1; JP2009538285A; BRPI0712910B8; CA2651827A1; CN101454028B; BRPI0712910A2; DK2029184T3; ES2361574T3; BRPI0712910B1; US20070275028A1; US9724449B2; AU2007268175B2; CA2651827C; PT2029184E; EP2029184A1; AU2007268175A1; CN101454028A; JP5695627B2; PL2029184T3; WO2007137653A1

Abstract

La presente invención se refiere a una composición inyectable biodegradable para aumento de huesos que comprende fibrina, un agente de contraste y partículas que contienen sal de calcio, así como un método para el aumento de huesos en un paciente que padece de un trastorno de huesos que comprende inyectar la composición en una parte del hueso no mineralizada o hueca.

Description

COMPOSICIÓN DE FIBRINA INYECTABLE PARA AUMENTO DE HUESOS Campo de la Invención La presente invención se refiere a una composición inyectable biodegradable para el aumento de huesos que comprende fibrina, un agente de contraste y partículas que contienen sal de calcio, así como a un método para el aumento de huesos en un paciente que padece de un trastorno de huesos, en donde el método comprende inyectar la composición en una parte hueca, o no mineralizada del hueso. Antecedentes de la Invención Por ejemplo, el aumento de hueso percutáneo incluye las técnicas de vertebroplastía y cifoplastía, que han sido utilizadas en las siguientes indicaciones: hemangiomas dolorosos, fracturas por compresión osteoporótica, fracturas por compresión traumática, y metástasis vertebral dolorosa. Un ejemplo es el suministro percutáneo de cementos de huesos de polimetilmetacrilato (PMMA) para cuerpos vertebrales fracturados. Este tratamiento es efectivo para liberar dolor y restaurar la altura de las vértebras. Las vértebras dirigidas son identificadas utilizando fluoroscopia y una aguja de trocar se introduce en el cuerpo vertebral. El PMMA puede suministrarse a un lado (unilateral) o ambos lados (bilateral) del cuerpo vertebral del suministro es monitoreado utilizando fluoroscopia para asegurar que el cemento permanezca como un bolo, sin filtración o migración. Las complicaciones de la técnica incluyen filtración de PMMA. Esto puede ser una filtración paravertebral, infiltración venosa, filtración epidural y filtración intradiscal (Truckai C, Shadduck J. H., US 2006089715, 2006). La filtración puede dar como resultado complicaciones muy severas incluyendo compresión de estructuras adyacentes (que requieren cirugía adicional) y/o embolia. La investigación reciente también ha demostrado que un desacoplamiento de las fuerzas entre el PMMA y el hueso natural, conduce a un incremento y fracturas secundarias en las vértebras adyacentes al tratamiento con PMMA (Trout AT., Kallmes D.F., Kaufmann T.J., Journal of Neuroradiology, 2006, 27:217-223). Una complicación adicional de la técnica es la alta exotermicidad de PMMA que puede original potencialmente necrosis térmica que se extienden al saco dural, cordón y raíces nerviosas. Esta exotermicidad también limita la capacidad que tiene PMMA de incorporar cualesquiera agentes farmacológicos o quimioterapéuticos PMMA también s un material no re-absorbible y tiene la capacidad de lechear químicos no reactivados, no polimerizados y de bajo peso molecular. Para la técnica, se incorpora un agente de contraste fluoroscópico (normalmente sulfato de bario) en los cementos PMMA para facilitar el suministro fluoroscópicos. Los efectos a largo plazo y el sulfato de bario en los huesos y las propiedades del cemento no son completamente conocidos. La viscosidad de PMMA también es un parámetro importante. Debe ser lo suficientemente baja para permitir la inyección y lo suficientemente alta para evitar que sea exprimida en la vasculatura. La viscosidad surge con el tiempo, proporcionando al especialista una ventana de aproximadamente 10 minutos para llevar a cabo la técnica y recuperar la aguja. Por lo tanto, existe una fuerte necesidad de composiciones de aumento de huesos inyectables que superen las desventajas antes mencionadas. Por consiguiente, es un objeto de la presente invención, proporcionar nuevas composiciones inyectables para el aumento de huesos, tal como en vertebroplastía y cifoplastía. Breve Descripción de la Invención La presente invención se refiere a una matriz de fibrina microporosa inyectable completamente reabsorbible, por ejemplo, biológicamente biodegradable. El material de la presente invención sustancialmente no tiene exotermicidad, exhibe propiedades mecánicas observadas normalmente en los elastómeros y mecánicamente, es superior a la fibrina sola. La radio-opacidad adecuada se logra a través de la incorporación de agentes de contraste adecuados y la viscosidad se logra o controla a través de la incorporación de una especie de particulado. A diferencia de PMMA, en ciertas modalidades, el material de partida de la presente invención se gelatiniza rápidamente y puede ser suministrado con un tiempo de espera insignificante. No tiene un límite de tiempo superior para el término de la técnica, permitiendo más tiempo para suministrar el material. Descripción Detallada de la Invención Un aspecto de la presente invención, se refiere a un sistema de componentes múltiples para una composición inyectable para el aumento de huesos que comprende: componente (a) que comprende fibrinógeno; componente (b) que comprende trombina; componente (c) que comprende al menos un agente de contraste; y componente (d) que comprende al menos un tipo de partículas que contienen sal de calcio que tiene un diámetro de aproximadamente 200 pm o menos. De acuerdo con una modalidad de la presente invención, los componentes (a) a (d) del sistema de componentes múltiples, tal como se describió anteriormente, están presentes cada uno en la solución, en donde al menos componente (a) se separa del componente (b). El sistema de componente múltiple para una composición inyectable de aumento de huesos tal como se definió anteriormente, puede incluir además cualquier componente adecuados, por ejemplo, para aumentar, reforzar, soportar, reparar, reconstruir, curar o rellenar un hueso, tal como agentes osteoinductivos, factores de crecimientos, agentes quimioterapéuticos o farmacológicos, agentes biológicamente activos, compuestos de endurecimiento y/o adhesión y aditivo minerales. Estos compuestos pueden estar contendiste en cualesquiera de los componentes (a) a (d) del sistema de componentes múltiples de acuerdo con la presente invención, o pueden estar comprendidos como componentes extras. De acuerdo con un ejemplo de la presente invención, el componente de fibrinógeno (a) del sistema de componente múltiple tal como se describe anteriormente, puede comprender además una o más proteínas de matriz extracelular, por ejemplo, fibronectina, proteínas asociadas celulares, otras proteínas derivadas de plasma, por ejemplo factor XIII de coagulación de sangre (FXIII) y proteasas, e inhibidores de proteasas y mezclas de los mismos. La solución de fibrinógeno de acuerdo con la presente invención, también puede incluir cualquier aditivos que esté comprendido en el estado de la técnica para composiciones de fibrinógenos científicas y/o comercialmente disponibles, pro ejemplo soluciones de fibrinógeno comercialmente disponibles. El término "fibrinógeno" incluye no únicamente fibrinógeno per se, sino también cualquier sustancia que forme coágulos, tal como derivados que forman coágulos de fibrinógeno, por ejemplo "fibrini 1 ". La cantidad de fibrinógeno en dicho componente de fibrinógeno (a) del sistema de componentes múltiples fluctúa por ejemplo de aproximadamente 10 hasta aproximadamente 200 mg/ml, tal como de aproximadamente 30 hasta aproximadamente 150 mg/ml o de aproximadamente 75 hasta aproximadamente 115 mg/ml. El componente de trombina (b) del sistema de componentes múltiples de acuerdo con la presente invención, puede comprender además compuesto adicionales conocidos en la solución, así como uno o ambos de los componentes (c) y (d), particularmente el componente del agente de contraste (c).

No existe limitación específica con respecto a la cantidad de trombina utilizada. En un ejemplo de la presente invención, la cantidad de trombina en el componente de trombina (b), es tal que es de al menos aproximadamente 1 lU/ml en la composición coagulada final, tal como aproximadamente 30 lU/ml. El término "trombina" incluye no únicamente trombina per se, sino también cualquier agente de inducción de gelatinización o inducción de coagulación para el componente (a), por ejemplo un sistema de amortiguador alcalino fisiológicamente aceptable. El término "agente de contraste" tal como se utiliza en la presente invención, incluye cualquier agente de contraste adecuado que se puede utilizar de acuerdo con la presente invención en aplicaciones de generación de imagen conocidas en la técnica, tal como fluoroscopia. En una modalidad de la presente invención, el agente de contraste adecuado del sistema de componentes múltiples, tal como se define anteriormente, tiene una baja osmoralidad y permite que ocurra el ensamble de fibrina en un grado adecuado. Además, el término "agente de contraste" incluye todos los compuestos que puedan ser utilizados acuerdo con la presente invención, y puede distinguirse de un tejido circundante detectando y/o aplicando radiación tal como radiación de rayos X, radiación radioactiva, radiación infrarroja, radiación ultravioleta, radiación de electrones o neutrones o un campo magnético, o ultrasonido o cualquier combinación de las mismas. En un ejemplo de la presente invención, el agente de contraste adecuado del sistema de componentes múltiples de acuerdo con la presente invención comprende al menos un compuesto orgánico que contiene yodo. En un ejemplo adicional de la presente invención, se pueden utilizar compuestos orgánicos que contienen elemento de tierra rara, tal como gadolinio. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "compuesto orgánico que contiene yodo" incluye todos los compuestos que contienen al menos un átomo de yodo y/o ión de yodo, enlazados ya sea física o químicamente, por ejemplo en forma covalente o coordinada. La misma definición aplica mutatis mutandis, al compuesto orgánico antes mencionado que contiene elementos de tierra rara. Los ejemplos de agentes de contraste adecuados del sistema de componentes múltiples tal como se define anteriormente, se seleccionan del grupo que consiste en diatrizoato (meglumina), yodocol, yodixanol, yofratol, yogulamida, yohexol, yomeprol, yopamidol, yopromida, yotrol, yoversol, yoxaglata y metrizamida. De acuerdo con un ejemplo de la presente invención, la cantidad de agente de contraste, tal como yodixanol o yohexol en el componente (c) es tal que fluctúa de aproximadamente 100 hasta aproximadamente 800 mg/ml, tal como de aproximadamente 150 hasta aproximadamente 600 mg/ml o de aproximadamente 200 hasta aproximadamente 400 mg/ml, la composición coagulada final. El término "partícula" incluye cualquier tipo de forma de partícula conocida en la técnica, por ejemplo formas esférica, angular o hueca. En una modalidad de la presente invención, las partículas que contienen sal de calcio del sistema de componentes múltiples de acuerdo con la presente invención, se seleccionan del grupo que consiste en fosfato de tricalcio, fosfato de alfa tricalcio, fosfato beta tricalcio, fosfato de calcio, un polimorfo de fosfato de calcio, hidroxiapatita, carbonato de calcio, sulfato de calcio y combinaciones de los mismos. Por ejemplo, las partículas que contienen sal de calcio se seleccionan del grupo que consiste en fosfato de tricalcio, fosfato de alfa-tricalcio, fosfato beta-tricalcio y fosfato de calcio, que tienen una proporción a Ca/P dentro del rango de aproximadamente 1.5 hasta aproximadamente 2. Las partículas que contienen sal de calcio de la presente invención, incluyen además todos los componentes y/o mezclas comercialmente disponibles o conocidos en la técnica para ser utilizadas dentro del significado del componente (d). De acuerdo con otro ejemplo, dichas partículas que contienen sal de calcio del sistema de componentes múltiples de la presente invención tienen un diámetro menor a aproximadamente 100 pm, por ejemplo menor a aproximadamente 50 pm. En un ejemplo específico de la presente invención, la cantidad de partículas en el componente (d) fluctúa de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 50% p/p, tal como de aproximadamente 10 hasta aproximadamente 45% p/p o de aproximadamente 30 hasta aproximadamente 40% p/p con respecto a la composición coagulada final. De acuerdo con una modalidad de la presente invención, la cantidad de fibrinógeno en el componente (a) del sistema de componentes múltiples tal como se definió anteriormente, fluctúa de aproximadamente 10 hasta aproximadamente 200 mg/ml, la cantidad de trombina en el componente (b) es tal que es al menos aproximadamente 1 lU/ml en la composición coagulada final, la cantidad de agente de contraste contenido en el componente (c) es tal que fluctúa de aproximadamente 100 a aproximadamente 800 mg/ml en la composición coagulada final, y la cantidad de al menos un tipo de partículas que contienen sal de calcio en el componente (d) fluctúa de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 50% p/p con respecto a la composición coagulada final. De acuerdo con un ejemplo específico de la presente invención, la cantidad de fibrinógeno en el componente (a) del sistema de componentes múltiples tal como se definió anteriormente, fluctúa de aproximadamente 75 a aproximadamente 115 mg/ml, la cantidad de trombína en el componente (b) es tal que fluctúa de aproximadamente 25 lU/ml hasta aproximadamente 50 lU/ml en la composición coagulada final, la cantidad de agente de contraste contenido en el componente (c) es tal que fluctúa de aproximadamente 300 hasta aproximadamente 500 mg/ml en la composición coagulada final, y la cantidad de de al menos un tipo de sal de calcio que contiene partículas en el componente (d) fluctúa de aproximadamente 30 hasta aproximadamente 40% p/p con respecto a la composición coagulada final. En otra modalidad de la presente invención, el sistema de componentes múltiples para una composición de aumento de huesos inyectable, comprende: componente (a) que comprende fibrinógeno; componente (b) que comprende trombina; componente (c) que comprende al menos un agente de contraste; y componente (d) que comprende al menos un tipo de partículas que contienen sal de calcio que tiene un diámetro de aproximadamente 200 pm o menos; en donde uno o más de todos los componentes de (a) a (d) están presentes en una forma sólida. El sistema de componentes múltiples de acuerdo con la presente invención puede contener los componentes ya sea en forma de una solución o de una dispersión o de un sólido, por ejemplo como un liofilizado, o cualquier combinación de los mismos. Además, los componentes en dichos sistemas de componentes múltiples pueden estar presente en contenedores adecuados para almacenamiento, transportación o uso del sistema de componentes múltiples. Los contenedores adecuados en el sistema de componentes múltiples de acuerdo con la presente invención no están limitados en forma alguna sino que incluyen contenedores de cualquier tamaño, material o forma, por ejemplo frascos o jeringas. Además, los componentes del sistema de componentes múltiples pueden estar contenidos por ejemplo en diferentes contenedores o pueden estar presentes en el mismo contenedor en cualquier combinación, por ejemplo como una combinación de componentes (b) y (c) en un contenedor y de componentes (a) y (d) cada uno en diferentes contenedores. De acuerdo con la presente invención, los contenedores pueden contener por ejemplo uno o más componentes en la forma de un sólido, así como un solvente separado de los componentes a través de un medio de separación en el contenedor, en donde una solución de uno o más de los componentes respectivos puede ser preparada rompiendo o eliminando el medio de separación. Los componentes (a) a (d) del sistema de componentes múltiples de la presente invención también pueden estar presentes como una mezcla lista para utilizarse. Además, los componentes (a) a (d) presentes en uno o más contenedores también pueden ser parte de un equipo, que comprende el sistema de componentes múltiples tal como se definió anteriormente. El equipo puede comprender además cualquier compuesto adicional que se puede utilizar en el sistema de componentes múltiples de la presente invención, por ejemplo, agentes auxiliares, sales de amortiguación o soluciones de amortiguación. El equipo tal como se definió anteriormente, también puede contener medios para mezclar los componentes, por ejemplo, jeringas, adaptadores de Luer, tubos, extra contenedores, etc. Otro aspecto de la presente invención se refiere a una composición de aumento de huesos inyectable, que comprende: componente (a) que comprende fibrina; componente (b) que comprende trombina; componente (c) que comprende al menos un agente de contraste; y componente (d) que comprende al menos un tipo de partículas que contienen sal de calcio que tiene un diámetro de aproximadamente 200 µ?? o menos. De acuerdo con un ejemplo de la presente invención, la composición de aumento de huesos inyectables se prepara a partir del sistema de componentes múltiples tal como se definió anteriormente, por ejemplo mezclando los componentes del sistema de componentes múltiples juntos y/o homogeneizando dichos componentes. La preparación de la composición de aumento de huesos inyectable puede llevarse a cabo a cualquier temperatura adecuada, tal como dentro del rango de aproximadamente 18 hasta aproximadamente 37°C, por en 25°C.

Además, la composición de aumento de huesos inyectable tal como se definió anteriormente, puede incluir además cualquiera de otros componentes adecuados por ejemplo, para aumentar, reforzar, soportar, reparar, reconstruir, curar o llenar un hueso, tal como agentes osteoinductivos, factores de crecimiento, agentes quimioterapéutico o farmacológicos, agentes biológicamente activos, compuestos de endurecimiento y/o adhesivos y aditivos minerales. Estos compuestos y/o agentes pueden adherirse en forma química a la matriz, ser absorbidos en el componente de particulado, por ejemplo en las partículas que contiene calcio, atraparse en la matriz de fibrina o contenerse como una partícula de moléculas/fármaco libre, por ejemplo un polvo. Los componentes (b) a (d) de la composición de aumento de huesos inyectable de acuerdo con la presente invención, son los mismos que se definen para el sistema de componentes múltiples caracterizado anteriormente. El término "fibrina" no se refiere únicamente a un fibrinógeno coagulado totalmente, sino incluye además cualquier mezcla de fibrina y fibrinógeno que pueda ocurrir durante la formación de fibrina del fibrinógeno, utilizando trombina, y por lo tanto, incluye cualquier proporción de fibrinógeno/fibrina y cualquier grado de gelatinización y/o coagulación concebible, siempre que no tenga un impacto negativo en la composición final inyectada en la parte no mineralizada o hueca del hueso. El componente (a) de fibrina de la composición de aumento de huesos inyectable de la presente invención, incluye además fibrina únicamente con una apequeña cantidad de fibrinógeno y sin cualquier fibrinógeno dejado en la fibrina. Además, el término "fibrina" incluye además cualquier forma gelatinizada o coagulada parcial o completamente del componente (a) tal como se definió anteriormente. De acuerdo con un ejemplo de la presente invención, la cantidad de fibrina en el componente de fibrina (a) de la composición de aumento de huesos inyectable tal como se definió anteriormente, fluctúa de aproximadamente 5 hasta aproximadamente 100 mg/ml, tal como de aproximadamente 15 a 65 mg/ml o de aproximadamente 30 a 65 mg/ml en la composición coagulada final. De acuerdo con otro ejemplo, la cantidad de fibrina en el componente de fibrina (a) de la composición de aumento de huesos inyectable de la presente invención, fluctúa de aproximadamente 5 hasta aproximadamente 100 mg/ml en la composición coagulada final, la cantidad de trombina en el componente de trombina (b) es al menos aproximadamente 1 lU/ml en la composición coagulada final, la cantidad de agente de contraste contenido en el componente de agente de contraste (c) fluctúa de aproximadamente 100 hasta aproximadamente 800 mg/ml en la composición coagulada final, y la cantidad de al menos una partícula que contiene sal de calcio en el componente (d), fluctúa de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 50% p/p con respecto a la composición coagulada final. De acuerdo con la presente invención, la composición de aumento de huesos inyectable tal como se define anteriormente, está en un estado gelatinizado o coagulado y tiene una viscosidad adecuada para inyectarse en una parte de un hueso no mineralizado o hueco, y puede aplicarse en un estado líquido coagulado previamente, gelatinizado o coagulado.

Tal como se utiliza en la presente invención, el término "gelatinizado" significa cualquier estado de viscosidad elevada cuando se compara con el estado inicial. Esto se puede observar por ejemplo en la formación de fibrina de fibrinógeno o en un sistema finamente dispersado de al menos una fase sólida y al menos una fase líquida, tal como un coloide. Además, el término "gelatinizado" incluye todos los estados de gelatinización conocidos en la técnica. El término "coagulado" significa, pro ejemplo, un gel que comprende fibrina e incluye cualquier tipo de estado de coagulación conocido en la técnica. De acuerdo con la presente invención, la viscosidad de la composición inyectable depende de la aplicación, es decir, el trastornos de huesos que será tratado, y se ajusta dentro del conocimiento común de un experto en la técnica. Por ejemplo, una composición inyectable para llenar quistes de huesos, contiene una cantidad menor de fibrina y/o cantidad menor de partículas que contienen sal de calcio. Una composición inyectable para reemplazar las partes no mineralizadas del hueso contienen una cantidad mayor de fibrina y/o una cantidad mayor de partículas que contienen sal de calcio. Otro aspecto de la presente invención, se refiere a un método para aumentar un hueso en un paciente que padece de un trastorno óseo, en donde el método comprende inyectar la composición de aumento de huesos inyectable tal como se caracterizó anteriormente, en una parte del hueso no mineralizada o hueca. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "paciente" significa un sujeto que padece de un trastorno de huesos e incluye mamíferos, particularmente seres humanos. El método para aumentar un hueso tal como se definió anteriormente, no se limita a cierto modo de tratamiento, e incluye cualquier tipo de técnica de inyección, por ejemplo inyección percutánea. De acuerdo con un ejemplo específico de la presente invención, el método para aumentar un hueso tal como se definió anteriormente, es un aumento vertebral percutáneo y comprende vertebroplastía y cifoplastía. Además, el método para aumentar un hueso de acuerdo con la presente invención se puede utilizar para reforzar, soportar, reparar, reconstruir, curar o llenar un hueso, por ejemplo un hueso en un humano que padece de un trastorno óseo. Los ejemplos de dichos trastornos óseos son osteoporosis, por ejemplo en vértebras, cadera y antebrazo o lesiones benignas y malignas. La composición de aumento de huesos inyectable de acuerdo con la presente invención, es sorprendentemente conveniente ya que permite la inyección en una parte de un hueso no mineralizado o hueco, en tanto que el procedimiento puede ser monitoreado a través de una variedad de métodos de generación de imagen, tal como fluoroscopia. Este hecho permite de manera efectiva que el cirujano/especialista verifique si la composición inyectada está en el lugar correcto, y por consiguiente, evita de manera conveniente problemas severos tales como filtración de la composición en el torrente sanguíneo del paciente. Además, la adición de partículas que contienen sal de calcio a la composición a base de fibrina, mejora sorprendentemente el contraste proporcionado por el agente de contraste contenido en la composición, permitiendo de esta manera convenientemente una reducción del contenido de dicho agente de contraste. Otras características benéficas de la composición comprende la biodegradabilidad altamente conveniente de la composición coagulada final, la facilidad de manejo y particularmente en forma de sistema de componentes múltiples, una estabilidad de almacenamiento a largo plazo y alta disponibilidad. Breve Descripción de las Figuras Figura 1: Diferencias en viscosidades complejas como resultado de la concentración en incremento de agente de contraste y/o contenido particulado. Figura 2. Inyección de la composición de aumento de huesos inyectable en huesos osteoporóticos para incrementar la producción de huesos local en vértebras (izquierda) y cabeza femoral (derecha). La presente invención se ilustra en forma adicional en los ejemplos que se encuentran a continuación, sin limitarse en forma alguna a los mismos. EJEMPLOS Ejemplo 1: Preparación de coágulos que contienen agente de contraste yodinado y partículas Materiales: Solución de sellado con fibrina Polvo de fibrinógeno secado por congelación reconstituido con solución de aprotinina para una concentración de proteína coagulable total de 91 mg/ml. Yodixanol 5-[acetil-[3-[acetil-[3,5-bis(2,3-dihidroxipropilcarbamoil)-2,4,6-triyodo-fenil]-amino]-2-hidroxi-propil]-amino-N,N,-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodo-benceno-1,3-dicarboxamida Yohexol 5-(acetil-(2,3-dihidroxipropil)amino)-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodo-benceno-1,3-dicarboxamida Partículas Partículas de fosfato de tricalcio (TPC), 35 µ??, esféricas (Plasma Biotal, Derby UK) Trombina 500 lU/ml Polvo de trombina secado por congelación reconstituido con 5 mi de amortiguador de trombina, a una concentración de 500 lU/ml Amortiguador de Trombina 40 mM CaCI2 en H20 Se preparó ya sea un 80% o un 60% de agente de contraste (yodixanol ó iohexol) y una solución de trombina 75 lU/ml en un amortiguador de dilución de trombina (40 nM CaCI2 en agua destilada doble). Posteriormente la solución es homogenizada. La solución es centrifugada para eliminar las burbujas y esterilizada mediante filtración a través de un filtro 0.22 µ??. El fibrinógeno se mezcla con trombina/agente de contraste (CA) en una proporción 1:1 (posteriormente la concentración CA en el coágulo gelatinizado es dividida ya sea al 40 ó al 30%). Para esto, se transfieren 2 mi de la solución de trombina/agente de contraste a una jeringa de 5 mi. Se transfieren 2 mi de fibrinógeno (91 mg/ml) a una jeringa de 5 mi separada. Las partículas (aproximadamente 2 µ?t?) se incorporan como un porcentaje en peso del volumen de coágulo final (p/v). Estas se pesan y colocan en otra jeringa de 5 mi. Las jeringas que contienen las partículas y la trombina se conectan a través de un adaptador Luer y las partículas de trombina/CA se homogenizan transfiriendo los contenidos de jeringa a jeringa completamente. Las jeringas que contienen las partículas de trombina/CA/partículas y el fibrinógeno se conectan a través de un adaptador Luer y los contenidos se homogenizan. El material permanece líquido durante aproximadamente 1 minuto, durante este tiempo puede ser inyectado en el defecto o como alternativa, después de algunos minutos puede ser suministrado como un gel formado previamente. Las viscosidades de los coágulos respectivos con diferentes concentraciones de agentes de contraste y de TCP, pueden tomarse de la figura 1. Ejemplo 2: Comportamiento mecánico de coágulos de fibrina en la presencia o ausencia de un agente de contraste Los coágulos que contienen agente de contraste yodinado y partículas, se preparan como se describe en el Ejemplo 1. Estos coágulos se funden en depósitos de una placa de depósitos múltiples, en donde se dejan gelatinizar. Estos coágulos se eliminan de los depósitos, y posteriormente sus propiedades mecánicas se prueban en compresión, utilizando un sistema de pruebas mecánicas universales. En la inspección visual, existe una gran diferencia entre coágulos de fibrina normales y coágulos CA preparados de acuerdo con el Ejemplo 1. El agente de contraste que contiene los coágulos es claro y transparente, en tanto que los coágulos de fibrina normales son blancos y opacos. Igual que los coágulos de fibrina normales, los coágulos CA pueden ser inyectados en un molde después de un breve mezclado y se dejan gelatinizar. Las diferencias entre coágulos normales y coágulos CA pueden ser observadas durante este proceso. Los coágulos normales son fácilmente dañados, se colapsan y se filtran con amortiguador, mientras son recuperados del molde.

Los coágulos CA permanecen intactos y pueden ser manejados con más fuerza. Estos materiales también exhiben elasticidad y esto se demuestra utilizando pruebas de compresión uni-axiales no confinadas. En esta prueba, los coágulos normales alcanzan aproximadamente una deformación de 80% antes de que comience la tensión. En el punto en el cual la tensión da surgimiento al coágulo, está cerca de ser completamente aplastado y forzado con el amortiguador. De manera inversa, los coágulos CA son mucho más rígidos, y después de una deformación al 20% comienzan a mostrar un incremento en tensión, por ejemplo, se necesita una mayor fuerza para comprimirlos y esto continua elevándose hasta que se rompe el coágulo. Si la tensión se elimina en cualquier punto antes del rompimiento, el coágulo regresa a su forma original, a diferencia de los coágulos normales, los cuales son dañados permanentemente. También se observa que con tiempos de "gelatinización" más largos, los coágulos tienen menos tendencias a romperse, ya que se vuelven incluso más elásticos. Esto con frecuencia da como resultado experimentos que tienen que ser detenidos ya que los coágulos son expulsados del Instron (máquina de pruebas mecánicas) debido a la acumulación de energía almacenada. Ejemplo 3: Aplicación de la composición de aumento de huesos inyectable La osteoporosis y la pérdida en densidad mineral ósea relacionada con la edad, con frecuencia conducen a fracturas en vértebras y la cabeza femoral. La inyección de la composición de aumento de huesos inyectable de acuerdo con la presente invención en estos sitios, ayuda en el tratamiento de dichas lesiones. Las formulaciones de las composiciones de aumento de huesos inyectable, se preparan tal como se describe en el Ejemplo 1. Bajo fluoroscopia (brazo-C) se coloca un trocar de vertebroplastía (diámetro: 3.2 mm (10G) o 1.8 mm (15G), longitud 100 ó 150 mm) en una vértebra y una cabeza femoral, respectivamente, de un cadáver humano utilizando el método transpedicular. Se agrega TCP al agente de contraste que contiene la solución de trombina, mediante chapoteo de los dos componentes hacia adelante y hacia atrás hasta la homogenización (aproximadamente 20 veces). El TCP y el agente de contraste que contiene la solución de trombina se mezclan con la solución de fibrinógeno, chapoteando las soluciones hacia adelante y hacia atrás aproximadamente 6 veces en dos jeringas conectadas. Después de la gelatinización, el material es cargado (aproximadamente 9 mi) en el barril de una pistola de vertebroplastía (Optimed Cemento RE). La pistola es conectada directamente al trocar (sin un tubo intermedio) y el material se aplica a la vértebra y a la cabeza femoral, respectivamente, atornillándolo fuera de la pistola.

Durante los procedimientos, se tomaron fotos (cf. Figura 2). Ejemplo 4: Estudios in vivo de composición de aumento de huesos inyectable en ovejas La facia media del eje de la tibia se extirpa y se expone en la tibia. Se perfila una placa para el eje y se fija al hueso utilizando tornillos. La placa se elimina nuevamente y se crea un defecto con un grosor total estandarizado de 1 cm. El segmento es eliminado, la placa se vuelve a colocar y los tornillos se vuelven a insertar. Posteriormente, la composición de aumento de huesos inyectable se llena en el defecto y la herida se cierra mediante sutura. A los animales se les da seguimiento durante 4, 8 y 12 semanas (evaluación de rayos-X). En el punto de tiempo de 12 semanas, los animales son sacrificados y la tibia es extraída para el análisis final (µ?? e histología). El agente de contraste no tuvo un impacto negativo en el efecto médico del coágulo dentro del hueso.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un sistema de componentes múltiples para una composición de aumento de hueso inyectable, que comprende: componente (a) que comprende fibrinógeno; componente (b) que comprende trombina; componente (c) que comprende al menos un agente de contraste; y componente (d) que comprende al menos un tipo de partículas que contienen sal de calcio que tienen un diámetro de aproximadamente 200 µp? o menos.
2. El sistema de componentes múltiple tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque los componentes (a) a (d) están presentes en la solución y al menos un componente (a) se separa en espacio del componente (b).
3. El sistema de componentes múltiple tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque el agente de contraste comprende al menos un compuesto orgánico que contiene yodo.
4. El sistema de componentes múltiple tal como se describe en la reivindicación 3, caracterizado porque el agente de contraste se selecciona del grupo que consiste en diatrizoato (meglumina), yodecol, yodixanol, yofratol, yogulámida, yohexol, yomeprol, yopamidol yopromida, yotrol, yoversol, yoxaglato y metrizamida, y mezcla de los mismos.
5. El sistema de componentes múltiple tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque las partículas que contienen sal de calcio se seleccionan del grupo que consiste en fosfato de tricalcio, fosfato de alfa-tricalcio, fosfato de beta-tricalcio, fosfato de calcio, un polimorfo de fosfato de calcio, hidroxiapatita, carbonato de calcio, sulfato de calcio y cualesquiera combinaciones de los mismos.
6. El sistema de componentes múltiple tal como se describe en la reivindicación 5, caracterizado porque las partículas que contienen sal de calcio se seleccionan del grupo que consiste en fosfato de tricalcio, fosfato de alfa-tricalcio, fosfato de beta-tricalcio y fosfato de calcio, y mezclas de los mismos, y/o en donde la sal de calcio contiene partículas que tienen una proporción Ca/P dentro del rango de aproximadamente 1.5 hasta aproximadamente 2.
7. El sistema de componentes múltiple tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque la cantidad de fibrinógeno en dicho componente (a) de fibrinógeno fluctúa de aproximadamente 10 hasta aproximadamente 200 mg/ml.
8. El sistema de componentes múltiple tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque la cantidad de trombina en el componente (b) de trombina, es tal que está en al menos aproximadamente 1 lU/ml en la composición coagulada final.
9. El sistema de componentes múltiple tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque la cantidad de agente de contraste en el componente (c), es tal que fluctúa de aproximadamente 100 hasta aproximadamente 800 mg/ml en la composición coagulada final.
10. El sistema de componentes múltiple tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque la cantidad del al menos un tipo de partículas que contienen sal de calcio en el componente (d), fluctúa de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 50% p/p con respecto a la composición coagulada final.
11. El sistema de componentes múltiple tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque la cantidad de fibrinógeno en el componente (a), fluctúa de aproximadamente 10 hasta aproximadamente 200 mg/ml, la cantidad de trombina en el componente (b) es tal que está en al menos aproximadamente 1 lU/ml en la composición coagulada final, la cantidad de agente de contraste contenida en el componente (c) es tal que fluctúa de aproximadamente 100 hasta aproximadamente 800 mg/ml en la composición coagulada final, y en donde la cantidad del al menos un tipo de sal de calcio que contiene partículas en el componente (d), fluctúa de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 50% p/p con respecto a la composición coagulada final.
12. El sistema de componentes múltiple tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque las partículas que contienen sal de calcio, tienen un diámetro menor a aproximadamente 100 µ??.
13. El sistema de componentes múltiple tal como se describe en la reivindicación 12, caracterizado porque las partículas que contienen sal de calcio tienen un diámetro menor a aproximadamente 50 µ??.
14. Un sistema de componentes múltiple para una composición de aumento de huesos inyectable, que comprende: componente (a) que comprende fibrinógeno; componente (b) que comprende trombina; componente (c) que comprende al menos un agente de contraste; y componente (d) que comprende al menos un tipo de partículas que contienen sal de calcio que tienen un diámetro de aproximadamente 200 µ?? o menos; ^ en donde uno o más o todos los componentes de (a) a (d) están presentes en una forma sólida.
15. Una composición de aumento de huesos inyectable, que comprende: componente (a) que comprende fibrina; componente (b) que comprende trombina; componente (c) que comprende al menos un agente de contraste; y componente (d) que comprende al menos un tipo de partículas que contienen sal de calcio que tienen un diámetro de aproximadamente 200 µ?t? o menos.
16. La composición de aumento de huesos inyectable tal como se describe en la reivindicación 15, caracterizada porque el agente de contraste comprende al menos un compuesto orgánico que contiene yodo.
17. La composición de aumento de huesos inyectable tal como se describe en la reivindicación 15, caracterizada porque el agente de contraste adecuado se selecciona del grupo que consiste en diatrizoato (meglumina), yodecol, yodixanol, yofratol, yogulamida, yohexol, yomeprol, yopamidol, yopromida, yotrol, yoversol, yoxaglato y metrizamida, y mezcla de los mismos.
18. La composición de aumento de huesos inyectable tal como se describe en la reivindicación 15, caracterizada porque las partículas que contienen sal de calcio se seleccionan del grupo que consiste en fosfato de tricalcio, fosfato de alfa-tricalcio, fosfato de beta-tricalcio, fosfato de calcio, un polimorfo de fosfato de calcio, hidroxiapatita, carbonato de calcio, sulfato de calcio y cualesquiera combinaciones de los mismos.
19. La composición de aumento de huesos inyectable tal como se describe en la reivindicación 18, caracterizada porque las partículas que contienen sal de calcio se seleccionan del grupo que consiste en fosfato de tricalcio, fosfato de alfa- tricalcio, fosfato de beta-tricalcio y fosfato de calcio, y mezclas de los mismos, y/o en donde la sal de calcio contiene partículas que tienen una proporción Ca/P dentro del rango de aproximadamente 1.5 hasta aproximadamente 2.
20. La composición de aumento de huesos inyectable tal como se describe en la reivindicación 15, caracterizada porque la cantidad de fibrinógeno en dicho componente (a) de fibrinógeno fluctúa de aproximadamente 10 hasta aproximadamente 200 mg/ml.
21. La composición de aumento de huesos inyectable tal como se describe en la reivindicación 15, caracterizada porque la cantidad de trombina en el componente (b) de trombina, es tal que está en al menos aproximadamente 1 lU/ml en la composición coagulada final.
22. La composición de aumento de huesos inyectable tal como se describe en la reivindicación 15, caracterizada porque la cantidad de agente de contraste en el componente (c), es tal que fluctúa de aproximadamente 100 hasta aproximadamente 800 mg/ml en la composición coagulada final.
23. La composición de aumento de huesos inyectable tal como se describe en la reivindicación 15, caracterizada porque la cantidad del al menos un tipo de partículas que contienen sal de calcio en el componente (d), fluctúa de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 50% p/p con respecto a la composición coagulada final.
24. La composición de aumento de huesos inyectable tal como se describe en la reivindicación 15, caracterizada porque la cantidad de fibrinógeno en el componente (a), fluctúa de aproximadamente 10 hasta aproximadamente 200 mg/ml, la cantidad de trombina en el componente (b) es tal que está en al menos aproximadamente 1 lU/ml en la composición coagulada final, la cantidad de agente de contraste contenida en el componente (c) es tal que fluctúa de aproximadamente 100 hasta aproximadamente 800 mg/ml en la composición coagulada final, y en donde la cantidad del al menos un tipo de sal de calcio que contiene partículas en el componente (d), fluctúa de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 50% p/p con respecto a la composición coagulada final.
25. La composición de aumento de huesos inyectable tal como se describe en la reivindicación 15, caracterizada porque las partículas que contienen sal de calcio, tienen un diámetro menos a aproximadamente 100 µ??.
26. La composición de aumento de huesos inyectable tal como se describe en la reivindicación 25, caracterizada porque las partículas que contienen sal de calcio tienen un diámetro menor a aproximadamente 50 µ?t?.
27. La composición de aumento de huesos inyectable tal como se describe en la reivindicación 15, caracterizada porque la composición está en un estado gelatinizado o coagulado y tiene una viscosidad adecuada para inyectarse en una parte de un hueso no mineralizada o hueca.
28. Un método para aumentar un hueso en un paciente que padece de un trastorno de huesos, caracterizado porque comprende inyectar una composición que comprende: componente (a) que comprende fibrina; componente (b) que comprende trombina; componente (c) que comprende al menos un agente de contraste; y componente (d) que comprende al menos un tipo de partículas que contienen sal de calcio que tienen un diámetro de aproximadamente 200 µ?t? o menos, en una parte del hueso no mineralizada o hueca.
29. El método para aumentar un hueso tal como se describe en la reivindicación 28, caracterizado porque el trastorno de huesos es seleccionado del grupo que consiste en osteoporosis en vértebra, cadera y ante-brazo, y lesiones benignas y malignas.