KR20090017635A

KR20090017635A - 주입 가능한 골 증강용 피브린 조성물

Info

Publication number: KR20090017635A
Application number: KR1020087031372A
Authority: KR
Inventors: 존 제이. 배리; 안드레아스 고에슬; 하인쯔 굴레; 모니카 만골트; 멜리타 빌반
Original assignee: 백스터 인터내셔널 인코포레이티드; 박스터 헬쓰케어 에스.에이.
Priority date: 2006-05-26
Filing date: 2007-04-17
Publication date: 2009-02-18
Also published as: BRPI0712910B1; JP5695627B2; EP2029184B1; US20070275028A1; PL2029184T3; DE602007012693D1; US20150352253A1; JP2009538285A; EP2029184A1; CA2651827C; ATE499120T1; US9724449B2; MX2008014852A; US9421302B2; JP2013017842A; PT2029184E; AU2007268175A1; ES2361574T3; DK2029184T3; AU2007268175B2

Abstract

본 발명은 피브린, 조영제 및 칼슘 염 함유 입자들을 포함하는 주입 가능한 생분해성 골 증강 조성물, 및 상기 조성물을 골 질환을 앓는 환자의 뼈의 무기화되지 않거나 비어있는 부분에 주입하는 것을 포함하는 골 질환을 앓는 환자에서의 골 증강 방법에 관한 것이다.

골 증강 조성물, 피브린, 트롬빈, 조영제, 칼슘 함유 입자

Description

주입 가능한 골 증강용 피브린 조성물{INJECTABLE FIBRIN COMPOSITION FOR BONE AUGMENTATION}

본 발명은 피브린, 조영제 및 칼슘 염 함유 입자를 포함하는 생분해성의 주입 가능한 골 증강용 조성물, 및 상기 조성물을 뼈의 무기화되지 않거나 비어있는 부분내로 주입하는 것을 포함하는, 골 질환을 앓는 환자에서의 골 증강 방법에 관한 것이다.

골 증강 방법의 예로서는 다음과 같은 증상에 사용되어온 척추체성형술(vertebroplasty) 및 풍선복원술(kyphoplasty)을 들 수 있다: 통증성 혈관종, 골다공성 압박 골절, 외상성 압박 골절 및 통증성 전이성 척추 종양. 일례를 들면, 폴리메틸메타크릴레이트 (PMMA) 골 시멘트를 골절된 척추체를 치유하기 위해 피하 전달하는 방법이 있다. 이러한 치료법은 통증을 경감시키고 척추 높이를 재건하는데 효과적이다. 표적 척추를 형광투시법에 의해 확인하여, 투관침(trocar needle)을 척추체내로 삽입한다. PMMA는 척추체의 일측 또는 양측에 전달할 수 있으며, 그 전달 여부를 형광투시법을 사용해서 모니터하여 시멘트가 누출 또는 이동없이 환괴상을 확실히 유지하도록 한다.

이와 같은 기법의 문제점은 PMMA의 누출과 관련된다. 이는 경척추 누출, 맥 관 주입, 경막외 누출 및 추간판내 누출일 수 있다 (Truckai C., Shadduck J.H. US 2006089715호, 2006 참조). 누출로 말미암아 인접한 구조의 압박 (추가의 수술을 요함) 및/또는 색전증을 비롯한 매우 심각한 문제점이 발생할 수 있다. 또한, 최근의 연구 결과는 PMMA와 자연적인 뼈 사이의 힘의 부조화로 인하여 PMMA 치료 부위에 인접한 척추에서 2차 골절이 증가하게 됨을 입증하고 있다 (문헌 [Trout A.T., Kallmes D.F., Kaufmann T.J., Journal of Neuroradiology, 2006, 27: 217-223] 참조).

상기 기법의 또 다른 문제점은 PMMA의 높은 발열성에 기인하여 경막낭, 척수 및 신경근까지 연장하는 열 괴사 현상이 일어날 가능성이 있다는 것이다. 또한, 이러한 발열성은 PMMA에 임의의 약제 또는 화학요법제를 도입할 수 있는 가능성을 제한한다. 또한, PMMA는 재흡수 불가능한 재료이며, 미반응되고 미중합된 저분자량 화학물질들을 누출할 수 있다. 상기 기법을 수행하기 위해서, 형광투시 전달이 용이하도록 형광투시용 조영제(일반적으로 황산바륨)을 PMMA 시멘트에 혼입시킨다. 황산바륨이 뼈 및 시멘트 성질에 미치는 장기적인 효과가 완전히 알려진 것은 아니다.

이외에도, PMMA의 점도는 중요한 변수이다. PMMA의 점도는 주입을 가능하게 하는데 충분히 낮은 점도이어야 하고, 맥관구조내로 합류되지 않도록 충분히 높은 점도이어야 한다. PMMA의 점도는 임상의가 상기 기법을 수행한 후 바늘을 회수하기 위한 약 10 분간의 기간내에 경시적으로 증가한다.

따라서, 전술한 바와 같은 문제점을 해결한 주입 가능한 골 증강 조성물에 대한 필요성이 크다.

그러므로, 본 발명의 목적은 척추체성형술 및 풍선복원술에서 사용되는 것과 같은 신규의 주입 가능한 골 증강용 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명은 미소다공성의 주입 가능하고 완전히 재흡수 가능한, 즉, 생물학적으로 분해가능한 피브린 매트릭스에 관한 것이다. 본 발명의 재료는 발열성이 거의 없고, 일반적으로 엘라스토머에서 볼 수 있는 기계적 성질을 나타내며, 피브린을 단독으로 사용한 경우에 비해 기계적으로 탁월하다. 적절한 조영제를 혼입시킴으로써 적절한 방사선 불투과성을 얻을 수 있고, 입자상 화학종을 혼입시킴으로써 점도를 얻거나 제어할 수 있다. PMMA와는 달리, 구체적인 실시양태에서 본 발명의 재료는 신속하게 겔화되고 무시할 만한 대기 시간하에 전달될 수 있다. 본 발명의 방법을 완료하기 위한 시간의 상한치가 없으므로 재료를 전달하는데 보다 많은 시간이 허락된다.

본 발명은 피브리노겐을 포함하는 성분 (a); 트롬빈을 포함하는 성분 (b); 1종 이상의 조영제를 포함하는 성분 (c); 및 직경이 약 200㎛ 이하인 1종 이상의 칼슘염 함유 입자들을 포함하는 성분 (d)를 포함하는, 주입 가능한 골 증강 조성물용 다성분 시스템에 관한 것이다.

본 발명의 한 실시양태에 의하면, 상기 다성분 시스템의 성분 (a) 내지 (d)는 각각 용액중에 존재하며, 적어도 상기 성분 (a)는 상기 성분 (b)로부터 공간적으로 분리되어 있다.

전술한 바와 같은 주입 가능한 골 증강 조성물용 다성분 시스템은, 예를 들면 골의 증강, 강화, 지지, 보수, 재건, 치유 또는 충전에 적합한 다른 성분, 예를 들면 골유도제, 성장 인자, 화학요법제 또는 약제, 생물학적 활성제, 경화성 및/또는 접착성 화합물 및 무기 첨가제를 더 포함할 수 있다. 이러한 화합물들은 본 발명에 의한 다성분 시스템의 성분 (a) 내지 (d)중 어느 하나에 함유되거나, 추가의 성분으로서 포함될 수 있다.

본 발명의 한 실시예에 의하면, 상기 다성분 시스템의 피브리노겐 성분 (a)는 1종 이상의 세포외 기질 단백질, 예컨대 피브로넥틴, 세포 관련 단백질, 기타 혈장 유래 단백질, 예컨대 혈액 응고 인자 XIII(FXIII)와 프로테아제 및 프로테아제 억제제, 및 이들의 혼합물을 더 포함할 수 있다. 본 발명에 의한 피브리노겐 용액은 과학용 및/또는 시판되는 피브리노겐 조성물, 예컨대 시판되는 피브리노겐 용액에 있어서 당해 기술 분야의 수준에서 포함되는 임의의 첨가제를 더 포함할 수도 있다.

본 명세서에서 "피브리노겐"이라는 용어는 피브리노겐 자체 뿐만 아니라 응고체(clot) 형성 물질, 예를 들면 피브리노겐의 응고체 형성 유도체, 예를 들면 "피브린 1"도 포함하는 의미를 갖는다.

상기 다성분 시스템의 성분 (a)중의 피브리노겐의 양은 예컨대 약 10 내지 약 200 mg/ml 범위, 예를 들면 약 30 내지 약 150 mg/ml 또는 약 75 내지 약 115 mg/ml 범위이다.

본 발명에 의한 다성분 시스템의 트롬빈 성분 (b)는 당분야에 알려진 추가의 화합물뿐만 아니라 성분 (c)와 (d)중 어느 하나 또는 둘다, 특히 조영제 성분 (c)를 더 포함할 수 있다. 트롬빈 사용량에 대한 특별한 제한은 없다. 본 발명의 한 실시예에서, 상기 트롬빈 성분 (b)중의 트롬빈의 양은, 트롬빈이 최종 응고된 조성물 중에 약 1 IU/ml 이상으로, 예를 들면 약 30 IU/ml 이상으로 존재할 수 있을 정도의 양이다.

"트롬빈"이라는 용어는 트롬빈 자체 뿐만 아니라 상기 성분 (a)에 대한 겔화 유도 또는 응고 유도 물질, 예를 들면 생리학적으로 허용되는 알칼리 완충제 시스템도 포함하는 의미이다.

본 명세서에서 사용한 "조영제"라는 용어는 형광투시법과 같은 당분야에 알려진 영상 기술 용도에서 본 발명에 따라 사용 가능한 임의의 적합한 조영제를 포함한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 전술한 바와 같은 다성분 시스템의 적합한 조영제는 낮은 오스몰 농도(osmolality)를 가지며, 피브린 조립이 적절한 수준으로 일어나도록 하는 물질이다.

또한, "조영제"라는 용어는 본 발명에 따라 사용될 수 있으며 X선, 방사능 활성 방사선, 적외선, 자외선, 전자 또는 중성자 방사선 또는 자기장, 또는 초음파 또는 이들의 혼합선과 같은 방사선을 검출 및/또는 처리함으로써 주위 조직으로부터 구별될 수 있는 전술한 바와 같은 모든 화합물을 포함한다.

본 발명의 한 실시예에서, 본 발명에 의한 다성분 시스템의 적합한 조영제는 1종 이상의 요오드 함유 유기 화합물을 포함한다. 본 발명의 또 다른 실시예에서, 가돌리늄과 같은 희토류 원소를 함유하는 유기 화합물을 사용할 수 있다.

본 명세서에서 사용한, "요오드 함유 유기 화합물"이라는 용어는 물리적으로 또는 화학적으로 결합된, 예를 들면 공유 결합 또는 배위 결합된 하나 이상의 요오드 원자 및/또는 요오드 이온을 함유하는 모든 화합물을 포함한다. 동일한 정의가 전술한 희토류 원소 함유 유기 화합물에도 필요한 변경을 가하여 적용된다.

전술한 바와 같은 다성분 시스템의 적합한 조영제의 예는, 디아트리조에이트(메글루민), 이오데콜, 이오딕산올, 이오프라톨, 이오굴라미드, 이오헥솔, 이오메프롤, 이오파미돌, 이오프로미드, 이오트롤, 이오베르솔, 이옥사글레이트 및 메트리자미드로 이루어진 군 중에서 선택된다.

본 발명의 한 실시예에 의하면, 상기 성분 (c)중의 이오딕산올 또는 이오헥솔과 같은 조영제의 양은, 최종 응고된 조성물에 조영제가 약 100 내지 약 800 mg/ml, 예컨대 약 150 내지 약 600 mg/ml 또는 약 200 내지 약 400 mg/ml의 범위로 존재할 정도의 양이다.

"입자"라는 용어는 당분야에 알려진 임의의 유형의 입자 형상 또는 형태, 예를 들면 구형, 각형 또는 중공형을 포함하는 의미를 갖는다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명에 의한 다성분 시스템의 칼슘 염 함유 입자들은 인산3칼슘, 알파인산3칼슘, 베타인산3칼슘, 인산칼슘, 인산칼슘의 다형체, 히드록시아파타이트, 탄산칼슘, 황산칼슘 및 이들의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택된 물질을 포함한다. 예를 들면, 상기 칼슘 염 함유 입자들은 인산3칼슘, 알파인산3칼슘, 베타인산3칼슘 및 인산칼슘으로 이루어진 군 중에서 선택되고, 약 1.5 내지 약 2 범위의 Ca/P 비율을 갖는다. 본 발명의 칼슘 염 함유 입자들은 성분 (d)의 의미내에서 사용하고자 하는 당분야에 알려진 모든 시판되는 화합물 및/또는 혼합물을 더 포함한다. 다른 실시예에 의하면, 본 발명의 다성분 시스템의 상기 칼슘 염 함유 입자들은 약 100 ㎛ 미만, 예를 들면 약 50 ㎛ 미만의 직경을 갖는다. 본 발명의 한 구체적인 실시예에서, 성분 (d)중의 상기 입자들의 양은 최종 응고된 조성물을 기준으로 하여 약 1 내지 약 50% w/w, 예를 들면 약 10 내지 약 45% w/w 또는 약 30 내지 약 40% w/w 범위이다.

본 발명의 한 실시양태에 의하면, 전술한 바와 같은 다성분 시스템의 성분 (a)중의 피브리노겐의 양은 약 10 내지 약 200 mg/ml 범위이고, 성분 (b)중의 트롬빈의 양은 최종 응고된 조성물 중에 트롬빈이 약 1 IU/ml 이상으로 존재할 정도의 양이며, 성분 (c)에 함유된 조영제의 양은 최종 응고된 조성물에 조영제가 약 100 내지 약 800 mg/ml의 범위로 존재할 정도의 양이고, 성분 (d)중의 상기 1종 이상의 칼슘 염 함유 입자들의 양은 최종 응고된 조성물을 기준으로 하여 약 1 내지 약 50% w/w 범위이다.

본 발명의 한 구체적인 실시예에 의하면, 전술한 바와 같은 다성분 시스템의 성분 (a)중의 피브리노겐의 양은 약 75 내지 약 115 mg/ml 범위이고, 성분 (b)중의 트롬빈의 양은 최종 응고된 조성물 중에 트롬빈이 약 25 IU/ml 내지 약 50 IU/ml 범위로 존재할 정도의 양이며, 성분 (c)에 함유된 조영제의 양은 최종 응고된 조성물에 조영제가 약 300 내지 약 500 mg/ml 범위로 존재할 정도의 양이고, 성분 (d)중의 상기 1종 이상의 칼슘 염 함유 입자들의 양은 최종 응고된 조성물을 기준으로 하여 약 30 내지 약 40% w/w 범위이다.

본 발명의 다른 실시양태에서, 주입 가능한 골 증강 조성물용 다성분 시스템은, 피브리노겐을 포함하는 성분 (a); 트롬빈을 포함하는 성분 (b); 1종 이상의 조영제를 포함하는 성분 (c); 및 직경이 약 200㎛ 이하인 1종 이상의 칼슘 염 함유 입자들을 포함하는 성분 (d)를 포함하고, 상기 성분 (a) 내지 (d)중 1종 이상 또는 전부는 고형물 형태로 존재한다.

본 발명에 의한 다성분 시스템은 성분들을 용액, 분산액 또는 고형물, 예컨대 동결건조체, 또는 이들이 조합된 형태로 함유할 수 있다. 또한, 상기 다성분 시스템의 성분들은 상기 다성분 시스템을 보관, 운송 또는 사용하는데 적당한 용기에 존재할 수 있다. 본 발명에 의한 다성분 시스템에 사용할 수 있는 용기로서는 임의의 크기, 재료 또는 형상을 갖는 용기들, 예컨대 바이알(vial) 또는 시린지(syringe)를 들 수 있다.

더욱이, 상기 다성분 시스템의 성분들은, 예를 들면, 상이한 용기에 함유되거나 임의의 조합으로 동일한 용기에 존재할 수도 있는데, 예를 들자면 한 용기에 성분 (b)와 (c)가 함께 함유되고, 다른 용기들에 성분 (a)와 (d)가 각각 함유될 수 있다.

본 발명에 의하면, 상기 용기는 예컨대 고형물 형태의 1종 이상의 성분 및 상기 용기내의 분리 수단에 의해서 당해 성분으로부터 분리된 용매를 함유할 수 있으며, 여기서 1종 이상의 각각의 성분들의 용액은 상기 분리 수단을 파괴 또는 제거함으로써 제조될 수 있다. 본 발명의 다성분 시스템의 성분들 (a) 내지 (d)는 즉석에서 사용 가능한 혼합물 형태로 존재할 수도 있다.

또한, 하나 이상의 용기에 존재하는 상기 성분들 (a) 내지 (d)는 전술한 바와 같은 다성분 시스템을 포함하는 키트(kit)의 일부분이 될 수도 있다. 상기 키트는 본 발명의 다성분 시스템에 사용할 수 있는 추가의 화합물, 예를 들면 보조제, 완충 염류 또는 완충 용액을 더 포함할 수 있다. 전술한 바와 같은 키트는 성분들을 혼합하기 위한 수단, 예컨대 시린지, 루어 어댑터(Luer adapter), 튜브, 별도 용기 등을 함유할 수도 있다.

다른 측면에서, 본 발명은 피브린을 포함하는 성분 (a); 트롬빈을 포함하는 성분 (b); 1종 이상의 조영제를 포함하는 성분 (c); 및 직경이 약 200㎛ 이하인 1종 이상의 칼슘 염 함유 입자들을 포함하는 성분 (d)를 포함하는 주입 가능한 골 증강 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 한 실시예에 의하면, 상기 주입 가능한 골 증강 조성물은 전술한 바와 같은 다성분 시스템으로부터, 예를 들면 상기 다성분 시스템의 성분들을 함께 혼합하고/하거나 상기 성분들을 균질화시킴으로써 제조된다. 주입 가능한 골 증강 조성물의 제조 방법은 임의의 적당한 온도에서, 예를 들면 약 18 내지 약 37℃ 범위의 온도, 예컨대 25℃에서 수행할 수 있다.

또한, 전술한 바와 같은 주입 가능한 골 증강 조성물은 예를 들면 골의 증강, 강화, 지지, 보수, 재건, 치유 또는 충전에 적합한 다른 성분들, 예컨대 골유도제, 성장 인자, 화학요법제 또는 약제, 생물학적 활성제, 경화성 및/또는 접착성 화합물 및 무기 첨가제를 더 포함할 수 있다. 이러한 화합물들 및/또는 성분들은 매트릭스에 화학적으로 결합시키거나, 입자상 성분상에, 예를 들면 칼슘 함유 입자상에 흡착시키거나, 피브린 매트릭스에 포획시키거나, 또는 유리된 분자/약물 입자, 예를 들면 분말로서 함유될 수 있다.

본 발명에 의한 주입 가능한 골 증강 조성물의 성분들 (b) 내지 (d)는 앞에서 상기 다성분 시스템에 대하여 정의한 바와 같다.

"피브린"이라는 용어는 완전 응고된 피브리노겐만을 언급하는 것이 아니라 트롬빈을 사용하여 피브리노겐으로부터 피브린을 형성하는 동안에 발생할 수 있는 임의의 피브린과 피브리노겐의 혼합물도 언급하는 것이므로, 당해 혼합물이 뼈의 무기화되지 않거나 비어있는 부분내로 주입되는 최종 조성물에 나쁜 영향을 미치지 않는 한, 임의의 피브리노겐/피브린 비율과 겔화 및/또는 응고 정도를 갖는 혼합물을 포함하는 의미를 갖는다. 본 발명의 주입 가능한 골 증강 조성물의 피브린 성분 (a)는 피브린을 소량의 피브리노겐과 함께, 또는 피브린에 잔류하는 피브리노겐이 전혀 없는 상태로 포함한다. 더욱이, "피브린"이라는 용어는 전술한 바와 같은 성분 (a)의 부분 또는 완전 겔화 또는 응고된 어떠한 형태라도 모두 포함하는 의미를 갖는다.

본 발명의 한 실시예에 의하면, 상기 주입 가능한 골 증강 조성물의 피브린 성분 (a)중의 피브린의 양은 최종 응고된 조성물에서 약 5 내지 약 100 mg/ml 범위, 예를 들면 약 15 내지 65 mg/ml 또는 약 30 내지 65 mg/ml 범위이다.

다른 한 실시예에 의하면, 본 발명의 주입 가능한 골 증강 조성물의 상기 피브린 성분 (a)중의 피브린의 양은 약 5 내지 약 100 mg/ml 범위이고, 성분 (b)중의 트롬빈의 양은 최종 응고된 조성물 중에서 약 1 IU/ml 이상이며, 성분 (c)에 함유된 조영제의 양은 최종 응고된 조성물 중에서 약 100 내지 약 800 mg/ml 범위이고, 성분 (d)중의 상기 입자들의 양은 최종 응고된 조성물을 기준으로 하여 약 1 내지 약 50% w/w 범위이다.

본 발명에 의하면, 전술한 바와 같은 주입 가능한 골 증강 조성물은 겔화되거나 응고된 상태로 존재하며, 뼈의 무기화되지 않거나 비어있는 부분내로 주입하기에 적합한 점도를 가지며, 응고되기 전의 액체 상태, 겔화된 상태 또는 응고된 상태로 사용될 수 있다.

본 명세서에서 사용한 "겔화된"이라는 용어는 초기 상태와 비교하여 보다 높은 임의의 점도를 갖는 상태를 의미한다. 예를 들면 피브리노겐으로부터 피브린이 형성될 때, 또는 1종 이상의 고체상과 1종 이상의 액체상의 미세 분산 시스템, 예컨대 콜로이드에서 겔화 현상이 관찰될 수 있다. 또한, "겔화된"이란 용어는 당분야에 알려진 모든 겔화 상태를 포함한다.

"응고된"이라는 용어는, 예를 들면 피브린을 포함하는 겔을 언급한 것이며, 당분야에 알려진 어떠한 유형의 응고 상태도 모두 포함하는 의미를 갖는다.

본 발명에 의하면, 주입 가능한 골 증강 조성물의 점도는 용도, 즉, 치료하고자 하는 골 질환에 좌우되며, 당업자의 통상의 지식 범위내에서 조정 가능하다. 예를 들면, 골낭을 충전하기 위한 주입 가능한 조성물은 보다 낮은 함량의 피브린 및/또는 보다 낮은 함량의 칼슘 염 함유 입자들을 함유한다. 뼈의 무기화되지 않은 부분을 대체하기 위한 주입 가능한 조성물은 보다 많은 양의 피브린 및/또는 보다 많은 양의 칼슘 염 함유 입자들을 함유한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 골 질환을 앓는 환자에서의 골 증강 방법에 관한 것이며, 본 발명의 방법은 상기 골의 무기화되지 않거나 비어있는 부분내로 전술한 바와 같은 주입 가능한 골 증강 조성물을 주입하는 것을 포함한다.

본 명세서에서 사용한 "환자"라는 용어는 골 질환을 앓는 피검체를 의미하며, 그 예로는 포유류, 특히 인간을 들 수 있다.

전술한 바와 같은 골 증강 방법은 특정한 치료 양태에 제한되지 않으며, 임의의 유형의 주입 기법, 예를 들면 피하 주사를 망라하는 것이다. 본 발명의 한 구체적인 실시예에 의하면, 상기 골 증강 방법은 경피 척추골 증강 방법이며, 척추체성형술(vertebroplasty) 및 풍선복원술(kyphoplasty)을 포함한다.

또한, 본 발명에 의한 골 증강 방법은 뼈를, 예를 들면 골 질환을 앓는 사람의 뼈를 강화, 지지, 보수, 재건, 치유, 증강 또는 충전하기 위해 사용될 수 있다.

이와 같은 골 질환의 예로서는, 골다공증, 예컨대 척추, 대퇴골두 및 팔뚝의 골다공증, 또는 양성 및 악성 병소를 들 수 있다.

본 발명에 의한 주입 가능한 골 증강 조성물은, 뼈의 무기화되지 않거나 비어있는 부분내로 주입이 가능한 동시에 그 과정을 형광투시법과 같은 다양한 영상 촬영 방법에 의해 모니터할 수 있다는 점에서 예외적으로 유리하다. 이로 말미암아 외과수술의/전문의는 주입된 조성물이 적소에 존재하는지를 확인할 수 있으므로, 조성물이 환자의 혈류내로 누출되는 것과 같은 심각한 문제점을 피할 수 있다는 점에서 유리하다. 또한, 피브린계 조성물에 칼슘 염 함유 입자들을 첨가함으로써 당해 조성물에 함유된 조영제에 의한 조영 효과를 증가시킴으로써, 상기 조영제의 함량을 감소시킬 수 있다는 장점이 있다. 본 발명의 조성물의 다른 유리한 특징으로서는, 최종 응고된 조성물의 매우 유리한 생분해성, 취급 용이성, 및 특히 다성분 시스템의 형태일때 우수한 장기 안정성 및 우수한 이용 가능성을 들 수 있다.

도 1은 조영제 및/또는 입자상 성분의 농도를 증가시킨 결과 복합 점도의 차이를 나타낸 그래프이다.

도 2는 골다공증에 걸린 뼈내로 본 발명에 의한 주입 가능한 골 증강 조성물을 주입하여 척추골(좌측) 및 대퇴부 선단(우측)에서 국소적으로 골 생성을 증가시킨 결과를 보여주는 도면이다.

이하에서는 실시예에 의거하여 본 발명을 설명하고자 하나, 후술하는 실시예가 본 발명의 보호 범위를 제한하는 것은 결코 아니다.

실시예 1: 요오드 함유 조영제 및 입자들을 함유하는 응고체의 제조

물질:

피브린 밀폐제 용액: 아프로티닌 용액을 사용해서 응고가능한 단백질 총 농도 91 mg/ml까지 재구성한 동결 건조된 피브리노겐 분말

이오딕산올: 5-[아세틸-[3-아세틸-[3,5-비스(2,3-디히드록시프로필카르바모일)-2,4,6-트리요오도-페닐]-아미노]-2-히드록시프로필]-아미노]-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도벤젠-1,3-디카르복사미드

이오헥솔: 5-(아세틸-(2,3-디히드록시프로필)아미노)-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도벤젠-1,3-디카르복사미드

입자: 인산3칼슘 입자(TCP), 35㎛, 구형(플라즈마 바이오탈(Plasma Biotal), 더비(Derby), 영국)

트롬빈 500 IU/ml: 트롬빈 완충액 5 ml를 사용해서 농도 500 IU/ml까지 재구성한 동결 건조된 트롬빈 분말

트롬빈 완충액: H₂O중의 40 mM CaCl₂

80% 또는 60% 조영제(이오딕산올 또는 이오헥솔) 및 75 IU/ml의 트롬빈 용액을 트롬빈 희석 완충액(이중 증류수중의 40 mM CaCl₂)중에서 제조하였다. 이어서, 이 용액을 균질화하였다. 용액을 원심분리하여 기포를 제거하고 0.22 ㎛ 필터를 통해 여과함으로써 멸균하였다. 피브리노겐을 트롬빈/조영제(CA)와 1:1 비율로 혼합하였다(겔화된 응고체중의 CA 농도가 40 또는 30%로 절반이 됨). 이를 위해서, 트롬빈/조영제 용액 2 ml를 5 ml 시린지로 옮겼다. 피브리노겐 2 ml(91 mg/ml)를 별도의 5 ml 시린지로 옮겼다. 입자들(약 2 ㎛)을 최종 응고체 부피에 대한 중량%(w/v)로서 혼입시켰다. 이들을 평량하여 또 다른 5 ml 시린지에 넣었다.

입자를 함유하는 시린지와 트롬빈을 함유하는 시린지를 루어 어댑터를 통해 연결하고, 내용물을 시린지에서 시린지로 충분히 전달함으로써 트롬빈/CA 및 입자들을 균질화시켰다.

트롬빈/CA/입자를 함유하는 시린지와 피브리노겐을 함유하는 시린지를 루어 어댑터를 통해 연결하고 내용물을 균질화시켰다.

상기 물질은 약 1 분 동안 액체로 유지되었다. 이 기간동안에, 이를 결함부내로 주입하거나, 다른 방법으로 수 분이 경과한 후에 이를 사전에 형성된 겔 형태로 전달할 수 있다.

상이한 농도의 조영제 및 TCP를 사용한 경우 각각의 응고체의 점도를 도 1에 나타내었다.

실시예 2: 조영제 존재 및 부재하의 피브린 응고체의 기계적 양상

요오드 함유 조영제 및 입자들을 함유하는 응고체를 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 이 응고체들을 다중웰(multi-well) 평판의 웰에 주입한 후에, 상기 웰에서 겔화시켰다. 웰로부터 응고체들을 제거한 후에, 이들의 기계적 특성을 범용 기계적 특성 시험 장치를 사용해서 압축 테스트하였다.

육안 검사시, 통상의 피브린 응고체와 실시예 1에 따라 제조한 CA 응고체 사이에는 큰 차이가 있었다. 조영제 함유 응고체는 투명하고 맑은 반면에, 통상의 피브린 응고체는 백색이고 불투명하였다. 통상의 피브린 응고체와 마찬가지로, CA 응고체를 금형내로 주입한 후에 간단히 혼합하여 겔화시킬 수 있었다. 이 기간동안에 통상의 응고체와 CA 응고체 사이의 차이점을 관찰할 수 있었다. 통상의 응고체는 금형으로부터 회수하는 동안 쉽게 손상되고 붕괴되어 완충액을 누출하였다. CA 응고체는 그대로 유지되었고 보다 높은 힘을 가하여 취급할 수 있었다. 또한, CA 응고체는 탄성을 나타내며, 이는 제한이 없는 일축 압축 테스트를 통해 입증되었다. 이 테스트에서, 통상의 응고체는 응력 증가가 시작되기 전에 약 80% 변형율 에 도달하였다. 응력이 상승하는 시점에서, 응고체는 거의 완전히 납작해져서 완충액이 빠져 나왔다. 이와는 달리, CA 응고체는 훨씬 강성이 크고 20% 변형된 후에 응력 증가를 나타내기 시작하였다. 즉, CA 응고체를 압축시키기 위해서는 보다 큰 힘이 필요하고 그 힘은 응고체가 파괴될 때까지 계속 상승한다. 응고체가 파괴되기 전에 임의의 시점에서 응력을 제거할 경우, 영구 손상되는 통상의 응고체와 달리 CA 응고체는 그 원래의 형태로 복귀된다. 또한, 보다 긴 "겔화"시간하에 CA 응고체는 탄성이 더욱 커지므로 파괴되는 경향이 훨씬 적다는 사실을 관찰할 수 있었다. 따라서, 응고체가 저장된 에너지의 증강에 기인하여 인스트론(Instron, 기계적 특성 시험 장치)으로부터 빠져나오기 때문에, 실험을 중단해야 하는 결과를 초래하는 일이 빈번하다.

실시예 3: 주입 가능한 골 증강 조성물의 용도

골다공증 및 노화 관련 골 무기물 밀도 손실에 기인하여 척추 및 대퇴골두 골절이 발병하는 일이 많다. 본 발명에 의한 주입 가능한 골 증강 조성물을 당해 부위에 주입하면 손상 치료에 도움이 된다. 주입 가능한 골 증강 조성물 제제는 실시예 1에 요약된 바와 같이 제조하였다.

형광투시법(C-암(C-arm))을 실시할 때, 척추체성형술용 투관침(직경 3.2 mm(10G) 또는 1.8 mm(15G), 길이 100 또는 150 mm)을, 척추경법을 사용해서 인체 사체의 척추 및 대퇴골두에 각각 배치하였다.

TCP를 조영제 함유 트롬빈 용액에, 두 성분을 균질해질 때까지 전후로 급속 분사함으로써 (약 20회), 첨가하였다.

TCP와 조영제 함유 트롬빈 용액을, 2개의 연결된 시린지에서 약 6회 용액들을 전후로 급속 분사함으로써, 피브리노겐 용액과 혼합하였다. 겔화된 후에, 형성된 물질(약 9 ml)을 척추체성형술용 건(gun)(옵티메드 세멘토 RE(Optimed Cemento RE))의 통에 넣었다.

시술용 건을 투관침에 직접(사이에 튜브가 없음) 연결하고, 상기 물질을 척추와 대퇴골두에 각각, 상기 물질을 건으로부터 짜내는 방식으로, 도포하였다. 이러한 과정을 실시하는 동안에 얻어진 결과를 도시하였다(도 2 참조).

실시예 4: 양에서 주입가능한 골 증강 조성물의 생체내 연구

경골 간부의 중간 근막을 절제하여 경골을 노출시켰다. 상기 간부에 판을 두르고 스크루를 사용해서 뼈에 고정시켰다. 판을 다시 제거하여 표준화된 1 cm 총 두께의 결함부를 만들었다. 그 부분을 제거하고, 판을 재배치한 다음 스크루를 다시 삽입하였다. 그 후에, 주입 가능한 골 증강 조성물을 상기 결함부내로 충전시키고 외상을 봉합사로 봉합하였다.

동물을 4, 8 및 12주 동안 사후 관리하였다(X선 평가). 12주 시점에서 동물을 희생시키고 최종 분석을 위해 경골을 적출하였다(마이크로 CT 및 조직 분석).

조영제는 뼈 내부에서 응고체의 의학적 효능에 전혀 나쁜 영향을 미치지 않는 것으로 밝혀졌다.

Claims

피브리노겐을 포함하는 성분 (a);

트롬빈을 포함하는 성분 (b);

1종 이상의 조영제를 포함하는 성분 (c); 및

직경이 약 200㎛ 이하인 1종 이상의 칼슘 염 함유 입자들을 포함하는 성분 (d)를 포함하는, 주입 가능한 골 증강 조성물용 다성분 시스템.
제 1 항에 있어서, 상기 성분 (a) 내지 (d)는 각각 용액중에 존재하며, 적어도 상기 성분 (a)는 상기 성분 (b)로부터 공간적으로 분리되어 있는 것인 다성분 시스템.
제 1 항에 있어서, 상기 조영제가 1종 이상의 요오드 함유 유기 화합물을 포함하는 것인 다성분 시스템.
제 3 항에 있어서, 상기 조영제가 디아트리조에이트(메글루민), 이오데콜, 이오딕산올, 이오프라톨, 이오굴라미드, 이오헥솔, 이오메프롤, 이오파미돌, 이오프로미드, 이오트롤, 이오베르솔, 이옥사글레이트, 메트리자미드 및 이들의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택된 것인 다성분 시스템.
제 1 항에 있어서, 상기 칼슘 염 함유 입자가 인산3칼슘, 알파인산3칼슘, 베타인산3칼슘, 인산칼슘, 인산칼슘의 다형체, 히드록시아파타이트, 탄산칼슘, 황산칼슘 및 이들의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 다성분 시스템.
제 5 항에 있어서, 상기 칼슘 염 함유 입자가 인산3칼슘, 알파인산3칼슘, 베타인산3칼슘 및 인산칼슘, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택된 것이고/이거나, 상기 칼슘 염 함유 입자들이 약 1.5 내지 약 2의 Ca/P 비율을 갖는 것인 다성분 시스템.
제 1 항에 있어서, 상기 피브리노겐 성분 (a)중의 피브리노겐의 양이 약 10 내지 약 200 mg/ml 범위인 다성분 시스템.
제 1 항에 있어서, 상기 트롬빈 성분 (b)중의 트롬빈의 양이 최종 응고된 조성물 중에 트롬빈이 약 1 IU/ml 이상으로 존재할 정도의 양인 다성분 시스템.
제 1 항에 있어서, 상기 성분 (c)중의 조영제의 양이 최종 응고된 조성물 중에 조영제가 약 100 내지 약 800 mg/ml의 범위로 존재할 정도의 양인 다성분 시스템.
제 1 항에 있어서, 상기 성분 (d)중의 1종 이상의 칼슘 염 함유 입자들의 양 이 최종 응고된 조성물을 기준으로 하여 약 1 내지 약 50% w/w 범위인 다성분 시스템.
제 1 항에 있어서, 상기 성분 (a)중의 피브리노겐의 양은 약 10 내지 약 200 mg/ml 범위이고, 상기 성분 (b)중의 트롬빈의 양은 최종 응고된 조성물 중에 트롬빈이 약 1 IU/ml 이상으로 존재할 정도의 양이며, 상기 성분 (c)에 함유된 조영제의 양은 최종 응고된 조성물에 조영제가 약 100 내지 약 800 mg/ml의 범위로 존재할 정도의 양이고, 성분 (d)중의 1종 이상의 칼슘 염 함유 입자들의 양은 최종 응고된 조성물을 기준으로 하여 약 1 내지 약 50% w/w 범위인 다성분 시스템.
제 1 항에 있어서, 상기 칼슘 염 함유 입자들의 직경이 약 100 ㎛ 미만인 다성분 시스템.
제 12 항에 있어서, 상기 칼슘 염 함유 입자들의 직경이 약 50 ㎛ 미만인 다성분 시스템.
피브리노겐을 포함하는 성분 (a);

트롬빈을 포함하는 성분 (b);

1종 이상의 조영제를 포함하는 성분 (c); 및

직경이 약 200㎛ 이하인 1종 이상의 칼슘 염 함유 입자들을 포함하는 성분 (d)를 포함하고, 상기 성분 (a) 내지 (d)중 1종 이상 또는 모두는 고형물 형태로 존재하는 것인, 주입 가능한 골 증강 조성물용 다성분 시스템.
피브린을 포함하는 성분 (a);

트롬빈을 포함하는 성분 (b);

1종 이상의 조영제를 포함하는 성분 (c); 및

직경이 약 200㎛ 이하인 1종 이상의 칼슘 염 함유 입자들을 포함하는 성분 (d)를 포함하는, 주입 가능한 골 증강 조성물.
제 15 항에 있어서, 상기 조영제가 1종 이상의 요오드 함유 유기 화합물을 포함하는 것인 주입 가능한 골 증강 조성물.
제 15 항에 있어서, 상기 조영제가 디아트리조에이트(메글루민), 이오데콜, 이오딕산올, 이오프라톨, 이오굴라미드, 이오헥솔, 이오메프롤, 이오파미돌, 이오프로미드, 이오트롤, 이오베르솔, 이옥사글레이트, 메트리자미드 및 이들의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택된 것인 주입 가능한 골 증강 조성물.
제 15 항에 있어서, 상기 칼슘 염 함유 입자가 인산3칼슘, 알파인산3칼슘, 베타인산3칼슘, 인산칼슘, 인산칼슘의 다형체, 히드록시아파타이트, 탄산칼슘, 황산칼슘 및 이들의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 주입 가능한 골 증 강 조성물.
제 18 항에 있어서, 상기 칼슘 염 함유 입자가 인산3칼슘, 알파인산3칼슘, 베타인산3칼슘 및 인산칼슘, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택된 것이고/이거나, 상기 칼슘 염 함유 입자들이 약 1.5 내지 약 2의 Ca/P 비율을 갖는 것인 주입 가능한 골 증강 조성물.
제 15 항에 있어서, 상기 성분 (a)중의 피브린의 양이 최종 응고된 조성물 중에서 약 5 내지 약 100 mg/ml 범위인 주입 가능한 골 증강 조성물.
제 15 항에 있어서, 상기 성분 (b)중의 트롬빈의 양이 최종 응고된 조성물 중에서 약 1 IU/ml 이상인 주입 가능한 골 증강 조성물.
제 15 항에 있어서, 상기 성분 (c)중의 조영제의 양이 최종 응고된 조성물 중에서 약 100 내지 약 800 mg/ml의 범위인 주입 가능한 골 증강 조성물.
제 15 항에 있어서, 상기 성분 (d)에 존재하는 1종 이상의 칼슘 염 함유 입자들의 양이 최종 응고된 조성물을 기준으로 하여 약 1 내지 약 50% w/w 범위인 주입 가능한 골 증강 조성물.
제 15 항에 있어서, 상기 성분 (a)중의 피브린의 양은 최종 응고된 조성물 중에서 약 5 내지 약 100 mg/ml 범위이고, 상기 성분 (b)중의 트롬빈의 양은 최종 응고된 조성물 중에서 약 1 IU/ml 이상이며, 상기 성분 (c)에 함유된 조영제의 양은 최종 응고된 조성물에서 약 100 내지 약 800 mg/ml의 범위이고, 성분 (d)중의 상기 1종 이상의 칼슘 염 함유 입자들의 양은 최종 응고된 조성물을 기준으로 하여 약 1 내지 약 50% w/w 범위인 주입 가능한 골 증강 조성물.
제 15 항에 있어서, 상기 칼슘 염 함유 입자들의 직경이 약 100 ㎛ 미만인 주입 가능한 골 증강 조성물.
제 25 항에 있어서, 상기 칼슘 염 함유 입자들의 직경이 약 50 ㎛ 미만인 주입 가능한 골 증강 조성물.
제 15 항에 있어서, 겔화된 상태 또는 응고된 상태로 존재하고, 뼈의 무기화되지 않거나 비어있는 부분내로 주입하기에 적합한 점도를 갖는 주입 가능한 골 증강 조성물.
피브린을 포함하는 성분 (a);

트롬빈을 포함하는 성분 (b);

1종 이상의 조영제를 포함하는 성분 (c); 및

직경이 약 200㎛ 이하인 1종 이상의 칼슘 염 함유 입자들을 포함하는 성분 (d)를 포함하는 조성물을 골 질환을 앓는 환자의 뼈의 무기화되지 않거나 비어있는 부분내로 주입하는 것을 포함하는, 골 질환을 앓는 환자에서의 골 증강 방법.
제 28 항에 있어서, 상기 골 질환이 척추, 골반 및 팔뚝에서의 골다공증, 및 양성 및 악성 병소로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 방법.