ES2909236T3 - Formulaciones de antibióticos para el dolor lumbar - Google Patents

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Abstract

Una composición farmacéutica inyectable para aliviar y/o tratar el dolor lumbar que comprende: (a) una cantidad eficaz de un antibiótico seleccionado de vancomicina y linezolida; (b) un hidrogel termosensible compuesto de poloxamer 407, en donde dicho poloxamer 407 está presente de aproximadamente el 2% a aproximadamente el 20% en peso o en volumen de la composición; (c) el agente de contraste no iónico iohexol; y (d) por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde la composición es una solución acuosa a una temperatura de aproximadamente 4º C a aproximadamente 25º C, opcionalmente en donde la solución acuosa gelifica a una temperatura de aproximadamente 32º C a aproximadamente 38º C.

Description

DESCRIPCIÓN
Formulaciones de antibióticos para el dolor lumbar
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se dirige a composiciones farmacéuticas inyectables que comprenden hidrogeles termosensibles cargados con antibióticos para aliviar el dolor lumbar. En particular, las composiciones inyectables comprenden hidrogeles termosensibles a base de Poloxamer cargados con vancomicina o linezolida.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
El dolor de la parte inferior de la espalda o dolor lumbar (LBP) es común entre la población general en todo el mundo. El National Institute of Neurological Disorders and Stroke publicó en Low Back Pain Fast Sheet que casi todas las personas tienen dolor lumbar en algún momento de su vida. Sin embargo, se ha informado que sólo una pequeña proporción (aproximadamente el 20%) de los pacientes con dolor lumbar pueden diagnosticarse basándose en la presencia o presentación de una causa anatomopatológica (Waddell, Spine 1987, 12: 632-44). En consecuencia, aproximadamente el 80% de los pacientes con dolor lumbar se clasifican como "LBP no específico".
Por lo tanto, es difícil diagnosticar y tratar el dolor lumbar.
Aunque el LBP se relaciona con diferentes patologías de la columna, se ha demostrado que hay una asociación positiva entre los cambios Modic (edema óseo) en la MRI y el LBP no específico con una razón de probabilidad (OR) media de 4,5. Una revisión sistemática reciente de Jensen et al. mostró que la prevalencia de cualquier tipo de cambios Modic (por ejemplo, Tipos I-III) en pacientes con LBP no específico fue del 46% en comparación con el 6% en la población general (Jensen et al., Eur. Spine J. 2008, 17:1407-1422). Estos descubrimientos son relevantes ya que el dolor lumbar crónico (CLBP) rara vez puede atribuirse de manera fiable a causas patoanatómicas específicas. Kjaer et al. también observó una fuerte asociación entre los cambios Modic y el LBP en el último año, particularmente para los cambios Modic Tipo 1 (MCI), en una muestra de 412 personas de 40 años de edad de la población general (Kjaer et al., Spine 2005, 30:1173- 80). En un estudio de Albert et al., se evaluaron 166 pacientes con ciática (92% de una hernia de disco lumbar) (Eur. Spine J. 2007, 16(7): 977-982). A todos se les realizó una exploración por resonancia magnética (MRI) en la etapa aguda y en el seguimiento 14 meses después. En el seguimiento, el 60% de los pacientes con cambios Modic padecían LBP, mientras que en el grupo sin cambios Modic solo el 20% presentaba LBP (razón de probabilidad (OR) media de 6,1 (2,9-13,1)) (p<0,0001). La prevalencia de los cambios Modic aumentó durante los 14 meses del 25% al 49%.
Los cambios Modic, caracterizados por edema (o inflamación) en las vértebras, implican la ruptura y fisura de la placa terminal con regiones de degeneración (por ejemplo, disco intervertebral degenerado), regeneración, formación de hueso reactivo, edema de la placa terminal y granulación vascular del tejido (Modic et al., Radiology, 1988, 166:193-199 y Modic et al., Radiology, 1988, 168:177-186). Se plantea la hipótesis de que la patología de los cambios Modic está relacionada con la infección. Se sugiere un modelo de enfermedad donde el daño del disco/placa terminal y la persistencia de un estímulo inflamatorio crean condiciones predisponentes. El riesgo de desarrollar cambios Modic probablemente depende del potencial inflamatorio del disco y de la capacidad de la médula ósea para responder a él. se piensa que el Proprionibacterium acnes (P. acnes) el interior de los discos intervertebrales no piógenos es un patógeno que causa cambios Modic y dolor lumbar inespecífico. Stirling et al. descubrió que el tejido nuclear extirpado bajo estrictas condiciones estériles durante la cirugía de discos herniados lumbares estaba infectado con organismos anaerobios de baja virulencia, Proprionibacterium acnes (P. acnes) y Corynebateriumpropinquum en el 53% de los pacientes (Stirling et al., Lancet, 2001, 357:2024-2025). Corsia et al. replicaron el estudio de Stirling y evacuaron material discal extruido en 30 hernias discales lumbares: el 71% estaba infectada, el 36% con Staphylococcus y el 18% con P. acnés; y en 30 hernias de disco cervical descubrieron que el 59% estaban infectadas, el 37% con P. acnes (Resumen de la Scoliosis Research Society Annual Meeting (2003)).
Agarwal et al. cultivaron material de 52 pacientes y descubrieron que 10 (19%) estaban infectados y en el 70% de ellos, el P. acnes fue el único organismo aislado (Spine J. 2010, 10: S45-S46). El P. acnes aislado de un paciente asociado con cambio Modic y degeneración del disco, cuando se inocula en los discos intervertebrales, puede inducir la degeneración del disco y cambios Modic (Chen et al., BiomedRes Int. 2016: 9612437. doi:
10.1155/2016/9612437. Epub 26 de enero de 2016; y Chen et al., Int Orthop. 2016, 40(6): 1291-8. doi:
10.1007/s00264-016-3115-5. Epub 28 de enero de 2016). Un estudio reciente también demostró que en el plazo de una semana de la inoculación de P. acnes, aislado asépticamente de un disco L4/5 humano sintomático con MC1, en discos de cola de rata, el P. acnes prolifera e induce una reacción inflamatoria y degeneración, y provoca cambios similares a los de MC1 en la médula ósea adyacente (Dudli et al., J Orthop Res.2016, 34(8):1447-1455).
Se plantea la hipótesis de que las bacterias anaerobias (como P. acnes) de la boca y la piel pueden acceder al disco. La inflamación local en el hueso adyacente puede ser un efecto secundario debido a la producción de citoquinas y ácido propiónico, donde la infección está en el disco y el cambio Modic es un "efecto secundario" que se manifiesta en el hueso.
En un estudio de cohorte de 61 pacientes inmunocompetentes sometidos a cirugía por una hernia de disco lumbar, se extrajo material nuclear durante la cirugía en condiciones estériles estrictas y se probó para detectar la presencia de bacterias. El estudio reveló que el 46% de los pacientes tenían material nuclear infectado, el 84% de estos con P. acnes. También se demostró que el 80% de los pacientes con discos de los que se cultivaron bacterias anaeróbicas desarrollaron nuevos cambios Modic en las vértebras adyacentes a la hernia de disco anterior, en comparación con solo el 44% sin infección identificada o infección bacteriana aeróbica (Eur Spine J., 2013, 22(4): 690-696).
La terapia con antibióticos puede ser eficaz en el tratamiento del dolor lumbar crónico (hernia discal con cambio Modic Tipo 1). En un estudio de antecedentes, 32 pacientes con CLBP, después de una hernia de disco lumbar de hasta dos años de duración asociada con cambios Modic, fueron tratados por vía oral con amoxicilinaclavulanato (500 mg/125 mg) 3 veces al día durante 90 días. Tres pacientes abandonaron debido a la diarrea. Al final del tratamiento y en el seguimiento a largo plazo (media de 10,8 meses), hubo una mejora tanto clínicamente importante como estadísticamente significativa (p<0,001) en todas las medidas de resultados en los pacientes que completaron el tratamiento (29 de 32) (Br. J. Sports Med. 2008, 42: 969-973). Otro estudio sobre la administración oral de antibióticos (amoxicilina/ácido clavulánico) realizado por Alberto et al. (Eur Spine J. 2013, 22(4): 697-707) mostró que los pacientes que reciben tratamiento con antibióticos tienen una reducción del 30% de la puntuación de referencia del individuo y una reducción de 2 puntos en la escala de calificación de LBP, así como una efectividad secundaria en presentaciones fenotípicas como como dolor en las piernas, horas con LBP durante las últimas 4 semanas, dolor constante, calificación de Modic por MRI, análisis de suero y días con baja por enfermedad, etc. Estos resultados respaldaron la hipótesis de que la infección bacteriana puede desempeñar un papel en el LBP con cambios Modic.
Aunque varios enfoques de tratamiento no quirúrgicos, incluyendo las inyecciones intradiscales de esteroides, anticuerpos anti-TNF-a, antibióticos y bisfosfonatos, han demostrado cierta eficacia a corto plazo en estudios clínicos no replicados para reducir los cambios Modic y CLBP, ninguno de estos enfoques tiene éxito y provoca resultados controvertidos. No existe una terapia ideal para los cambios Modic.
En este contexto, hay una necesidad en la técnica de modalidades para abordar el tratamiento, el alivio, la prevención y/o la mitigación del dolor que coincida con enfermedades, afecciones o trastornos de los huesos, articulaciones, ligamentos y/o tendones, especialmente los asociados con cambios Modic o edema óseo. La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas, formulaciones de antibióticos para aliviar, tratar y prevenir el dolor lumbar. En particular, la presente invención proporciona formulaciones de antibióticos que pueden aumentar la administración de antibióticos a las cavidades y las vértebras enfermas y, por lo tanto, mejorar la eficacia del tratamiento de los cambios Modic y el LBP.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
La presente invención proporciona composiciones y formulaciones farmacéuticas de acuerdo con las reivindicaciones adjuntas que comprenden antibióticos como ingredientes activos adecuados para administrar en los sitios espinales infectados para tratar, prevenir, mejorar y/o mitigar uno o más tipos de dolor, o presentaciones fenotípicas coincidentes con una afección clínica de los huesos, articulaciones, ligamentos o tendones. También se proporcionan kits, paquetes y métodos de uso de los mismos.
De acuerdo con la presente invención, las composiciones y formulaciones son soluciones acuosas a temperatura fría y forman hidrogeles in situ en respuesta a la temperatura corporal cálida. La formulación de la presente invención es inyectable y termosensible.
En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden una cantidad eficaz de por lo menos un antibiótico. El antibiótico puede seleccionarse de vancomicina y linezolida. En una realización, el antibiótico es vancomicina, incluyendo la sal de vancomicina o la base libre. La vancomicina puede cargarse en la composición farmacéutica con de aproximadamente un 1% a aproximadamente un 50% en peso o en volumen de la composición. En algunos aspectos, puede cargarse con de aproximadamente un 1% a aproximadamente un 30%, o de aproximadamente un 1% a aproximadamente un 20%, o de aproximadamente un 2,5% a aproximadamente un 20% en peso o en volumen de la composición. En un aspecto, la composición puede cargarse con un 1% (10 mg/ml), 2,5% (25 mg/ml), 5% (50 mg/ml), 10% (100 mg/ml), 20% (200 mg/ml)) o 50% (500 mg/ml) de vancomicina. En otra realización, el antibiótico es linezolida. La linezolida puede cargarse en la composición farmacéutica con aproximadamente de un 1% a un 50% en peso o en volumen de la composición. En algunos aspectos, puede cargarse con de aproximadamente un 1% a aproximadamente un 20%, o de aproximadamente un 2,5% a aproximadamente un 20% en peso o en volumen de la composición. En un aspecto, la composición puede comprender aproximadamente un 1% (10 mg/ml), 2,5% (25 mg/ml), 5% (50 mg/ml), 10% (100 mg/ml), 20% (200 mg/ml) o 50% (500 mg/ml) de linezolida.
En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden por lo menos un polímero biodegradable y biocompatible farmacéuticamente aceptable que forma hidrogel en respuesta al aumento de temperatura. En algunos aspectos, los polímeros termosensibles son Poloxamer 407. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden comprender Poloxamer 407 con de aproximadamente un 5% a aproximadamente un 20% en peso o en volumen de la composición. Preferiblemente, puede comprender Poloxamer 407 con de aproximadamente un 10% a aproximadamente un 20% en peso o en volumen de la composición. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden comprender además otro Poloxamer, como el Poloxamer 188, con de aproximadamente un 5% a aproximadamente un 20% en peso o en volumen de la composición.
En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden comprender además uno o más excipientes para aumentar la solubilidad de la linezolida. En algunos aspectos, el excipiente es una ciclodextrina. La composición puede comprender de un 15% a un 40% de ciclodextrina en peso o en volumen de la composición. En un ejemplo, puede comprender aproximadamente un 20%, 25% o 30% de ciclodextrina.
En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden prepararse como vehículos para facilitar la inyección. En un aspecto, el vehículo que facilita la inyección comprende un tinte radiopaco, por ejemplo, Iohexal, Iopamidol, Ioxilan, Iopromida, Iodixanol, Diatrizoato, Metrizoato o Ioxaglato. Un vehículo inyectable que comprende la presente composición puede administrarse localmente en o cerca de un hueso, una articulación, un ligamento o un tendón, como la vértebra.
En algunas realizaciones, las composiciones pueden formar hidrogeles termosensibles inyectables para la administración local de antibióticos. Las formulaciones óptimas proporcionan una cantidad eficaz de antibióticos para el tratamiento local del dolor lumbar.
Las formulaciones de la presente invención pueden aplicarse a un sujeto que lo necesite en el disco intervertebral lumbar y/o las vértebras, ligamentos, músculos y articulaciones adyacentes, y la aplicación se lleva a cabo mediante cirugía abierta o mediante inyección o mediante una técnica microquirúrgica o percutánea.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un kit que comprende las presentes composiciones, vehículos y una jeringuilla y/o aguja para administrar la formulación inyectable estéril de la presente invención.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La FIG. 1 muestra la proliferación de S. aurens tras tratamiento profiláctico con vancomicina.
La FIG. 2 muestra una liberación acumulativa representativa de vancomicina y linezolida formulada en hidrogeles de Poloxamer.
La FIG. 3muestra la evaluación de la carga de bacterias S. aureus por disco cuando se dosifica con linezolida y vancomicina en diferentes formulaciones en un modelo terapéutico.
La FIG. 4 es un histograma del porcentaje de discos estériles cuando se dosifica con linezolida y vancomicina en diferentes formulaciones.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Lo anterior ha resumido bastante ampliamente las características y ventajas técnicas de la presente invención para que la descripción detallada de la invención que sigue pueda entenderse mejor. En lo sucesivo se describirán características y ventajas adicionales de la invención que forman el objeto de las reivindicaciones de la invención. Los expertos en la técnica deberían apreciar que la concepción y la realización específica divulgadas pueden utilizarse fácilmente como base para modificar o diseñar otras estructuras para llevar a cabo los mismos propósitos de la presente invención. Los expertos en la técnica también deberían darse cuenta de que tales construcciones equivalentes no se apartan del espíritu y alcance de la invención como se establece en las reivindicaciones adjuntas. Las características novedosas que se cree que son características de la invención, tanto en cuanto a su organización como a su método de funcionamiento, junto con objetos y ventajas adicionales, se entenderán mejor a partir de la siguiente descripción cuando se considere en relación con las figuras acompañantes. Sin embargo, debe entenderse expresamente que cada una de las figuras se proporciona únicamente con el propósito de ilustración y descripción y no se pretende que sea una definición de los límites de la presente invención.
La presente invención se refiere a la administración local y controlada de una cantidad eficaz de medicamento activo en un sitio o sitios enfermos, o áreas próximas al sitio o sitios que necesitan ser tratados. Los fármacos activos se formulan en polímeros termosensibles que forman geles degradables en respuesta a los cambios de temperatura. Estos portadores termosensibles, que son soluciones acuosas en frío o a temperatura ambiente durante un período de tiempo que es lo suficientemente largo para la administración en el sitio o sitios objetivo, forman un gel in situ a temperatura corporal y liberan los fármacos activos transportados al sitio o sitios objetivo. Tales formulaciones y administración pueden aumentar la cantidad de fármacos activos en los sitios objetivo.
La presente invención se basa en descubrimientos en estudios humanos de que el dolor lumbar se asocia a menudo con el cambio Modic y la hernia de disco en los que se observa una infección bacteriana. De acuerdo con ello, se proporcionan composiciones farmacéuticas, formulaciones y métodos para tratar, prevenir, mejorar y/o mitigar uno o más tipos de dolor o presentación fenotípica que coincidan con enfermedades, afecciones o trastornos de los huesos, articulaciones, ligamentos y/o o tendones, especialmente donde hay una asociación con cambios Modic o edema óseo provocado por infección bacteriana. En particular, también se proporcionan en la presente invención formulaciones que pueden inyectarse fácilmente en sitios cercanos a los sitios infectados y proporcionar tratamiento para el dolor en el paciente.
Estudios anteriores han demostrado que la vancomicina puede dispersarse en matrices de Poloxamer para una liberación controlada y prolongada de la vancomicina. La combinación no afecta las características reológicas de las matrices de Poloxamer ni a la actividad antibiótica de la vancomicina (Veyries et al., Int. J. Pharm., 1999, 192(2): 183-193). Estas investigaciones anteriores indican que los polímeros termosensibles como los Poloxamers pueden ser útiles como vehículo de administración de fármacos.
Kalorewicz et al., (Polim. Med, 2011, 41(4) 3-15) en un estudio in vitro demostró que la vancomicina dispersada en una solución de Pluronic F-127 al 25% puede convertirse en gel en respuesta al aumento de temperatura. La vancomicina se libera del hidrogel. La vancomicina se ha formulado con Poloxamer 407 para la administración local en el oído infectado con MRSA (Staphylococcus aureus resistente a la meticilina). La administración local sostenida de vancomicina desde la matriz del gel inhibe eficazmente el crecimiento de MRSA y cura por completo la otitis media provocada por la infección por MRSA en un modelo preclínico (Lee et al., J Control Release, 2004, 96(1): 1-7).
De acuerdo con la presente invención, se describen composiciones, formulaciones y métodos que son útiles para tratar, aliviar, prevenir o mitigar el dolor o las presentaciones fenotípicas que coinciden con una afección clínica. Los tipos de dolor pueden incluir, pero no se limitan a, dolor agudo, dolor subagudo, dolor crónico o constante, dolor local, dolor radicular, dolor referido, dolor somático, dolor irradiado, dolor neuropático, dolor inflamatorio y dolor de origen mixto o no específico. El dolor puede presentarse en varias partes del cuerpo, incluyendo las extremidades, los músculos, la piel, las articulaciones o los tejidos u órganos profundos. Como tal, el dolor puede estar presente en los brazos, las piernas, las manos, los pies, el cuello, las articulaciones, la pelvis o la columna (incluida la columna cervical, torácica, lumbar o sacra).
Las presentaciones fenotípicas, definidas como cualquier manifestación externa, ya sean percibidas o experimentadas por un sujeto, pueden incluir, pero no se limitan a, cualquier tipo de dolor en general, trastornos del sueño nocturno debido al dolor, dolor durante la maniobra de Valsalva, dolor durante la flexión activa de columna lumbar, dolor durante la extensión activa de la columna lumbar, prueba de compresión craneal positiva, dolor durante la prueba de salto, dificultad para voltearse en la cama, dificultad para levantarse de una silla, dificultad para subir escaleras, dificultad para agacharse o arrodillarse y dificultad para permanecer de pie o caminar durante mucho tiempo. Una presentación fenotípica puede ser cualquier tipo de dolor, estar acompañada de dolor o ser el agente causal (o resultado) del dolor.
Las enfermedades, afecciones o trastornos de los huesos, articulaciones, ligamentos y/o tendones que coinciden con el dolor incluyen, pero no se limitan a: cambios Modic, edema óseo, hernia de disco lumbar, tendinitis, ruptura de tendones, inflamación de ligamentos, ruptura de ligamentos, sinfisiólisis, síndrome de la cintura pélvica y enfermedad de Scheuermann.
El dolor o la presentación fenotípica puede estar (1) provocado por la enfermedad, afección o trastorno, (2) producirse al mismo tiempo que la enfermedad, afección o trastorno, (3) estar presente en o cerca del sitio de la enfermedad, afección o trastorno, o (4) cualquier combinación de los anteriores. El dolor, si está presente, puede medirse con el cuestionario de Roland Morris de discapacidad específica de la enfermedad (RMDQ), la escala de calificación del dolor lumbar (LBPRS), las horas con dolor lumbar durante las últimas 4 semanas, el cuestionario de salud SF-36, el cuestionario de salud EQ-5D cuestionario, días de baja por enfermedad debido al dolor y molestias informadas por el paciente. Los cuestionarios de salud RMDQ, LBPRS, SF 36 y EQ-5D son sistemas de calificación bien reconocidos y ampliamente utilizados. Los ejemplos de enfermedades que provocan dolor lumbar incluyen artritis, hiperostosis esquelética idiopática difusa (DISH o enfermedad de Forestier), ciática, enfermedad degenerativa del disco, estenosis espinal lumbar, espondilolistesis, hernia discal, escoliosis, radiculopatía, disfunción articular, coccigodinia, endometriosis y osteoporosis.
I. Composiciones de la presente invención
Las composiciones y formulaciones farmacéuticas de la presente invención comprenden componentes antibióticos en combinación con uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables para tratar, prevenir, mejorar o mitigar el dolor. Las composiciones y formulaciones farmacéuticas pueden comprender opcionalmente una o más sustancias activas adicionales, por ejemplo, sustancias terapéutica y/o profilácticamente activas.
En algunas realizaciones, las composiciones se administran a humanos, pacientes o sujetos humanos. Para los propósitos de la presente divulgación, la frase "ingrediente activo" se refiere de manera general a un antibiótico o una combinación de antibióticos que se administrarán como se describe en la presente.
Las formulaciones de las composiciones farmacéuticas descritas en la presente pueden prepararse mediante cualquier método conocido o desarrollado en el futuro en la técnica de la farmacología. En general, tales métodos de preparación incluyen el paso de asociar el ingrediente activo con un excipiente y/o uno o más ingredientes auxiliares y luego, si es necesario y/o deseable, dividir, dar forma y/o envasar el producto en un unidad monodosis o multidosis deseada.
Una composición farmacéutica de acuerdo con la invención puede prepararse, envasarse y/o venderse a granel, como una dosis unitaria individual y/o como una pluralidad de dosis unitarias individuales. Como se usa en la presente, una "dosis unitaria" es una cantidad discreta de la composición farmacéutica que comprende una cantidad predeterminada del ingrediente activo. La cantidad del ingrediente activo es generalmente igual a la dosificación del ingrediente activo que se administraría a un sujeto y/o una fracción conveniente de dicha dosis como, por ejemplo, la mitad o un tercio de dicha dosificación.
La composición farmacéutica de la presente invención puede comprender una cantidad terapéuticamente eficaz de antibiótico formulado en un hidrogel termosensible y por lo menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. Las cantidades relativas del ingrediente activo (es decir, antibiótico), el excipiente farmacéuticamente aceptable y/o cualquier ingrediente adicional en una composición farmacéutica de acuerdo con la invención variarán, dependiendo de la identidad, tamaño y/o condición del sujeto tratado y dependiendo además de la vía por la que se vaya a administrar la composición. A modo de ejemplo, la composición farmacéutica puede comprender entre el 0,1% y el 100%, por ejemplo, entre el 0,5% y el 50%, entre el 1 y el 30%, entre el 5 y el 60%, entre el 10 y el 80%, por lo menos el 90%, por lo menos el 80%, por lo menos el 70%, por lo menos el 60%, o por lo menos el 50% de ingrediente activo en la composición.
Una composición farmacéutica de acuerdo con la invención puede ser inyectable. Las composiciones farmacéuticas inyectables se formulan para inyectarse en un disco intervertebral, espacio intervertebral, espacio intraarticular, ligamento, tendón, unión de tendón y hueso, o sitio adyacente al edema óseo. Las formulaciones inyectables comprenden por lo menos un polímero que forma una solución a temperatura fría pero se gelifica a temperatura corporal. Los hidrogeles termosensibles transportan los antibióticos cargados al sitio de inyección, donde el antibiótico es eficaz contra las infecciones. La formulación gelificante de la presente invención puede permanecer el tiempo suficiente en el lugar inyectado para que el antibiótico se difunda en el tejido del disco. Esta característica es particularmente beneficiosa en discos dañados donde una administración bastante fluida podría filtrarse rápidamente del disco cuando se extrae la aguja de inyección.
En algunos ejemplos, las composiciones pueden comprender por lo menos otro agente antiinflamatorio u otro agente antiinfeccioso. En partículas, las composiciones inyectables comprenden hidrogeles termosensibles a base de Poloxamer cargados con vancomicina o linezolida.
En algunas realizaciones, una composición farmacéutica inyectable de acuerdo con la invención puede comprender un agente de contraste. El agente de contraste puede ser un agente iónico o un agente no iónico, incluyendo pero no limitados a, iohexol, iopamidol, Iopromida, ioxilan, iodixanol, ioversol, diatrizoato, metrizoato, iotalamato e ioxaglato.
En algunas realizaciones, una composición farmacéutica inyectable de la presente invención puede comprender además por lo menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunos aspectos, el excipiente puede ser una ciclodextrina.
Ingredientes activos
Como se describe en los antecedentes, el dolor lumbar a menudo está estrechamente relacionado con los cambios Modic después de una hernia de disco lumbar. Como a menudo se observan bacterias anaerobias en los tejidos nucleares de los discos herniados lumbares, las composiciones farmacéuticas de la presente invención que comprenden por lo menos un antibiótico como ingrediente activo pueden administrarse a pacientes con dolor lumbar o pacientes con riesgo de desarrollar dolor lumbar. En algunas realizaciones, el sujeto al que se administra el agente terapéutico padece o corre el riesgo de desarrollar dolor en o cerca de un hueso, una articulación, un ligamento o un tendón.
Los agentes activos de la invención incluyen cualquier antibiótico que mate o inhiba una o más bacterias objetivo. Las clases representativas de antibióticos adecuados para su uso en las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen betalactámicos (que comprenden penicilinas, cefalosporinas, carbapenémicos, monobactámicos y otros), oxazolidinonas, aminoglucósidos, glicopéptidos, lipopéptidos y glicilciclinas. Antibióticos representativos adicionales adecuados para su uso en la composición farmacéutica de la presente invención comprenden vancomicina, linezolida, eritromicina, rifampicina, ciprofloxacina, ácido fusídico, tetraciclina, clindamicina, doxiciclina, minociclina, imipenem, levofloxacina, gatifloxacina, moxifloxacina, oxitetraciclina, cloranfenicol, cefotaxima, teicoplanina, ofloxacina, metronidazol, fosfomicina, piperacilina, meropenem, torezolid, radezolid, tobramicina, retapamulina, daptomicina, televancina, ceftarolina, ceftobiprol, ortitavancina, dalbavancina, solitromicina o combinaciones de los mismos.
La selección de agentes activos puede depender de los patógenos bacterianos aislados de los discos Modic. Los patógenos bacterianos aislados con mayor frecuencia de los discos Modic son Staphylococcus spp. y P. acnes. Las resistencias a los antibióticos varían en diferentes poblaciones y territorios en todo el mundo. Para tener una terapia robusta y ampliamente eficaz, sería preferible la cobertura de resistencias comunes con P. acnes y Staphylococcus, o con P. acnes solo como mínimo. Preferiblemente, los antibióticos que son eficaces contra los aislados clínicos actuales de cualquier sitio de infección pueden seleccionarse como agentes activos de las presentes composiciones y formulaciones, dados los perfiles de resistencia de los patógenos aislados en el sitio de infección asociados con cambios Modic.
Por ejemplo, las formulaciones farmacéuticas de la presente invención pueden comprender agentes activos para tratar tanto Staphylococcus spp. como P. acnes, que son los patógenos bacterianos aislados con mayor frecuencia de los discos Modic. En algunos aspectos, las formulaciones farmacéuticas de la presente invención pueden comprender por lo menos un antibiótico para el tratamiento de la infección por P. acnes que provoca la mayoría de las infecciones investigadas, aproximadamente el 38% de los pacientes Modic Tipo 1. Evidencia de tratamientos anteriores con una serie de terapias antibacterianas potenciales para P. acnes y Staphylococcus spp. identificaron respectivamente varios antibióticos que son eficaces contra por lo menos uno de los patógenos. Los antibióticos ejemplares para P. acnes incluyen cloranfenicol, linezolida, retapamulina, estreptomicina, vancomicina, teicoplanina, daptomicina, dalbavancina y rifampicina. Los antibióticos ejemplares para Staphylococcus incluyen Linezolida, Retapamulina, Vancomicina, Teicoplanina, Daptomicina, Televancina, Dalbavancina, Rifampicina y Netilmicina.
De acuerdo con la presente invención, los antibióticos que son eficaces contra tanto P. acnes como Staphylococci pueden seleccionarse como agentes activos de las presentes composiciones y formulaciones. En algunas realizaciones, puede seleccionarse una combinación de antibióticos que son eficaces contra P. acnes y Staphylococci. Tales antibióticos pueden seleccionarse de Linezolida, Retapamulina, Vancomicina, Teicoplanina, Daptomicina, Televancina, Dalbavancina y Rifampicina. Preferiblemente, tales antibióticos pueden ser linezolida y vancomicina.
En una realización, el antibiótico es vancomicina. La vancomicina es un glicopéptido hidrófilo contra bacterias Gram-positivas, incluyendo las especies de Staphylococcus y Enterococcus. Se usa comúnmente debido a su eficacia en el tratamiento de infecciones grampositivas graves (Olsson et al., APMIS. 2012, 120(10):778-785). Los parámetros farmacocinéticos para la vancomicina y el perfil de concentración-tiempo de vancomicina sérica de una variedad de población de pacientes han sido bien caracterizados. Se espera que el objetivo de las concentraciones de vancomicina dentro de un intervalo relativamente estrecho pueda minimizar la toxicidad y aun así lograr el éxito terapéutico. La Infectious Diseases Society of America recomienda que la relación de área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC): concentración inhibidora mínima (MIC) sea el parámetro farmacodinámico más útil para predecir la efectividad de la vancomicina para erradicar S. aureus (Rybak et al.., American J. Health system Pharmacy, 2009, 66(1): 82-98). Una estrategia de dosificación para aumentar la concentración de vancomicina y reducir su toxicidad puede potenciar la eficacia en la erradicación de bacterias y el tratamiento de infecciones. También se muestra que la vancomicina puede usarse con seguridad contra infecciones, por ejemplo, para cirugía de columna (Gans et al., Spine (Phila Pa 1976). 2013, 38(19):1703-1707; y Sweet et al., Spine (Phila Pa 1976), 2011, 36(24):2084-2088). En el contexto de la presente invención, la eficacia de la vancomicina contra la infección que provoca cambios Modic se basa en lograr una exposición adecuada de la vancomicina en el área infectada del hueso, la articulación, el ligamento y el tendón.
En otra realización, el antibiótico es linezolida. La linezolida es la primera oxazolidinona usada clínicamente contra la mayoría de las bacterias Gram-positivas que causan enfermedades, incluyendo los estreptococos, los enterococos resistentes a la vancomicina (VRE) y el Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA) (Gaudin et al., Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2013, 32(2):195-198). Se ha usado con éxito para el tratamiento de pacientes con endocarditis y bacteriemia, osteomielitis, infecciones articulares y tuberculosis y se usa a menudo para el tratamiento de infecciones complicadas cuando han fallado otras terapias (Gautier et al., JM.J Biomater Appl.
2012, 26(7):811-828;Tsiolis et al., Surg Infect (Larchmt). 2011, 12(2): 131-135). El uso a largo plazo (por ejemplo, más de 2 semanas) de linezolida podría provocar efectos secundarios graves (Falagas et al., Int. JAntimic Agents, 2007, 29(3): 233-239). La inezolida se absorbe bien, con una biodisponibilidad de aproximadamente el 100% en voluntarios sanos. La linezolida puede penetrar en los tejidos relativamente rápido para alcanzar su MIC a 4 mg/l. También puede penetrar en discos intervertebrales y tejidos circundantes (Komatsu et al., Eur Spine J. 2010, 19(12): 2149-2155). Las tasas de éxito más altas para la linezolida pueden producirse a valores de AUC: MIC de 80-120 y cuando las concentraciones permanecen por encima de la MIC durante todo el intervalo de dosificación (revisado por Dryden, J. Antimicrob. Chemother. 2011,66 (supl. 4): iv7-iv15).
Se proporciona una cantidad eficaz de las composiciones de la invención basándose, por lo menos en parte, en la bacteria objetivo, los medios de administración y otros determinantes. En general, una cantidad eficaz de la composición proporciona la eliminación o inhibición eficaz de las bacterias objetivo y reduce el dolor o el riesgo de desarrollar dolor en un paciente.
En algunas realizaciones, un nivel de dosificación eficaz del antibiótico de la invención está por encima de la concentración inhibidora mínima (MIC) de la bacteria objetivo.
En ciertas realizaciones, las bacterias objetivo son bacterias anaerobias, como P. acnes, Corynebacterium propinquum o las del género Staphylococcus.
En ciertas realizaciones, se proporcionan terapias de combinación que contienen uno o más antibióticos. Los antibióticos pueden ser vancomicina y linezolida.
I. Fármacos complementarios
Junto con los ingredientes activos de la presente invención pueden administrarse fármacos complementarios (o fármacos administrados en combinación). En ciertas realizaciones, también se administra un fármaco antiinflamatorio, como aspirina, ibuprofeno, ketoprofeno, naproxeno, cefacoxib, rofecoxib, parecoxib, celecoxib, valdecoxib e indometacina. En ciertas realizaciones, también se administra un medicamento para aliviar el dolor, como acetaminofén, morfina, oxicodona y codeína. Los fármacos complementarios también pueden incluir parches, fármacos y/o pomadas analgésicos de venta libre.
Agentes de contraste
Aunque investigaciones anteriores indican que los antibióticos atrapados en Poloxamers, incluyendo vancomicina y linezolida, pueden usarse para la liberación controlada y sostenida de antibióticos para aumentar su eficacia en la inhibición de la proliferación bacteriana (Veyries et al., Int. J. Pharm., 1999, 192(2): 183-193, Veyries et al., Antimicrob Agents Chemother., 2000, 44(4):1093-1096, Kalorewicz et al., Polim. Med, 2011, 41(4) 3-15 y Lee et al., J Control Release, 2004, 96(1): 1-7), ninguno de estos estudios anteriores investiga el efecto de la adición de otros portadores farmacéuticos como los agentes de contraste. Los experimentos realizados en la presente invención indicaron que la adición del agente de contraste Iohexol a las formulaciones que comprenden vancomicina o linezolida aumenta la visibilidad radiográfica de la composición para monitorizar su administración a los sitios enfermos.
De acuerdo con la presente invención, la composición antibiótica de la presente invención puede comprender un agente de radiocontraste. La adición de un agente de radiocontraste en las presentes formulaciones antibióticas ayudará a un practicante clínico (como un médico) a ver el producto que se está administrando y monitorizar el estado del disco que se está administrando usando fluoroscopia. Esta información en tiempo real puede ayudar al practicante a decidir cuándo detener la inyección cuando la cavidad está llena y comienza a tener fugas. El agente de contraste puede ser un agente iónico seleccionado de diatrizoato, metrizoato e ioxaglato o similares, o un agente de contraste no iónico que se selecciona de iohexol, iopamidol, iopromida, iodixanol, ioxilano, ioversol o similares. Preferiblemente, el agente de contraste es un agente no iónico.
II. Formulaciones farmacéuticas
La presente invención proporciona formulaciones farmacéuticas para administrar las composiciones antibióticas como se analiza en la presente en un sitio (o sitios) enfermos para tratar, prevenir, mejorar o mitigar el dolor y eliminar simultáneamente la infección bacteriana en una vértebra cervical, torácica, lumbar o sacra. Las formulaciones pueden comprender composiciones y complejos antibióticos en combinación con uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables. Consideraciones generales en la formulación y/o fabricación de agentes farmacéuticos pueden encontrarse, por ejemplo, en Remington: The Science and Practice of Pharmacy 21a ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2005.
Los antibióticos como la vancomicina y/o la linezolida pueden quedar atrapados en un vehículo de administración para su administración a un sujeto que lo necesite. Además, la formulación puede aumentar la estabilidad y solubilidad de los antibióticos. El vehículo de administración puede ser adecuado para la inyección. Por ejemplo, puede ser una solución acuosa, una solución de baja viscosidad o un termogel reversible. El vehículo es preferiblemente un portador biodegradable y biocompatible. Como se usa en la presente, los términos "biodegradable" y "bioabsorbible" se usan indistintamente. La biodegradación o bioabsorbancia en el contexto de la presente invención se refiere a la degradación, desmontaje, digestión o desaparición de los materiales de administración después de liberar los ingredientes terapéuticamente activos formulados, en el entorno biológico a través de la acción de organismos vivos y más notablemente a pH y temperatura fisiológicos. Las reacciones específicas incluyen pero no se limitan a la degradación química o enzimática.
Los portadores biodegradables usados para formular antibióticos y composiciones de la presente invención pueden ser ácido hialurónico (HA), hidrogeles termosensibles y otros biomateriales poliméricos.
Hidrogeles termosensibles
Biomateriales de hidrogeles termosensibles usados en la administración de fármacos. Son útiles especialmente los hidrogeles termosensibles inyectables con una temperatura de transición solución-gel cercana a la temperatura fisiológica. Los hidrogeles termosensibles son líquidos a baja temperatura (por ejemplo, a temperatura ambiente). Mediante inyección in vivo, los hidrogeles formaron un gel no fluido/rígido a temperatura corporal. La temperatura de transición de fase de solución a gel es referida como temperatura de solución crítica más baja (LCST). Durante varias horas o días, los geles se descomponen. La variación de las concentraciones de los componentes en la formulación puede permitir un buen ajuste de las propiedades, como la LCST o la tasa de degradación, de los geles. Tras la incorporación de agentes farmacéuticos, los sistemas de hidrogeles podrían actuar como depósito de liberación sostenida de fármacos in situ. Los sistemas de hidrogeles termosensibles inyectables tienen una serie de ventajas, que incluyen la simplicidad de la formulación del fármaco, el entorno protector para los fármacos, la administración prolongada y localizada del fármaco y la facilidad de aplicación.
El hidrogel termosensible puede estar compuesto de polímeros sintéticos, polímeros naturales o una combinación de los mismos. Los agentes farmacéuticos (por ejemplo, antibióticos) y los portadores apropiados pueden mezclarse con las soluciones de polímero precursor in vitro antes de la gelificación y el hidrogel cargado con fármaco puede formarse in situ después de la administración in vivo.
En algunas realizaciones, el hidrogel termosensible puede estar formado por polímeros sintéticos. Los polímeros sintéticos pueden incluir, pero no se limitan a, copolímeros tribloque de poli(óxido de etileno)-poli(óxido de propileno)-poli(óxido de etileno) (PEO-PPO-PPO) (también conocidos como Poloxamers® o Pluronics®) y derivados de los mismos, copolímeros a base de poli(N-isopropilacrilamida) (PNIPAAM) y derivados de los mismos, poli(organofosfaceno) y copolímeros de poli(etilenglicol) (PEG)/poliéster biodegradable.
Los Poloxamers® o Pluronics® son polímeros sintéticos termosensibles aprobados por la FDA. Los Poloxamers son copolímeros tribloque no iónicos compuestos por una cadena hidrófoba central de polioxipropileno (poli(óxido de propileno)) flanqueada por dos cadenas hidrófilas de polioxietileno (poli(óxido de etileno)). Los Poloxamers biocompatibles se han usado ampliamente para la administración de fármacos y la ingeniería de tejidos. Los hidrogeles a base de Poloxamer permiten la gelificación reversible bajo cierta temperatura y pH fisiológicos ajustando la composición de PEO y PPO, y el peso molecular y la concentración generales. Los Poloxamers que se han uszado para la administración de fármacos incluyen, pero no se limitan a, Poloxamer® 188 (Pluronic® F-68, FLOCOR o RheothRx), Poloxamer® 237 (Pluronic® F87), Poloxamer® 238 (Pluronic® F-88), Pluronic® F-98, Poloxamer® 124 (Pluronic® L-44), Poloxamer® 184 (L-64), Poloxamer® 338 (Pluronic® F-108), Poloxamer® 401 (Pluronic® L-121) y Poloxamer® 407 (Pluronic® F-127). Las características fisicoquímicas y las propiedades de formación de geles de algunos Poloxamers seleccionados pueden encontrarse en la Tabla 1 de la Patente de Estados Unidos N° 5.702.717.
El Poloxamer® 407 (Pluronic® F-127) es uno de los copolímeros de bloque menos tóxicos y se ha usado ampliamente como sistemas de administración de fármacos. A una concentración del 20% puro (p/p), el Poloxamer® 407 es líquido en una solución acuosa a temperatura ambiente o menos (~25° C), pero forma un gel suave a temperatura corporal (37° C). El Poloxamer® 407 consiste en peso de aproximadamente un 70% de PEO y un 30% de PPO con un peso molecular medio de 11500. Al igual que otros Poloxamers, el Poloxamer® 407 presenta un comportamiento de gelificación termorreversible. El Poloxamer® 407 se ha empleado para la administración de muchos fármacos, proteínas y genes, como se revisa en Gong et al. (Curr. Med. Chem. 2013, 20, 79-94.
En la mayoría de los casos, el hidrogel de Poloxamer® 407 cargado con fármaco permite la liberación sostenida del fármaco durante varias horas o días.
El Poloxamer 188 es un copolímero lineal no iónico que tiene un peso molecular medio de 8400 Daltons y fue aprobado por la FDA hace casi 50 años como reactivo terapéutico para reducir la viscosidad en la sangre antes de las transfusiones. Las propiedades surfactantes del Poloxamer 188 hacen que el copolímero sea extremadamente útil en aplicaciones farmacéuticas.
El Poli NIPAAM (PNIPAAM) es otro material polimérico termosensible bien estudiado. El PNIPAAM tiene propiedades mecánicas y de gelificación adecuadas para hidrógenos inyectables. El PNIPAAM es soluble por debajo de 32° C y precipita rápidamente a 32° C o más en condiciones fisiológicas. La LCST del PNIPAAM puede modularse mediante injertos con otros monómeros. Por ejemplo, la copolimerización de PNIPAAM con un monómero más hidrófilo lleva a una LCST elevada, mientras que la copolimerización de PNIPAAM con un monómero más hidrófobo lleva a una LCST más baja.
Los copolímeros de PEG/poliéster biodegradable son copolímeros de PEG biocompatible hidrófilo con poliésteres alifáticos biodegradables biocompatibles. Los copolímeros de PEG/poliéster descritos en la presente incluyen, pero no se limitan a, copolímeros de bloque de PEG/polilactida (PEG/PLA), copolímeros de bloque de PEG/poli(lactida-co-glicólido) (PeG/PLGA), copolímeros de bloque de PEG/poli(s-caprolactona) (PEG/PCL), copolímeros de PEG/poli(s-caprolactona-co-lactida) (PEG/PCLA) y copolímero de PEG/poli[(R)-3-hidroxibutirato] (PEG/PHB). La síntesis y las propiedades de algunos hidrogeles basados en copolímeros de PEG/poliéster han sido revisadas en Nguyen y Lee (Macromol. Biosci. 2010, 10, 563-579) y Gong et al. (Curr. Med. Chem. 2013, 20, 79-94).
Como ejemplo no limitativo, los copolímeros de PEG/poliéster pueden ser cualquier polímero biodegradable termosensible basado en copolímeros de bloques de poli(éter-éster) descritos en la Patente de Estados Unidos N° 5.702.717.
En algunas realizaciones, el hidrogel termosensible puede estar formado por polímeros naturales. Muchos polímeros naturales muestran termosensibilidad, biocompatibilidad y biodegradación. Sin embargo, algunos polímeros naturales carecen de propiedades termosensibles intrínsecas o tienen termosensibilidad fuera de la temperatura fisiológica. En estos casos, son necesarias modificaciones para mejorar el comportamiento de gelificación termosensible del polímero. Los polímeros naturales que pueden usarse para formar hidrogeles termosensibles incluyen, pero no se limitan a, quitosano y derivados relacionados, metilcelulosa, alginato, ácido hialurónico, dextrano y xiloglucano.
El quitosano, un polisacárido lineal derivado de la desacetilación parcial de la quitina, es un biomaterial aprobado por la FDA ampliamente usado en la administración de fármacos. Como polímero natural, el quitosano tiene ventajas como la biodegradabilidad, la biocompatibilidad, la no toxicidad y propiedades bioadhesivas. Sin embargo, el quitosano no muestra un comportamiento de gelificación termosensible y requiere modificación con otros materiales termosensibles para adquirir termosensibilidad. Como ejemplos no limitativos, los polímeros gelificantes termosensibles derivados del quitosano incluyen quitosano/p-glicerol fosfato (GP), PEG-g-quitosano, copolímero Pluronic-quitosano, quitosano- g-NIPAAM y N-acetilación de glicol quitosano.
La metilcelulosa es un derivado del polisacárido de origen natural celulosa. Es hidrófilo y soluble en agua a temperatura ambiente, pero se vuelve hidrófobo y termosensible a 60-80° C. Como esto está más allá de la temperatura fisiológica, se necesitan modificaciones para reducir la temperatura de transición a la temperatura fisiológica. Como ejemplo no limitativo, la metilcelulosa puede injertarse en un polímero sintético como NIPAAM. Como otro ejemplo no limitativo, la metilcelulosa puede mezclarse con otro polímero natural como el quitosano.
En otras realizaciones, los polímeros que pueden usarse para desarrollar hidrogeles termosensibles inyectables también pueden incluir un polímero de HA con un copolímero de óxido de polietileno (PEO)/óxido de polipropileno (PPO) como se divulga en la Patente de Estados Unidos N° 9.364.545; copolímeros tribloque anfifílicos compuestos por dos bloques hidrófobos enlazados por un bloque de poli(etilenglicol) lineal (ver, por ejemplo, la Patente de Estados Unidos N°: 9.364.544); hidrogeles de polifosfaceno termosensibles como se analiza en la Patente de Estados Unidos N°; 7.259.225; hidrogel derivado de polímero plurónico termosensible (ver, por ejemplo, la Publicación de Patente de Estados Unidos N° US2010/0098762); glicol quitina/progesterona como se divulga en la Publicación de solicitud de patente PCT N° WO2015/073066; y otros polímeros divulgados en las publicaciones de patente PCT N°: WO2001/04735, WO2007/083875, WO2015/048988, y WO2015/012899, y las publicaciones de Patente de Estados Unidos N°: US2013/0230495, US2015/0025106, US2016/0030581 y US2016/0243026.
Otros portadores y excipientes
Las formulaciones farmacéuticas pueden comprender adicionalmente un excipiente farmacéuticamente aceptable que, como se usa en la presente, incluye pero no se limita a, cualquiera y todos los solventes, medios de dispersión, diluyentes u otros vehículos líquidos, auxiliares de dispersión o suspensión, agentes de superficie activa, isotónicos. agentes espesantes o emulsionantes, conservantes, aglutinantes sólidos, lubricantes y similares, según sea adecuado para la forma de dosificación particular deseada. En la técnica se conocen varios excipientes para formular composiciones farmacéuticas y técnicas para preparar la composición (ver Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a Edición, A.R. Gennaro, Lippincott, Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2006).
Dentro del alcance de la presente divulgación puede contemplarse el uso de un medio excipiente convencional, excepto en la medida en que cualquier medio excipiente convencional pueda ser incompatible con una sustancia o sus derivados, por ejemplo, al producir algún efecto biológico no deseable o al interactuar de otra manera de una manera perjudicial con cualquier otro componente de la composición farmacéutica.
En algunas realizaciones, un excipiente farmacéuticamente aceptable puede tener una pureza de por lo menos el 95%, por lo menos el 96%, por lo menos el 97%, por lo menos el 98%, por lo menos el 99% o el 100%. En algunas realizaciones, un excipiente puede aprobarse para uso en humanos y para uso veterinario. En algunas realizaciones, un excipiente puede ser aprobado por la United States Food and Drug Administration. En algunas realizaciones, un excipiente puede ser de calidad farmacéutica. En algunas realizaciones, un excipiente puede cumplir con los estándares de la Farmacopea de los Estados Unidos (USP), la Farmacopea Europea (EP), la Farmacopea Británica y/o la Farmacopea Internacional.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables usados en la fabricación de composiciones farmacéuticas incluyen, pero no se limitan a, diluyentes inertes, agentes de dispersión y/o granulación, agentes de superficie activa y/o emulsionantes, agentes disgregantes, agentes aglutinantes, conservantes, agentes tampón, agentes lubricantes. y/o aceites. Tales excipientes pueden incluirse opcionalmente en formulaciones farmacéuticas. La composición también puede incluir excipientes como manteca de cacao y ceras para supositorios, agentes colorantes, agentes de recubrimiento, edulcorantes, aromatizantes y/o agentes perfumantes.
Los diluyentes ejemplares incluyen, pero no se limitan a, carbonato de calcio, carbonato de sodio, fosfato de calcio, fosfato dicálcico, sulfato de calcio, hidrógeno fosfato de calcio, fosfato de sodio, lactosa, sacarosa, celulosa, celulosa microcristalina, caolín, manitol, sorbitol, inositol, cloruro de sodio, almidón seco, almidón de maíz, azúcar en polvo, etc., y/o combinaciones de los mismos.
La presente divulgación también incluye sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en la presente.
Los agentes de granulación y/o dispersión ejemplares incluyen, pero no se limitan a, almidón de patata, almidón de maíz, almidón de tapioca, glicolato de almidón de sodio, arcillas, ácido algínico, goma guar, pulpa de cítricos, agar, bentonita, productos de celulosa y madera, esponja natural, resinas de intercambio catiónico, carbonato de calcio, silicatos, carbonato de sodio, poli(vinilpirrolidona) reticulada (crospovidona), almidón de carboximetilo sódico (glicolato de almidón sódico), carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica reticulada (croscarmelosa), metilcelulosa, almidón pregelatinizado (almidón 1500), almidón microcristalino, almidón insoluble en agua, carboximetilcelulosa de calcio, silicato de aluminio y magnesio (VEEGUM®), laurilsulfato de sodio, compuestos de amonio cuaternario, etc., y/o combinaciones de los mismos.
Los agentes activos de superficie y/o emulsionantes ejemplares incluyen, pero no se limitan a, emulsionantes naturales (por ejemplo, acacia, agar, ácido algínico, alginato de sodio, tragacanto, condrux, colesterol, xantano, pectina, gelatina, yema de huevo, caseína, grasa de lana, colesterol, cera y lecitina), arcillas coloidales, derivados de aminoácidos de cadena larga, alcoholes de alto peso molecular, carbómeros, carragenina, derivados celulósicos, ésteres de ácidos grasos de sorbitán (por ejemplo, TWEEN 20), ésteres de polioxietileno (por ejemplo, monoestearato de polioxietileno [MYRJ®45], aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno, aceite de ricino polietoxilado, estearato de polioximetileno y SOLUTOL®), ésteres de ácidos grasos de sacarosa, ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol (por ejemplo, CREMOPHOR®), éteres de polioxietileno (por ejemplo, lauril éter de polioxietileno [BRIJ®30]), poli(vinilpirrolidona), monolaurato de dietilenglicol, oleato de trietanolamina, oleato de sodio, oleato de potasio, oleato de etilo, ácido oleico, laurato de etilo, laurilsulfato de sodio, PLUORINC®F68, POLOXAMER®188, POLOXAMER®407, bromuro de cetrimonio, cloruro de cetilpiridinio, cloruro de benzalconio, docusato de sodio, etc. y/o combinaciones de los mismos.
Los agentes aglutinantes ejemplares incluyen, pero no se limitan a, almidón (por ejemplo, almidón de maíz y pasta de almidón); gelatina; azúcares (por ejemplo, sacarosa, glucosa, dextrosa, dextrina, melaza, lactosa, lactitol, manitol); gomas naturales y sintéticas (por ejemplo, acacia, alginato de sodio, extracto de musgo irlandés, goma panwar, goma ghatti, mucílago de cáscaras de isapol, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa microcristalina, acetato de celulosa, poli(vinilpirrolidona), silicato de aluminio y magnesio (VEEGUM®) y arabogalactano de alerce); alginatos; óxido de polietileno; polietilenglicol; sales de calcio inorgánicas; ácido silícico; polimetacrilatos; ceras; agua; alcohol; etc.; y combinaciones de los mismos.
Los conservantes ejemplares pueden incluir, pero no se limitan a, antioxidantes, agentes quelantes, conservantes antimicrobianos, conservantes antifúngicos, conservantes alcohólicos, conservantes ácidos y/u otros conservantes. Los antioxidantes ejemplares incluyen, pero no se limitan a, alfa tocoferol, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, monotioglicerol, metabisulfito de potasio, ácido propiónico, galato de propilo, ascorbato de sodio, bisulfito de sodio, metabisulfito de sodio y/o sulfito de sodio. Los agentes quelantes ejemplares incluyen ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), monohidrato de ácido cítrico, edetato disódico, edetato dipotásico, ácido edético, ácido fumárico, ácido málico, ácido fosfórico, edetato de sodio, ácido tartárico y/o edetato trisódico. Los conservantes antimicrobianos ejemplares incluyen, pero no se limitan a, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, alcohol bencílico, bronopol, cetrimida, cloruro de cetilpiridinio, clorhexidina, clorobutanol, clorocresol, cloroxilenol, cresol, alcohol etílico, glicerina, hexetidina, imidurea, fenol, fenoxietanol, alcohol feniletílico, nitrato fenilmercúrico, propilenglicol y/o timerosal. Los conservantes antifúngicos ejemplares incluyen, pero no se limitan a, butilparabeno, metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno, ácido benzoico, ácido hidroxibenzoico, benzoato de potasio, sorbato de potasio, benzoato de sodio, propionato de sodio y/o ácido sórbico. Los conservantes de alcohol ejemplares incluyen, pero no se limitan a, etanol, polietilenglicol, fenol, compuestos fenólicos, bisfenol, clorobutanol, hidroxibenzoato y/o alcohol feniletílico. Los conservantes ácidos ejemplares incluyen, pero no se limitan a, vitamina A, vitamina C, vitamina E, betacaroteno, ácido cítrico, ácido acético, ácido dehidroacético, ácido ascórbico, ácido sórbico y/o ácido fítico. Otros conservantes incluyen, pero no se limitan a, tocoferol, acetato de tocoferol, mesilato de deteroxima, cetrimida, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), etilendiamina, lauril sulfato de sodio (SLS), lauril éter sulfato de sodio (SLES), bisulfito de sodio, metabisulfito de sodio, sulfito de potasio, metabisulfito de potasio, GLYDANT PLUS®, PHENONIP®, metilparabeno, GERMALL® 115, GERMABEN®II, NEOLONE™, KATHON™ y/o EUXYL®.
Los agentes tampón ejemplares incluyen, pero no se limitan a, soluciones tampón de citrato, soluciones tampón de acetato, soluciones tampón de fosfato, cloruro de amonio, carbonato de calcio, cloruro de calcio, citrato de calcio, glubionato de calcio, gluceptato de calcio, gluconato de calcio, ácido d-glucónico, glicerofosfato de calcio, lactato de calcio, ácido propanoico, levulinato de calcio, ácido pentanoico, fosfato de calcio dibásico, ácido fosfórico, fosfato de calcio tribásico, fosfato de hidróxido de calcio, acetato de potasio, cloruro de potasio, gluconato de potasio, mezclas de potasio, fosfato de potasio dibásico, fosfato de potasio monobásico, mezclas de fosfato de potasio, acetato de sodio, bicarbonato de sodio, cloruro de sodio, citrato de sodio, lactato de sodio, fosfato de sodio dibásico, fosfato de sodio monobásico, mezclas de fosfato de sodio, trometamina, hidróxido de magnesio, hidróxido de aluminio, ácido algínico, agua libre de pirógenos, solución salina isotónica, solución de Ringer, alcohol etílico, etc., y/o combinaciones de los mismos.
Los agentes lubricantes ejemplares incluyen, pero no se limitan a, estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, sílice, talco, malta, behanato de glicerilo, aceites vegetales hidrogenados, polietilenglicol, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, leucina, lauril sulfato de magnesio, lauril sulfato de sodio, etc., y combinaciones de los mismos.
Los aceites ejemplares incluyen, pero no se limitan a, aceite de almendra, semilla de albaricoque, aguacate, babasú, bergamota, semilla de grosella negra, borraja, cade, manzanilla, canola, alcaravea, carnauba, ricino, canela, manteca de cacao, coco, hígado de bacalao, café, maíz, semilla de algodón, emú, eucalipto, onagra, pescado, linaza, geraniol, calabaza, semilla de uva, avellana, hisopo, miristato de isopropilo, jojoba, nuez de kukui, lavandín, lavanda, limón, litsea cubeba, nuez de macadamia, malva, semilla de mango, semilla de espuma de pradera, visón, nuez moscada, aceituna, naranja, rugoso anaranjado, palma, semilla de palma, semilla de melocotón, cacahuete, semilla de amapola, semilla de calabaza, colza, salvado de arroz, romero, cártamo, sándalo, sasquana, ajadrea, espino cerval, sésamo, manteca de karité, silicona, soja, girasol, árbol de té, cardo, tsubaki, vetiver, nuez y germen de trigo. Los aceites ejemplares incluyen, pero no se limitan a, estearato de butilo, triglicérido caprílico, triglicérido cáprico, ciclometicona, sebacato de dietilo, dimeticona 360, miristato de isopropilo, aceite mineral, octildodecanol, alcohol oleílico, aceite de silicona y/o combinaciones de los mismos.
Los excipientes como manteca de cacao y ceras para supositorios, agentes colorantes, agentes de recubrimiento, edulcorantes, aromatizantes y/o agentes perfumantes pueden estar presentes en la composición, de acuerdo con el criterio del formulador.
Formulaciones
Las formulaciones de las composiciones farmacéuticas descritas en la presente pueden prepararse mediante cualquier método conocido o desarrollado en el futuro en la técnica de la farmacología. En general, tales métodos preparatorios incluyen el paso de asociar el ingrediente activo con un conjugado y/o uno o más ingredientes accesorios.
Los antibióticos de la presente invención pueden formularse para administrarse a las estructuras anatómicas de un sujeto. Las estructuras pueden incluir cualquier estructura del cuerpo, incluyendo pero no limitado a, articulaciones, espacios intraarticulares, discos intervertebrales, espacios intervertebrales, espacio epidural, articulaciones facetarias, ganglios espinales, ligamentos y otros compartimentos espinales. En un aspecto, los antibióticos y las composiciones de la presente invención se formulan para administrarlos en los discos intervertebrales. En otro aspecto, los antibióticos y las composiciones de la presente invención se formulan para administrarlos en el espacio del disco intervertebral.
Las composiciones, formulaciones de la presente invención pueden prepararse, envasarse y/o venderse a granel, como una dosis unitaria individual y/o como una pluralidad de dosis unitarias individuales. Como se usa en la presente, una "dosis unitaria" se refiere a una cantidad discreta de la composición farmacéutica que comprende una cantidad predeterminada del ingrediente activo. La cantidad del ingrediente activo generalmente puede ser igual a la dosificación del ingrediente activo que se administraría a un sujeto y/o una fracción conveniente de tal dosificación incluyendo, pero no limitado a, la mitad o un tercio de dicha dosificación.
En algunas realizaciones, las formulaciones de la presente invención pueden ser una solución acuosa isotónica que es adecuada para inyección en el cuerpo humano o animal. La solución inyectable tiene una presión osmótica comparable o por lo menos compatible con la presión osmótica humana, en particular la presión osmótica en la columna vertebral.
En algunas realizaciones, los antibióticos, las composiciones de la presente invención pueden formularse usando polímeros biocompatibles y biodegradables y otros compuestos. Las formulaciones pueden ser nanopartículas y otras formas inyectables como soluciones acuosas, soluciones viscosas, hidrogeles termosensibles y suspensiones. En un aspecto, las formulaciones son hidrogeles termosensibles. Los portadores poliméricos pueden solubilizarse en soluciones acuosas a temperatura fría con concentraciones preferibles para lograr la formación de termogelificación a temperatura corporal después de la administración a un sujeto. Las preparaciones acuosas que comprenden los antibióticos y las composiciones farmacéuticas son inyectables a temperatura fría. La concentración óptima de polímeros se puede ajustar para formar termogeles después de la adición de agentes terapéuticamente activos a una solución de polímero. Los agentes terapéuticamente activos pueden disolverse, emulsionarse o suspenderse (por ejemplo microcristales) en la solución de polímero.
Un problema para desarrollar un hidrogel termosensible deseado para la administración de fármacos terapéuticos es el problema de la capacidad de inyección o capacidad de jeringuilla, que representa un problema crítico para el uso clínico. La alta viscosidad y la gelificación prematura dentro de la aguja son los dos aspectos de dicho problema de capacidad de inyección. La presente invención investigó diferentes combinaciones de las composiciones y formulaciones optimizadas adecuadas para su uso en humanos y otros animales.
Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención comprenden un hidrogel termosensible cargado con una cantidad eficaz de antibióticos y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En algunas realizaciones, las formulaciones farmacéuticas pueden comprender antibióticos como agentes terapéuticamente activos. Los antibióticos pueden incluir, pero no se limitan a, betalactámicos, oxazolidinonas, aminoglicósidos, glicopéptidos, lipopéptidos, glicilciclinas, vancomicina, linezolida, eritromicina, rifampicina, ciprofloxacina, ácido fusídico, tetraciclina, clindamicina, doxiciclina, minociclina, imipenem, levofloxacina, gatifloxacina, moxifloxacina, oxitetraciclina, cloranfenicol, cefotaxima, teicoplanina, ofloxacina, metronidazol, fosfomicina, piperacilina, meropenem, torezolida, radezolida, tobramicina, retapamulina, daptomicina, televancina, ceftarolina, ceftobiprol, ortitavancina, dalbavancina, teicoplanina, quinupristina/dalfopristina, daptomicina, ceftobiprol, dalbavancina, telavancina, oritavancina, solitromicina e iclaprim, o combinaciones de los mismos. En algunos aspectos, el antibiótico es vancomicina o linezolida.
En una realización, las formulaciones farmacéuticas de la presente invención comprenden vancomicina en una concentración que varía de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 50% en peso o en volumen de la composición. En un aspecto, puede cargarse con de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 30%, o de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 20%, o de aproximadamente el 2,5% a aproximadamente el 20% de vancomicina en peso o en volumen de la composición. Por ejemplo, puede comprender aproximadamente un 1 % (10 mg/ml), 2,5% (25 mg/ml), 5% (50 mg/ml), 10% (100 mg/ml), 15% (150 mg/ml), 20% (200 mg/ml), 25% (250 mg/ml), 30% (300 mg/ml), 40% (400 mg/ml), o 50% (500 mg/ml), de vancomicina en peso de la composición.
En algunos aspectos, las formulaciones que comprenden vancomicina pueden ser una solución acuosa lista para su administración. En otros aspectos, las formulaciones que comprenden vehículo de poloxamer y vancomicina liofilizada deben mezclarse para su resuspensión antes de su uso.
En otra realización, las formulaciones farmacéuticas de la presente invención comprenden linezolida en una concentración que varía de aproximadamente el 1% al 50% en peso o en volumen de la composición. En algunos aspectos, puede cargarse con de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 20%, o de aproximadamente el 2,5% a aproximadamente el 20% en peso o en volumen de la composición. En un aspecto, la composición puede comprender aproximadamente un 1% (10 mg/ml), 2,5% (25 mg/ml), 5% (50 mg/ml), 10% (100 mg/ml), 20% (200 mg/ml), 30% (300 mg/ml) o 50% (500 mg/ml) de linezolida en peso o en volumen de la composición.
En algunos aspectos, las formulaciones que comprenden linezolida pueden ser una suspensión en un vehículo de poloxamer. En otros aspectos, las formulaciones que comprenden linezolida pueden ser soluciones viscosas. En otras realizaciones, la linezolida puede solubilizarse usando ciclodextrinas. La linezolida solubilizada se puede formular en una solución acuosa.
En algunas realizaciones, las formulaciones farmacéuticas comprenden hidrogeles termosensibles compuestos por polímeros de poloxamer en una cantidad de entre aproximadamente el 5% y aproximadamente el 80% en peso o en volumen de la composición, o de aproximadamente el 10% a aproximadamente el 50% en peso, o en volumen de la composición, preferiblemente de aproximadamente el 10% a aproximadamente el 30% en peso o en volumen de la composición. En algunos aspectos, las composiciones farmacéuticas comprenden, en peso o en volumen de la composición, aproximadamente un5%, aproximadamente un 8%, aproximadamente un 10%, aproximadamente un 11%, aproximadamente un 12%, aproximadamente un 13%, aproximadamente un 14%, aproximadamente un 15%, aproximadamente un 16%, aproximadamente un 17%, aproximadamente un 18%, aproximadamente un 19%, aproximadamente un 20%, aproximadamente un 25%, aproximadamente un 30%, aproximadamente un 35%, aproximadamente un 40%, aproximadamente un 45%, aproximadamente un 50%, aproximadamente un 55%, aproximadamente un 60%, aproximadamente un 70% o aproximadamente un 80% de polímeros de poloxamer.
En algunas realizaciones, las formulaciones farmacéuticas de la presente invención comprenden Poloxamer 407; la concentración final de Poloxamer 407 en la formulación puede varia de aproximadamente el 2% a aproximadamente el 20% en peso o en volumen de la formulación; o de aproximadamente el 5% a aproximadamente el 20% en peso o en volumen de la formulación, o de aproximadamente el 10% a aproximadamente el 20% en peso, en volumen de la formulación, o de aproximadamente el 15% a aproximadamente el 20% en peso o en volumen de la formulación. En algunos aspectos, una formulación antibiótica puede comprender un 5,0%, 6,0%, 7,0%, 8,0%, 9,0%, 10,0%, 10,5%, 11,0%, 11,5%, 12,0%, 12,5%, 13,0%, 13,5%, 14,0%, 14,5%, 15,0%, 15,5%, 16,0%, 16,5%, 17,0%, 17,5%, 18,0%, 18,5%, 19,0%, 19,5% o 20,0% de poloxamer 407 en peso o en volumen de la formulación.
En otras realizaciones, las formulaciones farmacéuticas de la presente invención pueden comprender además Poloxamer 188; la concentración final de Poloxamer 188 en la formulación puede variar de aproximadamente el 2% a aproximadamente el 30%; o de aproximadamente el 5% a aproximadamente el 15% en peso de la formulación, de aproximadamente el 5% a aproximadamente el 20% en peso o en volumen de la formulación, o preferiblemente de aproximadamente el 10% a aproximadamente el 20% en peso o en volumen de la formulación.
Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención comprenden además por lo menos un agente de contraste. El agente de contraste puede seleccionarse del grupo que consiste de Iohexol, Iopamidol e Iopromida. A modo de ejemplo, una formulación farmacéutica de acuerdo con la presente invención puede comprender de 30 a 600 de yodo por mililitro de la solución de formulación, preferiblemente de aproximadamente 50 a aproximadamente 300 o de aproximadamente 75 a aproximadamente 200 de yodo por mililitro de la solución de formulación.
En algunas realizaciones, las formulaciones farmacéuticas de la presente invención comprenden además uno o más excipientes que aumentan la solubilidad del antibiótico, como linezolida. Un ejemplo pueden ser las ciclodextrinas. Las ciclodextrinas (también llamadas cicloamilosas) son una familia de oligosacáridos cíclicos que consisten de moléculas de azúcar unidas en un anillo. Las ciclodextrinas son hidrófobas por dentro e hidrófilas por fuera. Se han usado para formar complejos con compuestos hidrófobos para mejorar la solubilidad y biodisponibilidad de tales compuestos. Las ciclodextrinas pueden ser alfa, beta y gamma-ciclodextrina, que están todas aprobadas por la FDA, o una mezcla de ciclodextrina. En algunos aspectos, la composición puede comprender de aproximadamente el 15% a aproximadamente el 40% de ciclodextrina en peso o en volumen de la composición. En un ejemplo, puede comprender aproximadamente un 20%, 25% o 30% de ciclodextrina.
En algunas realizaciones dentro del alcance de la invención también pueden usarse otros surfactantes, solventes o cosolventes conocidos por los expertos en la técnica. Esos componentes adicionales pueden usarse para ajustar el valor de PH de la composición.
El hidrogel termosensible es una solución acuosa a baja temperatura pero al calentarse proporciona geles rígidos a partir de los cuales pueden difundirse los antibióticos. Durante varios días, los geles se descomponen. Las formulaciones proporcionan una liberación sostenida y controlada del agente activo. La variación de las concentraciones de los componentes en la formulación puede permitir un ajuste preciso de las propiedades de los geles, como la temperatura de transición de solución a gel.
En algunas realizaciones, las formulaciones que comprenden poloxamer termosensible son soluciones acuosas que tienen una temperatura de solución crítica más baja (LCST) de entre 4° C y 37° C, preferiblemente entre 4° C y 25° C. La solución viscosa tiene baja viscosidad a temperatura ambiente adecuada para inyección. La solución acuosa experimenta una transición sol-gel que comienza entre 4° C y 37° C. Preferiblemente, la formulación soluble puede formar gel a de aproximadamente 32° C a aproximadamente 40° C, o a de aproximadamente 35° C a 38° C, o a de aproximadamente 36° C a aproximadamente 38° C, o a de aproximadamente 36° C a aproximadamente 37° C. La formulación acuosa puede gelificarse a 34° C, 35° C, 36° C, 37° C, 37° C, 38° C o 39° C. En una muestra, la formulación acuosa puede gelificarse a 37° C.
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La formulación farmacéutica de la presente invención puede tener una osmolalidad que varía de 100 a 1000 Osm/l, preferiblemente de 200 a 900 Osm/l, más preferiblemente de 400 a 600 Osm/l. Por ejemplo, la formulación de la presente invención puede tener una osmolaridad de 350Osm/l, 400Osm/l, 450Osm/l, 500Osm/l, 550Osm/l, 600osm/l, 650Osm/l, 700Osm/l, 800Osm/l, o 900Osm/l.
En algunas realizaciones, las formulaciones de hidrogel termosensible de la presente invención pueden administrarse en un sitio de enfermedad usando una aguja de pequeño tamaño. La característica de la solubilidad en agua de los termogeles a temperatura ambiente y la viscosidad relativamente baja de la solución acuosa hace posible el uso de agujas de pequeño calibre. Tal formulación inyectable puede administrarse eficazmente a un paciente con una aguja de pequeño tamaño sin mostrar gelificación previa. Otra característica de las formulaciones de gel termosensible de la presente invención es la capacidad de administrar agentes terapéuticamente activos a una velocidad controlada y sin pérdida de actividad biológica. Tales hidrogeles formados dentro del sitio de inyección pueden atrapar cantidades sustanciales de agentes activos en el sitio de inyección en el cuerpo para la liberación controlada del fármaco en la localización deseada.
En algunas realizaciones, los polímeros de termogel pueden disolverse en un volumen apropiado de una solución acuosa y el antibiótico se disuelve o suspende en la misma solución antes de la inyección. Luego, la mezcla se inyecta en el sitio del cuerpo deseado, donde se gelifica, atrapando el agente antibiótico en los materiales gelificados.
III. Administración y dosificación
La composición y/o formulación farmacéutica que comprende por lo menos un antibiótico de la presente invención puede administrarse por cualquier vía que dé como resultado un resultado terapéuticamente eficaz. La cantidad exacta requerida variará de un sujeto a otro, dependiendo de la especie, la edad y el estado general del sujeto, la gravedad de la enfermedad, la composición particular, su modo de administración, su modo de actividad y similares.
La administración parenteral o inyectable que produce un nivel eficaz localizado de antibiótico (por encima de la MIC de la bacteria objetivo) tiene resultados beneficiosos. De acuerdo con la presente invención, la administración "parenteral" se refiere a un fármaco, medicamento o agente terapéutico que se está administrando, o que se está produciendo la administración, en cualquier parte del cuerpo que no sea la boca o el canal alimentario. La administración inyectable se refiere a cualquier fármaco, medicamento o agente terapéutico que se inyecta.
Esto reduciría el nivel de efectos secundarios, aumentaría el cumplimiento por parte del paciente con el régimen de dosificación y aumentaría la eficacia en el sitio de acción con una dosis más pequeña de antibiótico. Las ventajas de las formas de dosificación parenteral o inyectable incluyen una relativa facilidad de aplicación, administración localizada para una acción específica en el sitio del cuerpo, frecuencia de dosificación reducida sin comprometer la eficacia del tratamiento, cumplimiento con la dosificación aumentado, etc.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se formulan típicamente en forma de unidad de dosificación para facilitar la administración y la uniformidad de la dosificación. Se entenderá, sin embargo, que la administración de las composiciones farmacéuticas de la presente invención será decidida por el médico tratante dentro del alcance del buen juicio médico.
De acuerdo con la presente invención, la composición y/o formulación farmacéutica puede comprender una dosis total de 1,0 mg a 100 mg de vancomicina. En un aspecto, la dosis total es de aproximadamente 1,0 mg a aproximadamente 50 mg de vancomicina, o de aproximadamente 1,0 mg a aproximadamente 20 mg de vancomicina, o de aproximadamente 2,0 mg a aproximadamente 10 mg de vancomicina, o de aproximadamente 2,0 mg a aproximadamente 5,0 mg de vancomicina, o de aproximadamente 3,0 a aproximadamente 6,0 mg de vancomicina. En otros aspectos, la composición farmacéutica puede comprender una dosis total de 1,0 mg, 2,0 mg, 3.0 mg, 4,0 mg, 5,0 mg, 6,0 mg, 7,0 mg, 8,0 mg, 9,0 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 45 mg, 50 mg o 100 mg de vancomicina. La vancomicina puede formularse como una sal o una base libre.
De acuerdo con la presente invención, la composición y/o formulación farmacéutica puede comprender una dosis total de 1,0 mg a 500 mg de linezolida. En un aspecto, la dosis total es de aproximadamente 1,0 mg a aproximadamente 20 mg de linezolida, o de aproximadamente 2,0 mg a aproximadamente 5,0 mg de linezolida, o de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 100 mg de linezolida, o de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 200 mg de linezolida, o de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 200 mg de linezolida. En otros aspectos, la composición farmacéutica puede comprender una dosis total de 1,0 mg, 2,0 mg, 3,0 mg, 4,0 mg, 5.0 mg, 6,0 mg, 7,0 mg, 8,0 mg, 9,0 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 45 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg o 500 mg de linezolida.
La composición y/o formulación farmacéutica que comprende por lo menos un antibiótico de la presente invención puede administrarse a un paciente usando cualquier cantidad y cualquier vía de administración eficaz para tratar o prevenir el dolor. La cantidad exacta requerida variará de un sujeto a otro, dependiendo de la especie, la edad y el estado general del sujeto, la gravedad de la enfermedad, la composición particular, su vía de administración, su modo de actividad, el momento de la administración, la tasa de excreción del compuesto antibiótico específico empleado, la duración del tratamiento, los fármacos usados en combinación o coincidentes con el compuesto antibiótico específico empleado y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas. Las composiciones de acuerdo con la invención se formulan típicamente en forma de unidades de dosificación para facilitar la administración y la uniformidad de la dosificación. Sin embargo, se entenderá que el uso total de las composiciones de la presente invención puede ser decidido por el médico tratante dentro del alcance del buen juicio médico.
En algunas realizaciones, las composiciones y formulaciones farmacéuticas de la presente invención pueden administrarse a niveles de dosificación suficientes para administrar de aproximadamente 1 mg hasta un total de 1000 mg del por lo menos un antibiótico, para obtener el efecto terapéutico deseado. En algunas realizaciones, las composiciones pueden administrar menos de 100 mg del por lo menos un antibiótico para obtener el efecto terapéutico deseado. En algunas realizaciones, las composiciones pueden administrar menos de 50 mg del por lo menos un antibiótico para obtener el efecto terapéutico deseado. En algunas realizaciones, las composiciones pueden administrar menos de 20 mg del por lo menos un antibiótico para obtener el efecto terapéutico deseado. Las dosificaciones pueden variar de 1 mg a 2000 mg o incluso 5000 mg por ingrediente activo o en total cuando hay más de un ingrediente activo presente. Los ingredientes activos cuando están presentes como más de un compuesto pueden estar presentes en la misma cantidad o en cantidades diferentes. Un ingrediente activo puede estar presente al 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 o 95% de un segundo ingrediente activo o posterior. Pueden estar entre 1-10 mg, 1-25 mg, 1-50 mg, 1-100 mg, 1-250 mg, 1-500 mg, 1-1000 mg, 5-50 mg, 10-50 mg, 10-100 mg, 10-250 mg, 10­ 500 mg, 10-1000 mg, 25-100 mg, 25-250 mg, 25-500 mg, 100-250 mg, 100-500 mg, 100-1000 mg, 500 -2000 mg, o 2000-5000 mg. En algunas realizaciones, el nivel de dosificación se determina en base a los discos infectados. Las dosificaciones pueden variar de 1 mg a 500 mg por cada disco infectado.
En algunas realizaciones, puede usarse una estrategia de dosificación basada en el volumen. En otras realizaciones, se usa una única administración (por ejemplo, una única inyección) para administrar una dosificación deseada del antibiótico al disco infectado.
Las formas de dosificación líquidas para administración parenteral incluyen, pero no se limitan a, emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y/o elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los ingredientes activos, las formas de dosificación líquidas pueden comprender diluyentes inertes usados comúnmente en la técnica que incluyen, pero no se limitan a, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsionantes como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceite de semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán y mezclas de los mismos.
En ciertas realizaciones para administración parenteral, las composiciones pueden mezclarse con agentes solubilizantes como CREMOPHOR®, alcoholes, aceites, aceites modificados, glicoles, polisorbatos, ciclodextrinas, polímeros y/o combinaciones de los mismos.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles, o micropartículas inyectables pueden formularse de acuerdo con la técnica conocida usando agentes dispersantes, agentes humectantes y/o agentes de suspensión adecuados. Las preparaciones inyectables estériles pueden ser soluciones, suspensiones y/o emulsiones inyectables estériles en diluyentes y/o solventes no tóxicos parenteralmente aceptables, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden emplearse están el agua, la solución de Ringer, U.S.P. y solución isotónica de cloruro de sodio. Los aceites fijos estériles se emplean convencionalmente como solvente o medio de suspensión. Para este propósito, puede emplearse cualquier aceite fijo blando, incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. En la preparación de formulaciones inyectables pueden usarse ácidos grasos como el ácido oleico.
Las formulaciones inyectables pueden esterilizarse, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias, mediante irradiación, mediante esterilización con vapor y/o mediante la incorporación de agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de su uso.
En algunas realizaciones, las formulaciones y composiciones de la presente invención pueden administrarse a un sujeto que lo necesite en o cerca del hueso, la articulación, el ligamento y el tendón mediante una única inyección o, alternativamente, mediante múltiples inyecciones en más de un sitio. Por ejemplo, las formulaciones y composiciones de la presente invención pueden inyectarse en múltiples discos vertebrales desde el mismo lado de la columna, o desde ambos lados de la columna. En otros ejemplos, las formulaciones y composiciones de la presente invención pueden inyectarse en los discos vertebrales y en el espacio discal vertebral.
IV. Kits, Agujas y Dispositivos
Para su uso junto con los métodos y composiciones descritos en la presente como realizaciones de la presente invención se contemplan métodos y dispositivos conocidos en la técnica para la administración múltiple a células, órganos y tejidos. Estos incluyen, por ejemplo, aquellos métodos y dispositivos que tienen múltiples agujas, dispositivos híbridos que emplean, por ejemplo, luces o catéteres, así como dispositivos que utilizan calor, corriente eléctrica o mecanismos impulsados por radiación.
Pueden emplearse dispositivos para administración para administrar composiciones farmacéuticas que comprenden por lo menos un antibiótico de la presente invención de acuerdo con los regímenes de dosificación única, múltiple o dividida que se enseñan en la presente. De acuerdo con la presente invención, estos dispositivos de administración múltiple pueden usarse para administrar dosis únicas, múltiples o divididas de antibióticos cargados en las formulaciones contempladas en la presente.
En algunas realizaciones, los dispositivos para administrar agentes médicos han sido descritos por Mackay et al. y se enseñan, por ejemplo, en la Publicación de Patente de PCT N°: WO2006/118804.
De acuerdo con Mckay, en los dispositivos se incorporan múltiples agujas con múltiples orificios en cada aguja para facilitar la administración regional a un tejido, como el espacio discal interior de un disco espinal.
Los dispositivos que contienen la composición farmacéutica que comprende por lo menos un antibiótico pueden implantarse en el sitio del dolor para administrar la composición farmacéutica a los tejidos alrededor del sitio de implantación. Los dispositivos implantables pueden proporcionar una administración más localizada de las composiciones farmacéuticas que las administraciones orales y tópicas a la vez que mantienen un nivel sistémico bajo o insignificante de los agentes terapéuticos. Se conocen varios implantes de administración de fármacos sólidos y semisólidos, incluyendo los poliméricos y los no poliméricos. Los implantes pueden inyectarse y es posible administrar fármacos en áreas de tejido más profundas en el momento de la cirugía. Los sitios de implantación pueden incluir, pero no se limitan a, en o cerca de un hueso, articulación, ligamento o tendón, un espacio intervertebral, un espacio intraarticular, una unión de tendón y hueso, y sitios adyacentes a edema óseo.
En ciertas realizaciones, los dispositivos implantables se caracterizan por al menos un ingrediente polimérico. Los implantes pueden ser implantes erosionables o biodegradables, como los elaborados con polianhídridos o polilactidas, o implantes no erosionables o no biodegradables, como los elaborados con etilenvinilacetato. Los implantes pueden estar en forma de malla, sedimentos u oblea.
Pueden emplearse jeringuillas que usan agujas para administrar las formulaciones farmacéuticas de la presente invención. En algunos casos, las puntas de las agujas pueden estar especializadas para un propósito particular de inyección, como la inyección espinal. Las jeringuillas para inyección espinal pueden tener una aguja colocada en una estructura o espacio en la columna. La aguja puede tener un bisel de cualquier tipo de Quincke babcock, Sprotte, Whitacre, Greene, Pitkin y Tuohy. El eje de la aguja puede ser recto o curvado, y tener una cierta longitud adecuada para colocar los medicamentos en una localización específica de la columna vertebral. Por ejemplo. La jeringuilla y las agujas pueden diseñarse como se divulga en las Patentes de Estados Unidos N°: 5.628.734; 6.500.153; 7.367.961; y 8.112.159.
En algunas realizaciones, las jeringuillas y agujas para la administración de las formulaciones farmacéuticas de la presente invención pueden contener estructuras especiales configuradas para mezclar los componentes de las formulaciones farmacéuticas in situ. La jeringuilla puede incluir una, dos o más cámaras separadas en las que se almacenan por separado y se mezclan justo antes de la inyección los componentes de las formulaciones farmacéuticas.
DEFINICIONES
Biocompatible: como se usa en la presente, el término "biocompatible" significa compatible con células, tejidos, órganos o sistemas vivos que presenta poco o ningún riesgo de daño, toxicidad o rechazo por parte del sistema inmunitario.
Biodegradable: Como se usa en la presente, el término "biodegradable" significa capaz de descomponerse en productos inocuos por la acción de los seres vivos.
Biológicamente activo: Como se usa en la presente, la frase "biológicamente activo" se refiere a una característica de cualquier sustancia que tiene actividad en un sistema biológico y/u organismo. Por ejemplo, una sustancia que cuando se administra a un organismo tiene un efecto biológico sobre ese organismo, se considera biológicamente activa. En realizaciones particulares, una molécula de ácido nucleico de la presente invención puede considerarse biológicamente activa si incluso una porción de la molécula de ácido nucleico es biológicamente activa o imita una actividad considerada biológicamente relevante.
Formulación: Como se usa en la presente, una "formulación" incluye por lo menos un ingrediente activo y un agente de administración.
Hidrogel: Como se usa en la presente, el término "hidrogeles" se considera como redes tridimensionales, reticuladas e insolubles en agua de cadenas poliméricas más agua que llena los vacíos entre las cadenas poliméricas. La reticulación facilita la insolubilidad en agua y proporciona la resistencia mecánica y la integridad física requeridas. El hidrogel es principalmente agua (la fracción de masa de agua es mucho mayor que la del polímero). La capacidad de un hidrogel para contener una cantidad significativa de agua implica que las cadenas poliméricas deben tener por lo menos un carácter hidrófilo moderado.
LCST: como se usa en la presente, el término "LCST" se refiere a la temperatura de solución crítica más baja (LCST), que también se conoce como temperatura de gel. En el contexto de la presente invención, los polímeros son solubles en agua por debajo de su LCST, pero por encima de la LCST, la interacción química entre los dominios hidrófobos del polímero da como resultado la gelificación de la solución de polímero. El valor de LCST depende de las composiciones poliméricas. Los polímeros que tienen una utilidad particular para aplicaciones terapéuticas son aquellos en los que el valor de LCST está entre 20 y la temperatura corporal cálida, ya que tales materiales serán solubles en soluciones acuosas a temperatura ambiente y formarán un gel a temperatura corporal (37° C para un cuerpo humano, por ejemplo).
Cambios Modic: como se usa en la presente, el término "cambio Modic (MC)" se refiere a lesiones de la médula ósea vertebral adyacentes a discos degenerados que son específicos para el dolor lumbar discogénico.
Paciente: Como se usa en la presente, el término "paciente" se refiere a un sujeto que puede buscar o necesitar tratamiento, requiere tratamiento, está recibiendo tratamiento, recibirá tratamiento o un sujeto que está bajo el cuidado de un profesional capacitado para una enfermedad o afección particular.
Composición farmacéutica: como se usa en la presente, la frase "composición farmacéutica" se refiere a una composición que altera la etiología de una enfermedad, trastorno y/o afección.
Farmacéuticamente aceptable: Como se usa en la presente, la frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en la presente para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que, dentro del alcance del buen juicio médico, son adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación excesivos, acorde con una relación riesgo/beneficio razonable.
Excipientes farmacéuticamente aceptables: como se usa en la presente, la frase "excipiente farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier ingrediente distinto de los compuestos descritos en el presente (por ejemplo, un vehículo capaz de suspender o disolver el compuesto activo) y que tiene las propiedades de ser sustancialmente no tóxico y no inflamatorio en un paciente. Los excipientes pueden incluir, por ejemplo: antiadherentes, antioxidantes, aglutinantes, recubrimientos, auxiliares de compresión, disgregantes, tintes (colores), emolientes, emulsionantes, rellenos (diluyentes), formadores de películas o recubrimientos, aromas, fragancias, deslizantes (potenciadores del flujo), lubricantes, conservantes, tintas de impresión, adsorbentes, agentes de suspensión o dispersión, edulcorantes y aguas de hidratación.
Sales farmacéuticamente aceptables: como se usa en la presente, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos divulgados en donde el compuesto original se modifica convirtiendo una fracción de ácido o base existente en su forma de sal (por ejemplo, haciendo reaccionar el grupo de base libre con un ácido orgánico adecuado). Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de ácidos minerales u orgánicos de residuos básicos como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales de adición de ácido representativas incluyen sales de acetato, adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, hemisulfato, heptonato, hexanoato, bromhidrato, clorhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, toluenosulfonato, undecanoato, valerato y similares. Las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos representativas incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares, así como amonio no tóxico, amonio cuaternario y cationes de amina incluyendo, pero no limitados a, amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina., trimetilamina, trietilamina, etilamina y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente divulgación incluyen las sales no tóxicas convencionales del compuesto original formado, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Las sales farmacéuticamente aceptables pueden sintetizarse a partir del compuesto original que contiene una fracción básica o ácida mediante métodos químicos convencionales. Las listas de sales adecuadas se encuentran en Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17a ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p.
1418 y Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977).
Farmacocinética: como se usa en la presente, el término "farmacocinética" se refiere a una o más propiedades de una molécula o compuesto en la medida que se relacionan con la determinación del destino de las sustancias administradas a un organismo vivo. La farmacocinética se divide en varias áreas, incluida la extensión y la tasa de absorción, distribución, metabolismo y excreción. A esto se hace referencia comúnmente como ADME donde: (A) Absorción es el proceso de una sustancia que se introduce en la circulación sanguínea; (D) Distribución es la dispersión o diseminación de sustancias a través de los fluidos y tejidos del cuerpo; (M) Metabolismo (o biotransformación) es la transformación irreversible de los compuestos originales en metabolitos secundarios; y (E) Excreción (o Eliminación) se refiere a la eliminación de las sustancias del cuerpo. En casos raros, algunos fármacos se acumulan irreversiblemente en el tejido corporal.
Solvato farmacéuticamente aceptable: como se usa en la presente, el término "solvato farmacéuticamente aceptable", como se usa en la presente, significa un compuesto de la invención en el que se incorporan moléculas de un solvente adecuado en la red cristalina. Un solvente adecuado es fisiológicamente tolerable a la dosificación administrada. Por ejemplo, los solvatos pueden prepararse por cristalización, recristalización o precipitación a partir de una solución que incluye solventes orgánicos, agua o una mezcla de los mismos. Ejemplos de solventes adecuados son etanol, agua (por ejemplo, mono-, di- y trihidratos), N-metilpirrolidinona (NMP), dimetilsulfóxido (DMSO), N,N'-dimetilformamida (DMF), N,N'-dimetilacetamida (DMAC), 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMEU), 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2-(1H)-pirimidinona (DMPU), acetonitrilo (ACN), propilenglicol, acetato de etilo, alcohol bencílico, 2-pirrolidona, benzoato de bencilo, y similares. Cuando el solvente es agua, al solvato se hacer referencia como "hidrato".
Sitio: como se usa en la presente, el término "sitio", cuando se usa con respecto al edema óseo o cambios Modic, significa el sitio del propio edema óseo o cambio Modic o un entorno de 0,5 a 1 pulgadas alrededor de todas las direcciones del edema óseo.
Dosis dividida: como se usa en la presente, una "dosis dividida" es la división de una dosis unitaria individual o una dosis de tratamiento total en dos o más dosis.
Sintético: El término "sintético" significa producido, preparado y/o fabricado por la mano del hombre.
Agente terapéutico: el término "agente terapéutico" se refiere a cualquier agente que, cuando se administra a un sujeto, tiene un efecto terapéutico, de diagnóstico y/o profiláctico y/o provoca un efecto biológico y/o farmacológico deseado.
Cantidad terapéuticamente eficaz: como se usa en la presente, el término "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de un agente que se administrará (por ejemplo, antibiótico, fármaco, agente terapéutico, agente de diagnóstico, agente profiláctico, etc.) que es suficiente, cuando se administra a un sujeto que padece o es susceptible a una enfermedad, trastorno y/o afección, para tratar, mejorar los síntomas, diagnosticar, prevenir y/o retrasar la aparición de la enfermedad, trastorno y/o afección.
Resultado terapéuticamente eficaz: como se usa en la presente, "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de un agente que se administrará (por ejemplo, antibiótico, fármaco, agente terapéutico, agente de diagnóstico, agente profiláctico, etc.) que es suficiente, cuando se administra a un sujeto que padece o es susceptible de padecer una enfermedad, trastorno y/o afección, para tratar, mejorar los síntomas, diagnosticar, prevenir y/o retrasar la aparición de la enfermedad, trastorno y/o afección.
Dosis total de tratamiento: como se usa en la presente, una "dosis total de tratamiento" es una cantidad administrada o prescrita en un período de tratamiento. Puede administrarse como una única dosis unitaria.
Tratar: Como se usa en la presente, el término "tratar" se refiere a aliviar, mejorar, aliviar, retrasar el inicio, inhibir la progresión, reducir la gravedad y/o reducir la incidencia parcial o completamente de uno o más síntomas o características de una enfermedad, trastorno y/o afección particular. Por ejemplo, "tratar" el cáncer puede referirse a inhibir la supervivencia, el crecimiento y/o la propagación de un tumor. El tratamiento puede administrarse a un sujeto que no presenta signos de una enfermedad, trastorno y/o afección y/o a un sujeto que presenta solo signos tempranos de una enfermedad, trastorno y/o afección con el propósito de disminuir el riesgo de desarrollar patología asociada con la enfermedad, trastorno y/o afección.
EQUIVALENTES Y ALCANCE
Los expertos en la técnica reconocerán, o podrán determinar usando no más que experimentación rutinaria, muchos equivalentes a las realizaciones específicas de acuerdo con la invención descrita en la presente. No se pretende que el alcance de la presente invención se limite a la descripción anterior, sino que se establece en las reivindicaciones adjuntas.
En las reivindicaciones, artículos como "un", "uno" y "el" pueden significar uno o más de uno, a menos que se indique lo contrario o sea evidente de otro modo a partir del contexto. Las reivindicaciones o descripciones que incluyen "o" entre uno o más miembros de un grupo se consideran satisfechas si uno, más de uno o todos los miembros del grupo están presentes, se emplean o son relevantes para un producto o proceso dado, a menos que se indique lo contrario o sea evidente de otro modo a partir del contexto. La invención incluye realizaciones en las que exactamente un miembro del grupo está presente, se emplea o es relevante de otro modo para un producto o proceso dado. La invención incluye realizaciones en las que más de uno, o la totalidad de los miembros del grupo, están presentes, se emplean o son relevantes de otro modo para un producto o proceso dado.
También se observa que el término "que comprende" se pretende que sea abierto y permite pero no requiere la inclusión de elementos o pasos adicionales. Cuando el término "que comprende" se usa en la presente, también se incluye y divulga el término "que consiste de".
Cuando se dan intervalos, se incluyen puntos finales. Además, debe entenderse que, a menos que se indique lo contrario o sea evidente a partir del contexto y la comprensión de un experto en la técnica, los valores que se expresan como intervalos pueden asumir cualquier valor o subintervalo específico dentro de los intervalos establecidos en diferentes realizaciones de la invención, a la décima parte de la unidad del límite inferior del intervalo, a menos que el contexto indique claramente lo contrario.
Además, debe entenderse que cualquier realización particular de la presente invención que se encuentre dentro del estado de la técnica puede quedar explícitamente excluida de cualquiera o más de las reivindicaciones. Como tales realizaciones se consideran conocidas por los expertos en la técnica, pueden excluirse incluso si la exclusión no se expone explícitamente en la presente. Cualquier realización particular de las composiciones de la invención (por ejemplo, cualquier antibiótico, ingrediente terapéutico o activo; cualquier método de producción; cualquier método de uso; etc.) puede excluirse de una o más reivindicaciones, por cualquier razón, esté relacionado o no con la existencia del estado de la técnica.
Debe entenderse que las palabras que se han usado son palabras de descripción en lugar de limitación, y que pueden realizarse cambios dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas sin apartarse del verdadero alcance y espíritu de la invención en sus aspectos más amplios.
EJEMPLOS
Ejemplo 1: Un modelo de oveja de infección intradiscal por S. aureus
Se ha desarrollado un modelo de oveja de infección intradiscal por S. aureus para probar la eficacia in vivo de las formulaciones de antibióticos. Se alojaron ovejas macho Charollais o cruce Suffolk, de aproximadamente 35­ 40 kg o más al comienzo del estudio de acuerdo con las pautas del Ministerio del Interior en virtud de la Ley de Animales (Procedimientos Científicos) de 1986 y se aclimataron durante por lo menos 7 días con camas de paja y acceso al agua. Se alimentaron con una dieta concentrada para ovejas sin antibióticos añadidos con forraje adicional (heno/paja).
1.1 Infección por Staphylococcus aureus
El inóculo bacteriano (ATCC 29213) se prepara a partir de solución salina tamponada con fosfato/glicerol congelada a 2,5x106 CFU/ml mediante dilución a 2x104 CFU/ml:
1.2 Preparación de las formulaciones para inyección
Se extraen 0,2 ml de la formulación en la jeringuilla usando una aguja de 18G de 1" o 1,5". La jeringuilla puede moverse hacia adelante y hacia atrás para eliminar las burbujas según sea necesario. Luego, la aguja se reemplaza con una aguja de administración de 25G de 4,69" y se ceba dejando una dosis de 0,1 ml. Si no se usa inmediatamente, la jeringuilla preparada se deja en el frigorífico, pero debe usarse en el plazo de 30 minutos.
En un modelo terapéutico, se anestesia a cada oveja y se le administran cuatro inyecciones intradiscales de 0,05 ml (volumen objetivo) en L1/L2, L2/L3, L3/L4 y L4/5 de inóculo de S. aureus (1x103 células/disco), una inyección por disco.
Aproximadamente 1 hora, o en otro momento seleccionado, después de la primera inyección, cada oveja recibe una segunda inyección de la formulación de prueba o la formulación de control. A cada disco en el que previamente se inyectaron bacterias con éxito se le administra una inyección intradiscal de 0,1 ml (volumen objetivo). Como parte de la anestesia, al animal se le administran analgésicos (intramusculares) en forma de meloxicam a la dosificación recomendada. Este analgésico puede repetirse si se considera necesario por el cirujano veterinario. En un modelo profiláctico, el orden de las administraciones se invierte de tal manera que la primera inyección sea una formulación de antibiótico o control y la segunda inyección contenga el inóculo bacteriano. El tiempo entre la administración del antibiótico y la bacteria puede ser de horas, días, semanas o meses.
1.3 Técnica de inyección: Dosificación terapéutica.
Dosificación colocalizada
Se coloca directamente en el borde del núcleo pulposo de cada disco una sola aguja espinal de 20G de 3,5". Después de confirmar la posición de las agujas, se inserta una segunda aguja de 25G de 4,69" cebada con la solución de dosis en la primera aguja y la punta se coloca en la mitad del núcleo pulposo. Tras la confirmación de la colocación de las segundas agujas, se inyecta la bacteria en cada disco. Luego se retirarán las agujas internas. Justo antes del punto temporal de 1 hora después de la dosis de bacterias, se inserta una aguja nueva de 25G de 4,69", cebada con la solución de dosis, en la de 20G de 3,5" y se coloca en el medio del núcleo pulposo. El segundo tratamiento se dosifica a través de esta aguja, 1 hora después de la primera dosis. Dosificación discreta Infección bacteriana: Se coloca una sola aguja espinal de 20G de 3,5" directamente en el borde del núcleo pulposo de cada disco. Después de confirmar la posición de las agujas, se inserta una segunda aguja de 25G de 4,69" cebada con la solución de dosis en la primera aguja y la punta colocada en el centro del núcleo pulposo. Después de confirmar la colocación de las segundas agujas, se inyecta la bacteria en cada disco. Luego se retirarán las agujas. Los animales se reposicionan para acceder al otro lado de la columna.
Inyección de la formulación: Se coloca una segunda aguja espinal de 20G de 3,5" directamente en el borde del núcleo pulposo en el lado opuesto a la primera inyección de cada disco. Justo antes del punto temporal de la administración, se coloca una nueva aguja de 25G de 4,69", cebada con la solución de dosis se inserta en la de 20G de 3,5" y se coloca en el medio del núcleo pulposo. El segundo tratamiento se dosifica a través de esta aguja.
Para cada inyección, se pesa la jeringuilla de dosificación individual y se registra el peso, antes y después de la dosificación para calcular la dosis real administrada.
Para cada formulación, la dosis se administra lentamente, esto debe llevar de 30 a 60 segundos en administrarse, usando la fuerza suficiente para administrar correctamente la dosis a la dosis sin que se derrame ninguna solución de dosis en la unión de la jeringuilla/aguja.
Se usará un sistema de imagenología por rayos X digital para ayudar a la inyección y capturar registros de imágenes justo antes y después de la dosis. El animal se monitorizará continuamente y cuando esté completamente recuperado será devuelto a su corral.
1.4 Técnica de inyección: dosificación profiláctica
El orden de las inyecciones puede invertirse de tal manera que la primera inyección sea una formulación de antibiótico y la segunda inyección contenga el inóculo bacteriano. El tiempo entre la administración del antibiótico y la bacteria puede ser de horas, días, semanas o meses. La segunda inyección puede ser colocalizada o discreta, por ejemplo, inyectarse en el mismo lado del disco que la primera inyección o inyectada en el otro lado del disco que la primera inyección, respectivamente.
1.5 Imagenología por rayos X digital
Se toma una imagen de cada oveja y se captura la imagen, justo antes e inmediatamente después de cada dosificación. Se registran los detalles de las secuencias. Una persona competente realiza una evaluación visual de cada inyección IVD, inmediatamente después de la dosis. Las inyecciones se calificarán/registrarán como: Buenas sin fugas; Fuga mínima; Fuga moderada; Fuga grande
Idealmente, para garantizar la solidez científica en el estudio, se requieren cuatro discos/grupo tratados y un mínimo de tres/grupo. Después de completar las inyecciones para las ovejas, se revisan las puntuaciones. Si se califican en total menos del número ideal de discos como "buenos sin fugas" o "fugas mínimas", se considerará la adición de ovejas adicionales a este grupo, hasta un máximo de 2 ovejas.
1.6 Muestras de tejido
En puntos temporales establecidos después de la dosis, se sacrifica la oveja. Los discos de las vértebras inyectados se diseccionan y se extrae el núcleo pulposo de cada disco. Además, se toma una muestra de un disco extra sin tratar para proporcionar tejido de control. El disco se retira después de todos los discos tratados para el animal en particular con cuidado para garantizar que no haya contaminación entre las muestras de control y las tratadas.
Ejemplo 2: la vancomicina es más eficaz cuando se dosifica terapéuticamente colocalizada con la infección bacteriana
Se usó el modelo de infección intradiscal de oveja del Ejemplo 1 para evaluar la eficacia in vivo de la vancomicina dosificada terapéuticamente. Los resultados indican que sin tratamiento con vancomicina, las 1x103 CFU de S. aureus inyectadas en los discos proliferaron hasta aproximadamente 108 CFU por gramo de disco. La vancomicina formulada en Omnipaque que contiene ácido hialurónico al 0,5% a 200 mg/ml de vancomicina o 50 mg/ml de vancomicina se inyectó una hora después de la infección como inyección colocalizada o discreta.
Cuando la administración de vancomicina se colocalizó con la infección bacteriana, todos los discos se esterilizaron eficazmente en el plazo de 24 h. Los discos con niveles indetectables de bacterias se trazan a 10 CFU/g de disco, que es el límite de detección para el ensayo. Cuando se administró vancomicina en dosis discretas, se esterilizaron 5 de 7 discos a 5 mg de vancomicina/disco y 3 de 7 discos a 20 mg de vancomicina/disco. No parece haber una respuesta a la dosis y los resultados son consistentes con la hipótesis de que los discos esterilizados son el resultado de una dosificación colocalizada, por ejemplo, las inyecciones de ambos lados del disco dieron como resultado la colocalización de bacterias y vancomicina. Aunque hubo muchos discos estériles, no hubo una reducción de >3 log10 en la carga bacteriana media en los grupos de dosificación discreta.
Ejemplo 3: La vancomicina es más eficaz cuando se dosifica profilácticamente en el modelo de infección intradiscal de ovejas
El modelo profiláctico descrito en el Ejemplo 1 se usó para probar la hipótesis de que la vancomicina sería más eficaz si se le diera tiempo para difundirse por todo el disco antes de la administración de la bacteria.
Los discos se trataron con vancomicina (5 mg/disco) el día 0 y el día 3 se infectaron discretamente con 103 S. aureus por disco. 24 h después de la infección, se recogieron los discos y se estimó la carga bacteriana. En los discos de control sin vancomicina, S. aureus proliferó hasta 109/g de disco. Hubo una reducción media en la carga bacteriana en los discos tratados con vancomicina de >3 log10 que se considera altamente significativa y diferente de la obtenida en el uso terapéutico de vancomicina (FIG. 1). Este resultado es consistente con una exposición más amplia a la vancomicina en todo el disco lograda durante el intervalo entre la administración de vancomicina y la infección bacteriana.
La barrera de difusión que representa el disco significa que la vancomicina puede tardar más en difundirse por todo el disco y esterilizarlo, pero es posible lograr este resultado. Entonces, el desafío es introducir vancomicina en el disco y mantenerla allí durante el tiempo suficiente para permitir la difusión por todo el disco para que la exposición al fármaco sea lo suficientemente alta como para esterilizar el disco.
Una manera de lograr esto es usar un gel termosensible para asegurarse de que la vancomicina administrada (u otros antibióticos) no se escape del disco a través del orificio de la aguja o cualquier fisura en los discos degenerados. Los estudios que se centran en hidrogeles termosensibles para formular antibióticos están diseñados para desarrollar tales formulaciones para mejorar la administración de antibióticos y aumentar la eficacia del tratamiento.
Ejemplo 4: Desarrollo de formulación de vancomicina
4. 1 Materiales
Los detalles del compuesto activo y los materiales usados en este estudio se enumeran en la Tabla 2.
Tabla 2: Materiales usados en las formulaciones de vancomicina
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4.2 Preparación y desarrollo de formulaciones de hidrogel de vancomicina
Los hidrogeles de Poloxamer se prepararon mediante el método en frío como se describe en otro lugar (Schmolka. Artificial skin. I. Preparation and properties of pluronic F-127 gels for treatment of burns. Journal of Biomedical Materials Research, 571-582, 1972). Se añadió clorhidrato de vancomicina a Omnipaque a una concentración objetivo final de 50 mg/ml, 75 mg/ml o 100 mg/ml. Luego, la solución del fármaco se agitó o sonicó (en hielo) durante aproximadamente 2 horas hasta la disolución completa del API y el pH se ajustó a pH 6 con HCl y/o NaOH 1M. Luego, se añadió Poloxamer 407 (p/p) o una combinación de Poloxamer 407 y Poloxamer 188 (p/p) a la solución de fármaco para lograr la concentración de polímero deseada. Las formulaciones se mantuvieron en refrigeración durante 72 horas hasta obtener una solución transparente. Paralelamente, se prepararon muestras de control y se compararon los resultados con las muestras cargadas con vancomicina.
Se prepararon y probaron más de 30 formulaciones de vancomicina (Tabla 3). El propósito es identificar ejemplos de cada uno adecuado para la evaluación in vivo para proporcionar una prueba de concepto. Se evaluaron la temperatura de transición de solución a gel, el tiempo de transición, la capacidad de inyección, la solubilidad y la concentración del antibiótico final (Tabla 3).
4.3 Evaluación de la temperatura de transición solución-gel de vancomicina
El comportamiento termorreversible de las formulaciones preparadas se evaluó visualmente mediante un método de inversión de tubos a diferentes temperaturas. Los viales que contenían los hidrogeles preparados se transfirieron a una incubadora y la temperatura se incrementó a razón de 2° C/10 minutos. Con cada incremento de temperatura, los viales se retiraron de la incubadora y se invirtieron para evaluar el comportamiento líquido-gel.
Las muestras se clasificaron de acuerdo a sus propiedades reológicas como: líquido (L) cuando se mueve rápidamente en la dirección de la gravedad, líquido viscoso (VL) cuando se mueve lentamente y como gel (G) cuando permanece en el fondo del vial. Esta última se clasificó como la temperatura de transición sol-gel. Mezclas de Poloxamers que no eran solubles (NS).
4.4 Evaluación de capacidad de inyección/capacidad de jeringuilla de vancomicina
La capacidad de jeringuilla y la capacidad de inyección se evaluaron a través de una aguja de 4,69 pulgadas de calibre 25 y parámetros como la presión/fuerza requerida para la inyección y la uniformidad del flujo se dividieron en 4 categorías de la siguiente manera: 1=inyección: no posible; flujo: sin flujo; 2=inyección: difícil; flujo: gota a gota, 3=inyección: moderada; flujo: continuo; 4=inyección: fácil; flujo: continuo. Además, la precisión de las mediciones de dosis se realizó comparando el peso tras extraer 100 pl de cada formulación a través de la jeringuilla con y sin aguja en un vial. Se observa que, en algunos casos, la capacidad de inyección se evaluó a través de una aguja de calibre 25 y 4,69 pulgadas usando un color naranja cálido y se clasificó como buena, posible o no posible.
Tabla 3: Formulaciones de vancomicina
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continuación
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4.5 Resultados de la formulación de vancomicina
Trabajos anteriores sugirieron que las propiedades reológicas de las preparaciones de vancomicina Poloxamer 407 al 25% y al 30% (p/p) podrían restringir la administración clínica. Por lo tanto, había una necesidad de desarrollar una formulación con mejores características de capacidad de inyección/capacidad de jeringuilla que pudiera administrarse mediante administración intradiscal a través de una aguja de calibre 25 de 4,69 pulgadas que fuera adecuada para inyección en ovejas. El trabajo de optimización de la formulación descrito en la presente empleó concentraciones de Poloxamer 407 del 5% al 18% (p/p) con o sin la adición de Poloxamer 188 (del 5% al 50% (p/p)).
El método del tubo invertido mostró que las preparaciones de Poloxamer 407 sin vancomicina mostraron una gelificación térmica inversa, transformándose de un líquido a un gel semisólido a una concentración del 20% (p/p) con una temperatura de transición sol-gel de 30° C. Por otro lado, las formulaciones a una concentración de Poloxamer 407 por debajo del 20% (p/p) no mostraron propiedades de gelificación, comportándose como líquido o líquido viscoso entre 22° C y 36° C (Tabla 3).
Los datos sugieren que la adición de vancomicina cambia la temperatura de transición sol-gel de las preparaciones de P 407 (por ejemplo, control 14% de P 407 frente a 14% de P 407 43 mg/ml de vancomicina). Se pensó que la disminución de la temperatura de transición sol-gel se debía a una interferencia en el proceso de micelización del polímero que promovía la creación de una red reticulada en concentraciones de poloxamer por debajo del 18% (p/p).
Cuando se empleó Poloxamer 407 como vehículo de administración, la transición sol-gel solo se observó a una concentración igual o superior al 12% (p/p) (Tabla 3). Además, se demostró queaumentar la concentración de Poloxamer 407 reduce la temperatura de transformación sol-gel (por ejemplo, 12% de Poloxamer 407 44 mg/ml con una temperatura de sol-gel de 37° C frente a 13% de Poloxamer 407 43,5 mg/ml con una temperatura de solgel de 30° C)
Se demostró que un aumento en la carga de fármaco de vancomicina (de 43 mg/ml a 86 mg/ml y de 42 mg/ml a 84 mg/ml al 14% y 16% (p/p), respectivamente) en el vehículo de administración dio como resultado un aumento de la temperatura de transición sol-gel (por ejemplo, de 36° C a 37° C y de 28° C a 36° C, respectivamente). Aunque se pensaba que un aumento en la temperatura de transición sol-gel cercana a las condiciones fisiológicas era óptimo desde la perspectiva de la optimización de la formulación, la observación visual sugiere que un aumento en la viscosidad puede dificultar la administración clínica (por ejemplo, la formulación es líquida a una concentración de Poloxamer 407 del 14% (p/p) con una carga de fármaco de 43 mg/ml mientras que aparece como un líquido viscoso con una carga de fármaco de 86 mg/ml).
Los datos también indican que la adición de Poloxamer 188 al vehículo dio como resultado un aumento de la viscosidad y, por lo tanto, en una disminución de la temperatura de transición sol-gel (por ejemplo, Poloxamer 407 al 11% Poloxamer 188 al 16% frente a Poloxamer 407 al 11% Poloxamer 188 al 17%; Poloxamer 407 al 12% frente a Poloxamer 407 al 12% Poloxamer 407 al 12% Poloxamer al 18% 407) (Tabla 2). Informes previos en la bibliografía sugieren que la adición de Poloxamer 188 a los geles P 407 aumenta la temperatura de transición solgel. En general, se demostró que las concentraciones de Poloxamer 188 superiores al 20% (p/p) no son solubles en el vehículo de administración.
En otro estudio, la vancomicina se cambió a formulaciones en p/v. Los hidrogeles de poloxamer cargados con vancomicina se prepararon mediante el método en frío. Se añadió clorhidrato de vancomicina a omnipaque a una concentración objetivo final de 100 mg/ml. Luego, la solución de fármaco se agitó hasta la disolución completa del API y el pH se ajustó a pH 6 con NaOH 1M. Para preparar 10 ml de cada formulación a una concentración de Poloxamer 407 de 16%, 16,25%, 16,5%, 16,75%, 17% (p/v) con una carga de fármaco objetivo de 50 mg/ml, se añadieron 1,6 g, 1,625 g, 1,65 g, 1,675 g, 1,7 g de polímero a partes alícuotas de 5 ml de la solución de fármaco preparada. Luego se completó el volumen a 10 ml con omnipaque o agua tipo I y las formulaciones se mantuvieron a 4° C durante 11 días para promover la disolución del polímero. Los cálculos para la conversión de concentración de poloxamer p/p a poloxamer p/v para la preparación de hidrogel de vancomicina se basan en la suposición de que una concentración de poloxamer al 12% (p/p) se corresponde al 16% cuando se convierte a p/v (densidad de formulación de 1,33 g/cm3): 12 g de poloxamer/ 100 g de formulación x 1,33 g de formulación/ 1 ml de formulación = 0,16 x 100 = poloxamer 407 al 16% p/v.
Tabla 4: formulaciones de vancomicina /v
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Ejemplo 5: Desarrollo de formulación de linezolida
5. 1 Materiales
Los detalles del compuesto activo y los materiales usados en este estudio se enumeran en la Tabla 5 como se ve a continuación.
Figure imgf000026_0001
5.2 Preparación de nanosuspensión de linezolida
Se seleccionó linezolida (peso molecular, 337,346 g/mol) como agente de prueba antibacteriano y se exploró la capacidad de desarrollar hidrogeles termorreversibles de Poloxamer. Para evaluar la capacidad de desarrollar nanosuspensiones con cargas de linezolida de 50 y 200 mg/ml, se evaluó la estabilidad física a corto plazo de las formulaciones, incluyendo el tamaño de partícula, la polidispersidad y la homogeneidad. Luego se añadieron diferentes concentraciones de Poloxamer 407 y 188 y se evaluaron la temperatura de transición sol-gel y la capacidad de inyección/capacidad de jeringuilla.
Se usó cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) para analizar el contenido de fármaco y el método empleado se ha informado en otra parte (Khasia et al., Journal of Pharmacy Research, 5(8): 4115-4118, 2012). Los detalles del método usado se enumeran a continuación en la tabla 6.
T l : HPL r n liz r Lin z li
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En este trabajo se usó un sistema de HPLC Agilent 1100 equipado con un detector de matriz de diodos. Las muestras se colocaron en viales ámbar de HPLC y se almacenaron a temperatura ambiente durante los experimentos. Se prepararon dos estándares (estándar A y estándar B) a 0,1 mg/ml en fase móvil y se sonicaron durante aprox. 45 min hasta la disolución completa del API y luego se filtró con un filtro de jeringuilla de PTFE de 0,22 pm antes de inyectarlo en la HPLC. Se realizó una prueba de idoneidad del sistema (SST) para evaluar el buen rendimiento del sistema. Se inyectaron dos muestras en blanco para determinar la calidad del valor de referencia (es decir, para descartar cualquier interferencia de la matriz). El estándar A se inyectó 5 veces y el estándar B se inyectó dos veces y se calculó el área media del pico y el % de RSD para ambos estándares para evaluar la precisión de repetibilidad de las inyecciones. Finalmente, se calculó el acuerdo estándar como se describe por la siguiente ecuación
acuerdo estándar= Area, ConcB-x-AreaB CorteA
Donde AreaA y AreaB es el área bajo el pico de los estándares A y B, respectivamente y ConcA y ConcB es la concentración de los estándares A y B, respectivamente.
5.3 Pruebas de factibilidad de formulación
Las nanosuspensiones se produjeron mediante molienda de perlas húmedas a 530 RPM durante 8 horas añadiendo API (50 mg/ml y 200 mg/ml) al medio de dispersión como se detalla en la Tabla 7.
Tabla 7: Car a de linezolida en nanosus ensión com osición del medio de dis ersión
Figure imgf000027_0002
Después de la preparación, las nanosuspensiones se separaron de las perlas de zirconio y se almacenaron en viales cerrados a temperatura ambiente y se monitorizaron después de 2 horas y 24 horas para determinar el tamaño de las partículas y la tendencia a la sedimentación/aglomeración mediante dispersión dinámica de luz. Brevemente, se diluyeron 5 pl de cada formulación preparada en 1 ml de agua de tipo I y se monitorizó la tasa de recuento derivada mediante espectroscopia de correlación de fotones (Malvern Nanoseries Zetasizer, Malvern Instruments Ltd., Malvern, Reino Unido). Las mediciones se tomaron a 25° C con un ángulo de dispersión de 173°. El índice de refracción y las constantes de viscosidad se fijaron en 1,458 y 60 mPa.s, respectivamente.
Las nanosuspensiones de linezolida preparadas en diferentes medios de dispersión (como se muestra en la Tabla 7) se midieron para la tasa de recuento derivada y el índice de polidispesidad. El tamaño de partícula y el índice de polidispersidad de las partículas del fármaco se midieron después de 2 y 24 horas de nanomolienda mediante dispersión de luz láser dinámica (Tabla 8). Se descubrió que el tamaño de partícula medio de linezolida estaba en el rango de tamaño nanométrico para todos los sistemas de prueba. El mayor tamaño de partícula (p<0,01) se detectó con la carga de fármaco más alta, mientras que el tamaño de partícula más pequeño se registró cuando se usó Poloxamer 407 como agente de suspensión (414,1 ± 15,77 nm frente a 250,5 ± 33,7 nm).
El tamaño de partícula en los diferentes medios de dispersión no fue estadísticamente diferente (p > 0,05) a las 2 y 24 horas con una carga de fármaco de 50 mg/ml. Por otro lado, se descubrió que el tamaño de partícula era significativamente mayor (p < 0,0001) a las 24 horas con una carga de fármaco de 200 mg/ml. Además, cabe señalar que el índice de polidispersidad era alto (>0,5) para la mayoría de los sistemas de prueba. Idealmente, una nanosuspensión debería mostrar un índice de polidispersidad por debajo de 0,3 para evitar la aglomeración/sedimentación durante el almacenamiento. El medio de dispersión (HPMC 6060,5%; PVP K300,5%; Tween 800,1% p/v) en Omnipaque se llevó adelante en trabajos posteriores ya que presentó un mejor tamaño de partícula e índice de polidispersidad en comparación con los otros medios que contenían Omnipaque.
Tabla 8: Tasa de recuento derivada e índice de polidispesidad (** p<0,01 frente a 200 mg/ml a las 24 h; ***
<00001
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5.4 Desarrollo de la formulación de linezolida
Los hidrogeles de Poloxamer se prepararon mediante el método en frío como se describe en otra parte (Schmolka, Journal of Biomedical Materials Research, 571-582, 1972). Se añadió gradualmente Poloxamer 407 (p/p) o una combinación de Poloxamer 407 y 188 (p/p) a las nanosuspensiones preparadas mantenidas a 4° C con agitación. Las formulaciones se almacenaron en el frigorífico durante 72 horas hasta que se obtuvo una solución clara. Paralelamente, se prepararon muestras de control y los resultados se compararon con las muestras cargadas con linezolida.
Se prepararon y probaron más de 30 formulaciones de linezolida (Tabla 9). El propósito es identificar ejemplos de cada una adecuada para la evaluación in vivo para proporcionar una prueba de concepto. Se evaluaron la temperatura de transición de solución a gel, el tiempo de transición, la capacidad de inyección, la solubilidad y la concentración del antibiótico final (Tabla 9).
5. 5 Temperatura de transición sol-gel de linezolida
El comportamiento termorreversible de las formulaciones de linezolida preparadas se evaluó visualmente mediante el método de inversión del tubo a diferentes temperaturas. Los viales que contenían los hidrogeles preparados se transfirieron a una incubadora y la temperatura aumentó de 2° C/10 min. Con cada aumento de temperatura de dos grados, los viales se retiraron de la incubadora y se invirtieron para evaluar el comportamiento líquido-gel.
Las muestras se clasificaron de acuerdo con sus propiedades reológicas como: líquido (L) - cuando se mueve rápidamente en la dirección de la gravedad, líquido viscoso (VL) - cuando se mueve lentamente hacia abajo en la dirección de la gravedad y como un gel (G) - cuando permanece en el fondo del vial. Esta última se clasificó como la temperatura de transición sol-gel (Tabla 9).
5. 6 Capacidad de inyección/capacidad de inyección de la formulación de linezolida
La capacidad de jeringuilla y la capacidad de inyección se evaluaron a través de una aguja de 4,69 pulgadas de calibre 25 tras almacenar las formulaciones en viales cerrados durante 30 minutos a temperatura ambiente. Parámetros como la presión/fuerza requerida para la inyección y la uniformidad del flujo se dividieron en 4 categorías: 1=inyección: no posible; flujo: sin flujo; 2=inyección: difícil; flujo: gota a gota, 3=inyección: moderada; flujo: continuo; 4=inyección: fácil; flujo: continuo (Tabla 9). Además, la precisión de las mediciones de dosis se realizó comparando el peso tras extraer 100 gl de cada formulación a través de la jeringuilla con y sin la aguja de calibre 25 de 4,69 pulgadas en un vial. Cabe señalar que en algunos casos, la capacidad de inyección se evaluó a través de una aguja de calibre 25 de 4,69 pulgadas usando un color naranja cálido y se clasificó como buena, difícil, posible o no posible.
5.7 Análisis estadístico
La evaluación estadística se llevó a cabo usando un paquete estadístico para software de ciencias sociales (SPSs versión 16.0, SPSS Inc., Chicago, USA). Todos los datos se analizaron mediante la prueba t de Student. Se definieron diferencias estadísticamente significativas cuando p<0,05. Los valores se expresaron como media ± desviación estándar (DE) n=3.
Tabla 9: Formulaciones de linezolida
Figure imgf000028_0001
continuación
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5. 8 Resultados de la formulación de linezolida
El método del tubo invertido mostró que las preparaciones de Poloxamer 407 de placebo mostraron propiedades termorreversibles, transformándose de líquido en un gel semisólido a una concentración del 20% (p/p) con una temperatura de transición sol-gel de 30° C. Por otro lado, las formulaciones a una concentración por debajo del 20% (p/p) no mostraron gelificación térmica inversa, comportándose como líquido o líquido viscoso entre 22° C y 36° C (Tabla 9), Los datos sugieren que la adición de linezolida disminuye la temperatura de transición sol-gel de las preparaciones de poloxamer 407 (por ejemplo, control Poloxamer 407 al 16% frente a Poloxamer 407 al 16% 50 mg/ml de linezolida).
Cuando se empleó poloxamer 407 como matriz de administración con linezolida, se observó una temperatura de transición sol-gel (32° C-34° C) a una concentración entre el 13% y el 16% (p/p) (Tabla 4). Además, se demostró que aumentar la concentración de Poloxamer 407 reduce la temperatura de transformación sol-gel (por ejemplo, Poloxamer 407 al 13% 43,5 mg/ml con una temperatura de sol-gel de 34° C frente a Poloxamer 407 al 14% 43 mg/ml con una temperatura de sol-gel de 32° C. Aumentar la carga de fármaco de linezolida en el vehículo de administración no alteró las propiedades reológicas de la formulación ni la temperatura de transición sol-gel (por ejemplo, Poloxamer 407 al 14% 43 mg/ml de linezolida y 172 mg/ml de linezolid, y Poloxamer 407 al 16% 42 mg/ml de linezolida y 168 mg/ml de linezolid, la temperatura de sol-gel fue de 32° C).
En general, la adición de Poloxamer 188 al vehículo dio como resultado un aumento de la viscosidad y una disminución de la temperatura de transición sol-gel (por ejemplo, Poloxamer 407 al 10% (p/p) Poloxamer al 16% 188 (p/p) frente a Poloxamer 407 al 10% (p/p) Poloxamer 188 al 17% (p/p); Poloxamer 407 al 14% (p/p) frente a Poloxamer 407 al 14% (p/p) Poloxamer 407 al 10% (p/p)) (Tabla 5). Sin embargo, cabe señalar que hubo un aumento en la temperatura de transición sol-gel cuando se empleó Poloxamer al 5% (p/p) con Poloxamer 407 al 14% (p/p) (Tabla 9).
Las nanosuspensiones se produjeron mediante molienda de perlas húmedas a 530 RPM durante 12 horas añadiendo la forma II de linezolida (100 mg/ml) a Omnipaque que contenía un agente de suspensión (HPMC 1% p/v, PVP K30 1% p/v) y un surfactante. (Tween 80 0,2% p/v). Después de la preparación, las nanosuspensiones se separaron de las perlas de zirconia y los hidrogeles de poloxamer se prepararon mediante el método en frío como se describe en otra parte(Schmolka. Artificial skin. I. Preparation and properties of pluronic F-127 gels for treatment of burns. Journal of Biomedical Materials Research, 571-582, 1972). Para preparar 10 ml de cada formulación a una concentración de poloxamer 407 del 17,3%, 17,8%, 18,05%, 18,3%, 18,55% y 18,8% (p/v) con una carga de fármaco diana de 50 mg/ml, se añadieron 1,73 g, 1,78 g, 1,805 g, 1,83 g, 1,85 g y 1,88 g de polímero a alícuotas de 5 ml de la suspensión preparada. Luego se completó el volumen hasta 10 ml con agua tipo I y las formulaciones se mantuvieron a 4° C durante 11 días para promover la disolución del polímero. Los cálculos para la conversión de la concentración de poloxamer p/p a poloxamer p/v para la preparación de hidrogel de linezolida se basan en el supuesto de que una concentración de poloxamer del 13% (p/p) corresponde al 17,3% cuando se convierte a p/v (densidad de formulación de 1,33 g/cm3): 13 g de poloxamer/ 100 g de formulación x 1,33 g de formulación/ 1 ml de formulación = 0,173 x 100 = 17,3% p/v de poloxamer 407.
Tabla 10: Formulaciones de linezolida /v
Figure imgf000030_0001
Ejemplo 6: Selección de excipientes solubilizantes para linezolida
La linezolida es moderadamente soluble en agua y forma una suspensión de micro/nano cristales en la mayoría de las formulaciones. Se seleccionan diferentes excipientes por su capacidad de solubilizar la linezolida. Se probó en agua la solubilidad de las formas cristalinas de linezolida II y III en presencia de una variedad de excipientes. Se añadió linezolida (lotes de ~10 mg/ml) a los excipientes y se permitió que se disolviera en la solución. Si se obtenía una solución transparente, se añadía otro lote de linezolida. Este proceso continuó hasta que se obtuvo una solución saturada. La solución se filtró y se estimó la cantidad de linezolida soluble usando un ensayo HPLC-UV cuantitativo. La masa de linezolida añadida y las concentraciones de linezolida soluble se muestran a continuación en la Tabla 11. El objetivo era lograr >50 mg/ml de linezolida soluble. La criba de excipientes identificó Kleptose, Captisol, PEG300 y PEG400 como los excipientes más solubilizantes. La solubilidad de Kleptose® y Captisol® (20 y 30% p/v) en una solución de Omnipaque al 50% (p/v) a 37° C se muestra en la Tabla 12. Las soluciones de Captisol® al 20% y al 30% p/v se saturaron a aproximadamente 30 y 40 mg/ml, respectivamente. Kleptose® al 20 y 30% p/v mostraron una mayor solubilidad para ambas formas hasta el momento con 40 y 50 mg/mL, respectivamente. En particular, Kleptose al 30% (p/v) puede solubilizar la linezolida hasta el objetivo de >50 mg/ml en Omnipaque al 50% (v/v).
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000031_0002
Los datos del experimento de solubilidad realizado indican que para la Forma III de Linezolida Captisol al 30% (p/v) puede solubilizar la linezolida a 52,5 mg/ml y Kleptose al 20% y al 30% (p/v) puede alcanzar 53,9 y 66,4 mg/ml de linezolida soluble, respectivamente.
Ejemplo 7: Formulaciones de linezolida con ciclodextrina
Se preparan formulaciones de hidrogel termosensibles que contienen Linezolida, Kleptose o Captosol, Omnipaque y poloxamer 407 y se prueban para una transición sol-gel adecuada. Se prepara Poloxamer 407 o una combinación de hidrogeles de poloxamer 407 y 188 usando el método en frío como se describe en el Ejemplo 6. Se añade Kleptose o Captisol a una concentración del 20% al 30% a la solución de Poloxamer. Se añaden cristales de linezolida (por ejemplo, forma II y forma III) a la solución que contiene Kleptose o Captisol hasta que la linezolida se disuelve completamente en la solución. Las formulaciones se almacenan en el frigorífico durante 72 horas hasta que se obtiene una solución transparente o, alternativamente, pueden mezclarse rápidamente usando un alto cizallamiento para permitir la disolución en el plazo de horas. Paralelamente, se preparan muestras de control y se comparan los resultados con muestras cargadas con linezolida.
La temperatura de transición sol-gel se evalúa usando el método descrito en el Ejemplo 6. El comportamiento termorreversible de las formulaciones de linezolida preparadas se evalúa visualmente mediante el método de inversión del tubo a diferentes temperaturas. Los viales que contienen los hidrogeles preparados se transfieren a una incubadora y la temperatura se aumenta de 2° C/10 min. Con cada aumento de temperatura de dos grados, los viales se retiran de la incubadora y se invierten para evaluar el comportamiento líquido-gel.
La capacidad de inyección/capacidad de jeringuilla de las formulaciones se evalúa usando el método descrito en el Ejemplo 6. La capacidad de jeringuilla y la capacidad de inyección se evalúan a través de una aguja de 4,69 pulgadas de calibre 25 tras almacenar las formulaciones en viales cerrados durante 30 minutos a temperatura ambiente. Los parámetros como la presión/fuerza requerida para la inyección y la uniformidad del flujo se dividieron en 4 categorías: 1=inyección: no posible; flujo: sin flujo; 2=inyección: difícil; flujo: gota a gota, 3=inyección: moderada; flujo: continuo; 4=inyección: fácil; flujo: continuo.
Ejemplo 8: Difusión y liberación in vitro de geles de poloxamer
Se incluyeron 100 microlitros de formulación de poloxamer en un disco de agar. Se mide la liberación del compuesto cargado en el medio alrededor de la estructura de agar. Los ensayos imitan un disco que contiene una inyección de poloxamer. La masa de antibiótico liberado durante 72 h se determinó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC). Como se muestra en la FIG. 2, el 92% de la entrada de vancomicina (gris) y el 57% de la entrada de linezolida (negra) se contabilizaron después de 72 h. La disolución y posterior difusión de linezolida puede contribuir a un elemento de liberación sostenida modesta en esta formulación.
Los ensayos de liberación in vitro indican que vancomicina y la linezolida formuladas en hidrogeles de Poloxamer se liberan de los geles.
La capacidad de inyección de los hidrogeles se determinó tanto in vitro como ex vivo para garantizar que los hidrogeles fueran adecuados para la evaluación in vivo. Después de sacarlas del almacenamiento en el frigorífico, tanto las formulaciones de vancomicina como las de linezolida permanecen líquidas e inyectables durante hasta 3 horas a temperatura ambiente.
Ejemplo 9: Difusión y eficacia in vivo de formulaciones de poloxamer usando un modelo de infección Para este estudio se usó el modelo de infección de disco espinal por S. aureus del Ejemplo 1 con dosificación terapéutica.
Como se muestra en la FIG. 3 y la FIG. 4, cuando la dosificación es colocalizada, la vancomicina en omnipaque/HA o poloxamer redujo la carga bacteriana en >6 logs y todos los discos tratados se esterilizaron de eficazmente. Cuando se dosificó discretamente, desde el otro lado del disco, la vancomicina no redujo significativamente la carga bacteriana media del disco. Uno de los cuatro discos que recibieron el vehículo de Poloxamer solo fue estéril y 3 de los 8 tratados discretamente con vancomicina fueron estériles. En este estudio, la vancomicina se dosificó terapéuticamente, no profilácticamente, y no se puede esperar que demuestre una reducción de >3log10 en la carga bacteriana. La formulación de poloxamer no parece aumentar la difusión de vancomicina a través del disco en este modelo terapéutico. La vancomicina formulada con poloxamer se está probando en un modelo profiláctico de infección.
La linezolida en poloxamer esterilizó todos los discos cuando se colocalizó con la bacteria (FIG. 3). La dosificación discreta de linezolida en poloxamer llevó a una reducción significativa de >3 log10 en la carga de disco media con 4 de 6 discos esterilizados. Los discos clínicamente infectados contienen relativamente pocas bacterias y una reducción de 3 log10 en el plazo de 24 horas después del tratamiento llevaría a una esterilización eficaz en la mayoría de los casos.
Estos resultados indican que en un modelo terapéutico de infección intradiscal por S. aureus, la formulación de poloxamer de linezolida fue superior a la formulación de poloxamer de vancomicina.

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica inyectable para aliviar y/o tratar el dolor lumbar que comprende:
(a) una cantidad eficaz de un antibiótico seleccionado de vancomicina y linezolida;
(b) un hidrogel termosensible compuesto de poloxamer 407, en donde dicho poloxamer 407 está presente de aproximadamente el 2% a aproximadamente el 20% en peso o en volumen de la composición;
(c) el agente de contraste no iónico iohexol; y
(d) por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable,
en donde la composición es una solución acuosa a una temperatura de aproximadamente 4° C a aproximadamente 25° C,
opcionalmente en donde la solución acuosa gelifica a una temperatura de aproximadamente 32° C a aproximadamente 38° C.
2. La composición farmacéutica inyectable de la reivindicación 1, que comprende además poloxamer 188, en donde dicho poloxamer 188 está presente de aproximadamente el 5% a aproximadamente el 20% en peso de la composición.
3. La composición farmacéutica inyectable de la reivindicación 1, en donde la solución acuosa permanece líquida durante por lo menos 3 horas a temperatura ambiente.
4. La composición farmacéutica inyectable de la reivindicación 1, en donde el antibiótico es linezolida, opcionalmente en donde la composición comprende además una ciclodextrina a una concentración del 15% al 35% en peso o en volumen de la composición.
5. La composición farmacéutica inyectable de la reivindicación 1, en donde el antibiótico es vancomicina.
6 La composición farmacéutica inyectable de la reivindicación 4, en donde:
(a) la concentración de linezolida es de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 20% en peso o en volumen de la composición; o
(b) la composición comprende una dosis total de 1 mg a 200 mg de linezolida.
7. La composición farmacéutica inyectable de la reivindicación 5, en donde:
(a) la concentración de vancomicina es de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 30% en peso o en volumen de la composición; o
(b) la composición comprende una dosis total de 1 mg a 600 mg de vancomicina.
8. La composición farmacéutica inyectable de cualquier reivindicación anterior, en donde la composición farmacéutica inyectable está formulada para ser administrada a un hueso, articulación, ligamento o tendón asociado con la columna vertebral,
opcionalmente en donde el hueso, articulación, ligamento o tendón asociado con la columna vertebral está asociado con una vértebra cervical, torácica, lumbar o sacra.
9. Una composición farmacéutica inyectable para su uso en un método para tratar o prevenir el dolor en un sujeto, en donde el método comprende la administración de la composición farmacéutica inyectable de cualquiera de las reivindicaciones 1-8,
opcionalmente en donde el dolor es dolor agudo, dolor subagudo, dolor crónico, dolor local, dolor radicular o dolor referido,
opcionalmente en donde el dolor es dolor lumbar o cervical,
opcionalmente en donde el dolor lumbar o cervical está asociado con cambios Modic o edema óseo, opcionalmente en donde el sujeto tiene una hernia discal anterior.
10. La composición farmacéutica inyectable para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde se sospecha que el sujeto tiene una infección bacteriana o la tiene.
11. La composición farmacéutica inyectable para uso de acuerdo con la reivindicación 9 o la reivindicación 10, en donde la composición farmacéutica inyectable se inyecta:
(a) en un disco intervertebral, espacio intervertebral, espacio intraarticular, ligamento, tendón, unión de tendón y hueso, o sitio adyacente al edema óseo; o
(b) adyacente a o en un sitio de cambio Modic o edema óseo.
12. Una composición farmacéutica inyectable para su uso en un método para aliviar o mejorar simultáneamente el dolor en un sujeto y eliminar la infección bacteriana en una vértebra cervical, torácica, lumbar o sacra de dicho sujeto, en donde el método comprende la administración de las composiciones farmacéuticas inyectables de cualquiera de reivindicaciones 1-8 mediante inyección en un área dentro, cerca o alrededor de las vértebras infectadas.
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