CN111467302A - 一种可诱导局部亚低温治疗颅脑外伤的可注射温度敏感性制冷水凝胶 - Google Patents

一种可诱导局部亚低温治疗颅脑外伤的可注射温度敏感性制冷水凝胶 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种可诱导局部亚低温治疗颅脑外伤的可注射制冷水凝胶，通过将泊洛沙姆407和泊洛沙姆188溶解于含有3‑碘化甲状腺原氨酸（T1AM）的溶液中，在4℃下充分搅拌24小时，除去气泡，使其完全溶解成澄清液体，制备成液态的水凝胶。其中各组分浓度为泊洛沙姆407：25%（w/v）,泊洛沙姆188:5%（w/v），T1AM:5%(w/v)。由该技术制备的水凝胶既具有温度敏感性和的可注射性又具有在颅脑外伤微环境中逐渐释放T1AM实现局部损伤脑组织的亚低温治疗的作用。

Description

一种可诱导局部亚低温治疗颅脑外伤的可注射温度敏感性制 冷水凝胶
技术领域
本发明涉及一种可诱导局部亚低温治疗颅脑外伤的可注射温度敏感性制冷水凝胶，属于颅脑外伤药物制备领域。
背景技术
颅脑外伤（traumatic brain injury，TBI）因其发病率、病死率及致残率高，已成为全世界范围内严重的公共卫生问题。虽然对颅脑损伤发病机制认识的不断深入，新药物的不断增加和新技术的陆续应用，对颅脑外伤病人的救治水平已经有了显著提升，但是在救治TBI患者的过程中，比较突出的问题是如何对抗创伤性颅脑损伤后，存在急性炎症反应的产生、水肿形成和肿胀、持久的血脑屏障(BBB)以及内环境的电解质失衡,从而导致持续的神经障碍等二次损伤问题。因此，研发安全可靠的颅脑保护药物就显得尤为重要。
亚低温已被证实具有很强的神经保护作用，以防止脑外伤后的继发性损伤。亚低温对神经保护的主要机制是血脑屏障破坏的减弱、谷氨酸释放的减少、炎症的减轻、自由基的产生和释放的减慢。T1AM是痕量胺相关受体1 (TRA1)的激动剂，是一种由苯乙胺、酪胺、甲基苯丙胺及其同类物激活的g蛋白偶联受体。T1AM可以结合TAR1产生cAMP，在几分钟内可导致深度低温。目前，T1AM已在动物模型中用于对抗脑卒中损伤和显著的神经保护，由于TRA1富含于中枢神经系统的神经元和星形胶质细胞之中。
但是常见的低温治疗有几种严重副作用，如低血压、心律失常、电解质紊乱、寒颤和局部感染。其副作用超过了低温治疗的神经保护作用。另外，降温起始时间也是影响脑低温相关神经保护效果的关键因素。临床研究表明，低温治疗的机会窗口为90分钟或更少。因此，缩短低温诱导至损伤之间的时间仍是一个挑战。除此之外，由于TRA1广泛分布于心脏、主动脉、肾脏、胃、小肠等各器官，故全身应用T1AM也存在一定的副作用。研究如何使用原位药物载体来实现及时、有效的局部降温，提高创伤区域脑组织内的治疗效果，成为制备此类药物递送系统面临的主要难题。
发明内容
为了克服全身应用降温药物带来的全身毒副作用，本发明提供了一种可诱导局部亚低温治疗颅脑外伤的可注射温度敏感性制冷水凝胶；该颅脑外伤后可注射制冷水凝胶可以原位注射在颅脑创伤部位，在体温环境下自动成胶，贴合在损伤部位，在颅脑外伤微环境下逐渐降解，释放T1AM,作用于神经系统中的神经元和星形胶质细胞上，降低细胞代谢，产生低温保护作用。原位注射给药的方式可以避免全身亚低温产生的副作用以及T1AM对于全身血液脏器的毒副作用，并提高了药物在脑外伤局部的浓度，及时有效提高脑外伤治疗的效果，提高颅脑外伤救治水平。
本发明是通过如下技术方案实现的，一种可诱导局部亚低温治疗颅脑外伤的可注射温度敏感性制冷水凝胶，可注射温度敏感性制冷水凝胶中含有：泊洛沙姆407：25%（w/v），泊洛沙姆188：5%（w/v），T1AM：5%(w/v)，各物质通过混合的方式在低温条件下自组装，形成可诱导局部亚低温治疗颅脑外伤的可注射温度敏感性制冷水凝胶。
作为本发明所述的一种可诱导局部亚低温治疗颅脑外伤的可注射温度敏感性制冷水凝胶的优选方案：颅脑外伤后可注射温度敏感性制冷水凝胶中是由泊洛沙姆407，泊洛沙姆188，T1AM，各物质通过混合的方式在低温条件下自组装形式组成可注射温度敏感性制冷水凝胶；
其中，上述可注射温度敏感性制冷水凝胶1mL体积的是由950μL水和50μL二甲基亚砜（DMSO）组成的混合溶剂，再加入泊洛沙姆407、250mg、泊洛沙姆188、50mg以及T1AM、50mg，在4℃下充分搅拌24小时，除去气泡，使其完全溶解成澄清液体，制备成液态的可注射温度敏感性制冷水凝胶。
作为本发明所述的一种可诱导局部亚低温治疗颅脑外伤的可注射温度敏感性制冷水凝胶的优选方案：所述泊洛沙姆根据聚合度不同，分为泊洛沙姆407和泊洛沙姆188，其二者结构式均如下所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
。
作为本发明所述的一种可诱导局部亚低温治疗颅脑外伤的可注射温度敏感性制冷水凝胶的优选方案：所述T1AM，即3-碘化甲状腺原氨酸，可以与中枢神经系统中神经元和星形胶质细胞上的痕量胺相关受体结合，其结构式如下所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
。
本发明的有益效果：
1、本发明一种可诱导局部亚低温治疗颅脑外伤的可注射温度敏感性制冷水凝胶，所用的泊洛沙姆407和泊洛沙姆188是美国食品和药物管理局批准可用于人类的聚合物，安全可靠；T1AM是一种内源性的甲状腺类似物，局部应用对机体的毒副作用小。
2、本发明一种可诱导局部亚低温治疗颅脑外伤的可注射温度敏感性制冷水凝胶由于泊洛沙姆407和泊洛沙姆188的引入，其在4℃条件下为液体状态，可以在体温环境下稳定成胶，实现在颅脑创伤部位的原位注射和稳定成胶。
3、本发明一种可诱导局部亚低温治疗颅脑外伤的可注射温度敏感性制冷水凝胶可在颅脑创伤微环境中逐渐降解释放T1AM，实现持久有效的局部亚低温。
4、本发明一种可诱导局部亚低温治疗颅脑外伤的可注射温度敏感性制冷水凝胶，因其持久的局部亚低温作用进而发挥抗凋亡、保护血脑屏障、降低脑水肿、抗炎症的作用。
附图说明
图1本发明制备的水凝胶在4℃及37℃的温度敏感性成胶特性；
图2本发明制备的水凝胶良好的可注射性；
图3扫描电子显微镜显示本发明制备的水凝胶的内部结构；
图4本发明制备的水凝胶包载荧光染料在创伤后小鼠损伤部位的降解情况；
图5本发明制备的水凝胶诱导的局部亚低温作用；
图6本发明制备的水凝胶具有减轻组织损伤的作用；
图7本发明制备的水凝胶具有减轻脑水肿的作用；
图8本发明制备的水凝胶具有改善血脑屏障渗透程度的作用；
图9本发明制备的水凝胶具有抗炎症的作用。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进一步说明。
实施例1：可注射温度敏感性制冷水凝胶的制备
利用分析天平称量250mg泊洛沙姆407、50mg泊洛沙姆188和50mgT1AM于1.5mlEP管中，向EP管中加入950μL水和50μL二甲基亚砜（DMSO），在4℃下充分搅拌24小时，除去气泡，使其完全溶解成澄清液体，制备成液态的水凝胶。
实施例2：可注射温度敏感性制冷水凝胶的温度敏感成胶特性和可注射性
取适量水凝胶于药剂瓶中，观察在4℃和37℃环境中的水凝胶状态。为了方便观察，在水凝胶中加入蓝色显色剂后通过注射器注射入37℃水中，观察其可注射性和成胶特性。
实施例3：可注射温度敏感性制冷水凝胶的微观形貌
取适量水凝胶样品，置于液氮中迅速冷冻至固态，立即放入冷冻干燥机中冻干48 h，取出后研磨成白色粉末后，固定于铝板之上，喷金后用扫描电镜观察。
实施例4：可注射温度敏感性制冷水凝胶的体内降解实验
实验动物选用ICR 雄性小鼠(16-20 g)，购于北京华阜康生物科技股份有限公司，预先适应性饲养12天后进行动物实验。实验动物饲养于独立送风隔离笼具中，室温控制在23±2℃，保持有规律的光照，保持水和粮食的充分供应。
运用小动物活体成像仪，颅脑外伤可注射水凝胶包载荧光染料，检测颅脑外伤术后可注射水凝胶在颅脑创伤动物体内的荧光染料的代谢强度，评估颅脑外伤术后可注射水凝胶在体内的降解释放能力。
实施例5:可注射温度敏感性制冷水凝胶的局部亚低温作用。
运用脑温仪和体温以检测应用水凝胶后小鼠的脑温和体温变化，见图5。可以观察到水凝胶在引起颅脑温度的降低的同时，保持了全身温度的稳定，并且可持续12小时，证明可注射温度敏感性制冷水凝胶持续且有效的局部亚低温作用
实施例6:可注射温度敏感性制冷水凝胶的减轻组织损伤作用。
运用H&E染色和Nissl染色评价组织缺损情况，见图6（Control：脑创伤未处理组；Pol/T是脑创伤给予水凝胶的治疗组）。接受水凝胶治疗的小鼠的组织缺损面积明显减少，证明可注射温度敏感性制冷水凝胶的局部亚低温显著减轻了组织损伤，发挥神经保护作用。
实施例7:可注射温度敏感性制冷水凝胶的保护血脑屏障和抗水肿效果。
运用7T小动物核磁共振评价水凝胶在颅脑创伤后抗水肿的效果，见图7（Control：脑创伤未处理组；Pol/T是脑创伤给予水凝胶的治疗组）；接受水凝胶治疗的小鼠的水肿面积明显减少，证明可注射温度敏感性制冷水凝胶的局部亚低温作用显著降低了脑水肿，有利于降低颅内压，减轻继发性损伤。
运用酶标仪检测伊文思蓝吸光度，评估水凝胶对于颅脑创伤后血脑屏障的保护作用，见图8（Control：脑创伤未处理组；Pol/T是脑创伤给予水凝胶的治疗组；****：P＜0.0001）。接受水凝胶治疗的小鼠的伊文思蓝渗透率明显下降，证明可注射温度敏感性制冷水凝胶的局部亚低温作用保护了颅脑创伤后血脑屏障的完整性，维持了血脑屏障正常的生理功能。
实施例8:可注射温度敏感性制冷水凝胶的抗炎作用。
运用免疫荧光染色的方法检测胶质细胞/巨噬细胞特异性蛋白（Iba-1）、胶质纤维酸性蛋白（GFAP），评价颅脑创伤灶周围神经炎症的水平，见图9(Control：脑创伤未处理组；Pol/T是脑创伤给予水凝胶的治疗组)。接受水凝胶治疗的小鼠损伤周围Iba-1和GFAP的表达明显下降，证明可注射温度敏感性制冷水凝胶的局部亚低温作用减轻了颅脑外伤后继发性的神经炎症反应，发挥神经保护作用。

Claims (4)

1.一种可诱导局部亚低温治疗颅脑外伤的可注射温度敏感性制冷水凝胶，其特征在于：可注射温度敏感性制冷水凝胶中含有：泊洛沙姆407、25%（w/v），泊洛沙姆188、5%（w/v），T1AM、5%(w/v)，各物质通过混合的方式在低温条件下自组装，形成可诱导局部亚低温治疗颅脑外伤的可注射温度敏感性制冷水凝胶。
2.根据权利要求1所述的一种可诱导局部亚低温治疗颅脑外伤的可注射温度敏感性制冷水凝胶，其特征在于：颅脑外伤后可注射温度敏感性制冷水凝胶中是由泊洛沙姆407，泊洛沙姆188，T1AM，各物质通过混合的方式在低温条件下自组装形式组成可注射温度敏感性制冷水凝胶；
其中，上述可注射温度敏感性制冷水凝胶1mL体积的是由950μL水和50μL二甲基亚砜组成的混合溶剂，再加入泊洛沙姆407、250mg、泊洛沙姆188、50mg以及T1AM、50mg，在4℃下充分搅拌24小时，除去气泡，使其完全溶解成澄清液体，制备成液态的可注射温度敏感性制冷水凝胶。
3.根据权利要求1或2所述的一种可诱导局部亚低温治疗颅脑外伤的可注射温度敏感性制冷水凝胶，其特征在于：所述泊洛沙姆根据聚合度不同，分为泊洛沙姆407和泊洛沙姆188，其二者结构式均如下所示：
Figure 221060DEST_PATH_IMAGE001
。
4.根据权利要求1或2所述的一种可诱导局部亚低温治疗颅脑外伤的可注射温度敏感性制冷水凝胶，其特征在于：所述T1AM，即3-碘化甲状腺原氨酸，可以与中枢神经系统中神经元和星形胶质细胞上的痕量胺相关受体结合，其结构式如下所示：
Figure 793818DEST_PATH_IMAGE002
。
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