JP2003514046A - ナノ粒子状キトサンまたはキトサン誘導体の製造方法 - Google Patents

ナノ粒子状キトサンまたはキトサン誘導体の製造方法

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、１０〜１０００ｎｍの範囲の粒径を有するナノ粒子状キトサンまたはキトサン誘導体の製造方法に関する。本発明の方法では、（ａ）キトサンまたはキトサン誘導体を酸性水性媒体に溶解させ、（ｂ）その溶液のｐＨを、表面改質剤の存在下でキトサンが沈殿するような程度に上昇させる。本発明は、簡単な方法および有機溶媒無しで分散形態または乾燥形態の非凝集ナノ粒子の製造を可能にする。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、ナノ粒子の分野に属し、ナノ粒子形態のキトサンまたはキトサン誘
導体の製造に関する。
【０００２】 （背景技術） 生物学的ｐＨ値の領域で負に帯電するほとんどのヒドロコロイドとは対照的に
、キトサンはその条件下でカチオン性であるバイオポリマーである。正に帯電し
たキトサンは、逆に帯電した表面と相互作用することができ、それゆえ例えば、
化粧ヘアケアおよびボディケア用組成物、さらに医薬製剤中に使用され（Ullman
n's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 第5版, 第A6巻, Weinheim, Verla
g Chemie, 1986年, 第231〜332頁参照）、その中で、水分付与物または膜形成剤
として使用される。対応する論述が、分子の基本的特性が保持されているキトサ
ン誘導体になされている。これらは、例えばキトサンのエトキシレートまたはプ
ロポキシレートのようなアルコキシル化生成物を含む。
【０００３】 キトサンおよびキトサン誘導体の特性およびその使用についての選択は、かな
りの程度で物質が存在する形態、特に粒度および粘稠度に依存する。キトサンの
典型的な特徴は、中性およびアルカリ性のｐＨ領域並びに一般的に非水媒体にお
ける貧弱な溶解性である。さらなる特性は、低濃度でさえゲル形成の傾向が著し
いことであり、それによりキトサンの取扱いおよび使用が、特に化粧品において
、多くの場合で問題になる。さらにキトサンは、例えば化粧用配合物中で他の成
分と限られた程度でしか混和しない。従って、容易に取り扱うことができ、投与
可能な形態で存在し、貯蔵安定であり、通常の品質の生成物よりも加工性であり
、配合物中で使用できるキトサンの要求が存在する。
【０００４】 文献は、キトサンの粒度を介してその特性に影響を及ぼすこと、および小さな
キトサン粒子をある目的のために使用することについての種々の試みを記載して
いる。例えば、DE 19712978 に記載の、油状物質で満たされているキトサン微小
球は、時間を遅延させ制御する方法で活性成分を放出する活性成分貯蔵物として
好適である。それに記載の微小球は、直径０.０１〜６ｍｍを有するビーズであ
る。WO 0047177 は、キトサンまたはキトサン誘導体が、ナノ粒子、即ち１０〜
３００ｎｍ、好ましくは５０〜１５０ｎｍの範囲の平均直径を有する粒子の形態
である場合、キトサンまたはキトサン誘導体の、皮膚の角質層、さらに毛髪のケ
ラチン小繊維中への吸収が有意的に増加し得ることを開示する。
【０００５】 JP-A 09221502 は、水性キトサン溶液を有機溶媒中第４級アンモニウム塩の存
在下で乳化することにより製造されるキトサン微小球を開示する。WO-A 9801162
および WO-A 9801160 は、キトサンと核酸との複合体からなり、コアセルベー
ション技術により製造されるキトサン微小球を開示する。
【０００６】 先行技術から既知の有機溶媒を使用する製造方法の欠点は、ナノ粒子の分離が
しばしば困難であることである。さらに、ナノ粒子から完全に有機溶媒を無くす
ことはしばしば不可能であり、これにより、特に化粧用途および医薬用途の選択
が厳しく制限される。 先行技術の製造方法のさらなる欠点は、製造中に副生成物として形成する塩を
やっとのことでのみ除去し得ることである。
【０００７】 （発明の開示） （発明が解決しようとする技術的課題） 比較的幅広い用途のため、例えば化粧品および薬剤において、ナノメーター範
囲の大きさのキトサン粒子であって、その製造を、有機溶媒を用いずに行うこと
ができ、その製造の結果として、或る活性成分、例えば上記した２つの WO 明細
書の場合の核酸、または DE 19712978 の場合の油状物質、または或る界面活性
剤を予備添加する必要性が無いキトサン粒子についての要求が存在する。さらに
、そのような粒子の製造方法は、工業的に簡単で費用効率が良いものであって、
通例の広まった工業プラントで行えるべきである。
【０００８】 （その解決方法） 驚くべきことに、上記課題を、キトサンまたはキトサン誘導体の水溶液を表面
改質剤の存在下で沈殿させる製造方法により達成できることを見出した。
【０００９】 （発明を実施するための形態） 従って本発明は、１０〜１０００ｎｍ、好ましくは５０〜２００ｎｍの範囲の
平均粒径を有するナノ粒子状キトサンまたはキトサン誘導体の製造方法を提供し
、その中では （ａ）キトサンまたはキトサン誘導体を酸性水性媒体に溶解させ、 （ｂ）その溶液のｐＨを、表面改質剤の存在下でキトサンが沈殿するまで上昇
させる。
【００１０】 好ましくは、製造を有機溶媒の不存在下で行う。本明細書中の用語「有機溶媒
」は、方法において使用する表面改質剤、または適切な場合に方法の工程（ａ）
においてキトサンまたはキトサン誘導体を溶解させるために使用する有機酸は明
らかに包含しない。
【００１１】 キトサンはバイオポリマーであり、ヒドロコロイドの群に属する。化学的観点
から、それらは種々の分子量を有する部分脱アセチル化キチンである。キトサン
は、キチン、好ましくは安価な原料として大量に入手できる甲殻類の殻の残りか
ら出発して製造される。ここでキチンを通常、最初に塩基を添加することにより
脱プロトン化し、鉱酸を添加することにより脱塩し、最後に強塩基を添加するこ
とにより脱アセチル化する。分子量は幅広い範囲にわたることができる。対応す
る方法は、例えば Makromol. Chem. 177, 3589 (1976年) または フランス特許
出願 FR 2701266 A1 から知られている。好ましくは、ドイツ特許出願 DE 44429
87 A1 および DE 19537001 A1 (Henkel) に開示されている、平均分子量８００,
０００〜１,２００,０００ダルトン、ブルックフィールド粘度（グリコール酸中
濃度１質量％）５０００ｍＰａｓ未満、脱アセチル化度８０〜８８％の範囲およ
び灰分０.３質量％未満を有する品質のものを使用する。
【００１２】 本発明の目的のために、キトサン誘導体は酸性ｐＨ値で水溶性である誘導体を
意味すると理解されるべきであるが、それは中性領域およびアルカリ性ｐＨ値の
水にゆるやかに溶解する。即ちそれはキトサン自身のものと同様の溶解挙動を有
する。そのようなキトサン誘導体は、例えば、キトサンと、エチレンオキシド、
プロピレンオキシドまたはこれら２つの混合物とのアルコキシル化生成物、さら
に塩基性アミノ基を有する誘導体である。
【００１３】 本発明の方法の最初の工程においてキトサンまたはキトサン誘導体を、酸を添
加して、溶媒としての水に溶解させる。キトサンまたはキトサン誘導体の溶解は
、鉱酸または有機酸、例えば塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、グリコール酸、乳
酸、サリチル酸、アジピン酸またはアスコルビン酸との塩形成の結果として起こ
る。本発明にとって好ましいものは、塩酸、グリコール酸および乳酸である。個
々の成分を添加する順序は、溶液の製造のために重要ではない。好ましくはキト
サンまたはキトサン誘導体を水に導入し、攪拌しながら溶液形成のために必要な
量の酸で処理する。キトサンまたはキトサン誘導体を、好ましくはｐＨ値１〜５
の間で溶解させる。さらなる好ましい実施態様では、キトサンまたはキトサン誘
導体を酸水溶液に導入する。
【００１４】 方法の第２工程において、キトサンまたはキトサン誘導体水溶液のｐＨを、表
面改質剤の存在下でナノ粒子状キトサンまたはキトサン誘導体が沈殿するまで、
アルカリ化剤により上昇させる。使用するアルカリ化剤は、好ましくはアルカリ
金属若しくはアルカリ土類金属の水酸化物水溶液またはアンモニア水溶液である
。沈殿を、機械的混合により、例えば攪拌機を用いて行う。沈殿のために、キト
サンまたはキトサン誘導体の酸性溶液を最初に導入して、アルカリ化剤を添加す
るか、あるいはこの手順を逆に行う。キトサンまたはキトサン誘導体の酸性溶液
の沈殿を表面改質剤の存在下で行うことが、本発明にとって必須である。表面改
質剤は酸性溶液またはアルカリ化剤のいずれかであり得る。本発明の製造方法の
さらなる変法において、キトサンまたはキトサン誘導体の酸性溶液、アルカリ化
剤、および好ましくは水溶液の形態の表面改質剤を相互に、同時に組合せること
もできる。
【００１５】 表面改質剤は、微分散粒子の表面に物理的に付着するが、粒子と化学的に反応
しない、またはほんのわずかな程度でのみ反応する物質を意味すると理解される
べきである。表面に吸着された表面改質剤の個々の分子は、本質的に、相互間の
分子間結合がない。表面改質剤は、特に分散剤を意味すると理解されるべきであ
る。分散剤は、例えば乳化剤、保護コロイド、湿潤剤、洗剤などの用語で当業者
に知られている。
【００１６】 好適な表面改質剤は、例えば以下の群の少なくとも１つの非イオン界面活性剤
型乳化剤である： ・エチレンオキシド２〜６０ｍｏｌおよび／またはプロピレンオキシド０〜５
ｍｏｌと、８〜２２個の炭素原子を有する直鎖脂肪アルコール、１２〜２２個の
炭素原子を有する脂肪酸、およびアルキル基中に８〜１５個の炭素原子を有する
アルキルフェノールとの付加生成物、 ・エチレンオキシド１〜３０ｍｏｌとグリセロールとの付加物のＣ12/18脂肪
酸モノエステルおよびジエステル、 ・６〜２２個の炭素原子を有する飽和および不飽和脂肪酸のグリセロールモノ
エステルおよびジエステルおよびソルビタンモノエステルおよびジエステル並び
にそれらのエチレンオキシド付加生成物、 ・アルキル基中に８〜２２個の炭素原子を有するアルキルモノグリコシドおよ
びオリゴグリコシド並びにそれらのエトキシル化および／またはプロポキシル化
類似体、 ・エチレンオキシド１５〜６０ｍｏｌとヒマシ油および／または水素化ヒマシ
油との付加生成物、 ・ポリオール-、特にポリグリセロールエステル、例えば、ポリグリセロール
ポリリシノーレート、ポリグリセロールポリ-１２-ヒドロキシステアレートまた
はポリグリセロールダイマーエート（Polyglycerindimerat）。これら群の２つ
またはそれ以上の物質からの化合物混合物も好適である。 ・エチレンオキシド２〜１５ｍｏｌとヒマシ油および／または水素化ヒマシ油
との付加生成物、 ・直鎖、分枝、不飽和または飽和のＣ6/22脂肪酸、リシノール酸および１２-
ヒドロキシステアリン酸と、グリセロール、ポリグリセロール、ペンタエリスリ
トール、ジペンタエリスリトール、糖アルコール（例えばソルビトール）、アル
キルグルコシド（例えばメチルグルコシド、ブチルグルコシド、ラウリルグルコ
シド）およびポリグルコシド（例えばセルロース）とをベースとする部分エステ
ル、 ・モノ-、ジ-およびトリアルキルホスフェート、さらにモノ-、ジ-および／ま
たはトリＰＥＧアルキルホスフェートおよびそれらの塩、 ・羊毛ろうアルコール、 ・ポリシロキサン-ポリアルキルポリエーテルコポリマーおよび対応する誘導
体、 ・ペンタエリスリトール、脂肪酸、クエン酸および脂肪アルコールの混合エス
テル、および／または６〜２２個の炭素原子を有する脂肪酸、メチルグルコース
およびポリオール、好ましくはグリセロールまたはポリグリセロールの混合エス
テル、および ・ポリアルキレングリコール。
【００１７】 エチレンオキシドおよび／またはプロピレンオキシドと、脂肪アルコール、脂
肪酸、アルキルフェノール、脂肪酸のグリセロールモノ-ジエステルおよびソル
ビタンモノ-ジエステルまたはヒマシ油との付加生成物は、既知の市販製品であ
る。それらは同族体混合物であり、その平均アルコキシル化度は、付加反応を行
うエチレンオキシドおよび／またはプロピレンオキシドと基質との量比に対応す
る。
【００１８】 Ｃ8/18アルキルモノグリコシドおよびオリゴグリコシド、その製造およびその
使用は、先行技術から知られている。それらを、特にグルコースまたはオリゴ糖
類と８〜１８個の炭素原子を有する第１級アルコールとを反応させることにより
製造する。グリコシド基に関して、環式糖基が脂肪アルコールとグリコシド結合
しているモノグリコシド、さらにオリゴマー化度が好ましくは約８までであるオ
リゴマーグリコシドの両方が好適である。ここでオリゴマー化度は、そのような
工業品質製品に通例の同族体分布を基礎とする統計平均値である。
【００１９】 アニオン性乳化剤の典型例は、石鹸、アルキルベンゼンスルホネート、アルカ
ンスルホネート、オレフィンスルホネート、アルキルエーテルスルホネート、グ
リセロールエーテルスルホネート、α-メチルエステルスルホネート、スルホ脂
肪酸、アルキルスルフェート、アルキルエーテルスルフェート、例えば脂肪アル
コールエーテルスルフェート、グリセロールエーテルスルフェート、ヒドロキシ
混合エーテルスルフェート、モノグリセリド（エーテル）スルフェート、脂肪酸
アミド（エーテル）スルフェート、モノ-およびジアルキルスルホスクシネート
、モノ-およびジアルキルスルホスクシナメート、スルホトリグリセリド、アミ
ド石鹸、エーテルカルボン酸およびその塩、脂肪酸イセチオネート、脂肪酸サル
コシネート、脂肪酸タウリド、Ｎ-アシルアミノ酸、例えばアシルグルタメート
およびアシルアスパルテート、アルキルオリゴグルコシドスルフェート、タンパ
ク質脂肪酸縮合物（特にコムギをベースとする植物性生産物）およびアルキル（
エーテル）ホスフェートである。アニオン界面活性剤がポリグリコールエーテル
鎖を有する場合、それらは通常の同族体分布を有し得るが、好ましくは狭い同族
体分布を有する。
【００２０】 使用し得るさらなる乳化剤は、両性イオン界面活性剤である。両性イオン界面
活性剤は、少なくとも１個の第４級アンモニウム基および、少なくとも１個のカ
ルボキシレートおよびスルフォネート基を分子中に有する界面活性化合物を指す
用語である。特に好適な両性イオン界面活性剤は、ベタイン、例えばアルキルま
たはアシル基中に８〜１８個の炭素原子を有する、Ｎ-アルキル-Ｎ,Ｎ-ジメチル
アンモニウムグリシネート、例えばココアルキルジメチルアンモニウムグリシネ
ート、Ｎ-アシルアミノプロピル-Ｎ,Ｎ-ジメチルアンモニウムグリシネート、例
えばココアシルアミノプロピルジメチルアンモニウムグリシネート、および２-
アルキル-３-カルボキシメチル-３-ヒドロキシエチルイミダゾリン、およびココ
アシルアミノエチルヒドロキシエチルカルボキシメチルグリシネートである。コ
カミドプロピル(Cocamidopropyl)ベタインのＣＴＦＡ名で知られている脂肪酸ア
ミド誘導体が特に好ましい。
【００２１】 同様に好適な乳化剤は、両性界面活性剤である。両性界面活性剤は、Ｃ8/18ア
ルキルまたはアシル基とは別に、分子中に少なくとも１個の遊離アミノ基および
少なくとも１個の-ＣＯＯＨまたは-ＳＯ3Ｈ基を有し、分子内塩を形成すること
ができる界面活性化合物を意味すると理解される。好適な両性界面活性剤の例は
、アルキル基中に約８〜１８個の炭素原子を有する、Ｎ-アルキルグリシン、Ｎ-
アルキルプロピオン酸、Ｎ-アルキルアミノ酪酸、Ｎ-アルキルイミノジプロピオ
ン酸、Ｎ-ヒドロキシエチル-Ｎ-アルキルアミドプロピルグリシン、Ｎ-アルキル
タウリン、Ｎ-アルキルサルコシン、２-アルキルアミノプロピオン酸およびアル
キルアミノ酢酸である。特に好ましい両性界面活性剤は、Ｎ-ココアルキルアミ
ノプロピオネート、ココアシルアミノエチルアミノプロピオネートおよびＣ12/1 8 アシルサルコシンである。両性乳化剤に加えて、他の好適な乳化剤は第４級乳
化剤であり、特に好ましいものはエステルクアット（Esterquats）型のものであ
り、好ましくはメチル４級化二脂肪酸トリエタノールアミンエステル塩である。
【００２２】 表面改質剤として好適な保護コロイドの例は、天然水溶性ポリマー、例えばア
ラビアゴム、デンプン、例えばセルロースエーテル（例えばメチルセルロース、
ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたは変性カルボキ
シメチルセルロース）のような水不溶性ポリマー天然物質の水溶性誘導体、ヒド
ロキシエチルデンプンまたはヒドロキシプロピルグアール、さらに合成水溶性ポ
リマー、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリアルキレン
グリコール、ポリアスパラギン酸およびポリアクリレートである。
【００２３】 好ましい表面改質剤は、主として非イオン界面活性剤である。アルキルグリコ
シド型、エトキシル化アルキルグリコシド型、並びにエチレンオキシド１０〜６
０ｍｏｌおよび／またはプロピレンオキシド０〜５ｍｏｌと８〜２２個の炭素原
子を有する直鎖脂肪アルコールとの付加生成物型の非イオン界面活性剤が特に有
効であることが分かっている。 表面改質剤を、キトサンまたはキトサン誘導体を基準に、通常１０〜５００質
量％、好ましくは５０〜２５０質量％の濃度で使用する。
【００２４】 本発明による酸性キトサンまたはキトサン誘導体溶液のｐＨを増加させること
による沈殿の際に、中和生成物としての塩を含む懸濁液が形成する。生成物およ
び濃縮物からの塩の除去を、当業者になじみ深い方法、例えば透析および／また
は遠心分離により行うことができる。好ましくは最初に透析を行い、次いで遠心
分離を行う。水の大部分を好ましくは遠心分離により除去し、プロセス中に形成
した塩の大部分およびナノ粒子表面を被覆するのに必要ではない過剰の表面改質
剤をその上澄み液で同時に除去する。所望により残留水分の最終的な除去を、通
常の乾燥方法、特に好ましくは凍結乾燥を用いて行う。
【００２５】 このようにして製造したナノ粒子状キトサンまたはキトサン誘導体の粉末は、
各場合ナノ粒子の全質量を基準に、典型的に１〜１０質量％の範囲の水分、０〜
３質量％の範囲の塩含有量、および１〜５質量％の範囲の表面改質剤含有量をな
お含有する。過剰の表面改質剤を分離する方法に依存して、３０質量％までの表
面改質剤含有量も結果として生じ得る。本発明の教示に従い、９０質量％を超え
るキトサンまたはキトサン誘導体からなるナノ粒子を製造することができる。本
発明によりキトサンまたはキトサン誘導体を、取扱いが容易であり、長期貯蔵で
さえ安定で、特に凝集または膠着の傾向を有さない乾燥粉末の形態で得ることが
できる。それらを機械的エネルギーを使用して水、さらに別の溶媒に再分散させ
、ナノ粒子分散液を得ることができる。
【００２６】 WO 9100298 は、微結晶キトサンの連続製造方法を記載し、その記載によれば
、キトサンは０.１〜５０μｍの間の寸法範囲の粒子分散液として得られる。１
〜１００μｍの間の粒度を有する微紛生成物が、この分散液から乾燥により得る
ことができるとされる。該記載中のこの情報を支持し得る実施例は与えられてい
ない。該実施例において、最大約１０％のキトサン含有量を有するゲルだけが、
プロセス生成物として記載されている。この WO 明細書の再実施により、その中
で開示されている教示は、１μｍよりかなり大きいキトサン粒度を有する綿状ゲ
ル状生成物だけを導き、それは乾燥後にさらに増加したキトサン粒度を有する凝
集生成物を生じ、それは取扱いが困難であり、本発明の目的のために使用できな
いことが示された。
【００２７】 本発明はさらに、上記の新規方法により製造されたナノ粒子状キトサンまたは
キトサン誘導体を提供する。 本発明において記載された方法により製造したナノ粒子状キトサンまたはキト
サン誘導体を、例えば、化粧用および／または医薬用製剤の製造のために使用す
ることができる。そのような製剤は、例えばヘアシャンプー、ヘアローション、
ヘアスプレー、フォームバス、クリーム、ローションまたは軟膏を含む。化粧用
および／または医薬製剤中に存在し得るさらなる配合成分は、そのような製剤中
に通常使用されるような添加物、例えば、保存料、殺細菌剤、酸化防止剤、香料
、消泡剤、染料、顔料、増粘剤、加湿物質および／または湿潤物質、界面活性剤
、乳化剤、皮膚軟化剤、脂肪、オイル、ワックス、シリコーン、金属イオン封鎖
剤、アニオン性、カチオン性、非イオン性または両性ポリマー、アルカリ化剤ま
たは酸性化剤、アルコール、ポリオール、軟化剤、光保護剤、電解質または有機
溶媒である。いくらかの物質、例えば乳化剤は、最初に添加剤として製剤中に存
在することができ、またそれについて独立にナノ粒子の表面改質剤としても存在
し得る。
【００２８】 化粧用および／または医薬用製剤中に使用するナノ粒子状キトサンまたはキト
サン誘導体の量を、ナノ粒子中に存在するキトサンまたはキトサン誘導体の濃度
（即ち、ナノ粒子中に存在する表面改質剤を考慮しない）が、製剤を基準に０.
１〜２０質量％の間、好ましくは０.５〜２質量％の間となるように選択する。
【００２９】 従って本発明はさらに、新規方法により製造したナノ粒子状キトサンまたはキ
トサン誘導体を上記濃度で含む化粧用および／または医薬用製剤を提供する。 以下の実施例は、本発明の主題をより詳細に説明するために役立つ。
【００３０】 （実施例） 実施例１：ナノ粒子状キトサンの製造（変法１）：
【表１】
【００３１】 １００ｇの溶液 I を、７００ｇの溶液 II に激しく攪拌しながら滴加する。
計量添加が完了した時、ｐＨは９〜１１の間である。綿状沈殿物が形成する。沈
殿物をしばらく静置し、上澄み液をデカントし、その残りを遠心分離する。塩を
除去するために生成物を透析管を用いて透析する。引き続きの凍結乾燥により、
５０〜２００ｎｍの間の粒度で水に再分散可能な綿状無色キトサン粉末が得られ
る。分析によりキトサン粉末は、水分８％、ＮａＣｌ含有量２.９％および Dehy
dol 含有量３％を示す。
【００３２】 実施例２：ナノ粒子状キトサンの製造（変法２）：
【表２】
【００３３】 １００ｇの溶液 I を、７００ｇの溶液 II に激しく攪拌しながら滴加する。
計量添加が完了した時、ｐＨは９〜１１の間である。綿状沈殿物が形成する。沈
殿系から限外濾過により塩を除き、密に濃縮する（固形分１２％）。乳化 Dehyd
ol のいくらかを同様に限外濾過により除去する。凍結乾燥により、界面活性剤
含有量２４質量％およびＮａＣｌ含有量０.１質量％未満を有する乾燥粉末が得
られる。この粉末は、水中に５０〜２００ｎｍの間の粒度で再分散可能である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 シュテファン・ライル ドイツ連邦共和国デー−40589デュッセル ドルフ、バーレンシュトラーセ88番 Ｆターム(参考） 4C076 AA94 EE37 GG11 4C083 AD321 CC01 4C090 AA04 BA47 BB17 BB53 BB62 BD19 CA06 CA32 CA46 DA03 DA07 DA23 DA26

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 （ａ）キトサンまたはキトサン誘導体を酸性水性媒体に溶解
    させ、 （ｂ）その溶液のｐＨを、表面改質剤の存在下でキトサンが沈殿するまで上昇
    させる、 １０〜１０００ｎｍの範囲の平均粒径を有するナノ粒子状キトサンまたはキトサ
    ン誘導体の製造方法。
  2. 【請求項２】 製造を、有機溶媒の不存在下で行うことを特徴とする請求項
    １に記載の方法。
  3. 【請求項３】 平均粒径が、５０〜２００ｎｍの範囲であることを特徴とす
    る請求項１または２に記載の方法。
  4. 【請求項４】 キトサン誘導体が、キトサンのエトキシレート、プロポキシ
    レートまたは混合アルコキシレートであることを特徴とする請求項１〜３のいず
    れかに記載の方法。
  5. 【請求項５】 塩酸、グリコール酸および乳酸から形成される群から選ばれ
    る酸を使用することを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
  6. 【請求項６】 非イオン界面活性剤の群、好ましくはアルキルグリコシド、
    エトキシル化アルキルグリコシドおよび脂肪アルコールエトキシレートにより形
    成される群から選ばれる表面改質剤を使用することを特徴とする請求項１〜５の
    いずれかに記載の方法。
  7. 【請求項７】 表面改質剤を、キトサンまたはキトサン誘導体を基準に５０
    〜２５０質量％の量で使用することを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載
    の方法。
  8. 【請求項８】 プロセス工程（ａ）および（ｂ）の後に、さらなるプロセス
    工程として透析および／または遠心分離を行うことを特徴とする請求項１〜７の
    いずれかに記載の方法。
  9. 【請求項９】 最終プロセス工程が乾燥であることを特徴とする請求項１〜
    ８のいずれかに記載の方法。
  10. 【請求項１０】 乾燥が凍結乾燥であることを特徴とする請求項９に記載の
    方法。
  11. 【請求項１１】 請求項１〜１０のいずれかに記載の方法で製造されたナノ
    粒子状キトサンまたはキトサン誘導体。
  12. 【請求項１２】 請求項１〜１０のいずれかに記載の方法で製造されたナノ
    粒子状キトサンまたはキトサン誘導体を、製剤を基準に０.１〜２０質量％の間
    の濃度で含むことを特徴とする化粧用または医薬用製剤。
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