RU2313538C2 - Хитозановый продукт, способ его получения (варианты) - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к получению биологически активных хитозановых продуктов и их производных и может найти применение в производстве косметических, лечебно-косметических, фармакологических препаратов, биологически активных добавок к пище и пищевых продуктов. Описан модифицированный хитозановый продукт, имеющий рН-нейтральную реакцию и пластичную структуру частиц хитозана, имеющий вид фрактальных хитозановых частиц с размером нанофракталов не менее 1 нм и не более 5000 нм или вид поперечно сшитого сетчатого полимера с множеством сферических полостей, имеющих размер не менее 1 нм и не более 50 нм. Описаны способы их получения. Технический результат - высокая трансдермальная проницаемость хитозанового продукта и повышенная емкость по отношению к введению в хитозановый продукт лекарственных или биологическиактивных веществ. 4 н. и 8 з.п. ф-лы, 4 табл., 7 ил.

Description

Изобретение относится к получению биологически активных хитозановых продуктов и их производных и может найти применение в производстве косметических, лечебно-косметических, фармакологических препаратов, биологически активных добавок.

Известен способ получения производных хитозана в виде геля для фармацевтической промышленности (RU 2172325, С08В 37/08, 27.10.1999). Способ включает приготовление раствора хитозана в разбавленной соляной или уксусной кислоте, удаление нерастворившихся частиц хитозана фильтрованием или осаждением и проведение модификации хитозана ацилирующим агентом в щелочных условиях при рН7,0-9,0 с последующим отмыванием полученной рН-нейтральной субстанции, при этом в качестве ацилирующего агента используют дихлорангидрид дикарбоновой кислоты, реакцию проводят при температуре 18-25°С до образования гелеобразной структуры продукта при весовом соотношении дихлорангидрида дикарбоновой кислоты и хитозана при пересчете на сухой вес 1:5-1:25, а полученную рН-нейтральную субстанцию на основе хитозана автоклавируют или сушат лиофилизацией, или в нее вводят органические кислоты, или продукты микробиологического синтеза, содержащие органические кислоты, в количестве, достаточном для получения готовой гелеобразной субстанции с рН не более 6,0.

Известен способ получения производных хитозана в виде геля для фармацевтической промышленности (RU 508212, С08В 37/08, 04.05.1976). Способ включает приготовление раствора хитозана, удаление нерастворившихся частиц хитозана фильтрованием или центрифугированием и проведение модификации хитозана ацилирующими агентами в щелочных условиях при рН7,0-9,0 с последующим отмыванием готового продукта, который выделяют в виде кислоты. В качестве ацилирующих агентов используют ненасыщенные или насыщенные ангидриды дикарбоновых кислот, например малеиновый, итаконовый, цитраконовый, янтарный, ацетоксиянтарный, метилянтарный, диацетилвинный или дигликолевый.

Известен способ получения хитозансодержащих биологически активных композиций, в которых хитозановые гранулы имеют размер 1-150 мкм (WO 9100298, С08В 37/08, 10.01.1991; US 6323189, A61K 31/722, 27.11.2001). Способ их получения заключается в смешивании твердого хитозана с растворителем, добавлении в полученную смесь кислоты или ее соли с последующим диспергированием композиции до получения указанных хитозановых гранул.

Известен способ получения хитозановой суспензии (US 6323189, А61К 31/722, 27.11.2001) с получением хитозановых гранул с размером 1-150 мкм, заключающийся в смешивании твердого хитозана с растворителем, добавлении в полученную смесь кислоты или ее соли с последующим диспергированием композиции до получения указанных хитозановых гранул.

Известен способ получения хитозановых наногранул с размером около 2-20 нм (WO 0187988, С08В 37/08, 22.11.2001) путем механического перемешивания кислого раствора хитозана в механических сдвиговых полях (мешалки с числом оборотов ротора 1000-4000 об/мин) и последующего добавления щелочного агента при продолжающемся перемешивании. Хитозановую водную суспензию выдерживают 24 ч, что резко замедляет технологический процесс.

Общим недостатком описанных способов является то, что получение хитозановых гранул с размером в нанодиапазоне затруднено, поскольку в отсутствие поверхностно-активных веществ диспергирование кислых растворов приводит к малому процентному выходу гранул в нанодиапазоне (Щукин Е.Д., Перцов А.В., Амелина Е.А. Коллоидная химия. - М.: Высшая школа, 1992. - 414 с.). Кроме того, получамые по известным способам эмульсии хитозана имеют вязкость от 120 до 390 сП (сантиПуаз), что не позволяет получать высоковязкие гели хитозана и биологически активные композиции на их основе в виде кремов и мазей.

Известен способ получения полимерных липосомоподобных частиц (US 6217901, А61К 9/127, 17.04.2001) с размером 20-1000 нм, согласно которому исходный полимер в жидком растворе перемешивают с липидами и функциональными группами, специфичными функциональным группам органических веществ, для взаимодействия с которыми и/или диагностики которых создаются липосомоподобные частицы полимера. Затем производят выделение липосомоподобных частиц из раствора фильтрованием и последующую полимеризацию липосомоподобных частиц сшивающим агентом с дополнительным освобождением полученных наночастиц от липидной оболочки. Недостатком данного технического решения является то, что получаемые по данному способу в условиях эмульгирования с гидрофобным поверхностно-активным веществом (липиды) жесткие частицы хитозана являются неподходящей основой для медицинских или косметических препаратов, например мазей или кремов, или пищевых продуктов, т.к. не обладают достаточными пластическими свойствами и плохо усваиваются организмом. Процесс требует проведения трудоемких операций фильтрования наночастиц на хроматографических колонках с целью их выделения перед полимеризацией, что затрудняет использование способа в промышленности. Кроме того, в данной технологии дисперсная фаза и дисперсионная среда являются раствором одного и того же полимера, а для сшивки используется только часть полимера, находящаяся в дисперсной фазе, тогда как полимер в дисперсионной среде в образовании продукта не участвует, что существенно снижает выход продукта реакции в виде наночастиц по отношению ко всей массе исходного полимера. Наряду с этим, создаваемые полимерные наночастицы имеют функциональные группы, специфичные к заранее выбранному веществу, что затрудняет создание по данному способу хитозановых наночастиц общего назначения с целью их применения в медицинской, пищевой и косметической промышленности.

Известен способ получения биологически активных частиц в виде наногранул или нановолокон (US 6428814, А61К 9/14, 06.06.02) с размером менее 4000 нм, где хитозан используется в качестве катионного поверхностного стабилизатора, препятствующего агломерации частиц. Способ заключается в диспергировании биологически активного агента в жидкой среде с последующим добавлением поверхностного катионного модификатора, в качестве которого, в частности может использоваться раствор хитозана. Недостатком способа является то, что он не позволяет получать высоковязкие хитозановые гели и хитозановые продукты без дополнительных биологически активных веществ. Кроме того, создаваемые наночастицы имеют в своей основе специфичные биологически активные вещества, что затрудняет создание по данному способу хитозановых наночастиц общего назначения с целью их применения в медицинской, пищевой и косметической промышленности.

Известен способ получения хитозановых микрокапсул (US 6228291, B01J 13/16, 08.05.01), используемых для капсулирования различных материалов, с размером капсул менее нескольких микрон. Способ заключается в растворении хитозана в водном растворе уксусной кислоты, последующем добавлении данного раствора в раствор поверхностно активного вещества в органическом растворителе и сшивке поверхности хитозановых микрокапсул бифункциональным сшивающим агентом, в частности, глутаровым альдегидом, а также последующей сепарации микрокапсул из раствора, например, центрифугированием. Основным недостатком способа является невозможность получения хитозановых капсул менее 0,8 мкм, т.е. в нанодиапазоне, а также невозможность формирования из получаемых капсул высоковязких хитозановых гелей.

Известен способ получения частиц хитозана с размером от 10 до 1000 нм (WO 0132751, А61К 8/04, 10.05.01), заключающийся в диспергировании уксусно-кислого раствора хитозана в присутствии поверхностного модификатора при постепенном повышении рН раствора. В результате получают неагломерирующиеся частицы хитозана в указанном диапазоне их размеров. К недостаткам способа относится то, что частица хитозана имеют физико-химическую структуру жестких гранул, не позволяющую получать высоковязкие хитозановые гели, а также вводить непосредственно в структуру хитозановых частиц биологически активные вещества.

Известен способ получения пористого гранулированного хитозана для хроматографии с размером пор не менее 200 нм (US 4833237, С08В 37/08, 23.05.89), заключающийся в приготовлении кислого раствора хитозана, последующем его продавливании через фильеры с размером отверстий от 200 нм и более в ванну с раствором основания для осаждения хитозана. В результате получают пористые гранулы хитозана с размером пор не менее 200 нм. К недостаткам способа относится то, что частица хитозана имеют физико-химическую структуру жестких гранул с размером гранул более 0,2 мм, не позволяющую получать высоковязкие хитозановые гели, а также вводить непосредственно в структуру хитозановых частиц биологически активные вещества. Кроме того, согласно данному способу невозможно получить пористый хитозан с размером пор менее 200 нм.

Известен способ получения пористого модифицированного гранулированного хитозана для хроматографии с размером пор не менее 50 нм (GB 2232984, С07К 3/18, 15/06, 02.01.91), заключающийся в приготовлении кислого раствора хитозана и последующей сшивки хитозана бифункциональными агентами в условиях механических воздействий. К недостаткам способа относится то, что частица хитозана имеют физико-химическую структуру жестких гранул с размером гранул более 0,2 мм, не позволяющую получать высоковязкие хитозановые гели, а также вводить непосредственно в структуру хитозановых частиц биологически активные вещества. Кроме того, согласно данному способу невозможно получить пористый хитозан с размером пор менее 50 нм.

Общим недостатком двух вышеописанных способов получения пористого хитозанового продукта является то, что данные способы предназначены для создания пористого хитозанового продукта для хроматографии. Данные способы не позволяют получить хитозановый продукт для производства гелей, мазей и других композиций фармацевтического и косметологического назначения. Более того, описанные два способа не позволяют получить пористый хитозановый продукт с размером пор менее 50 нм, тогда как снижение размера пор и, как следствие, увеличение их удельной поверхности приводит к увеличению активности хитозанового продукта по отношению к введению в него веществ фармацевтического и косметологического действия, что повышает биологическую активность гелей, мазей, суспензий и других композиций фармацевтического и косметологического назначения, изготавливаемых их данного пористого хитозанового продукта.

Известен способ получения хитозановых гелей (SU 94039534/04, С08В 37/08, 20.08.96), заключающийся в совместном растворении в воде хитозана и кислого хелатокомплексообразующего вещества при добавлении в раствор солей многовалентных металлов и кислот, в которых хитозан растворим лишь умеренно или не растворим. Недостатком способа является то, что получаемые по данному способу гели имеют кислую реакцию (рН не более 4,5), при этом молекулы хитозана меняют свой заряд на противоположный либо, по крайней мере, теряют свой заряд, а вместе с этим теряются и многие биологически активные свойства хитозана как поликатионного полисахарида. Кроме того, получаемые немодифицированные кислые хитозановые гели обладают сравнительно невысокой проникающей способностью, образуя на поверхности кожи жесткие пленки. Способ не позволяет получать гели с размером частиц в нанодиапазоне.

Известен способ получения модифицированной хитозановой эмульсии и продуктов на ее основе (RU 2223279, С08В 37/08, 27.06.03), заключающийся в постепенном повышении рН уксусно-кислого раствора хитозана при одновременном его диспергировании в присутствии поверхностно активного вещества и раствора сшивающего агента в органическом растворителе. Способ позволяет получать частицы хитозана с размером не более 100 нм. К недостаткам способа относится то, что получаемые частицы хитозана имеют физико-химический вид гранул шарообразной формы без выступающих за границу гранул активных волокон хитозана, что снижает биологическую активность продукта, получаемого по данному способу. Кроме того, хитозановые гели, получаемые по данному способу, имеют низкую емкость по отношению к введению в них различных биологически активных веществ, поскольку хитозановый коллоид с частицами шарообразной формы сохраняет целостность гелевой структуры только при низких концентрациях вводимых в него веществ.

Известны композиции на основе хитозана для ухода за кожей в виде геля (RU 2085187, А61К 7/48, 27.07.1997), крема для защиты кожи (RU 2120272, А61К 7/00, 20.10.1998), средства для лечения инфицированных ран и ожогов (RU 2140264, А61К 31/00, 27.10.1999; RU 2128047, A61K 31/79, 27.03.1999), а также лекарственное средство, обладающее противовоспалительным и болеутоляющим действием (RU 2154488, А61К 35/78, 20.08.2000). Основным недостатком перечисленных композиций является то, что все они обладают сравнительно невысокой проникающей способностью из-за большого размера хитозановых гранул и, следовательно, низкой эффективностью.

Известна биологически активная композиция на основе хитозанового геля (RU 2209069, А61К 31/722, 27.07.03) с частицами хитозана в виде шарообразных гранул с размером не более 100 нм, в который добавляются компоненты растительного и/или животного происхождения, и/или витамины, и/или минералы, и/или искусственные или и синтетические препараты, используемые в косметологии, лечебной косметологии, фармакопее и пищевой промышленности. Известна биологически активная композиция на основе хитозанового геля (RU 2197971 А61К 31/722, 10.02.03) с частицами хитозана в виде шарообразных гранул с размером не более 100 нм, с добавлением в готовый гель ионов благородных металлов. Общими недостатками указанных композиций является то, что частицы в хитозановом геле имеют вид гранул шарообразной формы без выступающих за границу гранул активных волокон хитозана, что снижает биологическую активность продукта, получаемого по данному способу. Кроме того, хитозановые гели, получаемые по данному способу, имеют низкую емкость по отношению к введению в них различных биологически активных веществ, поскольку хитозановый коллоид с частицами шарообразной формы сохраняет целостность гелевой структуры только при низких концентрациях вводимых в него веществ.

Наиболее близким техническим решением является способ получения рН-нейтрального хитозанового продукта, имеющего рН-нейтральную реакцию и пластичную структуру частиц хитозана, представляющего собой пластичные нанокапсулы, имеющие хитозановую оболочку, с заданной функцией распределения по размерам нанокапсул менее 1000 нм и нахождением максимума функции распределения по размерам нанокапсул в диапазоне 0,1-500 нм; производных хитозанового продукта, а также композиций на их основе (WO 2004087307 A1, C08B 37/08, 14.10.04). Способ включает приготовления кислого водного раствора хитозана, удаление нерастворившихся частиц фильтрованием и/или осаждением и проведение сшивки хитозана в нейтральных или слабощелочных, или щелочных условиях, в зависимости от используемого сшивающего агента, при этом:

- или кислый водный раствор хитозана диспергируют в присутствии мицеллообразующего поверхностно-активного вещества, сшивающего агента и гидрофильного органического растворителя, полученную реакционную смесь обрабатывают щелочным агентом, добавляемым по частям или по каплям при таком же диспергировании,

- или кислый водный раствор хитозана диспергируют в присутствии мицеллообразующего поверхностно-активного вещества и гидрофильного органического растворителя, полученную реакционную смесь, продолжая диспергирование, первоначально обрабатывают щелочным агентом, добавляемым по частям или по каплям при таком же диспергировании, а затем при таком же диспергировании добавляют сшивающий агент,

а диспергирование осуществляют в неоднородных кавитационных или механических полях давления, обеспечивающих возникновение частиц хитозана в реакционной смеси с заданным размером и/или заданным их распределением по размерам, получаемую суспензию в зависимости от сшивающего агента выдерживают при таком рН, такой температуре и такое время, чтобы, с одной стороны, провести реакцию сшивки, а, с другой, исключить интенсивное испарение реагентов, затем полученный осадок фильтруют, отмывают от реагентов до рН-нейтральной реакции стока и сушат.

Мицеллообразующее поверхностно-активное вещество добавляют в концентрации не ниже критической концентрации мицеллобразования. В качестве гидрофильного органического растворителя используют гидрофильные органические растворители с коэффициентом поверхностного натяжения не более 50 дин/см в концентрации не менее 1,0 об.% по отношению к объему реакционной смеси.

Реакционную смесь, содержащую мицеллообразующее поверхностно-активное вещество и органический растворитель, выдерживают после диспергирования не менее 1 мин, а также реакционную смесь выдерживают перед выделением хитозанового осадка при температуре не ниже +4°С и в течение времени не менее 1 мин.

В качестве щелочного агента используют водные растворы гидроксида натрия или гидроксида калия, карбонат натрия или гидрокарбонат натрия, боргидрат натрия или их любую смесь.

В качестве сшивающего агента используют насыщенные или ненасыщенные карбоновые, дикарбоновые или трикарбоновые кислоты или их ангидриды, или их галоидангидриды, или их дигалоидангидриды, или их альдегиды, или их диальдегиды, или их окси- или оксо-производные, или их диглицидные эфиры, или их другие производные. Используют также бисимидаты или бисмалеиды.

Сушку осуществляют путем центрифугирования, или автоклавирования, или лиофилизации.

Недостатком указанного способа является то, что частицы в хитозановом продукте и получаемом на его основе хитозановом геле имеют вид капсул или гранул шарообразной формы без выступающих за границу капсул активных волокон хитозана, что снижает биологическую активность продукта, получаемого по данному способу. Кроме того, хитозановые гели, получаемые по данному способу, имеют низкую емкость по отношению к введению в них различных биологически активных веществ, поскольку хитозановый коллоид с частицами шарообразной формы сохраняет целостность гелевой структуры только при низких концентрациях вводимых в него веществ.

Задачей, на решение которой направлено настоящее изобретение, является получение модифицированных хитозановых продуктов с высокой трансдермальной проницаемостью и повышенной емкостью по отношению к введению лекарственных и биологически активных веществ, а также высокая биологическая активность лекарственных, лечебно-косметических, косметических, профилактических средств, полученных с использованием модифицированных хитозановых продуктов.

Задача решается получением модифицированного хитозанового продукта, выделямого из раствора в виде осадка с концентрацией хитозана не менее 1,0 мас.%, имеющего рН-нейтральную реакцию промывочных вод и пластичную структуру осадка, где хитозан в осадке имеет вид фрактальных хитозановых частиц с размером нанофракталов не менее 1 нм и не более 5000 нм. Пластичность структуры осадка определяется органолептически.

Задача решается также способом получения данного модифицированного хитозанового продукта, включающим стадию приготовления кислого водного раствора хитозана, удаление не растворившихся частиц фильтрованием и/или осаждением и сшивку хитозана в присутствии гидрофильного органического растворителя и поверхностно-активного вещества в слабокислых, нейтральных или слабощелочных условиях (а именно при значениях рН от 5,5 до 8,5), в зависимости от используемого сшивающего агента, при непрерывном диспергировании. При этом перед сшивкой хитозана проводят хелатокомплексообразование таким образом, что поверхностно-активное вещество добавляют в реакционную смесь в концентрации ниже критической концентрации мицеллообразования; а хелатокомплексообразователь добавляют в такой концентрации, чтобы на один агломерат хитозана приходилось не менее ста комплексообразующих центров, для чего число молей хелатокомплексообразователя, добавляемых в реакционную смесь, рассчитывают по следующей формуле:

где ν - число молей хелатокомплексообразователя, добавляемых в реакционную смесь; m - масса хитозана в реакционной смеси в граммах; M - молярная масса хитозанового полимера, численно равная средневязкостной молекулярной массе хитозана (М_η), определяемой, например, согласно Gamzazade A.I., Shiimak V.M., Sklar A.M. et.al. // Acta Polymerica. 1985. V.36. № 8. P.420.

При этом получают модифицированный хитозановый продукт, имеющий рН-нейтральную реакцию и пластичную структуру частиц хитозана, которые имеют вид фрактальных хитозановых частиц с размером нанофракталов не менее 1 нм и не более 5000 нм.

При этом

- или кислый водный раствор хитозана первоначально перемешивают в присутствии поверхностно-активного вещества, гидрофильного органического растворителя, хелатокомплексообразующего вещества и сшивающего агента, полученную реакционную смесь выдерживают при температуре не ниже комнатной такое время, чтобы обеспечить проведение хелатокомплексообразования с участием хитозана в качестве лиганд, затем реакционную смесь при диспергировании обрабатывают щелочным агентом, добавляемым по частям или по каплям при таком же диспергировании;

- или кислый водный раствор хитозана первоначально перемешивают в присутствии поверхностно-активного вещества, гидрофильного органического растворителя и хелатокомплексообразующего вещества, полученную реакционную смесь выдерживают при температуре не ниже комнатной такое время, чтобы обеспечить проведение хелатокомплексообразования с участием хитозана в качестве лиганд, затем реакционную смесь при диспергировании обрабатывают щелочным агентом, добавляемым по частям или по каплям, а затем при продолжающемся диспергировании добавляют сшивающий агент.

В качестве сшивающего агента используют насыщенные или ненасыщенные карбоновые, дикарбоновые или трикарбоновые кислоты, такие как ацетоксиянтарную, гликоуксусную, глутаровую, диацетилвинную, дигликолевую, итаконовую, коричную, кротоновую, лимонную, малеиновую, малоновую, метакриловую, метилянтарную, пропионовую, пропеновую, салициловую, фталевую, фумаровую, цитраконовую, щавелевую, янтарную, или их ангидриды, или их галоидангидриды, или их дигалоидангидриды, или их альдегиды, или их диальдегиды, или их окси- или оксо-производные, или их диглицидные эфиры, или их другие производные, используют также бисимидаты или бисмалеиды.

В качестве гидрофильного органического растворителя используют гидрофильные органические растворители: спирты, кетоны, альдегиды, ароматические углеводороды, эфиры, галогенпроизводные предельных углеводородов, предпочтительно этанол, метанол, изопропанол, ацетон, ацетонитрил, диоксан или их любую смесь в концентрации не менее 1,0 об.% по отношению к объему реакционной смеси.

В качестве поверхностно-активного вещества используют неионные или цвиттерионные поверхностно-активные вещества, или октилглюкозид, или тритон Х-к, где к=45, 114, 100, 102, 165, 305, или ионидет 340, или твин 20, или твин 40, или твин 60, или твин 80, или луброл РХ, или луброл WX, или любую их смесь, или фторсодержащее поверхностно-активное вещество.

В качестве хелатокомплескообразователей используют ионы или соединения щелочных металлов или щелочно-земельных металлов, или переходных металлов, или благородных металлов, кислоты - салициловую, нитрилотриуксусную, этилендиаминтетрауксусную, диэтилентриаминпентауксусную, диамид дитиощавелевой кислоты, транс-1,2-Диаминоциклогексантетрауксусную, триэтилентетраамингексауксусную; соли многовалентных кислот; карбонаты, сульфаты, фосфаты или соли щавелевой кислоты кальция или магния; салициловый альдегид, салицилальдоксим.

Задача решается получением модифицированного хитозанового продукта, выделямого из раствора в виде осадка с концентрацией хитозана не менее 1,0 мас.%, имеющего рН-нейтральную реакцию промывочных вод и пластичную структуру осадка, где хитозан в осадке имеет вид поперечно сшитого сетчатого полимера с множеством сферических полостей, имеющих размер не менее 1 нм и не более 50 нм. Пластичность структуры осадка определяется органолептически.

Задача решается также способом получения данного модифицированного хитозанового продукта, включающим стадию приготовления кислого водного раствора хитозана, удаление нерастворившихся частиц фильтрованием и/или осаждением и сшивки хитозана в присутствии гидрофильного органического растворителя и поверхностно-активного вещества в слабокислых, нейтральных или слабощелочных условиях (а именно при значениях рН от 5,5 до 8,5), в зависимости от используемого сшивающего агента, при непрерывном диспергировании. При этом перед сшивкой хитозана проводят хелатокомплексообразование таким образом, что поверхностно-активное вещество добавляют в реакционную смесь в концентрации выше критической концентрации мицеллообразования, а хелатокомплексообразующее вещество вводят с пониженной концентрацией, такой, что образующиеся в реакционной смеси агломераты хитозана содержат не более 10 об.% нанофракталов и состоят из поперечно сшитого сетчатого хитозанового полимера со сферическими полостями с их концентрацией не менее 10 об.%, т.е. концентрацию хелатокомплексообразователя рассчитывают так, что на один агломерат приходится не более десятка комплексообразующих центров, для чего число молей хелатокомплесообразователя, добавляемых в реакционную смесь, рассчитывают по следующей формуле:

где ν - число молей хелатокомплексообразователя, добавляемых в реакционную смесь; m - масса хитозана в реакционной смеси в граммах; M - молярная масса хитозанового полимера, численно равная средневязкостной молекулярной массе хитозана (М_η), определяемой, например, согласно Gamzazade A.I., Shiimak V.M., Sklar A.M. et.al. // Acta Polymerica. 1985. V.36. №8. P.420.

При этом получают модифицированный хитозановый продукт в виде поперечно сшитого сетчатого полимера с множеством сферических полостей, имеющих размер не менее 1 нм и не более 50 нм.

При этом

- или кислый водный раствор хитозана первоначально перемешивают в присутствии поверхностно-активного вещества, гидрофильного органического растворителя и хелатокомплексообразующего вещества и сшивающего агента, полученную реакционную смесь выдерживают при температуре не ниже комнатной такое время, чтобы обеспечить проведение хелатокомплексообразования с участием хитозана в качестве лиганд, затем реакционную смесь при диспергировании обрабатывают щелочным агентом, добавляемым по частям или по каплям при таком же диспергировании;

- или кислый водный раствор хитозана первоначально перемешивают в присутствии поверхностно-активного вещества, гидрофильного органического растворителя и хелатокомплексообразующего вещества, полученную реакционную смесь выдерживают при температуре не ниже комнатной такое время, чтобы обеспечить проведение хелатокомплексообразования с участием хитозана в качестве лиганд, затем реакционную смесь при диспергировании обрабатывают щелочным агентом, добавляемым по частям или по каплям, а затем при продолжающемся диспергировании добавляют сшивающий агент.

В качестве сшивающего агента используют насыщенные или ненасыщенные карбоновые, дикарбоновые или трикарбоновые кислоты, такие как ацетоксиянтарную, гликоуксусную, глутаровую, диацетилвинную, дигликолевую, итаконовую, коричную, кротоновую, лимонную, малеиновую, малоновую, метакриловую, метилянтарную, пропионовую, пропеновую, салициловую, фталевую, фумаровую, цитраконовую, щавелевую, янтарную, или их ангидриды, или их галоидангидриды, или их дигалоидангидриды, или их альдегиды, или их диальдегиды, или их окси- или оксо-производные, или их диглицидные эфиры, или их другие производные, используют также бисимидаты или бисмалеиды.

В качестве гидрофильного органического растворителя используют гидрофильные органические растворители: спирты, кетоны, альдегиды, ароматические углеводороды, эфиры, галогенпроизводные предельных углеводородов, предпочтительно этанол, метанол, изопропанол, ацетон, ацетонитрил, диоксан или их любую смесь в концентрации не менее 1,0 об.% по отношению к объему реакционной смеси.

В качестве поверхностно-активного вещества используют неионные или цвиттерионные поверхностно-активные вещества, или октилглюкозид, или тритон Х-к, где к=45, 114, 100, 102, 165, 305, или ионидет 340, или твин 20, или твин 40, или твин 60, или твин 80, или луброл РХ, или луброл WX, или любую их смесь, или фторсодержащее поверхностно-активное вещество.

В качестве хелатокомплескообразователей используют ионы или соединения щелочных металлов или щелочно-земельных металлов, или переходных металлов, или благородных металлов, кислоты - салициловую, нитрилотриуксусную, этилендиаминтетрауксусную, диэтилентриаминпентауксусную, диамид дитиощавелевой кислоты, транс-1,2-диаминоциклогексантетрауксусную, триэтилентетраамингексауксусную; соли многовалентных кислот; карбонаты, сульфаты, фосфаты или соли щавелевой кислоты кальция или магния; салициловый альдегид, салицилальдоксим.

В зависимости от концентрационных соотношений хелатокомплесксообразователя и поверхностно-активного вещества получают либо модифицированный хитозановый продукт в виде фрактальных хитозановых частиц с размером нанофракталов не менее 1 нм и не более 5000 нм, либо в виде поперечно сшитого сетчатого полимера с множеством сферических полостей, имеющих размер не менее 1 нм и не более 50 нм.

Существенным отличительным признаком предлагаемых способов по сравнению с прототипом является проведение хелатокмоплексообразования одновременно с введением поверхностно-активного вещества и перед сшивкой хитозана.

Описан способ получения хитозанового геля, заключающийся в том, что модифицированные хитозановые продукты, полученные как описано выше, в количестве не менее 0,1% к массе получаемого геля, диспергируют в воде, затем добавляют кислоту, разрешенную к употреблению в косметологии, фармакопее или пищевой промышленности, в количестве не менее 0,01% к массе получаемого геля, смесь тщательно перемешивают, выдерживают в течение не менее 1 мин и получают водорастворимый хитозановый гель, имеющий рН4,2-6,5, динамическую вязкость 400-5000 сП и и структуру хитозановой массы или в виде фрактальных хитозановых частиц с размером в нанодиапазоне, или виде поперечно сшитого сетчатого полимера с множеством сферических полостей, имеющих размер в нанодиапазоне. В качестве кислоты используют уксусную или лимонную, или муравьиную, или бензойную, или салициловую, или ацетилсалициловую, или гликолевую, или никотиновую, или диоксибензойную, или молочную, или щавелевую кислоты, или их любую смесь.

Описан способ получения хитозановой эмульсии, заключающийся в том, что модифицированные хитозановые продукты, полученные как описано выше, в количестве не менее 0,1% к массе получаемой эмульсии диспергируют или в воде, или в масле, или в ланолине, или в глицерине и пастеризуют при температуре не выше 100°С в течение не менее 3 мин, при этом получают хитозановую эмульсию со структурой хитозановой массы или в виде фрактальных хитозановых частиц с размером в нанодиапазоне, или виде поперечно сшитого сетчатого полимера с множеством сферических полостей, имеющих размер в нанодиапазоне.

Описаны составы биологически активных композиций, содержащих хитозан, а также компоненты растительного и/или животного происхождения, и/или витамины, и/или минералы, и/или ионы благородных металлов, и/или продукты микробиологического синтеза и генной инженерии, и/или искусственные и синтетические препараты, использующиеся в косметологии, лечебной косметологии, фармакопее, пищевой промышленности и производстве биологически активных добавок к пище, в которой хитозан представляет собой или хитозановый продукт, имеющий рН-нейтральную реакцию, состоящий из хитозановой массы или в виде фрактальных хитозановых частиц с размером в нанодиапазоне, или в виде поперечно сшитого сетчатого полимера с множеством сферических полостей, имеющих размер в нанодиапазоне, или гель, или эмульсию, полученные из этого хитозанового продукта по способам, описанным выше.

Сущность изобретения иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Получение путем модификации и хелатокомплексообразования хитозанового продукта с фрактальными частицами.

Исходное сырье хитозан со средневязкостной молекулярной массой М_η=300,0 КДа в количестве 40 г при перемешивании растворяют в 2 л 2% водного раствора уксусной кислоты, из которого затем удаляют не растворившиеся частицы путем фильтрования через тканевые фильтры или осаждением. В полученный кислый водный раствор хитозана, объем которого составляет около 2 л, добавляют поверхностно-активное вещество Твин 80 в количестве 4 мг, а также сшивающий агент - раствор ангидрида янтарной кислоты в ацетоне, который готовят заранее в отдельном стакане, для чего в 260 мл ацетона растворяют 50 г янтарного ангидрида. Смесь тщательно перемешивают и выдерживают при комнатной температуре в течение не менее 30 мин.

Затем в полученную однородную реакционную смесь добавляют при непрерывном перемешивании заранее приготовленный раствор 1,0 г гидроксида кальция в 50 мл воды, где ионы кальция служат для хелатокомплесксообразования в реакционной смеси с хитозаном, а число молей хелатокомплексообразователя, добавляемых в реакционную смесь, рассчитывают по формуле (1). В данном примере число молей хелатокомплексообразователя, добавляемого в реакционную смесь, равно ν=0,02 моль.

Смесь тщательно перемешивают и выдерживают при комнатной температуре в течение не менее 30 мин.

После выдержки полученную реакционную смесь диспергируют в неоднородных полях давления, получаемых с помощью пропеллерной мешалки с числом лопастей 12, углом их наклона 10°, при скорости вращения 1000 об/мин. При продолжающемся диспергировании в реакционную смесь дозами по 100 мл добавляют 1 молярный гидроксид натрия, общим количеством 1 л. При этом контролируют рН реакционной смеси и в результате доводят ее рН до 7,5.

Полученную реакционную смесь выдерживают при температуре 40°С в течение 24 ч. Затем снимают получаемый осадок, который промывают дистиллированной водой до рН-нейтральной реакции стока и сушат центрифугированием.

В результате получают около 300 г рН-нейтрального хитозанового продукта, который содержит около 13% хитозана и 87% воды и в котором хитозан имеет вид фрактальных частиц со средним значением радиуса около 7,0 нм. Пластичность продукта определяют органолептически.

На Фиг.1 приведены рентгенограммы малоуглового рентгеновского рассеяния, полученные от анализируемого образца хитозанового продукта (Ряд 1- эксперимент, ряд 4 - модельные расчеты) в координатах I(h)·h³, h, где I(h) - интенсивность рентгеновского рассеяния, h=4·π·sin(θ)/λ; 2θ - угол рассеяния, λ - длина волны излучения. В рентгенограммы были внесены поправки на поглощение (К_погл, относительно буфера) рентгеновского излучения; на коллимацию рентгеновского пучка и на фоновое рассеяние от буфера (использовалось излучение СиКα с λ=1.54 Å).

Характер приведенной рентгенограммы показывает, что для образца хитозанового продукта можно использовать форм-фактор для псевдосферических частиц с фрактальностью, близкой к величине 3 [Свергун Д.И., Фейгин Л.А. Рентгеновское и нейтронное малоугловое рассеяние. - М.: Мир. 1986. с.68-72].

Из полученных экспериментальных данных вычисляют значения фрактальностей (f), функций распределений по размерам в виде гистограмм Dv(R) в % (значок v - означает, что распределение объемное или массовое) (Фиг.2.) и усредненные значения некоторых интегральных структурных характеристик распределений неоднородностей в образцах (таблица 1). Средние погрешности определения приведенных в таблице 1 интегральных структурных характеристик для образцов 10-15%.

Где f - фрактальность; I(0) - интенсивность МУРР в нулевом угле рассеяния; lm - корреляционная длина; Scp - поверхность; Vcp - объем; S/V - удельная поверхность; Rcp - средний радиус псевдосфер; Rg ср - средний радиус инерции частиц [Свергун Д.И., Фейгин Л.А. 1986. 289 с/.].

Таким образом, внутренние структуры коллоидных частиц полученного хитозанового продукта представляют собой совокупности распределенных неоднородностей (по электронной плотности) размером от 20 до 500 Å (по радиусу). Среднее значение распределений соответствуют радиусам частиц 70 Å. Анализ значений фрактальностей (см. табл.1) и характера графиков рентгенограмм МУРР (Фиг.1, ряд 1, ряд 4) показывает, что неоднородностями в хитозановом продукте являются фрактальные частицы, образованные полимерными цепями.

Пример 2. Получение путем модификации и хелатокомплексообразования хитозанового продукта с фрактальными частицами.

Исходное сырье хитозан со средневязкостной молекулярной массой M_η=300,0 КДа в количестве 40 г при перемешивании растворяют в 2 л 2% водного раствора уксусной кислоты, из которого затем удаляют не растворившиеся частицы путем фильтрования через тканевые фильтры или осаждением. В полученный кислый водный раствор хитозана, объем которого составляет около 2 л, добавляют поверхностно-активное вещество Твин 80 в количестве 4 мг, а также сшивающий агент - раствор ангидрида малеиновой кислоты в ацетоне, который готовят заранее в отдельном стакане, для чего в 160 мл ацетона растворяют 55 г малеинового ангидрида. Смесь тщательно перемешивают и выдерживают при комнатной температуре в течение не менее 30 мин.

Затем в полученную однородную реакционную смесь добавляют при непрерывном перемешивании заранее приготовленный раствора 2,1 г азотно-кислого серебра в 100 мл воды, где ионы серебра служат для хелатокомплексообразования в реакционной смеси с хитозаном, а число молей хелатокомплексообразователя, добавляемых в реакционную смесь, рассчитывают по формуле (1). В данном примере число молей хелатокомплексообразователя равно ν=0,02 моль.

Смесь тщательно перемешивают и выдерживают при комнатной температуре в течение не менее 30 мин.

После выдержки полученную реакционную смесь диспергируют в неоднородных полях давления, получаемых с помощью пропеллерной мешалки с числом лопастей 12, углом их наклона 10°, при скорости вращения 1000 об/мин. При продолжающемся диспергировании в реакционную смесь дозами по 100 мл добавляют 1 молярный гидроксид натрия общим количеством 1,5 л. При этом контролируют рН реакционной смеси и в результате доводят ее рН до 8,5.

В результате получают около 300 г рН-нейтрального хитозанового продукта, который содержит около 13% хитозана и 87% воды и в котором хитозан имеет вид фрактальных частиц со средним значением радиуса около 9,4 нм. Пластичность продукта определяют органолептически.

На Фиг.1 приведены рентгенограммы малоуглового рентгеновского рассеяния, полученные от анализируемого образца хитозанового продукта (Ряд 2 - эксперимент, ряд 3 - модельные расчеты) в координатах I(h)·h³, h, где I(h) - интенсивность рентгеновского рассеяния, h=4·π·sin(θ)/λ; 2θ - угол рассеяния, λ - длина волны излучения. В рентгенограммы были внесены поправки на поглощение (К_погл, относительно буфера) рентгеновского излучения; на коллимацию рентгеновского пучка и на фоновое рассеяние от буфера (использовалось излучение CuKα с λ=1.54 Å).

Характер приведенной рентгенограммы показывает, что для образца хитозанового продукта можно использовать форм-фактор для псевдосферических частиц с фрактальностью, близкой к величине 3 [Свергун Д.И., Фейгин Л.А. Рентгеновское и нейтронное малоугловое рассеяние. - М.: Мир. 1986. с.68-72].

Из полученных экспериментальных данных вычисляют значения фрактальностей (f), функций распределений по размерам в виде гистограмм Dv(R) в % (значок v - означает, что распределение объемное или массовое) (Фиг.3) и усредненные значения некоторых интегральных структурных характеристик распределений неоднородностей в образцах (таблица 2). Средние погрешности определения приведенных в таблице 2 интегральных структурных характеристик для образцов 10-15%.

Где f - фрактальность; I(0) - интенсивность МУРР в нулевом угле рассеяния; lm - корреляционная длина; Scp - поверхность; Vcp - объем; S/V - удельная поверхность; Rcp - средний радиус псевдосфер; Rg ср - средний радиус инерции частиц [Свергун Д.И., Фейгин Л.А. 1986. 289 с.].

Таким образом, внутренние структуры коллоидных частиц полученного хитозанового продукта представляют собой совокупности распределенных неоднородностей (по электронной плотности) размером от 20 до 500 Å (по радиусу). Среднее значение распределений соответствуют радиусам частиц около 94 Å. Анализ значений фрактальностей (см. таблицу 2) и характера графиков рентгенограмм МУРР (см. Фиг.1, ряд 2, ряд 3) показывает, что неоднородностями в хитозановом продукте являются фрактальные частицы, образованные полимерными цепями.

Пример 3. Получение путем модификации и хелатокомплексообразования сетчатого хитозанового продукта со сферическими полостями.

Исходное сырье хитозан со средневязкостной молекулярной массой М_η=300,0 КДа в количестве 40 г при перемешивании растворяют в 2 л 2% водного раствора уксусной кислоты, из которого затем удаляют не растворившиеся частицы путем фильтрования через тканевые фильтры или осаждением. В полученный кислый водный раствор хитозана, объем которого составляет около 2 л, добавляют поверхностно-активное вещество Твин 80 в количестве 40 мл, а также сшивающий агент - раствор малеиновой кислоты в ацетоне. Раствор малеиновой кислоты в ацетоне готовят заранее в отдельном стакане, для чего в 160 мл ацетона растворяют 55 г малеинового ангидрида, а затем добавляют 500 мл воды и выдерживают раствор не менее 2 ч.

Затем в полученную однородную реакционную смесь, содержащую хитозан, добавляют при непрерывном перемешивании 10 мл заранее приготовленного раствора 0,05 г гидроксида кальция в 1000 мл воды, где ионы кальция служат для хелатокомплексообразования в реакционной смеси с хитозаном, а число молей хелатокомплексообразователя, добавляемых в реакционную смесь, рассчитывают по формуле (2). В данном примере число молей хелатокомплексообразователя равно ν=1,0·10^-5 моль.

После выдержки полученную реакционную смесь диспергируют в неоднородных полях давления, получаемых с помощью пропеллерной мешалки с числом лопастей 12, углом их наклона 10°, при скорости вращения 1000 об/мин. При продолжающемся диспергировании в реакционную смесь дозами по 100 мл добавляют 1 молярный гидроксид натрия общим количеством 0,9 л. При этом контролируют рН реакционной смеси и в результате доводят ее рН до 6,7.

Полученную реакционную смесь выдерживают при температуре 40°С в течение 10 ч. Затем снимают получаемый осадок, который промывают дистиллированной водой до рН-нейтральной реакции стока и сушат центрифугированием.

В результате получают около 300 г рН-нейтрального хитозанового продукта, который содержит около 13% хитозана и 87% воды и в котором хитозан имеет вид сетчатого полимера со сферическими полостями со средним радиусом около 9,6 нм. Пластичность продукта определяют органолептически.

На Фиг.4 приведены рентгенограммы малоуглового рентгеновского рассеяния, полученные от анализируемого образца хитозанового продукта (Ряд 1 - эксперимент, ряд 2 - модельные расчеты) в координатах I(h)·h³, h, где I(h) - интенсивность рентгеновского рассеяния, h=4·π·sin(θ)/λ; 2θ - угол рассеяния, λ - длина волны излучения. В рентгенограммы были внесены поправки на поглощение (К_погл, относительно буфера) рентгеновского излучения; на коллимацию рентгеновского пучка и на фоновое рассеяние от буфера (использовалось излучение CuKα с λ=1.54 Å).

Характер приведенной рентгенограммы показывает, что для образца хитозанового продукта можно использовать форм-фактор для псевдосферических частиц с фрактальностью, близкой к величине 2 [Свергун Д.И., Фейгин Л.А. Рентгеновское и нейтронное малоугловое рассеяние. - М.: Мир. 1986. с.68-72]. Кроме того, наличие хорошо выраженных вторичных дифракционных максимумов на этих рентгенограммах МУРР свидетельствует о довольно узких распределениях по размерам, свойственным этим образцам.

Из полученных экспериментальных данных вычисляют значения фрактальностей (f), функций распределений по размерам в виде гистограмм Dv(R) в % (значок v означает, что распределение объемное или массовое) (Фиг.5) и усредненные значения некоторых интегральных структурных характеристик распределений неоднородностей в образцах (таблица 3). Средние погрешности определения приведенных в таблице 3 интегральных структурных характеристик для образцов: 10-15%.

Где f - фрактальность; I(0) - интенсивность МУРР в нулевом угле рассеяния; lm - корреляционная длина; Scp - поверхность; Vcp - объем; S/V - удельная поверхность; Rcp - средний радиус псевдосфер; Rg ср - средний радиус инерции частиц [Свергун Д.И., Фейгин Л.А. 1986. 289 с.].

Таким образом, внутренние структуры коллоидных частиц на основе хитозана представляют собой совокупности распределенных неоднородностей (по электронной плотности) размером от 20 до 500 Å (по радиусу). В распределениях по размерам центры распределений соответствуют радиусам частиц 180-210 Å. Неоднородностями в образцах являются внутренние структуры (полости, сгустки и пр.) очень крупных (относительно предела разрешения метода МУРР) частиц микрогранулированного хитозана (размером в десятки и сотни микрон), также образованных полимерными цепями. При этом объем сфероидальных полостей с размером около 180 нм составляет не менее 10 об.%, что оценивается по соотношению интенсивности дифракционных максимумов.

Пример 4. Получение путем модификации и хелатокомплексообразования сетчатого хитозанового продукта со сферическими полостями.

Исходное сырье хитозан со средневязкостной молекулярной массой М_η=300,0 КДа в количестве 40 г при перемешивании растворяют в 2 л 2% водного раствора уксусной кислоты, из которого затем удаляют не растворившиеся частицы путем фильтрования через тканевые фильтры или осаждением. В полученный кислый водный раствор хитозана, объем которого составляет около 2 л, добавляют поверхностно-активное вещество Твин 80 в количестве 40 мл. Смесь тщательно перемешивают и выдерживают при комнатной температуре в течение не менее 30 мин.

Затем в полученную однородную реакционную смесь добавляют при непрерывном перемешивании 1 мл заранее приготовленный раствора 1,0 г азотно-кислого серебра в 1000 мл воды, где ионы серебра служат для хелатокомплексообразования в реакционной смеси с хитозаном, а число молей хелатокомплексообразователя, добавляемых в реакционную смесь, рассчитывают по формуле (2). В данном примере число молей хелатокомплексообразователя равно ν=1,0·10 ^-5 моль.

После выдержки полученную реакционную смесь диспергируют в неоднородных полях давления, получаемых с помощью пропеллерной мешалки с числом лопастей 12, углом их наклона 10°, при скорости вращения 1000 об/мин. При продолжающемся диспергировании в реакционную смесь дозами по 100 мл добавляют 1 молярный гидроксид натрия общим количеством 1,2 л. При этом контролируют рН реакционной смеси и в результате доводят ее рН до 7,7. В полученную реакционную смесь при продолжающемся непрерывном диспергировании в течение 5-6 мин вводят по каплям дихлорангидрид янтарной кислоты в количестве, составляющем 0,1% массы реакционной смеси. Соотношение дихлорангидрида янтарной кислоты сухому весу хитозана составляет 1:20.

Полученную реакционную смесь выдерживают при температуре 40°С в течение 10 ч. Затем снимают получаемый осадок, который промывают дистиллированной водой до рН-нейтральной реакции стока и сушат центрифугированием.

В результате получают около 300 г рН-нейтрального хитозанового продукта, который содержит около 13% хитозана и 87% воды, и в котором хитозан имеет вид сетчатого полимера со сферическими полостями со средним радиусом около 6,3 нм. Пластичность продукта определяют органолептически.

На Фиг.6 приведены рентгенограммы малоуглового рентгеновского рассеяния, полученные от анализируемого образца хитозанового продукта (Ряд 1 - эксперимент, ряд 2 - модельные расчеты) в координатах I(h)·h³, h, где I(h) - интенсивность рентгеновского рассеяния, h=4·π·sin(θ)/λ; 2θ - угол рассеяния, λ - длина волны излучения. В рентгенограммы были внесены поправки на поглощение (К_погл, относительно буфера) рентгеновского излучения; на коллимацию рентгеновского пучка и на фоновое рассеяние от буфера (используют излучение CuKα с λ=1.54 Å).

Характер приведенной рентгенограммы показывает, что для образца хитозанового продукта можно использовать форм-фактор для псевдосферических частиц с фрактальностью, близкой к величине 2 [Свергун Д.И., Фейгин Л.А. Рентгеновское и нейтронное малоугловое рассеяние. - М.: Мир. 1986. с.68-72].

Из полученных экспериментальных данных вычисляют значения фрактальностей (f), функций распределений по размерам в виде гистограмм Dv(R) в % (значок v означает, что распределение объемное или массовое) (Фиг.7) и усредненные значения некоторых интегральных структурных характеристик распределений неоднородностей в образцах (таблица 4). Средние погрешности определения приведенных в таблице 4 интегральных структурных характеристик для образцов 10-15%.

Где f - фрактальность; I(0) - интенсивность МУРР в нулевом угле рассеяния; lm - корреляционная длина; Scp - поверхность; Vcp - объем; S/V - удельная поверхность; Rcp - средний радиус псевдосфер; Rg ср - средний радиус инерции частиц [Свергун Д.И., Фейгин Л.А. 1986. 289 с.].

Таким образом, внутренние структуры коллоидных частиц на основе хитозана представляют собой совокупности распределенных неоднородностей (по электронной плотности) размером от 20 до 500 Å (по радиусу). В распределениях по размерам центры распределений соответствуют радиусам частиц 180-210 Å. Неоднородностями в образцах являются внутренние структуры (полости, сгустки и пр.) очень крупных (относительно предела разрешения метода МУРР) частиц микрогранулированного хитозана (размером в десятки и сотни микрон), также образованных полимерными цепями. При этом объем сфероидальных полостей с размером около 180 нм составляет не менее 10 об.%, что оценивается по соотношению интенсивности дифракционных максимумов.

Все измерения рентгенограмм в примерах 1-4 проводят методом малоуглового рентгеновского рассеяния на дифрактометре фирмы Siemens (Германия).

Пример 5. Получение хитозанового геля.

Для получения геля хитозановый продукт, полученный по одному из примеров 1-4, в количестве 300 г диспергируют механически в 3 л дистиллированной воды до получения хитозановой суспензии. Затем при продолжающемся перемешивании в данную суспензию добавляют 10 мл уксусной кислоты и дают полученному гелю выстояться не менее 1 ч. Получают хитозановый гель с вязкостью около 3000 сП и рН5.6, в котором хитозан имеет форму нанофракталов.

Пример 6. Получение хитозановой эмульсии.

Для получения хитозановой эмульсии 200 г хитозанового продукта, полученного по примеру 1-4, помещают в миксер, добавляют 3 л дистиллированной воды, затем перемешивают в течение 3-5 мин при скорости 8000-12000 об/мин. Полученную суспензию пастеризуют при 70°С в течение 3-5 ч. Получают хитозановую эмульсию, в котором хитозан имеет форму нанофракталов.

Примеры 7-9 иллюстрируют биологически активные композиции, приготовленные на основе хитозанового продукта, геля, эмульсии, описанных выше.

Пример 7.

Гель с маслом из зародышей пшеницы для косметических целей состава, мас.%:

хитозановый гель	97,0
масло зародышей пшеницы	3,0

В качестве хитозанового геля используют водорастворимый хитозановый гель, имеющий рН4,2-6,5, динамическую вязкость 400-5000 сП, получаемый про примерам 1-4.

Пример 8.

Крем для профилактики и лечения лимфаденитов состава, мас.%:

хитозановый гель	90,0
рутин	3,0
аскорбиновая кислота	4,0
ионы серебра	3,0

В качестве хитозанового геля используют водорастворимый хитозановый гель, имеющий рН4,2-6,5, динамическую вязкость 400-5000 сП, получаемый по примерам 1-4.

Получаемый крем обладает противоспалительным и смягчающим кожу действием, улучшает микроциркуляцию, активирует метаболические процессы в клетках. Активные компоненты геля благоприятствуют быстрому рассасыванию отеков и гематом после травм. Серебро усиливает обеззараживающее действие.

Пример 9.

Суспензия с интерфероном для профилактики заражений гриппом состава, мас.%:

хитозановая суспензия
с размером хитозановых нанофракталов
около 180 нм	98,0
интерферон	2,0

Композиция хитозановая суспензия+интерферон позволяет резко увеличить действие интерферона за счет усиления его проникновения через слизистую оболочку.

Таким образом, создание сверхтонкого хитозанового продукта в виде нанофракталов или нанополостей в сетчатом полимере из хитозана, имеющего рН-нейтральную реакцию и пластичную структуру, а также получение на его основе высоковязкого хитозанового геля или эмульсии, позволяет создать широкий спектр биологически активных композиций, способных транспортировать действующие вещества в глубинные слои, что запускает биостимулирующие реакции организма. Хитозановый гель образует тонкое защитное покрытие на поверхности кожи, оберегая кожу от избыточной потери влаги, а также вредного воздействия внешней среды, в том числе и от действия ультрафиолетовых лучей. Совместное применение хитозанового геля или эмульсии и биологически активных веществ различного происхождения качественно усиливает действие каждого из ингредиентов. Использование в составе композиций ионов благородных металлов в небольших концентрациях обеспечивает резкое повышение заживляющего и обеззараживающего действия ингредиентов.

Claims (12)

1. Модифицированный хитозановый продукт, имеющий рН-нейтральную реакцию и пластичную структуру частиц хитозана, отличающийся тем, что он имеет вид фрактальных хитозановых частиц с размером нанофракталов не менее 1 нм и не более 5000 нм.

2. Способ получения модифицированного хитозанового продукта, включающий стадию приготовления кислого водного раствора хитозана, удаление нерастворившихся частиц фильтрованием и/или осаждением и сшивку хитозана в присутствии гидрофильного органического растворителя и поверхностно-активного вещества в слабокислых, нейтральных или слабощелочных условиях в зависимости от используемого сшивающего агента, при непрерывном диспергировании, отличающийся тем, что перед сшивкой хитозана проводят хелатокомплексообразование, при котором хелатокомплексообразующее вещество вводят с концентрацией такой, чтобы на один агломерат хитозана приходится не менее ста комплексообразующих центров, а поверхностно-активное вещество добавляют в реакционную смесь в концентрации ниже критической концентрации мицеллообразования, при этом получают модифицированный хитозановый продукт, имеющий рН-нейтральную реакцию и пластичную структуру частиц хитозана, которые имеют вид фрактальных хитозановых частиц с размером нанофракталов не менее 1 нм и не более 5000 нм.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что в качестве сшивающего агента используют насыщенные или ненасыщенные карбоновые, дикарбоновые или трикарбоновые кислоты, такие как ацетоксиянтарную, гликоуксусную, глутаровую, диацетилвинную, дигликолевую, итаконовую, коричную, кротоновую, лимонную, малеиновую, малоновую, метакриловую, метилянтарную, пропионовую, пропеновую, салициловую, фталевую, фумаровую, цитраконовую, щавелевую, янтарную, или их ангидриды, или их галоидангидриды, или их дигалоидангидриды, или их альдегиды, или их диальдегиды, или их окси- или оксо-производные, или их диглицидные эфиры, или их другие производные, используют также бисимидаты или бисмалеиды.

4. Способ по п.2, отличающийся тем, что в качестве гидрофильного органического растворителя используют гидрофильные органические растворители: спирты, кетоны, альдегиды, ароматические углеводороды, эфиры, галогенпроизводные предельных углеводородов, предпочтительно этанол, метанол, изопропанол, ацетон, ацетонитрил, диоксан или их любую смесь в концентрации не менее 1,0 об.% по отношению к объему реакционной смеси.

5. Способ по п.2, отличающийся тем, что в качестве поверхностно-активного вещества используют неионные или цвиттерионные поверхностно-активные вещества, или октилглюкозид, или тритон Х-к, где к=45, 114, 100, 102, 165, 305, или ионидет 340, или твин 20, или твин 40, или твин 60, или твин 80, или луброл РХ, или луброл WX, или любую их смесь, или фторсодержащее поверхностно-активное вещество.

6. Способ по п.2, отличающийся тем, что в качестве хелатокомплескообразователей используют ионы или соединения щелочных металлов или щелочно-земельных металлов, или переходных металлов, или благородных металлов, кислоты - салициловую, нитрилотриуксусную, этилендиаминтетрауксусную, диэтилентриаминпентауксусную, диамид дитиощавелевой кислоты, транс-1,2-Диаминоциклогексантетрауксусную, триэтилентетраамингексауксусную; соли многовалентных кислот; карбонаты, сульфаты, фосфаты или соли щавелевой кислоты кальция или магния; салициловый альдегид, салицилальдоксим.

7. Модифицированный хитозановый продукт, имеющий рН-нейтральную реакцию и пластичную структуру частиц хитозана, отличающийся тем, что он имеет вид поперечно сшитого сетчатого полимера с множеством сферических полостей, имеющих размер не менее 1 нм и не более 50 нм.

8. Способ получения модифицированного хитозанового продукта, включающий стадию приготовления кислого водного раствора хитозана, удаление нерастворившихся частиц фильтрованием и/или осаждением и сшивки хитозана в присутствии гидрофильного органического растворителя и поверхностно-активного вещества в слабокислых, нейтральных или слабощелочных условиях в зависимости от используемого сшивающего агента, при непрерывном диспергировании, отличающийся тем, перед сшивкой хитозана проводят хелатокомплексообразование, при котором хелатокомплексообразующее вещество вводят с такой концентрацией, что образующиеся в реакционной смеси агломераты хитозана содержат не более 10 об.% нанофракталов и состоят из поперечно сшитого сетчатого хитозанового полимера со сферическими полостями с их концентрацией не менее 10 об.%, поверхностно-активное вещество добавляют в реакционную смесь в концентрации выше критической концентрации мицеллообразования, при этом получают модифицированный хитозановый продукт, имеющий рН-нейтральную реакцию и пластичную структуру частиц хитозана в виде поперечно сшитого сетчатого полимера с множеством сферических полостей, имеющих размер не менее 1 нм и не более 50 нм.

9. Способ по п.9, отличающийся тем, что в качестве сшивающего агента используют насыщенные или ненасыщенные карбоновые, дикарбоновые или трикарбоновые кислоты, такие как ацетоксиянтарную, гликоуксусную, глутаровую, диацетилвинную, дигликолевую, итаконовую, коричную, кротоновую, лимонную, малеиновую, малоновую, метакриловую, метилянтарную, пропионовую, пропеновую, салициловую, фталевую, фумаровую, цитраконовую, щавелевую, янтарную, или их ангидриды, или их галоидангидриды, или их дигалоидангидриды, или их альдегиды, или их диальдегиды, или их окси- или оксо-производные, или их диглицидные эфиры, или их другие производные, используют также бисимидаты или бисмалеиды.

10. Способ по п.9, отличающийся тем, что в качестве гидрофильного органического растворителя используют гидрофильные органические растворители: спирты, кетоны, альдегиды, ароматические углеводороды, эфиры, галогенпроизводные предельных углеводородов, предпочтительно этанол, метанол, изопропанол, ацетон, ацетонитрил, диоксан или их любую смесь в концентрации не менее 1,0 об.% по отношению к объему реакционной смеси.

11. Способ по п.9, отличающийся тем, что в качестве поверхностно-активного вещества используют неионные или цвиттерионные поверхностно-активные вещества, или октилглюкозид, или тритон Х-к, где к=45, 114, 100, 102, 165, 305, или ионидет 340, или твин 20, или твин 40, или твин 60, или твин 80, или луброл РХ, или луброл WX, или любую их смесь, или фторосодержащее поверхностно-активное вещество.

12. Способ по 9, отличающийся тем, что в качестве хелатокомплескообразователей используют ионы или соединения щелочных металлов или щелочно-земельных металлов, или переходных металлов, или благородных металлов, кислоты - салициловую, нитрилотриуксусную, этилендиаминтетрауксусную, диэтилентриаминпентауксусную, диамид дитиощавелевой кислоты, транс-1,2-Диаминоциклогексантетрауксусную, триэтилентетраамингексауксусную; соли многовалентных кислот; карбонаты, сульфаты, фосфаты или соли щавелевой кислоты кальция или магния; салициловый альдегид, салицилальдоксим.

Images