JP2003513694A - 薬物の服薬遵守を監視するためのマーカー検出の方法および器具 - Google Patents
薬物の服薬遵守を監視するためのマーカー検出の方法および器具Info
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Abstract
Description
主張するものである。
ーの検出に関連し、より具体的には、マーカーが薬剤自体から直接検出可能な、
または薬剤に組み合わされた添加物から検出可能であって、かつ患者が薬剤を服
用した後に呼気において検出されるような、方法および器具に関する。
損失、医療費の増大、合併症発生率の上昇、および薬物の浪費によって、過剰な
健康管理費を引き起こしており、その額は年間1千億ドル程度と試算されている
。服薬不履行とは、処方された時刻に処方された用量が服用されないことであり
、その結果として薬剤の投薬不足または過剰投薬が起こる。服薬不履行を研究し
た57件の調査では、薬剤、患者母集団の特性、送達された薬剤または研究方法に
関わらず、服薬不履行は全研究対象母集団の15%〜95%にも及んだ(Greenberg
RN、「薬剤投与された患者の服薬遵守に関する概要(Overview of patient comp
liance with medication dosing):文献総説」Clinical Therapeutics, 6(5):
592-599, 1984)。
高齢化に伴う疾病と闘うために薬剤への依存度が高まるにつれて、より深刻な問
題となっている。2025年までには、米国人口の17%以上が65歳を超え(Bell JA,
May FE, Stewart RB、「高齢者の臨床研究:倫理的および方法論的考察(Clini
cal research in the elderly: Ethical and methodological considerations)
」、Drug Intelligence and Clinical Pharmacy、21:1002-1007,1987)、高齢者
は平均して、65歳未満の人口と比較して3倍以上の薬物を服用している(Cosgrov
e R、「高齢者の薬物乱用における見解(Understanding drug abuse in the eld
erly)」、Midwife, Health Visitor & Community Nursing、24(6):222-223,1
988)。また、高齢化に付随して起こる健忘症によって、大規模に服薬遵守を監
視する費用効果の高い方法を考案する必要性がさらに切迫している。
不履行は、公衆衛生担当局に年間数百万ドルの費用を生じさせ、かつ伝染病につ
ながる薬物耐性病原体が広範に伝播する可能性を伴う、薬物耐性の可能性を増大
させる。
画が米国内7箇所で実施されている。同計画では、訓練を受けた専門家によりす
べての薬物送達が直接観察される(直接観察療法:DOT)が、この方法は大規模
での実施にとって実用的ではない。また多くの技術は、血液採取など侵襲的であ
る。
簡単に監視する段階を提供する、薬物の服薬遵守の改善方法が求められている。
出することにより、薬物の服薬遵守を監視する方法および器具を提供することに
よって、当技術分野における要求を解決する。マーカーは、薬物自体から直接的
にまたはその薬物に組み合わされた添加物から生じる。嗅覚性マーカーの場合、
本発明は、好ましくは「人口嗅覚(artificial nose)」または「電子嗅覚(ele
ctronic nose)」と呼ばれる市販のデバイスなどの電子センサー技術を利用して
、非侵襲的に服薬遵守を監視する。本発明はさらに、服薬遵守を(遠隔または近
傍で)探知しかつ必要な警告を提供することのできる、報告システムを含む。
の服薬遵守を非侵襲的に監視するため、センサー技術(例えばシリコンチップ技
術)を含むが、限定されない方法により、患者の服薬遵守の尺度としてマーカー
物質を検出することである。
従事者、および/または場合によっては保健当局者に対して警告することができ
る報告システムを提供することである。
発明を制限する意図はなく、本発明のその他の目的、特徴および利点は、この詳
細な開示および添付の特許請求の範囲から明らかになると考えられる。本明細書
で参照もしくは引用される、または優先権の恩典が主張されているすべての特許
、特許出願、仮出願、および刊行物は、本明細書の明確な教示と矛盾しない程度
に、参照としてその全体が本明細書に組み入れられる。
検出することによって、薬物の服薬遵守を監視するための方法および器具を提供
する。検出されるマーカーは、薬剤自体から直接的に、またはその薬剤に組み合
わされた新たな添加物から生じる(本明細書中で「マーカー」と呼ぶ)。このよ
うなマーカーは、好ましくは嗅覚マーカー(におい)を含み、また、後述のよう
に種々の方法で検出されうるその他の物質および化合物を含む。本開示を通じて
、マーカーまたはマーカー物質とは、薬剤に添加されるまたは薬剤とともに(す
なわち、丸剤の被覆として)服用される物質で、患者がその薬剤を服用したこと
の指標としてその物質の物理的または化学的性質により検出される物質と定義さ
れる。これには、薬剤をそれ自体のマーカーとして利用することも含む。次に、
マーカー物質は、電子嗅覚または、マーカーのIR、UV、もしくは可視吸収、もし
くは蛍光を検出するための分光光度計または、マーカーの特徴的な質量表示を検
出するための質量分析計を含むが、これらに限定されないデバイスにより検出さ
れる。
イスのようなガスセンサー技術を用いて、服薬遵守を非侵襲的に監視する。電子
嗅覚は主として食品産業、ワイン産業、および香水産業で用いられており、その
感度によって、グレープフルーツオイルとオレンジオイルを識別でき、かつにお
いが人間の嗅覚に対して明らかになる前に生鮮食品の腐敗を検出することが、可
能になっている。医学に基づいた研究および応用はほとんどなされてこなかった
が、最近の例により、この非侵襲的な技術の持つ効力が実証されている。特定の
細菌に特異的なにおいについて、患者の呼気を単に分析することによって、電子
嗅覚が肺内の細菌感染の存在を決定している(Hanson CW, Steinberger HA: 「
肺内感染の存在を診断するための新たな電子嗅覚の使用(The use of a novel e
lectronic nose to diagnose the presence of intrapulmonary infection)」A
nesthesiology, V87, No. 3A, 要旨 A269, Sep. 1997)。ある泌尿生殖器診療所
では、細菌性膣炎のスクリーニングおよび検出に電子嗅覚を利用し、訓練後には
94%の成功率を達成している(Chandiok Sら: 「細菌性膣炎のスクリーニング:
人口嗅覚技術の新たな応用法(Screening for bacterial vaginosis: a novel a
pplication of artificial nose technology)」Journal of Clinical Patholog
y, 50(9):790-1, 1997)。また、特定の細菌種も、その生物によって生成される
特殊なにおいに基づいた電子嗅覚を用いて、同定されうる(Parry ADら: 「脚部
潰瘍のにおいの検出により、β溶血性連鎖球菌の感染を同定する(Leg ulcer od
or detection identifies beta-haemolytic streptococcal infection)」Journ
al of Wound Care, 4:404-406, 1995)。
第5945069号「ガスセンサー試験チップ(Gas sensor test chip)」、Mifsudら
の米国特許第5918257号「におい物質検出用の方法およびデバイス、ならびに応
用(Method and devices for the detection of odorous substances and appli
cations)」、Kodaらの米国特許第4938928号「ガスセンサー(Gas sensor)」、
Grateの米国特許第4992244号「ガス検出マイクロセンサーにおけるジチオレン錯
体の被膜(Films of dithiolene complexes in gas-detecting microsensors)
」、Wrightonらの米国特許第5034192号「分子に基づく超小型電子デバイス(Mol
ecule-based microelectronic devices)」、Kolesar, Jr.の米国特許第5071770
号「#3重合被膜を用いた気体成分の同定の方法(Method for gaseous component
identification with #3 polymeric film)」、Zakinらの米国特許第5145645号
「導電性高分子による選択種センサー(Conductive polymer selective species
sensor)」、Hirataらの米国特許第5252292号「アンモニアセンサー(Ammonia
sensor)」、Parkらの米国特許第5605612号「ガスセンサーおよびその製造方法
(Gas sensor and manufacturing method of the same)」、Yamagishiらの米国
特許第5756879号「揮発性有機化合物センサー(Volatile organic compound sen
sors)」、Althainzらの米国特許第5783154号「ガスの還元または酸化用のセン
サー(Sensor for reducing or oxidizing gases)」、およびKimuraらの米国特
許第5830412号「センサーデバイスならびにそれぞれセンサーデバイスが組み込
まれた災害防止システムおよび電子設備(Sensor device, and disaster preven
tion system and electronic equipment each having sensor device incorpora
ted therein)」。さらに、これらはすべてその全体が参照として本明細書に組
み入れられる。
ることができる。例えば、ガス成分分子の分離による、選択的な検出方法からな
るガスクロマトグラフィを、マーカー監視の手段として用いてもよい。本発明で
意図される検出の別の例としては、すべて参照として本明細書に組み入れられる
、Tamadaの米国特許第5,771,890号およびTierneyの米国特許第5,954,685号に開
示されているような経皮的な/経皮性の(transcutaneous/transdermal)検出、
ならびに「Gluco Watch(登録商標)」の商標でCygnus社から販売されている、逆
イオン導入法を利用する市販のデバイスなどが含まれる。汗、唾液、尿、粘液、
毛髪、爪、涙液、および他の身体排出物などの、同業者に公知の体液を介した本
発明のマーカー検出もまた、本明細書において意図される(例えば染色剤、濾過
液、ならびに、呈色反応、分光光度計などに関する結合剤および試薬による処理
と組み合わせたイオン交換計量棒(dipstick)を介して)。マーカー物質の検出
分野における最近の開発には、半導体ガスセンサー、質量分析計、IRまたはUVま
たは可視または蛍光の分光光度計が含まれるが、これらに限定されない。マーカ
ー物質は半導体の電気抵抗を変化させることによって半導体の電気特性を変化さ
せ、この変化を測定することによってマーカー物質の濃度を決定することができ
る。マーカー物質の検出に用いられるこれらの方法および器具は、数分から数時
間を要するガスクロマトグラフィによる検出時間と比較して、検出時間が数秒程
度と比較的短時間である。この他、本発明で意図される最近のガスセンサー技術
として、導電性高分子ガスセンサー(「高分子の(polymeric)」)を有する器
具、および表面弾性波(SAW)ガスセンサーを有する器具が含まれる。
、におい物質の分子に感受性のある導電性高分子の被膜を有する。におい物質の
分子に接触すると、センサーの電気抵抗が変化し、この抵抗の変動を測定するこ
とによりにおい物質の濃度を決定できる。この種のセンサーの利点は、室温付近
の温度で機能することである。また、選択された導電性高分子に応じて、異なる
におい物質を検出するための、異なる感度を取得することができる。
ように設計された、センサーのアレイ中に、高分子ガスセンサーを作製すること
ができる。
る高分子被覆に覆われた、圧電性を有する物質を含む。結果として生じる質量変
化は共鳴周波数を変化させる。この種のセンサーによって、非常に適した、にお
い物質の質量-体積測定が可能である。SAWデバイスにおいて、互いにかみ合わせ
た(interdigitated)電極セット間の表面弾性波を伝播するために基体が使用さ
れる。変換器の表面は化学選択性材料で被覆される。基体に被覆された化学選択
性材料と化学分析物とが相互作用すると、結果として伝播波の速度の振幅などの
SAW特性が変化する。波の特性における検出可能な変化は、化学分析物の存在を
意味する。SAWデバイスは、Wohltjenの米国特許第4,312,228号およびPykeの米国
特許第4,895,017号、ならびにGroves WA:「前濃縮と共に表面弾性波センサーア
レイを用いた、呼気中の有機蒸気の分析:前濃縮用吸収剤の選択および特徴付け
(Analyzing organic vapors in exhaled breath using surface acoustic wave
sensor array with preconcentration: Selection and characterization of t
he preconcentrator adsorbent)」Analytica Chimica Acta 371 (1988) 131-14
3など、多数の特許および刊行物に記載されており、これらはすべて参照として
本明細書に組み入れられる。本発明の実施に適用可能な化学選択性被覆を用いる
、当業者に公知の他の種類の化学センサーには、バルク弾性波(BAW)デバイス
、プレート(plate)弾性波デバイス、互いにかみ合わせた微小電極(IME)、お
よび光導波路(OW)デバイス、電気化学センサー、ならびに導電センサーが含ま
れる。
、および組成に大きく影響される。これらのバイオセンサーに関しては、被覆の
厚さの増加は感度に有害な影響を及ぼす。被覆のうち、変換器基体にすぐ隣接す
る部分だけが変換器により感知される。高分子被覆が厚すぎれば、SAWデバイス
が周波数変化を記録する感度は低下する。被覆材料のこれら外層は、感知される
被覆層と分析物について競合し、したがってバイオセンサーの感度を低下させる
。また、平均表面積の変化はSAWデバイスの局所振動サイン(signature)に大き
く影響するため、化学選択性被覆を用いるセンサーの性能においては被覆の均一
性も重要な要因である。したがって、被膜は厚さ15 nm〜25 nmで、平坦度 1 nm
以内で平坦であるよう沈着されるべきである。この点おいて、あるデバイスから
別のデバイスへ、1組のデバイスが同じ感度で作動するよう、被覆が均一かつ再
現性があることに加えて、単一のデバイス上の被覆が、基体の活性面全体に渡っ
て均一であることが重要である。被覆が均一でない場合は、分析物曝露に対する
反応時間、および曝露後の回復時間が長くなり、センサーの作動性能が損なわれ
る。被覆の薄い部分は厚い部分より分析物に対して迅速に反応する。その結果、
センサー反応信号が平衡値に達するまでの時間が長くなり、被覆が均一である場
合より結果は正確ではない。
基体を回転させる段階、噴霧する段階、または高分子および揮発性溶媒の溶液に
浸漬する段階を伴う。これらの方法は、選択性なしに基体全体を被覆し、かつ溶
媒の混入、および溶媒の蒸発が均一でないことに起因する被膜の形態の不均一性
を生じる場合がある。また、小面積の生体分子および高分子の単層パターンを作
製することができる、マイクロコンタクト(microcontact)印刷技術およびヒド
ロゲルスタンピングのような技術もあるが、被膜をマイクロデバイスに変換する
ためにフォトリソグラフィ化学蒸着などの別個の技術が必要とされる。熱蒸着お
よびパルスレーザー切除などの他の技術は、安定かつ激しい熱処理によって変性
されない高分子にその用途が限られる。基体上にセラミック被覆を形成するため
に最近開発された物理的な蒸着技術である、パルスレーザー蒸着法(PLD)によ
って、被膜被覆の厚さおよび均一性について精密かつ正確な制御がなされる可能
性がある。この方法によって、被覆に使用される材料の化学量論的組成からなる
標的がパルスレーザーによって切断され、切断された材料が羽毛状の舞い上がり
(plume)を形成し、基体上に蒸着される。
ックス補助パルスレーザー蒸着法(Matrix Assisted Pulsed Laser Evaporation
, MAPLE)を用いる、高分子薄膜が、化学選択性を持つ表面弾性波蒸気センサー
の感度および特異性を増大させることが、最近示された。本発明に関して、感度
が増大された、化合物特異的なバイオセンサー被覆を設計するために、この技法
の変法である「パルスレーザー補助表面機能化法(Pulsed Laser Assisted Surf
ace Functionalization, PLASF)」が好ましく用いられる。PLASFは、バイオセ
ンサー用途のために受容体または抗体が結合された、センサー用の同様の薄膜を
作製する。溶媒の蒸発に起因する被膜の不備を除去することによって、SAWバイ
オセンサーの反応を改善し、かつ特異的な抗体に対する分子付着を検出すること
により、高い感受性および特異性が可能である。
ences社("CSI")によって提供されているような、特定の非常に高感度な市販の
既製品(COTS)の電子嗅覚10が好ましい(例えば、CSI社の携帯用電子嗅覚およ
び、CSI社の嗅覚チップ(Nose-Chip)(商標)におい感知用集積回路、米国特許
第5,945,069号、図1)。これらのデバイスは最小限のサイクル時間を提供し、複
数のにおいを検出でき、特別な試料調整や分離条件なしにほとんど任意の環境で
機能し、かつ高度なセンサー設計または検査間の洗浄を必要としない。
、後に質量分析計などの中央計器で分析するために、患者の息を容器(vessel)
に捕捉することができる。
ているか否かを、電子嗅覚で呼気を監視および分析することによって判断する。
好ましい態様において、本発明のデバイスは、患者が口または鼻から該デバイス
に直接息を吐くことができるように設計される。該デバイスは、薬剤および/ま
たは薬剤に添加した無害の嗅覚性マーカーの存在を検出するように設計される(
後述)。
カー(例えばにおい)に曝露される32個の異なる高分子、を含む。32個の個別の
高分子はそれぞれにおいに対して様々に膨張し、膜の抵抗に変化を生じ、その特
異的なにおいに対するアナログ電圧(サイン)を生成する。次に、標準化された
抵抗の変化がプロセッサに転送され、センサーアレイにおけるパターンの変化に
基づいて、においの種類、量、および質を同定することができる。この固有の反
応により、においの特徴付けに使用される明確な電気的フィンガープリントが得
られる。アレイの抵抗変化のパターンは試料の診断に役立つ一方、パターンの強
度は試料の濃度を表す。
術の組み合わせを用いることによって、完全に特徴付けることができる。例えば
、センサーをコンピュータに接続することができる。マーカーの分析結果は、コ
ンピュータ画面に表示し、保存、転送することができる。データ分析器により、
反応パターンを、以前に測定し特徴付けた公知のマーカー由来の反応と比較する
ことができる。ニューロコンピュータ(neural network)など数多くの技術を用
いてこれらパターンを照合することができる。例えば、32個の高分子のそれぞれ
に由来するアナログ出力を「ブランク」または対照のにおいと比較することによ
り、ニューロコンピュータはそのマーカーに固有のパターンを確立し、続いてそ
のマーカーを認識できるようになる。特定の抵抗器の幾何学的配置は、感知され
ている特定のマーカーに対する所望の反応を最適化するように選択される。本発
明の電子嗅覚は、好ましくは、同時に種々の薬剤に関して気相および液相の生物
学的溶液に適した、自己較正高分子システムである。
内で製造された集積回路(チップ)を含んでもよい。それにより、薄膜蒸着波の
同時検出が行われ、高感度のSAWセンサーを得るための至適条件が得られる。バ
イオセンサー被覆の形態および微細構造は処理パラメータの関数として特徴付け
られる。
るように改変される。例えば、患者をデバイスと接続して、容易に呼気がセンサ
ーに送達されるよう、マウスピースまたはノーズピースが提供される(例えば米
国特許第5,042,501号を参照)。改変された電子嗅覚のニューロコンピュータか
らの出力は、同じ患者がデバイスに直接息を吐く場合、および電子嗅覚に標本抽
出される前に呼気を乾燥させる場合とで、類似しているべきである。
なくても)に関しては、呼気中の湿度が問題となる。本発明でこのような湿度感
受性のデバイスを用いる場合は、患者が試料を脱湿する手段を有するデバイスへ
直接息を吐けるよう、そのような電子嗅覚技術を適合させる。これは、市販の脱
湿器または人工鼻(HME)など、乾燥ガスによる換気中に気道が乾燥するのを防
ぐように設計されたデバイスを含むことによって、達成される。または、通常の
呼吸における脱水を防ぐために、解剖学的、生理学的な脱湿器である鼻を通じて
、患者は息を吐いてもよい。
されると、検出は3通りの状況で行われる。1つの状況では、薬物および/または
添加物もしくは被覆は、摂取されると口腔、食道、および/または胃の中を「被
覆」し、またはそこに残存し、呼気において検出される(息の消臭ミントを食べ
た後に口腔内に残る味または風味と同様)。2番目の場合では、嗅覚性被覆また
は添加物(または薬物)が口腔または胃の中で酸または酵素と反応し、「げっぷ
」によりまたは呼気において検出されうる、マーカーを産生または遊離する。3
番目では、薬物および/またはマーカー添加物が胃腸管で吸収され肺中に排出さ
れうる(すなわち、アルコールは急速に吸収されて酒気検出器で検出される)。
一般的に、薬剤自体、丸剤、その被覆もしくは薬剤の懸濁液に添加される、また
は薬剤と共に何らかの形式で個別に服用される無毒性マーカー(その化学的また
は物理的特性によって検出されうる)は、その薬剤されたとおりに服用されたか
否かを判断するための方法を提供する。
物が排出されるまでには通常、より長い時間を要する。患者が薬物服用後に検査
が行われるのを待たなくてもよいよう、摂取後に迅速に検出することが好ましい
。
えば、マーカーまたは嗅覚性マーカーが静脈内経路によって投与される薬剤に添
加される場合が考えられる。このような状況では、静脈内に注射された薬剤は速
やかに肺に到達し排出されうるので、排出が迅速に生じる可能性がある。
存在が電子嗅覚を用いて患者の呼気中で(または可能性として、患者に故意にげ
っぷを出すよう要求することによって)ほぼ直後に検出される。特定の薬物組成
は呼気中での検出ができないこともある。胃内での薬剤の溶解を防ぐ被覆を有す
るものもありうる。いずれの場合においても、代替の態様として、丸剤の被覆、
丸剤中の別個の速溶性区画内、または溶液(薬剤が液状または懸濁液状である場
合)に添加された無毒性の嗅覚性マーカー(例えば揮発性の有機蒸気)により、
薬物が処方されたとおりに服用されたかを判断する方法が提供される。嗅覚性マ
ーカーとしてかなり多くの非有害性(benign)化合物を使用することができる。
好ましくはマーカー物質は口腔、食道、または胃を短時間覆い、呼気またはげっ
ぷの中に吐出される。電子嗅覚はそれらの存在とともに濃度も決定する。丸剤、
カプセル剤、速溶性丸剤については、マーカーを被覆として加える、または薬剤
に物理的に組み合わせる、もしくは添加することができる。また、マーカーを液
剤および吸入器、または他の投薬法に含むこともできる。本発明の電子嗅覚は、
使用の際、あらかじめ決定された無毒性の嗅覚性マーカーと同様に、嗅覚性マー
カーなしで直接検出されうる薬剤を同定する。電子嗅覚は種々の薬物の存在だけ
でなく薬物の濃度も決定すると考えられる。
いて患者の基線マーカースペクトルを同定する。これは、患者が1度に複数の薬
物を摂取するよう指示されている場合に複数の薬物を検出する上で、また胃、口
腔、食道、および肺で種々の食物およびにおいにより起こりうる干渉を検出する
上で、有益となると考えられる。
化学的特性によって検出され、薬剤をそれ自体のマーカーとして使用することも
含まれる。好ましいマーカーとしては以下が含まれるが、これらに限定されない
:トランス-アネトール(1-メトキシ-4-プロペニルベンゼン)-アニス; ベンズア
ルデヒド(ベンゾインアルデヒド)-苦扁桃; ブチルイソブチレート(n-ブチル2,
メチルプロパノアート)-パイナップル; シンナムアルデヒド(3-フェニルプロペ
ナール)-桂皮; シトラール(2-トランス-3, 7-ジメチル-2, 6-オクタジエン-1-
アール)-柑橘類; メントール(1-メチル-4-イソプロピルシクロヘキサン-3-オー
ル)-メントール; および、α-ピネン(2, 6, 6-トリメチルビシクロ-(3,1,1)-2-
ヘプテン)-パイン。これらは食品産業で風味成分として使用されており、連邦規
則集第21章(以下参照)に記載のとおり米国食品医薬品局により認可されている
ため、これらのマーカーは好ましい。さらに、これらのマーカーは風味・抽出物
製造者協会(Flavor and Extract Manufacturer's Association)により「一般
的に安全であると認められる」区分に分類されている。また、これらのマーカー
はすべて天然物であり、かつ混合物ではなく単一の個別の化合物であるため検出
が容易であり、検出デバイス内での検出を増強させるような種々の化学構造を表
す。これらは概して水に難溶性であり、そのため揮発性および呼気中の検出が増
強される。
ローリ風味成分入門書(Fenaroli's Handbook of Flavor Ingredients)」第3版
, CRC 出版, ボカ・ラトン, 1995)、そのような他の適切なマーカーの使用は本
明細書において意図される。
剤、錠剤、ゲルカプセル剤(gel-caps))を速溶性のブドウ糖および/またはシ
ョ糖とともに公知のマーカー物質で被覆する(すなわち、空気中で凝集した糖結
晶状のマーカーで薬剤を被覆する)。これにより唾液の分泌が促進され、マーカ
ーが口腔内に広がり、口腔内での持続時間が長くなる。薬剤が嚥下される際に咽
喉および食道もマーカーで被覆されるため、検出がさらに増強される。
れたマーカーについてあらかじめ決定された用法指示プロフィールを利用する。
マーカーを特定の薬物または薬物のクラスに対して使用できる。例えば、患者が
抗生物質、抗高血圧薬、および抗逆流薬を服用している場合がある。1つのマー
カーを、1つのクラスとしての抗生物質、またはエリスロマイシンなど抗生物質
のサブクラスに対して、使用できる。別のマーカーを、1つのクラスとしての抗
高血圧薬、またはカルシウムチャネル遮断薬など抗高血圧薬の特定のサブクラス
に対して、使用できる。抗逆流薬についても同様である。さらに、マーカー物質
を組み合わせて使用することによって、かなり少数のマーカーで多数の薬剤を特
異的に同定することが可能である。
物は口腔内で溶解される(または胃の中で消化される、肺へ転送される、など)
。次に、患者が息を吐くと、電子嗅覚は薬物または選択されたマーカーで被覆さ
れた薬物を検出して(図2〜4)、薬剤が用量に基づいて服用されたことを確認で
きる。電子嗅覚は、監視目的のために、患者の息から感知されたデータを記録お
よび/または転送することができる。
、責任感のある個人の服薬遵守を改善し記録することであるが、中には意図的に
服薬をしない患者、あるいは服薬されなければ公衆衛生上の危機(すなわち薬剤
耐性結核の蔓延)が生じる患者も少数存在する。これらの個人がセンサーを「だ
ます」ための欺瞞的な習慣(すなわち、錠剤またはカプセルを少量の水に溶解し
てマーカーを放出させる)を用いていないことのさらなる保証として、検出器に
圧センサーを組み込んで、患者が実際にデバイスを通じて息を吐くことを記録す
ることができる。呼気に対する抵抗を増加させるフローリストリクター(flow r
estrictor)を組み込んでもよい。システムに圧変換器を単に加えるだけで、息
を吐き出している間じゅう、基線からの圧変化を測定することができる。さらに
、欺瞞の可能性が高い環境(すなわち施設および刑務所)で、その結果が厳しい
場合に、デバイスに追加することのできる多数の検出器は入手可能である(すな
わち、呼吸終期の二酸化炭素モニター)。
慢性閉塞性肺疾患などの疾患について、十分に公知である。こうした場合、薬剤
(すなわち、副腎皮質ホルモン、気管支拡張薬、抗コリン作用薬など)は霧状化
またはエアロゾル化され、口から直接肺に吸入されることが多い。これにより、
冒された器官(肺)へ薬剤を直接送達することが可能となり、経腸(経口)投与
で一般的な副作用が減少する。定量噴霧吸入器(MDI)または噴霧器がこの経路
による薬剤の送達に一般的に用いられている。最近は、CFCなどの噴射剤を必要
としないことから乾燥粉末吸入器が次第に普及している。噴射剤は、喘息発作を
悪化させ、またオゾン層を枯渇させることが示されている。乾燥粉末吸入器は、
インスリン、ペプチド、およびホルモンなど、以前は他の経路でのみ投与されて
いた薬物にも使用されている。
デバイスは薬剤を肺経路で送達するよう設計されていることから、センサーアレ
イをこれらのデバイスに組み込むことができ、患者がデバイスを通して息を吐き
返すだけで記録が行われる。
イルス感染またはアレルギー性鼻炎の患者で用いられることが多いが、さらにペ
プチドおよびホルモンの送達に次第に利用されつつある。さらに、これらのデバ
イスにセンサーアレイを組み込むのは簡便であり、マーカー感知システムによる
検出のために患者は鼻から息を吐くことができる。
、服用における任意の変則、危険な薬物相互作用などについて医療従事者および
/または患者に通知を行うことができる。このシステムにより、患者が処方され
た薬物を適切な時刻に処方された用量で服用しているかを調べることができる。
またこのデバイスは、服薬時刻であることを患者に知らせることもできる。
は他の遠隔地)における通信デバイスが含まれる。自宅用通信デバイスは、服薬
遵守監視デバイスにより収集されたデータを即時に、または規定の間隔で直接、
または標準的な電話回線(または他の通信手段)を介して転送することができる
と考えられる。データ通信により、医師は患者が処方された薬物を処方された時
刻および用量で服用したかを遠隔から確認できる。また自宅から転送されたデー
タを、薬物の処方が保存されたデータベースを持つコンピュータにダウンロード
することができ、指示された薬物の処方から制限内の任意の逸脱があった場合は
、在宅看護の看護人が患者に電話して、指示された薬物の処方から逸脱した原因
について尋ねることができるよう、自動的にフラグが立てられる(例えば警告)
。
これらに鑑みた種々の修正または変更は当業者には示唆されると考えられ、それ
らは本出願書の趣旨および範囲、ならびに添付の特許請求の範囲内に含まれるも
のであることは、理解されるべきである。具体的に、本発明のマーカー検出法は
、電子嗅覚技術を利用するデバイスを用いた、患者の呼気による検出だけでなく
、ガスクロマトグラフィ、経皮的な/経皮性の(transcutaneous/transdermal)
検出法、半導体ガスセンサー、質量分析計、IRまたはUVまたは可視または蛍光の
分光光度計など、他の適切な技術による検出も含むと意図される。本発明はまた
、患者の呼気によるマーカー検出だけでなく、患者の汗、唾液、尿、粘液、毛髪
、爪、涙液、および他の身体排出物によるマーカー検出も含む。
を示す。
。
ー技術を利用する、好ましいマーカー検出システムを示す。
Claims (38)
- 【請求項1】 患者の服薬遵守(compliance)を判断する方法であって、以
下の段階を含む方法: 該患者に服用させるため薬剤を検出可能マーカーとともに提供する段階;なら
びに その後患者の息を分析して、該マーカーの存在、およびしたがって該薬剤の服
用を確認する段階。 - 【請求項2】 薬剤自体が検出可能なマーカーを含む、請求項1記載の方法
。 - 【請求項3】 マーカーがにおい(odorous)物質である、請求項1記載の方
法。 - 【請求項4】 マーカーの存在を確認するため、半導体ガスセンサー技術、
導電性高分子(conductive polymer)ガスセンサー技術、または表面弾性波(ac
oustic wave)ガスセンサー技術より選択されるセンサー技術により患者の息を
分析する、請求項3記載の方法。 - 【請求項5】 マーカーの存在および濃度が決定されるように、該マーカー
を特徴付ける固有の電子フィンガープリント(finger print)がセンサー技術に
より作製される、請求項4記載の方法。 - 【請求項6】 マーカーが、以下より選択される香味成分である、請求項1
記載の方法:トランス-アネトール(1-メトキシ-4-プロペニルベンゼン)-アニス
; ベンズアルデヒド(ベンゾインアルデヒド)-苦扁桃; ブチルイソブチレート(
n-ブチル2, メチルプロパノアート)-パイナップル; シンナムアルデヒド(3-フ
ェニルプロペナール)-桂皮; シトラール(2-トランス-3, 7-ジメチル-2, 6-オク
タジエン-1-アール(al))-柑橘類; メントール(1-メチル-4-イソプロピルシク
ロヘキサン-3-オール)-メントール; および、α-ピネン(2, 6, 6-トリメチルビ
シクロ-(3,1,1)-2-ヘプテン)-パイン。 - 【請求項7】 マーカーの存在を確認するため、分光光度計により患者の息
を分析する、請求項1記載の方法。 - 【請求項8】 マーカーの存在を確認するため、質量分析計により患者の息
を分析する、請求項1記載の方法。 - 【請求項9】 マーカーが薬剤と組み合わされた添加物である、請求項1記
載の方法。 - 【請求項10】 マーカーが薬剤の被覆である、請求項1記載の方法。
- 【請求項11】 マーカーに唾液分泌を刺激する物質が含まれる、請求項10
記載の方法。 - 【請求項12】 マーカーが液剤に含まれる、請求項1記載の方法。
- 【請求項13】 マーカーが肺送達薬剤に含まれる、請求項1記載の方法。
- 【請求項14】 マーカーが鼻腔内送達薬剤に含まれる、請求項1記載の方
法。 - 【請求項15】 マーカーが静脈内送達薬剤に含まれる、請求項1記載の方
法。 - 【請求項16】 患者の息の分析から得られたデータを記録する段階をさら
に含む、請求項1記載の方法。 - 【請求項17】 患者の息を分析から得られたデータを伝達する段階をさら
に含む、請求項1記載の方法。 - 【請求項18】 患者の息の分析が、該患者の息内で感知されたマーカーを
特定のマーカーのあらかじめ決定された用法指示プロフィールと比較する段階を
含む、請求項1記載の方法。 - 【請求項19】 特定のマーカーのあらかじめ決定された用法指示プロフィ
ールが、特定の薬物に関連している、請求項18記載の方法。 - 【請求項20】 特定のマーカーのあらかじめ決定された用法指示プロフィ
ールが、あるクラスの薬物に関連している、請求項18記載の方法。 - 【請求項21】 分析前に患者の息を容器に捕捉する段階をさらに含む、請
求項1記載の方法。 - 【請求項22】 分析前に患者の息を脱湿する段階をさらに含む、請求項1
記載の方法。 - 【請求項23】 マーカーが、最初に患者の口内の酵素と反応して検出可能
となる、請求項1記載の方法。 - 【請求項24】 マーカーが、最初に患者の胃内の酸と反応して検出可能と
なる、請求項1記載の方法。 - 【請求項25】 マーカーが患者の胃腸管で吸収され、かつ肺に排出される
、請求項1記載の方法。 - 【請求項26】 患者の息の分析から得られたデータが、マーカーの濃度、
およびしたがって薬剤の濃度を含む、請求項1記載の方法。 - 【請求項27】 患者が薬剤を服用する前に、該患者に関して基線(baseli
ne)マーカースペクトルを同定する段階をさらに含む、請求項1記載の方法。 - 【請求項28】 分析が、センサーを用いて患者の呼気を検出する段階をさ
らに含む、請求項1記載の方法。 - 【請求項29】 患者の服薬遵守を判断する方法であって、以下の段階を含
む方法: 薬剤を検出可能なマーカーとともに提供して患者に服用させる段階;ならびに その後経皮的検出法を用いて患者を分析し、該マーカーの存在、およびしたが
って該薬剤の服用を確認する段階。 - 【請求項30】 患者の服薬遵守を判断する方法であって、 薬剤を検出可能なマーカーとともに提供して患者に服用させる段階;ならびに その後逆イオン導入検出法を用いて患者を分析し、該マーカーの存在、および
したがって該薬剤の服用を確認する段階。 - 【請求項31】 患者の服薬遵守のために検出可能な薬剤を作製する方法で
あって、以下の段階を含む方法: 検出可能なマーカー物質を同定する段階;ならびに 該検出可能なマーカー物質と組み合わせた薬剤を作製し、該患者に服用させる
段階であって、それによりその後の該患者の息の分析によって、該マーカー物質
の存在、およびしたがって該薬剤の服用が確認される段階。 - 【請求項32】 薬剤がそれに関連するマーカー物質を有する、患者の薬剤
の服薬遵守を迅速に判断するための器具であって、以下を含む器具: (a)患者の息に曝露される表面を持ち、かつ該マーカー物質がメンバーであ
る化学物質の一群に関して、選択的に吸収性である材料を含むセンサー;および (b)該マーカー物質の存在を示す電気信号を作製するための、該センサーに
連結された分析手段 とを含む器具。 - 【請求項33】 分析手段が、マーカー物質のおおよその濃度を決定するの
にさらに有効である、請求項32記載の器具。 - 【請求項34】 センサーが表面弾性波デバイス(device)からなる、請求
項33記載の器具。 - 【請求項35】 薬剤がそれに関連するマーカー物質を有する、患者の薬剤
の服薬遵守を迅速に判断するための器具であって、以下を含む器具: (a)患者により吐き出された空気を受ける手段;および (b)該呼気中のマーカー物質の濃度を測定する手段。 - 【請求項36】 マーカー物質を測定する手段が、半導体ガスセンサー技術
、導電性高分子ガスセンサー技術、または表面弾性波ガスセンサー技術より選択
されるセンサー技術を含む、請求項35記載の器具。 - 【請求項37】 マーカーが経皮的に投与される薬剤に含まれる、請求項1
記載の方法。 - 【請求項38】 患者内の薬剤を検出する方法であって、以下の段階を含む
方法: 患者の息を分析して、あらかじめ決定されたマーカーの存在を検出する段階;
および 検出された該マーカーに関連している、該患者内の該薬剤を同定する段階。
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