JP2014527968A - Ｓｍａｒｔ（商標）固体経口剤 - Google Patents

Abstract

極めて正確で、臨床試験材料（ＣＴＭ）またはすでに販売されている薬の化学物質、製造および管理（ＣＭＣ）を変化させない、服薬遵守の不正防止（文字通り絶対確実な）測定を提供しつつ、ＣＴＭまたはすでに販売されている薬の変更を全く必要としないまたは最小限の変更しか必要としない、自己モニタリングおよび治療報告（ＳＭＡＲＴ（商標））服薬遵守技術を含む固体経口剤（ＳＯＤＦ）が提供される。

Description

自己モニタリングおよび治療報告（Ｓｅｌｆ Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ ａｎｄ Ｒｅｐｏｒｔｉｎｇ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（ＳＭＡＲＴ（商標））服薬遵守技術を含む固体経口剤（Ｓｏｌｉｄ Ｏｒａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ）（ＳＯＤＦ）

Ａ．ＳＭＡＲＴ（商標）開発プログラムの要約
Ｘｈａｌｅ，Ｉｎｃ．は、正しい人物が正しい時間に正しい経路によって正しい薬剤の正しい用量を服用したかどうかを正確に確認する、ＳＭＡＲＴ（商標）（自己モニタリングおよび治療報告）（Ｓｅｌｆ Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ ａｎｄ Ｒｅｐｏｒｔｉｎｇ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）服薬遵守（ａｄｈｅｒｅｎｃｅ）システムと称される技術を開発中である。我々はこのタイプの服薬遵守評価を「確定的」と呼んでおり、というのは、対象がこのシステムを欺くことは、不可能ではないにせよ、非常に難しく、ＳＭＡＲＴ（商標）は、その人物が実際に薬剤を自己投与したまたは、例えば介護者によって、薬剤を投与されたことを確実に示すからである。

薬剤の安全性および効果についての非常に良好な理解を提供する基本的に個人向けの医療ツールである、ＳＭＡＲＴ（商標）服薬遵守システムは、在宅を含む、すべての臨床試験および疾患管理環境において機能するように設計されている。このシステムは２つの重要な構成要素を含む：１）確定的服薬遵守を確認するための、「呼出呼気薬剤服用マーカー（Ｅｘｈａｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｉｎｇｅｓｔｉｏｎ Ｍａｒｋｅｒｓ）（ＥＤＩＭ）」と称される、ヒトの呼気中に現れるマーカーを生成する、ＳＭＡＲＴ（商標）薬剤、および２）ＥＤＩＭを正確に測定し、服薬催促機能を提供して、関係者の間での重要な服薬遵守情報の流れを調整する、ＳＭＡＲＴ（商標）装置。ＥＤＩＭを測定するために使用される典型的な検出技術は、ｍＧＣ−ＭＯＳセンサー、弾性表面波（ＳＡＷ）センサー、またはイオンモビリティ分光法（ＩＭＳ）センサーを含むが、これらに限定されない。発明者は、これまでの特許出願においてこの技術を広く教示してきた：Ｍａｒｋｅｒ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄ ａｎｄ ａｐｐａｒａｔｕｓ ｔｏ ｍｏｎｉｔｏｒ ｄｒｕｇ ｃｏｍｐｌｉａｎｃｅ（Ｍｅｌｋｅｒ ｅｔ ａｌにより、２００５年４月１日出願；出願番号：第１１／０９７，５４７号；米国特許出願第１１０９７６４７号；公開番号：米国特許出願公開第２００５／０２３３４５９ Ａ１号）、Ｄｒｕｇ ａｄｈｅｒｅｎｃｅ ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ−（Ｄｅｎｎｉｓ ｅｔ ａｌにより、２００７年３月７日出願；米国出願番号第１１７１５１９７号；米国特許出願第２００７０２２４１２８Ａ１号；公開番号：米国特許出願公開第２００７／０２２４１２８ Ａ１号）、およびＭｅｄｉｃａｔｉｏｎ Ａｄｈｅｒｅｎｃｅ Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ（２００７年２月２２日出願の仮出願番号第６０／８９１，０８５号、；２００８年２月２２日出願の米国特許出願第１２０６４６７３号；公開番号：米国特許出願公開第２０１０／０２５５５９８ Ａ１号）。

製薬会社が臨床試験または疾患管理において固体経口剤（ｓｏｌｉｄ ｏｒａｌ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）（ＳＯＤＦ）に関してＳＭＡＲＴ（商標）服薬遵守を幅広く利用するために、タガント（ＧＲＡＳ香味料）を臨床試験材料（ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌ ｍａｔｅｒｉａｌｓ）（ＣＴＭ）およびすでに販売されている薬とともにパッケージする新規戦略は、以下の２つの基準に合致すべきである：１）特定のＧＲＡＳ香味料（タガント）を薬剤にパッケージする方法は、極めて正確な服薬遵守の不正防止（文字通り絶対確実な）測定を提供すべきである；および２）ＳＯＤＦベースの薬剤にＧＲＡＳ香味料（タガント）をパッケージする方法は、理想的にはＣＴＭまたはすでに販売されている薬の化学物質、製造および管理（ｃｈｅｍｉｃａｌ，ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ，ａｎｄ ｃｏｎｔｒｏｌｓ）（ＣＭＣ）を変化させてはならない。本明細書で述べる技術は、両方の目標を達成する発明を提供する。類似の製剤構造アプローチ（例えば多相カプセル、多区画カプセル、カプセルインカプセル系；ＩｎｎｅｒＣａｐ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉｎｎｅｒｃａｐ．ｃｏｍ）が存在するが、それらは薬剤送達を最適化する（持続放出、吸収および溶解速度を変化させる）ように設計されており、服薬遵守を測定し、モニタリングするようには設計されていない。

Ｂ．ＳＭＡＲＴ（商標）服薬遵守の背景
これまで、Ｘｈａｌｅ，Ｉｎｃ．は、嚥下されて、胃に入り、胃腸管で吸収される、ＳＯＤＦ、特に錠剤またはカプセルベースの薬剤のためのＳＭＡＲＴ（商標）服薬遵守システムを開発することにその開発努力を集中してきた。この場合、確定的服薬遵守は、タガント（ＧＲＡＳ香味料）の代謝産物のＥＤＩＭとしての検出によって示される。タガントは最終的なＳＯＤＦと共にパッケージされる。この実施形態において、我々の最終的なＳＭＡＲＴ（商標）服薬遵守システムは、１）ＣＴＭまたはすでに販売されている薬のＣＭＣ自体は変化させずにタガントを最終的な剤形に組み込む様々な製剤戦略、および２）ＥＤＩＭを測定するＳＭＡＲＴ（商標）装置としてのｍＧＣ−ＭＯＳ、を使用することに成功している。

米国特許出願公開第２００５／０２３３４５９１号 米国特許出願公開第２００７／０２２４１２８号 米国特許出願公開第２０１０／０２５５５９８号

本発明を説明する前に、上記で参照した特許において概説されているタガント化学の一部の重要な側面を手短に総説する。特定の疾患を有する患者が、酵素によってＡ１プラス他の無関係な代謝産物に代謝される、活性薬物（ａｃｔｉｖｅ ｄｒｕｇ）Ａを治療のために服用する状況を考慮して頂きたい。この例では、主要代謝産物Ｔ１プラス他の無関係な代謝産物に代謝され得る、Ｔと呼ばれる薬理学的活性を有さない安全なタガント（例えばＧＲＡＳ香味料）をＡと共にパッケージする。したがって、２つの関連する代謝反応は、１：Ａ→Ａ１＋他の代謝産物、２：Ｔ→Ｔ１＋他の代謝産物である。

Ａが患者によって経口的に服用されたことを確認するために測定できる、呼気中に現れるマーカー、ＥＤＩＭを測定することに関して、４つの明らかな候補物がある：１）Ａ；２）Ａの主要代謝産物である、Ａ１；３）Ａを含有する薬剤と共に摂取されたタガント、Ｔ；または４）タガント（Ｔ）の酵素代謝によって生成された、任意のタガント（Ｔ）の代謝産物である、Ｔ１。呼気における約５〜１０分後のＴ１の出現は、活性薬物Ａ（ＡＰＩ）が実際に摂取されたことを実証するために使用できる。服薬遵守システムの性能を最適化するために、我々は、確定的服薬遵守を示すために服用から５〜１０分以内に呼気中で少なくとも２つのマーカー、ＴおよびＴ１を検出するシステムを開発した（詳細についてはＢ．１．章参照）。

本特許開示は、確定的服薬遵守モニタリングのためのマーカーを含む新規ＳＯＤＦの生産のための詳細な開示を提供する。新規ＳＯＤＦは、所与の患者が正しい時間および正しい用量で所与の薬剤を服用したまたは投与されたことを確定的に確認することが必要である、臨床試験環境、在宅使用環境、ホスピス、高齢者介護、または他の環境を含むがこれらに限定されない、広範囲の状況において有用である。

したがって、ＳＭＡＲＴ（商標）（自己モニタリングおよび治療報告）システムの効果を最適化する形状および化学を備えた新規固体経口剤（ＳＯＤＦ）を提供することが本発明の１つの目的である。

本発明の別の目的は、ＳＭＡＲＴ（商標）マーカーの新規の組合せを提供することである。
本発明の別の目的は、医薬品有効成分（Ａｃｔｉｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）（ＡＰＩ）についての規制プロフィールの最小限の変更しか必要とせずに、ＳＭＡＲＴ（商標）技術を服薬遵守モニタリングに適用するための組成物、システムおよび方法を提供することである。
本発明の他の目的および利点は、開示全体および付属の特許請求の範囲から当業者に明らかになる。

理想的な特性を有する服薬遵守のための例示的なタガント製剤。タガント（ＧＲＡＳ香味料）混合物の各々の成分は、ＳＭＡＲＴ（商標）服薬遵守の最適機能のための重要な特性に寄与する。成分はすべて直接食品添加物であり、毒性の観点から安全である。具体的には、それらは好ましい１日暴露許容量（ｐｅｒｍｉｓｓｉｂｌｅ ｄａｉｌｙ ｅｘｐｏｓｕｒｅｓ）（ＰＤＥ）および１日摂取許容量（ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ ｄａｉｌｙ ｉｎｔａｋｅｓ（ＡＤＩ）を有しており、これらはＳＭＡＲＴ（商標）服薬遵守のために必要な用量を著しく上回る。例えば、ＳＭＡＲＴ（商標）服薬遵守において必要な６０ｍｇ用量に対して、２−ブタノールおよび２−ペンタノンのＰＤＥ（規制要件を伴わずに生涯の残りの期間服用することができる用量）は、それぞれ３００ｍｇ／日および２５０ｍｇ／日である。同様に、タガント混合物は、遺伝子多型、環境影響および食習慣の条件下でも、確定的服薬遵守を確認するために非常に信頼できるＥＤＩＭの出現（例えばＡＤＨによる２−ブタノールからの２−ブタノン、および直接に２−ペンタノン）を提供する。ＥＤＩＭは、ｍＧＣ−ＭＯＳ呼気センサーを使用して呼気中で検出される、２−ブタノンおよび２−ペンタノンを含む。２−ペンタノンは、２−ブタノンと組み合わせた使用のためのＥＤＩＭとして役立つのみならず、胃における２−ブタノールの吸収を良好に改善し、ＡＤＨによる２−ブタノールの２−ブタノンへの変換を促進し得る。さらに、混合物は以下の利点も有する：１）対象に耐容され（例えばＬ−カルボンはスペアミント様の風味を提供する）、２）ハードゲルカプセルを脱水し、その性能を低下させる含水力が最小限であり（例えばヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）は２−ブタノールの水素結合を「しっかり固定し」、それが次にハードゲルマトリックスから水分を引き込むその能力を低下させる）、ハードゲルカプセル中で長期間の保存に対して安定であり、３）許容される揮発度および引火性を提供し、ならびに４）製造工程において多数のハードゲルカプセルに正確に充填するための適切な粘度と表面張力を提供する。 錠剤のためのＳＭＡＲＴ（商標）タガントパッケージ戦略 カプセルのためのＳＭＡＲＴ（商標）タガントパッケージ戦略 ＧＲＡＳ香味料である第二級アルコールの特性、第１部。香味料として食品データベースに列挙されている第二級アルコール、およびアルコールデヒドロゲナーゼ（ＡＤＨ）によって代謝された場合の、それらの対応するケトンを示す。単一薬剤または種々の薬剤の多くの用量を標識化するためにＳＭＡＲＴ（商標）服薬遵守において使用できる、アルコールおよびケトンの有意の化学的多様性に留意されたい。 ＧＲＡＳ香味料である第二級アルコールの特性、第２部。香味料として食品データベースに列挙されている第二級アルコール、およびアルコールデヒドロゲナーゼ（ＡＤＨ）によって代謝された場合の、それらの対応するケトンを示す。単一薬剤または種々の薬剤の多くの用量を標識化するためにＳＭＡＲＴ（商標）服薬遵守において使用できる、アルコールおよびケトンの有意の化学的多様性に留意されたい。 固体経口剤（ＳＯＤＦ）の最も一般的な形状。「その他」の形状は、弾丸型、クローバー、二重円、自由形状（例えばリンゴ）、歯車、半円、涙形および台形を含む。３、５、６、７および８面形態についての名称は、それぞれ三角形、五角形、六角形、七角形および八角形である。 ＣａｐｓｕｇｅｌによるＬｉｃａｐ（登録商標）カプセル、サイズ０００〜０ ＣａｐｓｕｇｅｌによるＬｉｃａｐ（登録商標）カプセル、サイズ１〜４ ＣａｐｓｕｇｅｌによるＣｏｎｉ−Ｓｎａｐ（登録商標）カプセル、サイズ０００〜０ ＣａｐｓｕｇｅｌによるＣｏｎｉ−Ｓｎａｐ（登録商標）カプセル、サイズ１ｅ１〜５ ＣａｐｓｕｇｅｌによるＤｏｕｂｌｅ Ｂｌｉｎｄ（登録商標）（ＤＢ）カプセル Ｃａｐｓｕｇｅｌによるソフトゼラチン製品。示されているように、ソフトゲルは多種多様な形状（円形、長円形および卵形）、色、大きさ（０．７５ｍｍ〜３０ｍｍ）、ならびに容積（０．０４６ｍｌ〜２．５３ｍｌ）がある。Ｃａｐｓｕｇｅｌはソフトゲルを任意の大きさまたは形状に容易にカスタマイズできることに留意すべきである。ＳＭＡＲＴ（商標）服薬遵守における有用性の観点から、好ましい実施形態は、理想的なタガント混合物を含むようにソフトゲルを使用することである；ソフトゲルを、次に、Ｌｉｃａｐ、Ｃｏｎｉ−ｓｎａｐ、ＤＢ ｃａｐ、ＶＣａｐ等を含むがこれらに限定されない、標準的なカプセルに入れる。 直接呼気質量分析（ＬＣＭＳ）を用いた経口バニリン検出 直接呼気ＬＣＭＳ分析を用いた経口バニリン検出。バニリンを舌の上に置いた５〜１０秒後に、被験者がＬＣＭＳに呼気を吐き出し、反応が描画される。 ヒト呼気中のバニリンの時間依存的減衰。気相バニリンに対するＬＣＭＳ反応を使用すると、香味料は、ニートエタノール１０μＬ中のバニリン３０μｇを置いた後２分間、ヒト呼気中に存在する。４つの別々の呼気に対するＬＣＭＳ反応を示す。 試験において使用したＳＡＷ装置の写真。 一連のサリチル酸メチル標準品に関する処理していないＳＡＷ検出器出力（Ａ）とベースラインを差し引いた出力（Ｂ）との比較。 ＳＡＷ装置１に注入したＤ−リモネン１００ｎｇおよびサリチル酸メチル３０ｎｇの標準品に対する、ベースラインを差し引いたＳＡＷ反応。 サリチル酸メチルとＤ−リモネンに関するＳＡＷ感度の比較。 ＳＡＷ装置１で得られたＤ−リモネンとサリチル酸メチルについての標準曲線。ｔ１およびｔ２の時点から開始して行った実験の間に２５０の試料を装置によって分析し、ここでｔ２はｔ１の２４日後である。 臨床試験の間に４つのＳＡＷ装置で実施したＤ−リモネン１００ｎｇ／サリチル酸メチル３０ｎｇ検査標準品に関する平均ピーク高さ値。誤差バーは±１標準偏差に等しい。 サリチル酸メチル３００μｇおよびＤ−リモネン３００μｇを含む単一製剤の舌下投与後様々な時点で呼出された香味料の質量。表示されている値は４名の参加者の平均であり、誤差バーは±１標準偏差に等しい。 舌下投与の５秒後に得られた、Ｄ−リモネンおよびサリチル酸メチルに関する用量の関数としての呼出された香味料の質量。 Ｄ−リモネンおよびサリチル酸メチルの反復投与後に呼出された香味料質量の再現性。バーは３回の反復試験の平均値を示し、誤差バーは±１標準偏差に等しい。 １）Ｄ−リモネン３００μｇおよびサリチル酸メチル３０μｇを含むＳＬ粉末３０ｍｇ（青色のバー）、２）Ｄ−リモネン１００μｇおよびサリチル酸メチル３０μｇを含むＳＬ粉末３０ｍｇ（赤色のバー）、ならびに３）Ｄ−リモネン１００μｇおよびサリチル酸メチル３０μｇを含むエタノール２０μＬ（緑色のバー）、の舌下投与後のＤ−リモネンおよびサリチル酸メチルの平均呼出質量。誤差バーは±１標準偏差に等しい。 マトリックス３０ｍｇにつきＤ−リモネン２００ｎｇを含むように製剤されたバルクプラセボＳＬ粉末のアリコート３０ｍｇから回収されたＤ−リモネンの平均質量。バーは、回収されたＤ−リモネンの割合と共に粉末の調製後０、４および８時間目に採取した３つの反復試験試料についての平均値を示す。誤差バーは±１標準偏差に等しい。 参加者ＳＡＷ００９について２回目の来訪時に得た呼気試料のＳＡＷ出力と解釈。 目的２において臨床試験の間に収集した呼気試料中のＤ−リモネンおよびサリチル酸メチルについて観察されたピーク高さ。 目的２において臨床試験の間に収集した呼気試料中のＤ−リモネンおよびサリチル酸メチルについて観察されたピーク高さ。 目的２において製剤５の投与後に測定した呼出Ｄ−リモネン質量。 目的２の臨床試験の間に測定したＤ−リモネンおよびサリチル酸メチルに関する最も低いＳＡＷ反応は、被験者ＳＡＷ０１０において、試験の来院日うちの１回において観察された。製剤は容易に識別可能なままである。 ベースライン呼気試料およびＦＯＮＡ粉末の投与後に収集した呼気試料のトータルイオンクロマトグラフ（ＴＩＣ）。 サリチル酸メチル（Ａ）およびウィンターグリーン粉末の投与後の呼気試料（Ｂ）の高分解能ＡＰＩ質量スペクトル。 ベースライン呼気試料およびＦＯＮＡ粉末投与後に収集した呼気試料の高分解能選択イオン（ＳＩ）クロマトグラム。 ＦＯＮＡ粉末中のサリチル酸メチルの濃度。 ＡＬＡＶＥＲＴフレッシュミント錠剤（ロラタジン１０ｍｇを含む３００ｍｇ錠剤）のＧＣ／ＭＳ分析。 ＡＬＡＶＥＲＴシトラスブラスト錠剤（ロラタジン１０ｍｇを含む３００ｍｇ錠剤）のＧＣ／ＭＳ分析。 ウィンターグリーン香味料（ＦＯＮＡ）のＧＣ／ＭＳ分析。 ＳＡＷ標準品−装置に直接注入したリモネン１００ｎｇおよびサリチル酸メチル３０ｎｇ。 ＳＡＷ標準品。 ＡＬＡＶＥＲＴ（商標）フレッシュミントＯＤＴ。 ＡＬＡＶＥＲＴ（商標）シトラスバーストＯＤＴ。 ＦＯＮＡウィンターグリーン粉末。

発明の好ましい実施形態の開示
定義：
本開示全体を通じて、ＳＭＡＲＴ（商標）マーカー、タガント、ＥＤＩＭについて述べる。マーカー、タガントまたはＥＤＩＭは、好ましくは「一般に安全とみなされる／認められる（Ｇｅｎｅｒａｌｌｙ Ｒｅｇａｒｄｅｄ／Ｒｅｃｏｇｎｉｚｅｄ ａｓ Ｓａｆｅ）」化合物であるか、またはそのような化合物の代謝産物であることが認識される（すなわち、例えばｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／Ｆｏｏｄ／ＦｏｏｄＩｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓＰａｃｋａｇｉｎｇ／ＧｅｎｅｒａｌｌｙＲｅｃｏｇｎｉｚｅｄａｓＳａｆｅＧＲＡＳ／ｄｅｆａｕｌｔ．ｈｔｍにおいて定義される、ＧＲＡＳ化合物であり、前記ウエブサイトは、関連部分において以下のように明記している：「「ＧＲＡＳ」は、Ｇｅｎｅｒａｌｌｙ Ｒｅｃｏｇｎｉｚｅｄ Ａｓ Ｓａｆｅ（一般に安全と認められる）という語句の頭字語である。連邦食品医薬品化粧品法（連邦法）の第２０１条（ｓ）項および第４０９条の下で、食品に意図的に添加されるいかなる物質も食品添加物であり、その物質が、適格な専門家の間で、その意図される使用の条件下で安全であることが十分に示されていると一般に認められていない限り、またはその物質の使用が食品添加物の定義から除外されない限り、ＦＤＡによる市販前審査（ｐｒｅｍａｒｋｅｔ ｒｅｖｉｅｗ）および認可の対象となる。

連邦法の第２０１条（ｓ）項および第４０９条、ならびに２１ ＣＦＲ １７０．３および２１ ＣＦＲ １７０．３０におけるＦＤＡ施行規則の下で、食品物質の使用は、科学的な手順を通してまたは、１９５８年以前に食品において使用された物質については、食品における一般的な使用に基づく経験を通して、ＧＲＡＳであり得る。

２１ ＣＦＲ １７０．３０（ｂ）の下で、科学的な手順を通しての安全性の一般認識は、食品添加物としてその物質の認可を得るために必要とされるのと同じ量および質の科学的証拠を必要とし、通常は公表されている試験に基づき、公表試験は未公表の試験ならびに他のデータおよび情報によって裏付けられていてもよい。

２１ ＣＦＲ １７０．３０（ｃ）および１７０．３（ｆ）の下で、食品における一般的な使用に基づく経験を通しての安全性の一般認識は、かなりの数の消費者による食品用途のための消費の実質的な歴史を必要とする。」

実際には、ＳＭＡＲＴ（商標）タガント、マーカー、ＥＤＩＭはＧＲＡＳ化合物であるまたはＧＲＡＳ化合物に由来することが好ましいが、本発明の核心から逸脱することなく、非ＧＲＡＳ化合物を本明細書で述べるようにＳＯＤＦにおいて使用してもよいことが理解されるべきである。したがって、ＧＲＡＳと指定されない非毒性の揮発性化合物の使用は、本明細書中以下で述べるように、他の場合には、そのような化合物が、ＳＭＡＲＴ（商標）タガント、マーカー、ＥＤＩＭとして使用されるそのような化合物についての基準に合致することを条件として、本発明から除外されない。

「対象（ｓｕｂｊｅｃｔ）」という用語により、脊椎動物、特に哺乳動物、特に霊長動物（ヒトを含む）、ネコ、イヌ、家畜（ヒツジ、ブタ、ウシ等）、げっ歯動物等が意味されることが理解されるべきである。

特定の例を本明細書で提供するが、そのような例は限定を意図するものではなく、特定の例の等価物も同様に、本明細書で開示され、特許請求される本発明の範囲に含まれるとみなされることが認識される。

Ｂ．１．理想的なタガントシステムの例

ＳＭＡＲＴ（商標）服薬遵守システムの性能を最大化するために、我々は、以下の補完的な成分：２−ブタノール（６０ｍｇ）、２−ペンタノン（６０ｍｇ）、Ｌ−カルボン（３０ｍｇ）およびヒドロキシプロピルセルロース（２．２５ｍｇ）を含む最適化されたタガントシステム（図１）を開発した。これは一例であるが、他のシステムもＳＭＡＲＴ（商標）服薬遵守の適用のために容易に作成することができる。各々の成分はＳＭＡＲＴ（商標）服薬遵守システムの全体的な機能に寄与する。具体的には、各成分の種類および用量の両方が最適なＳＭＡＲＴ（商標）服薬遵守機能に寄与すると考えられる。この構成で、タガント混合物は、錠剤ベース（図２）またはカプセルベース（図３）の様々な構造のＳＯＤＦ型薬剤にパッケージされた場合、少なくとも２つの補完的なＥＤＩＭ：１）Ｔ１、すなわち第二級アルコールから生成されるケトン（すなわち２−ブタノールから生成される２−ブタノン）、および２）Ｔ、すなわちケトン（すなわち２−ペンタノン）を確実に生成する。一部の個人では、２−ブタノールもｍＧＣ−ＭＯＳセンサーによって呼気中で検出することができる。様々な前臨床および臨床試験において、タガント混合物（図１）は、理想的なＳＭＡＲＴ（商標）タガントの以下の重要な特性を有すると考えられる：

１．タガントのインビボでの代謝後にＥＤＩＭの少なくとも１つ、好ましくはＧＲＡＳ香味料を生成するべきである。
２．代謝、食事または疾患の結果として呼気中に典型的に出現する化合物とは異なるＥＤＩＭを生成するべきである。
３．そのＥＤＩＭはＳＭＡＲＴ（商標）薬剤の服用から５〜１０分以内に呼気中に出現するべきである。
４．そのＥＤＩＭは、１日１回用量のＳＭＡＲＴ薬剤について、少なくとも１５分間、理想的には１〜２時間、しかし６時間未満、検出可能な濃度で呼気中に存在するべきである。
５．ＥＤＩＭの生成は、代謝の結果である場合、一次動態（１^ｓｔ ｏｒｄｅｒ ｋｉｎｅｔｉｃｓ）の状況で起こるべきである。

６．ＥＤＩＭの生成は、関与する酵素における遺伝子多型もしくは疾患、および／または他の化合物の存在（例えば代謝の薬剤誘発性阻害）によって大きく影響されるべきではない。
７．ＦＤＡの規制の問題を最小限に抑えるためにＧＲＡＳ化合物（例えば香味料）であるべきである。
８．タガントおよびその代謝産物は、服薬遵守モニタリングのために必要なレベルで固有の薬理学的または毒性学的特性を有するべきではない。
９．ＡＰＩの薬物動態（ＰＫ）を変化させるべきではない（生物学的同等性）。
１０．安価で、容易に入手可能であり、不正な服薬遵守行動を防止するために、活性薬物から容易に分離することができないように製剤されるべきである。

１１．タガントは、ＣＴＭまたはすでに販売されている薬のＣＭＣを変化させない方法でＣＴＭまたはすでに販売されている薬と共にパッケージされるべきである。
１２．タガントの物理化学特性は、カプセル中で許容される長期間（６か月またはそれ以上の貯蔵寿命）の安定性を提供する方法でカプセル（例えばＬｉｃａｐ）でパッケージされることを可能にするべきであり、前記安定性は、許容される揮発度および引火性ならびにハードゲルカプセルマトリックスの存続性に影響を及ぼさないことを含む。
１３．タガント混合物は、服薬遵守を実証するのに十分なＥＤＩＭを確実に生成する量で与えられた場合、対象に容易に耐容されるべきである（例えば許容される風味等）。
１４．タガント混合物の物理化学特性は、大量生産（充填）の可能性を許容しなければならない（例えば、タガント混合物の適切な粘度および表面張力はタガント混合物のＬｉｃａｐカプセルへの大規模で正確な充填を可能にする）。

Ｂ．２．２−ブタノールをＳＭＡＲＴ（商標）服薬遵守における重要なタガント（ＧＲＡＳ香味料）として使用することの利点
我々は、第一級アルコールとは反対に、第二級アルコールが確定的な服薬遵守のためのタガントとして優れていることを見出した。具体的には、第二級および第一級アルコールは、アルコールデヒドロゲナーゼ（ＡＤＨ）によって代謝された場合、それぞれケトンおよびアルデヒドを生じる。ケトンは呼気中により長く存在し、一般にアセトンを除いてバックグラウンド干渉が、あったとしても、多くないので、優れた呼気マーカーである。アセトンは炭水化物代謝の産物であり、２９３〜８７０ｐｐｂの濃度でヒト呼気中に存在する（Ｄｉｓｋｉｎ ＡＭ ｅｔ ａｌ：Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｍｅａｓ ２４：１０７，２００３）。これに対し、第一級アルコールから生成されるアルデヒドは、アルデヒドデヒドロゲナーゼ（ＡＬＤＨ）による効率的な捕捉およびそれらのその後の酸への変換により、確定的服薬遵守のための信頼できる呼気マーカーを提供しない。

加えて、性能の観点から、呼気マーカーが酵素によるタガントの代謝から確実に生成されねばならない。したがって、ＡＤＨの機能を低下させる因子はシステムの性能に重大な影響を及ぼす。例えば、種々の民族集団における遺伝子多型およびエタノールの存在などの因子は、ＡＤＨが第一級アルコールを代謝する能力を著明に低下させ得る。これに対し、第二級アルコールを分解してケトンを生成するＡＤＨアイソフォームはこれらの因子によって影響されず、このことも、確定的服薬遵守における第二級アルコールの使用を支持する主要な利点である。安全性の観点から、２−ブタノールおよび２−ペンタノンの１日暴露許容量（ＰＤＥ）は経口でそれぞれ３００ｍｇ／日および２５０ｍｇ／日であり、そのためＳＭＡＲＴ（商標）服薬遵守で使用される用量（例えば６０ｍｇ）は規制要件の限界を大きく下回ることに留意することが重要である。計算に使用される安全域の観点からＰＤＥを考えると、エタノールについてＦＤＡによって定められたＰＤＥは経口で１６６．７ｍｇ／日であるが、典型的な混合飲料（≒１オンスのエタノール）は２８，３００ｍｇのエタノールを含む。

ＳＭＡＲＴ（商標）服薬遵守で第二級アルコールを使用することの別の有利な特徴は、経口摂取された低分子量アルコールの約２０〜３０％が胃壁を通して直接吸収されることである。呼気マーカー（ＥＤＩＭ）の出現が、胃内容排出という極めて変化しやすい過程に大きく依存する小腸（例えば十二指腸、空腸）での吸収には依存しないため、この特徴は非常に望ましく、ＥＤＩＭの早期出現を可能にする。一般に胃内容排出を変化させる因子は、食品の種類、食品の量、ストレス、薬剤および疾患（例えば糖尿病）等を含むがこれらに限定されず、前記のすべてが胃内容排出に影響を及ぼし得る。

ＳＭＡＲＴ（商標）で第二級アルコールを使用することの別の重要な利点は、ＧＲＡＳデータベースが多種多様な第二級アルコールを含む、すなわちそれらの少なくとも２２を含むことである（図４および５）。これらの第二級アルコールの各々が、ｍＧＣ−ＭＯＳによって検出できる固有のケトンを遊離させ、確定的服薬遵守の分野において種々の薬剤形態を標識する大きな多様性を提供する。言い換えると、確定的服薬遵守の可能性を有する、多くの異なる薬剤および／または所与の薬剤の異なる用量を標識する安全な化学物質（例えばＧＲＡＳ香味料）に関して豊富な柔軟性が存在する。

Ｂ．３．遺伝および環境因子によるＡＤＨの変異性はＳＭＡＲＴ（商標）に影響を及ぼさない

酵素機能の遺伝的多様性（ｇｅｎｅｔｉｃ ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ）は、第二級アルコールである２−ブタノールからのケトン、２−ブタノンの生成に影響を及ぼさない。アルコールおよび関連代謝産物のヒト代謝は、ＡＤＨおよびＡＬＤＨの遺伝子多型のために、種々の速度で起こる（例えば民族に基づいて）。

ＡＤＨ^１〜４：遺伝子多型はＡＤＨ２およびＡＤＨ３遺伝子座で起こり、これらはそれぞれβ（β_１およびβ_２）ならびにγ（γ_１およびγ_２）サブユニットを含むＡＤＨイソ酵素における酵素機能を大きく変化させ得る。東アジア人集団の８５％ではβ_２が支配的な対立遺伝子であるが、コーカサス人の９０％ではβ_１が主要対立遺伝子である。β_２β_２ＡＤＨは他の一般的な形態に比べてより高い比率の酵素活性を示すため、東アジア人集団はエタノールを速やかにアセトアルデヒドに変換することができる。これらのタイプのＡＤＨの遺伝的問題は我々のタガント化学を混乱させないが、それは、第二級アルコール（例えば２−ブタノール）は、遺伝子多型を受けないααＡＤＨによって選択的かつ効率的にそれらのケトンに代謝されるためである^５−７。これらのＡＤＨ系は、アルコール性肝硬変を有する患者においてさえもミカエリス・メンテン定数Ｋ_Ｍの最小限の変化で存在し、機能性のままである^８。

ＡＬＤＨ^９〜１０：エタノールから形成されるアセトアルデヒドを分解する重要な酵素はミクロソームアルデヒドデヒドロゲナーゼ（ＡＬＤＨ）２（ＡＬＤＨ２）であり、これはアセトアルデヒドに対して高い親和性を有し、アセトアルデヒドを速やかに酢酸に変換する。東アジア人の４０〜４５％は、点突然変異による不活性ＡＬＤＨ２（変異対立遺伝子、ＡＬＤＨ２＊２）を有するため、しばしばアセトアルデヒドを代謝することができない。東アジア人（またはさらにはジスルフィラムで治療された対象）において認められるＡＬＤＨ２＊２は、２−ブタノールから形成されるケトンがこの酵素によって分解されず、主として肺から排出されるため、化学的性能を変化させない。要約すると、我々は２つの主要な理由から第二級アルコール（例えば２−ブタノール）をタガントとして選択した：１）エタノール（および他の第一級アルコール）と比較して、これらの分子実体は異なるＡＤＨイソ酵素（例えばαα ＡＤＨ）によって効率的に（Ｖ_Ｍａｘ／Ｋ_Ｍ ５０〜１１０ｘ以上）および非常に選択的に（より高い結合親和性：Ｋ_Ｍ ０．００９〜０．０２５ｘ以下）代謝される^２；この所見はまた、２−ブタノールをＤＡＳにおけるタガントとして使用した場合、血中エタノールは２−ブタノン（呼出呼気マーカー）の生成に干渉しないはずであることを示す、ならびに２）第二級アルコールに対して選択的なクラスＩ ＡＤＨイソ酵素（例えばααＡＤＨ）は遺伝的変異性を受けない^５−７。

Ｂ．３．参考文献
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Ｂ．４．食物摂取はＳＭＡＲＴ（商標）服薬遵守の精度を低下させないまたは機能を損なわない

これらのＧＲＡＳ化合物（ブタノールおよびブタノンを含む）の多くが食品中に含まれるが、一食当たりの量は非常に低い。何らかの干渉を引き起こすためには、これらの品目を食べきれないほど大量に摂取しなければならない。これを確認するため、我々は、最大量のタガント（例えば２−ブタノール−トマトおよび紅茶）およびその揮発性代謝産物（例えば２−ブタノン−チェダーチーズおよびヨーグルト）を天然に含むことが公知の食品の、システム性能への影響を調べた。我々は、４つの食品：１）チェダーチーズ、２）ヨーグルト、３）紅茶、および４）ビーフステーキトマトの大量摂取後の呼気中の２−ブタノールおよび２−ブタノンの濃度−時間関係を検討した。食品によって生じる干渉を評価するため、６名の被験者に２食分（≒１６液量オンス）のヨーグルトまたは２食分（≒６０ｇ）のチェダーチーズを迅速に消費させ（＜５分）、摂取の６０分後に呼気試料を収集した。ヨーグルトおよびチェダーチーズについての最大２−ブタノン（Ｃ_Ｍａｘ）値は、それぞれ０分で１８±４ｎｇ／Ｌ（≒６ｐｐｂ）および０分のＴ_ｍａｘで１４±３ｎｇ／Ｌ（≒５ｐｐｂ）であり、有意ではなかった。紅茶（ｎ＝８）またはトマト（ｎ＝８）の消費後にも同様のデータを認めた。比較のために、２−ブタノールタガント４０ｍｇの摂取後の２−ブタノンのＣ_ｍａｘ値（ｎ＝７名の被験者）は、６．７±０．６分（９５％ＣＬ＝５．３〜８．１分）のＴ_ｍａｘで１６２０±２６０ｎｇ／Ｌ（≒５４９ｐｐｂ）であり、これは、タガントと食品についての２−ブタノンＣ_ｍａｘ値の間で１００Ｘの分離である。したがって、システムは、最も高いレベルの２−ブタノールおよび２−ブタノンを天然に含む食品の大量の摂取によっても影響を受けない。同様に、脂肪の多い食事（例えばエッグマックマフィンおよびジミー・ディーンのマフィン）の影響ならびに炭水化物が多くて「重い」大量の食事の摂取（例えば１５分かけて消費したサブウェイのフットロングイタリアンサブ）は、ＥＤＩＭ（例えば２−ブタノンおよび２−ペンタノン）濃度−時間関係（曲線下面積、ＡＵＣ）を低下させたにもかかわらず、服薬遵守の正確な測定を妨げなかった（データは示していない）。

Ｃ．ＳＭＡＲＴ（商標）の構成（Ｃａｒｐｅｎｔｒｙ）

本特許出願で開示される本発明は、１）ＳＭＡＲＴ（商標）服薬遵守において最適の機能を提供するプロトタイプ的な最適化されたタガント混合物、および２）最適化されたタガント混合物を、どのようにしてＣＴＭまたはすでに販売されている薬自体にＣＭＣの変化を生じさせない種々の補完的な構造配置で広く使用されているＳＯＤＦとパッケージすることができるか、を開示することにより、当分野に少なくとも２つの進歩を提供する。
図２および図３は、それぞれ錠剤ベースおよびカプセルベースのＳＯＤＦをこの方法でどのようにしてパッケージすることができるかを示す。

Ｃ．１．錠剤ベースのＳＯＤＦのためのＳＭＡＲＴ（商標）の構成

補完的なストラテジーを用いて錠剤をＳＭＡＲＴ（商標）（自己報告服薬遵守）型の薬剤に変換することができる５つの製剤構造構成（Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥ）を図２に示す。具体的には、ＣＴＭまたはすでに販売されている薬のＣＭＣ自体を変化させることを必要としないが、それでもなお服薬遵守の正確な評価を提供する様々な方法でタガント（ＧＲＡＳ香味料）をパッケージする。

Ｃ．２．カプセルベースのＳＯＤＦのためのＳＭＡＲＴ（商標）の構成

補完的なストラテジーを用いてカプセルをＳＭＡＲＴ（商標）（自己報告服薬遵守）型の薬剤に変換することができる７つの製剤構造構成（Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、ＫおよびＬ）を図３に示す。具体的には、ＣＴＭまたはすでに販売されている薬のＣＭＣ自体を変化させることを必要としないが、それでもなお服薬遵守の正確な評価を提供する様々な方法でタガント（ＧＲＡＳ香味料）をパッケージする。

Ｃ．３．ＳＭＡＲＴ（商標）の構成の特定の実施形態

ハード錠剤またはカプセル中のものを含む、実質的にいかなる薬剤も、ＳＭＡＲＴ（商標）タガントを組み込むことにより、医薬品有効成分（ＡＰＩ）の薬物動態（ＰＫ）／薬物力学（ＰＤ）プロフィールを変化させない方法で呼気中で検出可能であるように適合させ得る。

加えて、数個のハード錠剤および／またはカプセルを一つのＳＭＡＲＴ（商標）薬剤（例えばスタチン、血圧薬およびアスピリンを含む「ライフスタイル」薬）にパッケージすることができる。これは、認知機能が低下しており、複数の薬剤の服薬遵守を毎日（または定期的に）監視しなければならない一部の集団では特に好都合である。

Ｃ．３．１．ＳＭＡＲＴ（商標）を使用した確定的服薬遵守のためにパッケージすることができるＳＯＤＦ製品の形状

図６に示すように、多種多様な形状のＳＯＤＦが存在する。ＣＴＭまたはすでに販売されている薬についての最も一般的なタイプは、円形、長円形および卵形を含む。ＳＭＡＲＴ（商標）服薬遵守ならびにＣＴＭおよびすでに販売されている薬のパッケージングの観点から、ＳＯＤＦの形状の好ましい実施形態は長円形であり、というのはこの形状が、様々なタイプの典型的なカプセル（例えばＣａｐｓｕｇｅｌ、Ｐｅａｐａｃｋ，ＮＪ）、例えばＬｉｃａｐ（登録商標）（図７および８）、Ｃｏｎｉ−ｓｎａｐ（登録商標）（図９および１０）、ならびにＤＢｃａｐ（登録商標）（図１１）などの、様々なタイプのカプセルに容易に適応させることができるからである。しかし、卵形および円形を含むがこれらに限定されない他の薬剤形状も、種々のタイプのカプセルと容易に適応させることができる。

Ｃ．４．ＳＭＡＲＴ（商標）製剤の構成に関するサイズの検討

図２および３は、ＣＴＭまたはすでに販売されている薬のＣＭＣを変化させずに最適のＳＭＡＲＴ（商標）服薬遵守機能を提供するように、様々なタイプの従来のまたは標準的な（錠剤ベースおよびカプセルベースの）ＳＯＤＦをどのようにして最適化タガント混合物（例えば図１に示す１つの製剤）と共にパッケージすることができるかを示す。Ｌｉｃａｐ（図７および８）、Ｃｏｎｉ−ｓｎａｐ（図９および１０）、ならびにＤＢｃａｐ（図１１）を含む様々なカプセルについて列挙された大きさを考慮して、ならびにＣＴＭまたはすでに販売されている薬（錠剤またはカプセル）の寸法（大きさおよび形状）と共にタガント混合物（液体形態または粒子に結合した）の必要な容積を知ることにより、構成要素を、服薬遵守を自己報告することができる堅固な新しい「ＳＭＡＲＴ（商標）」薬剤に構築することは容易である。錠剤ベースのＳＯＤＦについての選択肢Ａ〜ＥおよびカプセルベースのＳＯＤＦについての選択肢Ｆ〜Ｌの構造を検討することにより、多くの実行可能な製剤選択肢が存在する。理想的には、これらの薬剤成分要素を一緒に構築した場合、好ましい実施形態では、最終的なＳＭＡＲＴ（商標）薬剤は最終構築物中に可能な最小量の「空（ｅｍｐｔｙ）」スペースを含む。例えば、目標が特定の市販のカプセルベースのＳＯＤＦに関する選択肢Ｈ（図３）である場合、このすでに販売されている薬の寸法を知ることにより、それを収容することができる最小のＬｉｃａｐ（図７および８）を選択し、封止する。今度は、典型的には、その次に大きなサイズのＬｉｃａｐを選択し（図参照）、タガント混合物（図１）１８０μＬをこの外側Ｌｉｃａｐに入れて、小さい方のＬｉｃａｐを大きい方に挿入し、大きい方のＬｉｃａｐを封止する。

すでに販売されている薬、新規化学成分（Ｎｅｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｔｉｔｙ）（ＮＣＥ）、医薬品有効成分（ＡＰＩ）等をＳＭＡＲＴ（商標）システムのマーカー／タガントから保護することが好ましいと考えられることは認識される。ＬｉＣａｐをこの目的のために使用する。加えて、タガント、すでに販売されている薬／ＮＣＥ／ＡＰＩ、またはこれらの各々を別々に粒子（これらはマクロ、ミクロまたはナノ粒子である）中に含めることにより、さらなる度合いの分離を達成できることが認識される。すでに販売されている薬が所与の剤形で既に規制認可を受けている場合は、剤形を変化させないこと、ならびに本明細書で述べるＬｉＣａｐバリア技術、粒子への組込み、または等価の手段によって、被包するまたは分離する、すなわちＥＤＩＭであるかまたは代謝されたときＥＤＩＭを生じさせるＳＭＡＲＴ（商標）タガントまたはマーカーをＡＰＩから分離することが好ましい。

一般に、ＬｉＣａｐシリーズにおいて単に１サイズ大きくする（例えば４から３に、２から１に、等）ことにより、図１に例示する液体タガント（タガント混合物の容積＝１８０μＬ）を保持する十分な容積が容易に提供される。あるいは、さらに一層大きな容積に適合させるために２サイズ飛ばす。このストラテジーを図２および３に列挙されたすべてのＳＭＡＲＴ（商標）薬剤構築物について反復する。これらのＳＭＡＲＴ（商標）薬剤構築物のさらなる説明は図面の脚注で述べる。液体タガント混合物を含有するのにソフトゲル（図１２）を使用することにより、ＧＲＡＳ香味料タガントを錠剤ベースまたはカプセルベースのＳＯＤＦと共にパッケージするために極めて多様な大きさと形状を用いることができる（例えば選択肢Ａ、Ｂ、Ｆ、Ｇ、Ｈ）。

Ｃ．５．本発明の特定の実施形態

本発明は、その服薬遵守を自己報告するＳＭＡＲＴ（商標）薬剤を構成する多種多様な要素をカバーする。特定の要素を以下に列挙する：

Ｃ．５．１．ＳＭＡＲＴ（商標）を使用して確定的服薬遵守のためにパッケージされたＡＰＩを含有する固体経口剤（ＳＯＤＦ）の種類

既に述べたように、２つの最も重要な／一般的なＳＯＤＦは錠剤ベースおよびカプセルベースのシステムである。

１．カプセルベース型のＳＯＤＦ：ＡＰＩは、胃腸管（ＧＩＴ）、特に胃で溶解するハードゼラチン、ソフトゲルまたは植物（例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース［ＨＰＭＣ］）材料から製造されたカプセル内に含まれる。しかし、本発明は、小腸（例えば十二指腸、空腸）を含むがこれに限定されない、ＧＩＴの胃以外の領域で溶解するように設計されている（例えば腸溶被覆）カプセルを含む。
ａ．Ｃａｐｓｕｇｅｌ（Ｐｅａｐａｃｋ、ＮＪ）によって作製される、Ｖｃａｐ（登録商標）、Ｖｃａｐ（登録商標）Ｐｌｕｓ、またはＤＲｃａｐなどのＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）でできた植物性カプセル
ｂ．Ｌｉｃａｐ、Ｃｏｎｉｓｎａｐ、ＤＢｃａｐ等のような硬ゼラチンでできたハードゼラチンカプセル
２．ハード錠剤ベース型のＳＯＤＦ
３．口腔内崩壊錠（ＯＤＴ）型のＳＯＤＦ：本発明の焦点は標準的なＳＯＤＦ（錠剤またはカプセルベースの）にあるが、ＳＭＡＲＴ（商標）服薬遵守システムはＯＤＴにおいて非常に良好に働き、実際にこの特定のＳＯＤＦは特有の利点を与える（詳細についてはＤ章参照）。

Ｃ．５．２．ＳＯＤＦからのＡＰＩの放出特性

・即時放出（ＩＲ）：これはＳＯＤＦの最も一般的な形態である。
・時限放出：徐放（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ）（ＳＲ）、持続作用（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ−ａｃｔｉｏｎ）（ＳＡ）、遅延放出（ｅｘｔｅｎｄｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ）（ＥＲ、ＸＲもしくはＸＬ）、時限放出（ｔｉｍｅ−ｒｅｌｅａｓｅもしくはｔｉｍｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ）、制御放出（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ）（ＣＲ）、調節放出（ＭＲ）、または連続的放出（ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ−ｒｅｌｅａｓｅ）（ＣＲ）としても知られる。この実施形態では、時限放出ＳＯＤＦを作製することの技術的な難しさのため、我々がＣＭＣを変更しないまたは変化させない製剤戦略を使用しているという事実は極めて好都合である。言い換えると、適切な時限放出技術を開発することの難しさ、およびいかなる再製剤化も薬剤からのＡＰＩの放出を変化させ、そのＰＫを、したがってそのＢＥを変化させて、製剤を規制の観点から適切でないものにするという事実により、ＳＭＡＲＴ（商標）製剤戦略の主要な利点は持続放出薬剤に関するものである。時限放出薬剤は、カプセルまたはハード錠剤を含む様々な形態をとることができる。ＳＭＡＲＴ（商標）は、有効成分が不溶性物質（例えばアクリル、キチン）のマトリックスに包埋されているか、レーザー穴あけ技術またはマイクロカプセル化技術を用いてポリマーベースの錠剤に封入されているかにかかわらず、ＣＭＣに影響を及ぼさずに持続放出ＳＯＤＦを服薬遵守の観点からモニタリングできるようにすることができる。
・腸溶被覆（ＥＣ）：ＵＳＰの定義によれば、「腸溶被覆カプセルは、最初の２時間は１００％非崩壊を維持する必要がある」。

Ｄ．ＳＭＡＲＴ（商標）服薬遵守とＳＯＤＦ−口腔内崩壊錠（ＯＤＴ）
錠剤ベースおよびカプセルベースのＳＯＤＦに加えて、ＳＭＡＲＴ（商標）服薬遵守のためのもう１つの非常に魅力的な形態のＳＯＤＦは口腔内崩壊錠（ＯＤＴ）であり、ＯＤＴの場合、吸収は、典型的には迅速であり、周口膜および／または舌下領域で起こる。多くの固有の利点により、ＯＤＴはますます一般的な薬剤剤形になりつつある。実際に、実質的にあらゆる主要な治療薬クラスの薬剤が現在はＯＤＴを含む。大部分のＯＤＴは、ＡＰＩが口内で速やかに溶解する場合その苦い味を隠すためにＧＲＡＳ香味料（典型的には高沸点、低揮発度の化合物）を含む。薬剤（例えばＯＤＴ）において広く使用される香味料の例を以下の表１に示す。

香味料添加されたＯＤＴの主な利点は、服薬遵守を実証するために使用できる呼気マーカーを提供し得る無害な化学物質（ＧＲＡＳ香味料）を含むので、それらが既に「スマート」であることである。言い換えると、服薬遵守を実証するために大部分のＯＤＴについてＣＴＭまたはすでに販売されている薬の付加的なＣＭＣ変化または再パッケージングが必要ではない。さらに、ＯＤＴは、口に入れたとき典型的には速やかに溶解する（容易には流用するまたは「吐き出す」ことができない）ため、ＳＭＡＲＴ（商標）装置に内蔵された簡単な生体認証（例えば顔認識）と組み合わせた場合、ＯＤＴの溶解後に呼気中のＧＲＡＳタガントの即時（およそ数秒での）出現は服薬遵守を確定的に示す。

・国立医学図書館（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｌｉｂｒａｒｙ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、ＣｈｅｍｉＤｐｌｕｓ Ａｄｖａｎｃｅｄからのデータ
・ＥＳＴは、最新化学構造プログラム（ｓｏｐｈｉｓｔｉｃａｔｅｄ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｐｒｏｇｒａｍ）（ＣｈｅｍｉＤｐｌｕｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ）から推定した値を示す；それ以外は、値はすべて実験値である
・ＣＡＳ、ケミストリーアブストラクト番号（ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｂｓｔｒａｃｔ ｎｕｍｂｅｒ）；ＭＦ、分子式：ＭＷ、分子量；ＭＰ、融点；ｌｏｇ Ｐ、オクタノール−水係数；ＶＰ、蒸気圧；ＫＨ、ヘンリー則定数＝液相中の分析物の濃度（ＣＬｉｑ）／気相中の分析物の濃度（Ｃｇａｓ）
・世界で最も広く使用されている静脈内麻酔薬であるプロポフォールは、Ｘｈａｌｅがヒト呼気中でプロポフォール濃度を高感度に測定するＳＡＷセンサーを設計したため、参照化合物として含めている。

表１は、ＯＤＴを含む薬剤において香味料として広く使用される７つの高沸点ＧＲＡＳタガントの重要な物理化学特性を示す。標準的な錠剤ベースおよびカプセルベースの経口薬剤を使用した確定的服薬遵守のための理想的なタガントおよびタガント代謝産物は、単純な脂肪族アルコール（例えば２−ブタノール、２−ペンタノール）およびケトン（例えば２−ブタノン、２−ペンタノン）などの低沸点（＜１３０℃）のＧＲＡＳ香味料である。これらはｍＧＣ−ＭＯＳによって最も良好に測定される。これに対し、様々な技術的理由から、ｍＧＣ−ＭＯＳは表１に列挙された高沸点ＧＲＡＳ香味料には適さない。この群の化合物に関しては、ＳＡＷベースの検出技術がＳＭＡＲＴ（商標）服薬遵守のために理想的である。この技術の４つの鍵となる要素が、様々なＧＲＡＳ香味料を識別する卓越した化学的選択性を生じる：１）ＧＲＡＳ香味料のための選択的吸着剤、２）熱脱着（すなわちクロマトグラフィ）、３）ＧＲＡＳ香味料のための選択的ＳＡＷセンサーコーティング、および４）マルチセンサーシグナルプロセシング。化学兵器（例えば神経ガス、びらん剤、マスタード剤）などの他の高沸点化合物を検出するＳＡＷセンサーが現在世界中に配備されており、極めて堅固である（例えば正確で、コスト効果的であり、運搬可能で、耐久性があり、低消費電力である）。例えば、呼気プロポフォール濃度（０．１ｐｐｂ ＬＯＤ）を正確に測定して、この広く使用されている麻酔薬（表１）の分刻みの血中レベルを測定する携帯用ＳＡＷセンサーが、Ｍｉｎｅ Ｓａｆｅｔｙ Ａｐｐｌｉａｎｃｅｓ（ＨＡＺＭＡＴＣＡＤ；ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｍｓａｎｏｒｔｈａｍｅｒｉｃａ．ｃｏｍ／ｃａｔａｌｏｇ／ｐｒｏｄｕｃｔ１６６２０．ｈｔｍｌ）によって市販されている化学兵器検出器に類似したＳＡＷベースのセンサーと共に開発中である。服薬遵守システムのためのＳＡＷベースのＳＭＡＲＴ（商標）装置は非常に小さな運搬可能な（ｌｏｇｉｓｔｉｃａｌ）大きさ（ｆｏｏｔｐｒｉｎｔ）（例えば携帯電話サイズ）を有するように設計することができるが、ＳＭＡＲＴ（商標）装置の大きさはデスクトップ型の大きさの装置（約２”Ｈ×４”Ｗ×６”Ｌ）であり得る。

ＯＤＴ技術の開発に関して、多くの企業がパイオニアとなり、初期の革新者となってきた。ＯＤＴに組み込まれたＧＲＡＳ香味料の物理化学特性（例えばヘンリー則定数）および質量に依存して、当業者は大部分のタイプの香味料添加ＯＤＴに関してＳＡＷベースのＳＭＡＲＴ（商標）服薬遵守システムを開発することができる。用量反応関係の変動性における服薬遵守の役割を理解することにより、この個人向け医療ツールはいくつかの種類の薬剤開発プログラムにおいて様々な企業に有用であるはずであると期待される。具体的には、ＣＴＭのＣＭＣを変化させずに、多種多様なＯＤＴの確定的服薬遵守を測定することが実現可能である。ＳＡＷ技術は、口腔の舌下隙でのＯＤＴの溶解後に気相（呼気）においてＯＤＴ中の大部分の香味料の量を測定することができる。大部分のＯＤＴは約３０〜５００μｇの香味料を含む（表１）。我々は既に初期パイロット試験において、ニートエタノール５０μＬに溶解したＬ−カルボン、サリチル酸メチル、アントラニル酸メチルおよびベンズアルデヒド３０μｇおよび５００μｇが、舌の表面に置いた後、プロポフォールに関して最適化された（これらのＧＲＡＳ香味料に関して最適化されていない）ポリマーコーティングを有するＳＡＷセンサーにより、ヒト呼気中で容易に検出されることを実証した。これに対し、同じ質量のバニリンは弱いＳＡＷ反応を与えた。この所見は、ＳＡＷポリマーがこれらの分析物に関して最適化されていなかったことおよびバニリンの不利益な物理化学特性を考慮すると、驚くべきことではない。具体的には、呼気（気相）での測定という見地から、表１に列挙したＯＤＴで使用される７つのＧＲＡＳ香味料の中で、バニリンは群を抜いて最も不利益なヘンリー則定数を有する（Ｋ_Ｈ＝１１，３７２，０９３）。したがって、バニリンは、その物理化学特性（例えば高い水溶解度、低いｌｏｇ Ｐ、非常に低い蒸気圧）を考慮すると、口に入れた場合、液相にとどまり、気相には漏れ出さない圧倒的な傾向がある（さらなる考察については下記参照）。最後に、プロポフォールＳＡＷセンサーは、ＤＬ−メントール、Ｌ−カルボン、ＤＬ−メントール、シンナムアルデヒド、およびＤ−リモネンをそれぞれ含む、タイレノールクールカプレット、スペアミントチックタック、フレッシュミントチックタック、シナモンチックタック、およびオレンジチックタックの摂取を、口に入れた後、容易に検出したことに留意すべきである。

舌に載せた場合、ＯＤＴ中のバニリンの当該用量がヒト呼気中で検出可能な気相濃度を生じることができるかどうかを確定的に立証するため、呼気分析用の装置への直接呼出を可能にする、＄１Ｍ質量分析計（ＯｒｂｉＴｒａｐ、図１３）を利用した。最初のセットの実験で、我々は、バニリンがヒト呼気中で香味料の気相濃度の用量（ニートエタノール１０μＬに溶解した０、６、１２、１８、２４および３０μｇ）依存的上昇を生じることを確認した（上のパネル、図１４）。図１４の下のパネルでは、内部標準（半揮発性有機酸）がどのように６つの呼気の各々について一定なままであるかに注目されたい。２番目のセットの実験では、バニリン（ニートエタノール１０μＬに溶解した３０μｇ）が、舌の上に置いた後どの程度の期間ヒト呼気中に存在するかを検討した（図１５）。バニリンはヒト呼気中に≒２分間存在すると思われる。

合わせて考慮すると、これらの所見は、ＯＤＴにパッケージされた場合の表１に列挙するＧＲＡＳ香味料の低用量でさえも、実行可能なＳＡＷベースの服薬遵守システムを開発することが可能であることを示す。

前記の一般的説明を考慮すると、本発明が少なくとも以下の特定実施形態を含むことが認識される：

マーカー組成物と医薬品有効成分（ＡＰＩ）を含む固体経口剤（ＳＯＤＦ）であって、マーカー組成物とＡＰＩが互いに直接接触していない固体経口剤（ＳＯＤＦ）。好ましくは、マーカー組成物は、直接検出可能な呼出呼気薬剤服用マーカー（ＥＤＩＭ）、または代謝によってＥＤＩＭに変換されるマーカー、またはその両方を含む。本発明による好ましい実施形態では、ＳＯＤＦは、ＳＯＤＦの服用後直接検出可能なＥＤＩＭおよび代謝活性後にＥＤＩＭに変換されるマーカーの両方を含む。

好ましくは、ＳＯＤＦは、（ａ）ＡＰＩを含む錠剤、（ｂ）ＡＰＩを含むカプセル、または（ｃ）ＡＰＩを含む粒子のいずれかを含有し、マーカー組成物は、（ａ）錠剤、（ｂ）ＡＰＩを取り囲むコーティング、（ｃ）カプセル、（ｄ）遊離粒子（ｌｏｏｓｅ ｐａｒｔｉｃｌｅｓ）、（e）錠剤中に含まれる粒子、（ｆ）カプセル中に含まれる粒子、（ｇ）ＡＰＩを取り囲む粒子、ここでマーカー粒子とＡＰＩは、その両方を含むカプセル中に含まれる、および（ｈ）それらの組合せ、から成る群より選択される形式で存在する。

本発明による特に好ましい実施形態では、ＳＯＤＦは図２または３に示す形態のいずれかから選択される形態を有する。

本発明による好ましい実施形態では、マーカーは、ＳＯＤＦが口腔内崩壊錠（ＯＤＴ）である場合は呼出呼気薬剤服用マーカー（ＥＤＩＭ）を生じさせる香味料を含み、またはＯＤＴでない場合は、マーカーは、確定的服薬遵守モニタリングのために少なくとも１つの第二級アルコールおよび少なくとも１つのケトンを含み、ここで第二級アルコールおよびケトンは、各々ＳＯＤＦに含まれる用量で非毒性である。そのような実施形態では、ケトンは呼出呼気薬剤服用マーカー（ＥＤＩＭ）として対象の呼出呼気中で直接検出可能であり、第二級アルコールは、アルコールのケトン代謝産物への代謝後にＥＤＩＭとして検出可能である。好ましくは、第二級アルコールは、２−プロパノール、２−ブタノール、２−ペンタノール、３−ペンタノール、３−メチル−２−ブタノール、３−ヘキサノール、２−ヘキサノール、３−メチル−２−ペンタノール、４−メチル−２−ペンタノール、２，４−ジメチル−３−ペンタノール、３−メチル−３−ヘキサノール、２，６−ジメチル−４−ヘプタノール、２−ヘプタノール、３−ヘプタノール、４−ヘプタノール、５−メチル−３−ヘプタノール、６−メチル−３−ヘプタノール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール、４−イソプロピルシクロヘキサノール、およびトリメチルシクロヘキサノールから成る群より選択される。好ましくは、ケトンは、２−プロパノール、２−ブタノール、２−ペンタノール、３−ペンタノール、３−メチル−２−ブタノール、３−ヘキサノール、２−ヘキサノール、３−メチル−２−ペンタノール、４−メチル−２−ペンタノール、２，４−ジメチル−３−ペンタノール、３−メチル−３−ヘキサノール、２，６−ジメチル−４−ヘプタノール、２−ヘプタノール、３−ヘプタノール、４−ヘプタノール、５−メチル−３−ヘプタノール、６−メチル−３−ヘプタノール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール、４−イソプロピルシクロヘキサノール、およびトリメチルシクロヘキサノールから成る群より選択される第二級アルコールのケトンである。

ＳＯＤＦがＯＤＴである、ある実施形態では、マーカーは、バニリン、エチルバニリン、シンナムアルデヒド、ベンズアルデヒド、アントラニル酸メチル、サリチル酸メチル、メントン、ＤＬ−メントール、Ｄ−リモネン、Ｌ−カルボン、またはそれらの組合せから成る群より選択される。本明細書で除外されない限り、最初の実施形態に含まれる物質は他のどのような実施形態にも含まれてよいことが認識される。

加えて、数個のハード錠剤および／またはカプセルを一つのＳＭＡＲＴ（商標）薬剤（例えばスタチン、血圧薬およびアスピリンを含む「ライフスタイル」薬）にパッケージできることが認識される。これは、認知機能が低下しており、複数の薬剤の服薬遵守を毎日（または定期的に）監視しなければならない一部の部分母集団では特に好都合である。

同様に、本発明による方法は、対象の投薬レジメンの遵守をモニタリングするために上述したＳＯＤＦを利用することが認識される。これは以下を含む：
（ｉ）マーカー組成物と医薬品有効成分（ＡＰＩ）を含み、マーカー組成物とＡＰＩが互いに直接接触していない、固体経口剤（ＳＯＤＦ）を対象に提供すること。マーカーは、呼出呼気薬剤服用マーカー（ＥＤＩＭ）として対象の呼出呼気中で直接検出可能であるか、または代謝によってＥＤＩＭに変換されるか、またはその両方である；および
（ｉｉ）前記直接検出可能なＥＤＩＭまたは前記代謝によって生成されるＥＤＩＭまたはその両方を検出するために前記対象の呼出呼気をモニタリングすること。

そのような方法を実施する場合、当業者は、上述した様々な好ましい実施形態のＳＯＤＦを使用し得ることを認識する。

本発明による方法は、一つのＳＭＡＲＴ（商標）薬剤（例えばスタチン、血圧薬およびアスピリンを含む「ライフスタイル」薬）にパッケージされた数個のハード錠剤および／またはカプセルを含むＳＯＤＦを用いて実施し得る。本発明によるそのような実施形態では、対象の服薬遵守および代謝状態について独自の追加情報を得るために、代謝活性後に生成されるＥＤＩＭに対する直接検出可能なＥＤＩＭの比率をモニタリングしてもよい。

実施例の章において本明細書中以下で提供する詳細ならびに本明細書中上記で述べた特定実施形態に関する詳細が、誤って本発明に対する限定と解釈されないことを確実にするため、以下の付加的な考慮事項をここで述べる：

様々な剤形への添加物が、服薬遵守を可能にするマーカー（ａｄｈｅｒｅｎｃｅ ｅｎａｂｌｉｎｇ ｍａｒｋｅｒｓ）（ＡＥＭ）に加えて、増粘剤／結合剤機能を提供することによりＳＭＡＲＴ（商標）ＳＯＤＦ中のＡＥＭ製剤を安定化する賦形剤として必要であり得る。医薬製剤において標準的であり、広く使用される典型的な増粘剤／結合剤の例は、米国食品医薬品局によって公表されているＦＤＡ不活性成分（ｉｎａｃｔｉｖｅ ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ）（ＩＩＧ）データベース（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／Ｄｒｕｇｓ／ＩｎｆｏｒｍａｔｉｏｎＯｎＤｒｕｇｓ／ｕｃｍ１１３９７８．ｈｔｍ）または米国薬局方（ＵＳＰ；ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｕｓｐ．ｏｒｇ／ｕｓｐ−ｎｆ）に列挙されているものを含むが、これらに限定されない。結合剤／増粘剤として働くことができる賦形剤の好ましい例は、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース（ＣＭＨＥＣ）、ヒドロキシエチルカルボキシメチルセルロース（ＨＥＣＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、メチルヒドロキシエチルセルロース（ＭＨＥＣ）、およびメチルヒドロキシプロピルセルロース（ＭＨＰＣ）などの、セルロースエーテルポリマーを含むが、これらに限定されない。

一般に、それゆえ、当業者は、本開示に基づき、本発明によるＳＯＤＦが、ＳＯＤＦ中で、また、最終剤形における安定性および／または適合性を増強し、マーカーの服薬遵守モニタリング機能を保持するおよび／または増強することを条件として、マーカー組成物とＡＰＩが互いに直接接触しないことを確実にする、任意の賦形剤を含んでもよいことを認識する。本発明によるＳＯＤＦに含まれるＡＥＭは、好ましくは、一般に安全な化合物と認められ（ＧＲＡＳ化合物）、その例は、アルコールおよびケトン（好ましくは第二級アルコール、第三級アルコール、および第二級ケトンから選択される）を含むがこれらに限定されない。加えて、当業者は、これらのマーカーが、重水素化マーカーを含むがこれに限定されない非通常（ｎｏｎ−ｏｒｄｉｎａｒｙ）（しかし好ましくは非放射性）同位体、および酸素、炭素、窒素等の非通常同位体を含むマーカーを含み得ることを認識する。言うまでもなく、一部の特定の適用に関しては、放射性マーカーも、当然ながら、臨床試験における一般的な消費のため、および一般的な服薬遵守モニタリングの任意の他の形式において（医薬品に関する服薬遵守モニタリングを含むがこれに限定されない）使用することができ、これには、液体または固体（例えば粉末）ＡＥＭまたは服薬遵守製剤、カプセル殻に包埋されたＡＥＭまたは服薬遵守製剤、および／またはカプセルの外側に被覆、噴霧および／または塗布されたＡＥＭまたは服薬遵守製剤を含む、カプセルによるＡＥＭまたは服薬遵守製剤の経口送達のためを含む、臨床試験および疾患の管理と予防、薬物転用（ｄｒｕｇ ｄｉｖｅｒｓｉｏｎ）、薬物相互作用および薬物代謝の評価、偽造防止、胃内容排出、治療薬モニタリングにおける使用が含まれる。

マーカーとしてのＧＲＡＳ化合物の使用は、ＡＥＭを測定するために使用される分析技術がそのような香味料の含有によって乱されないことを条件として、ＯＤＴに加えて舌下錠およびチュアブル錠用を含めて、ＳＯＤＦを含むＯＤＴにおける香味料の使用を排除しないことがさらに認識される。

本明細書で提供するＳＯＤＦへの構造的アプローチは、ＡＰＩへの影響を最小限に抑え、ＣＭＣを変化させない、ＳＯＤＦへのマーカー組成物の容易な組込みを可能にする。これらの技術および形状は、マーカー組成物を含むより小さなカプセルをカプセル殻の非充填部分に固定することを含むが、これに限定されない。これはまた、充填のために使用可能な容積を最大化する。ＳＯＤＦへのさらなる構造的アプローチは、カプセルインカプセル戦略、マーカーをカプセル殻に包埋すること、マーカーを含むコーティングを錠剤に付加するまたは既存のコーティングにマーカーを組み込むこと、および錠剤またはカプセルの外側にマーカーを被覆／噴霧／塗布することを含むが、これらに限定されない。

下記の実施例の章で示すように、本開示は、ＳＡＷセンサーを使用して服薬遵守を実証する手段として模擬舌下（ＳＬ）錠においてＧＲＡＳ香味料（例えばＤ−リモネン、サリチル酸メチル、およびＤ−リモネン±サリチル酸メチル）を検出する実行可能性を明らかにする。

さらに、第二級（２°）アルコールおよび第二級ケトン、第三級（３°）アルコール、およびそれらの組合せを服薬遵守マーカー（ＡＥＭ、ａｄｈｅｒｅｎｃｅ ｅｎａｂｌｉｎｇ ｍａｒｋｅｒｓ）として使用してもよいことが本開示から認識される。好ましい第二級アルコールは、２−プロパノール、２−ブタノール、２−ペンタノール、３−ペンタノール、２−メチル−２−ブタノール、３−メチル−２−ブタノール、３，３−ジメチル−２−ブタノール、３−ヘキサノール、２−ヘキサノール、３−メチル−２−ペンタノール、４−メチル−２−ペンタノール、２，４−ジメチル−３−ペンタノール、２−メチル−３−ヘキサノール、２，６−ジメチル−４−ヘプタノール、２−ヘプタノール、３−ヘプタノール、４−ヘプタノール、５−メチル−３−ヘプタノール、６−メチル−３−ヘプタノール、２，３，４−トリメチル−３−ペンタノール、シクロブタノール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール、シクロヘプタノールを含むがこれらに限定されない、ＧＲＡＳ化合物であるものである。

好ましいケトンは、例えば２−ペンタノン、ならびに本明細書で図４および５に示す他のものを含むがこれらに限定されない、ＧＲＡＳ化合物であるものである。

好ましい第三級アルコールは、ｔｅｒｔ−ブタノール（２−メチル−２−プロパノール）、３−メチル−３−ペンタノール、２−メチル−２−ペンタノール、２，６−ジメチル−４−ヘプタノール（ロリトール）を含むがこれらに限定されない、ＧＲＡＳ化合物であるものである。

２−ペンタノンは、例えば、製剤に含まれる場合、呼気中に未変化で呼出され（すなわち呼気中に出現するために代謝を必要としない）、一次マーカーとしてまたは別のマーカーと組み合わせた確認もしくは付加的なマーカーとして役立つ。例えば、２−ペンタノンは、ｔ−ブタノール（ｔ−ブタノールから２−ブタノンがＡＤＨによって生成される）と共に使用した場合、そのような機能を果たす。第三級アルコールは、ケトンとほとんど同じように服薬遵守マーカーとして呼気中に現れるので、ケトンと類似または同一の機能的能力で本発明において有用である。第一級および第二級アルコールと異なり、第三級アルコールは第１段階過程（Ｐｈａｓｅ １ ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ）によって酸化されず、それゆえ未変化で呼気中に現れる。第三級アルコールのごく一部は第２段階代謝（例えばグルクロン酸化によるヒドロキシル基の直接抱合）を受けると考えられるが、服薬遵守組成物に含まれる第三級アルコール質量の大部分は未変化であり、呼気中に出現する。食品データベース（Ｌｅｆｆｉｎｇｗｅｌｌ ＆ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｆｌａｖｏｒ−Ｂａｓｅ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ，２００７）に列挙されているいずれの第三級アルコールもこの目的のために有用である。

信頼できるＬｅｆｆｉｎｇｗｅｌｌ ＆ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｆｌａｖｏｒ−Ｂａｓｅ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ，２００７に含まれる第二級アルコール（例えば図４および５参照）を使用してよいが、ＧＲＡＳ化合物である第二級アルコールが好ましいことは認識される。

ＧＲＡＳ香味料（表１に示すものを含むがこれらに限定されない）は、ＯＤＴ、ＳＬおよびチュアブル錠に含めるために有用である。これらの状況では、ＥＤＩＭがＧＲＡＳ香味料そのものであることが認識される。食品または薬剤において独特の風味を与えるために使用されるいかなる化合物もこの目的のために使用できるが、ＧＲＡＳ（食品に対して安全）として明確に列挙されているものが、やはり、好ましい。

当業者は、本開示に基づき、表１に列挙する化合物（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｅｎｔｉｔｉ）をわずかに改変したものが数多く存在することを認識し、それらは本発明に従って好都合に使用することができる。例えば、食品データベースに存在する、メントンおよびメントールはこの目的のために有用である。Ｌｅｆｆｉｎｇｗｅｌｌデータベースをこの目的ために参照し得る。１５０℃またはそれ以上の沸点を有するＧＲＡＳ香味料は、ＯＤＴ、ＳＬおよびチュアブル錠のために有用である。

ＡＥＭ製剤を、本明細書で「ＡｄｈＣａｐ」と称する、服薬遵守カプセルに入れる場合、いずれにしても、カプセル（例えばＣａｐｓｕｇｅｌ ＤＢ ｃａｐ（登録商標）、ＬｉＣａｐ（登録商標）またはＣｏｎｉＳｎａｐ（登録商標））の空間を無駄にする領域内にそれらを入れることが好ましい。この方法で、製薬会社は、臨床試験材料のために使用するカプセルの最大容積を獲得するとともに、既に開発されている自動製造充填工程がなおＡｄｈＣａｐに関しても機能する。例えば、オーバーカプセル化および臨床試験材料（ＣＴＭ）を盲検化するための一般的に使用されるカプセルは、サイズＡＡのＤＢＣａｐ（登録商標）である。どのような構造でも、ハードゲルまたはソフトゲルであるかにかかわらず、服薬遵守を可能にするマーカー、ＡＥＭ、製剤を含む別のカプセル、ゲルキャップ等は、好ましくはサイズＡＡ ＤＢＣａｐ（登録商標）カプセルのキャップの最も先端部分に位置する。したがって、サイズＡＡ ＤＢＣａｐ（登録商標）カプセルの先端半分に落とし込まれたＡＥＭを含むゲルキャップは、プラセボまたはＡＩＰ製剤を収容するために使用可能な充填容積にマイナスの影響を及ぼすことなく、サイズＡＡ ＤＢカプセルのより大きな下部の部分にプラセボ、ＡＰＩ製剤等を充填することを可能にする。

当業者は、マーカーがＡＰＩと適合性であることが公知の場合、これらの成分を本発明による所与の剤形中で互いに接触させてもよいことを認識する。

本明細書中で、特定の製造者の商標名を含む、および一部の場合には、特定の寸法を含む、特定の製造者から入手可能なカプセル等に言及するが、当業者は、それに関して本明細書で提供する考察および開示が限定ではないことを認識する。したがって、いずれの製造者からのカプセルも、存在する場合は活性治療薬、および服薬遵守を可能にするマーカーが所与の製剤またはＳＯＤＦの貯蔵寿命内で相互作用しないことを条件とし、ならびにそのような材料の品質および寸法が本明細書で概説する形状要件および適切な規制当局の形状要件を満たすのに十分であることを条件として、本発明による使用のために適切であり得る。

本明細書で提供する例示的な開示を含むがこれらに限定されない、本発明の開示は、少なくとも以下の結論を支持する：
１．医薬品において一般的に認められるＧＲＡＳ香味料は、ＳＭＡＲＴ（商標）服薬遵守システムを用いて服薬遵守を実証するために容易に使用することができる。
２．多くのタイプのＧＲＡＳ香味料を安定に含む粉末（例えばサリチル酸メチルを含むＦＯＮＡウィンターグリーン粉末）は、多くのタイプの医薬品の製造において一般的に使用される。これらのタイプの粉末は、ＧＲＡＳ香味料が製剤（ｄｒｕｇ ｐｒｏｄｕｃｔ）に安定に組み込まれた、風味づけされた医薬剤形（ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）（例えばＡｌａｖｅｒｔ（登録商標）フレッシュミント）の製造においてしばしば用いられる。
３．特に、ＧＲＡＳ香味料は、主として口の中で溶解することによって体内に吸収される、口腔内崩壊錠（ＯＤＴ）、舌下（ＳＬ）錠およびチュアブル錠を含むがこれらに限定されない、錠剤中の医薬品有効成分（ＡＰＩ）の潜在的に苦い味を隠すことができる風味を与えるためにしばしば使用される。これらの錠剤（例えばＯＤＴ、ＳＬ錠およびチュアブル錠）が口の中で溶解した場合、気相濃度の、関連するＧＲＡＳ香味料を呼気中に速やかに遊離させ、それらは、質量分析法および、ＳＭＡＲＴ（商標）服薬遵守システムにおいて使用される、携帯用弾性表面波（ＳＡＷ）センサー装置を含むがこれに限定されない、携帯用センサー装置の両方によって容易に検出可能である。
４．ＳＭＡＲＴ（商標）服薬遵守システムにおける、携帯用センサー（例えばＳＡＷ）装置による呼気中のマーカーの容易な検出は、製薬会社によって錠剤（例えばＯＤＴ）に通常組み込まれるＧＲＡＳ香味料の量がシステムを機能させるのに十分であることを示す。例えば、１つの例は、携帯用ＳＭＡＲＴ（商標）ＳＡＷセンサーを使用して口の中のＡｌａｖｅｒｔ（登録商標）フレッシュミントＯＤＴの存在を検出することを示す。加えて、ＳＡＷ装置は、舌の表面に置いた後の低質量（最終医薬錠剤への組込みに適した）のＦＯＮＡウィンターグリーン粉末の存在を容易に検出することができる（例えばＳＡＷセンサーによるサリチル酸メチルの検出）。

要約すると、これらのデータは、呼気中のマーカーを検出することによって服薬遵守を実証する、ＳＭＡＲＴ（商標）服薬遵守システムが技術的に実現可能であるという情報を提供する。

本発明を実施する最良の方法を含めて、本発明を上記で一般的に説明したが、以下の支持される例は、当業者が本発明をそのすべての範囲にわたって実施することをさらに可能にするために提供される。この詳細な書面での説明および実施を可能にする開示は、しかしながら、本発明を限定することを意図しない。むしろ、本発明の範囲の理解のために、当業者は付属の特許請求の範囲およびそれらの等価物を参照されたい。
［実施例１］
舌下薬剤の服薬遵守を実証するためのＤ−リモネンおよびサリチル酸メチルのＳＡＷ検出の使用
要約
自己モニタリングおよび治療報告（ＳＭＡＲＴ（商標））は、ＦＤＡが指定する直接食品添加物（例えばＧＲＡＳ香味料）を医薬品有効成分（ＡＰＩ）と共投与（ｃｏａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ）し、携帯（ｈａｎｄｌｅｄ）センサーによって検出できる呼気マーカーを生成して、服薬遵守を実証するという概念である。呼気マーカーは、添加物自体または添加物の代謝産物のいずれかであり得る。舌下（ＳＬ）錠を含む口腔内崩壊錠（ＯＤＴ）に関して、香味料は呼気マーカーを生成する実体として機能し得る。本試験の目的は、特異的に香味料添加されたＳＬ薬剤の服薬遵守を実証するために弾性表面波（ＳＡＷ）センサーを使用することの実行可能性を見極め、実行可能な場合は、パイロット臨床試験においてその使用を評価することであった。

試験は２つの明確な目的を含んだ。目的１では、ＳＡＷセンサーと２つのモデル香味料、Ｄ−リモネンおよびサリチル酸メチルとの相互作用を特性づけ、試験溶液および粉末製剤のＳＬ投与後のこれらの香味料の用量反応関係および呼気動態を測定した。これらの結果を指針として用いて、３つの異なるＳＭＡＲＴ（商標）プラセボＳＬ製剤（Ｄ−リモネン、サリチル酸メチル、Ｄ−リモネン＋サリチル酸メチル）を設計し、調製した。目的２では、前向き二重盲検無作為化試験（Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ，ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｓｔｕｄｙ）において、これら３つのＳＭＡＲＴ（商標）プラセボＳＬ製剤および揮発性香味料を含まない２つのさらなるプラセボＳＬ製剤を８名の試験参加者のコホートに対して各来院時に投与し、各々の投与を異なる日に３回反復して、合計２４の被験者来訪および１２０の所見について実施した。試験の完了後、すべてのＳＡＷデータを収集し、ブラインドされた（ｂｌｉｎｄｅｄ）研究者に提供して、研究者はこの情報を用いて各々のＳＡＷデータ結果に関していずれの製剤が舌下投与されたかを予測した。

Ｄ−リモネンとサリチル酸メチルの同時測定のための最適ＳＡＷセンサー構成（例えば検出器コーティング、濃縮器パッキング材料）をこの試験において使用し、経時的に優れた感度を維持することが認められ、各々の香味料を検出するためにサリチル酸メチル３ｎｇおよびＤ−リモネン１０ｎｇしか必要としなかった。Ｄ−リモネンと比較して、ＳＡＷセンサーはサリチル酸メチルに対して３〜５倍高感度であり、サリチル酸メチルはＳＬ粉末製剤においてより大きな固有の安定性を示した。Ｄ−リモネンの高い揮発度のため、溶液ベースの投与実験によって当初に予測されたよりも高い濃度でＳＬ製剤に添加する必要があり、また損失を防ぐために使用の直前に粉末に組み込むことが必要であった。プラセボＳＬ粉末の各々３０ｍｇのアリコート中、サリチル酸メチル３０μｇとＤ−リモネン２００μｇの組合せを、臨床パイロット試験（目的２）において使用する最終ＳＭＡＲＴ（商標）ＳＬ製剤に選択した。

８名の被験者の臨床試験からのＳＡＷデータを精査した後、ブラインドされた研究者は、すべての所見にわたっていずれのＳＬ製剤が各被験者に与えられたかを正確に同定することができた（１２０／１２０）。ＳＬ粉末投与後のＤ−リモネンおよびサリチル酸メチルの認められた呼気濃度の大きな変動性にもかかわらず、ＳＡＷセンサーの性能および異なる製剤を定性的に同定する能力には識別可能な差がなかった。携帯ＳＡＷセンサーは、１００％感度および１００％特異度を実証した。ＳＡＷセンサーは、中程度から重い試料負荷までに関して安定で耐久性があることを証明し、ＳＬ薬剤の服薬遵守をモニタリングするための香味料ベースのＳＭＡＲＴ（商標）服薬遵守システムが実行可能であることを成功裏に実証した。

この実施例に含まれる表は、本明細書の本文の残りの部分とは番号が連続しておらず、本明細書での表への言及は、本開示の本文の残りの部分における表ではなく、この実施例に含まれる表に対してであることに留意されたい。

本試験の詳細
自己モニタリングおよび治療報告（ＳＭＡＲＴ（商標））服薬遵守システムは、呼出呼気を使用して服薬遵守をモニタリングする手段を提供するために開発された。ＳＭＡＲＴ（商標）服薬遵守システムでは、特定のＦＤＡが指定する直接食品添加物（例えばＧＲＡＳ香味料）を医薬品有効成分（ＡＰＩ）と共投与する。ひとたび口腔内に導入されるかまたは身体によって吸収されると、これらの香味料は、香味料自体または香味料の代謝産物のいずれかとして、呼気中に現れるマーカーを生成し、それによりＡＰＩの服薬遵守のマーカーとして働く。これまでに、カプセル、錠剤、口腔内崩壊錠（ＯＤＴ）、および局所ゲルを使用したプロトタイプのＳＭＡＲＴ（商標）型薬剤が創製され、検討されている。
舌下（ＳＬ）錠は、口腔底を覆う粘膜を介して薬剤を全身に送達するＯＤＴのクラスである。ＳＬ錠は、ＡＰＩの苦い味を隠すためおよび患者の受容性を改善するためにしばしば香味料が添加される。ＳＬ錠の溶解後、これらの香味料が放出され（ＡＰＩと共に）、香味料の物理化学特性に依存して様々な時間口内に存在する。具体的には、口腔内の香味料の気相濃度はそのヘンリー則定数（すなわちＫ_Ｈ；揮発度、イオン化、親油性および水溶解度を含む、重要な物理化学的因子による気相対液相の分配）に依存する。これらの香味料はＡＰＩと共に放出されるので、それらは潜在的にＳＭＡＲＴ（商標）服薬遵守マーカーとして機能し得ることが認められた。
Ｘｈａｌｅ弾性表面波（ＳＡＷ）センサーは、環境大気からヒトの呼出呼気までにわたる気相試料中の半揮発性化合物の濃度を測定するために開発された。味とにおいの両方の感覚を与えるために、香味料はしばしば半揮発性化合物である。ＳＡＷセンサーは、いくつかの一般的に使用される香味料（例えばサリチル酸メチルおよびアントラニル酸メチル）の極微量（１０億分の１）レベルを検出することができる。このレベルの感度を考慮すると、ＳＬマトリックスへの、適切なＫ_Ｈ値を有する香味料のマイクログラム量の組込みは、確実に検出可能なＳＡＷシグナルを生成すると予想された。
Ｄ−リモネンおよびサリチル酸メチルは、それらの物理化学特性が呼気中でのＳＡＷセンサーによる検出を可能にするので、興味深いマーカー化合物であると考えられる。それゆえ、本発明人は、特定のＳＬ錠の使用を疑いなく示すこれらの２つの香味料の適切な用量を使用して特徴的な呼気パターンを作製することが理論的で可能であると考えた。
本試験の目的は、ＳＬ錠についての潜在的な服薬遵守マーカーとしてのＤ−リモネンおよびサリチル酸メチルの実行可能性の初期検討を行い、臨床試験においてＳＬ薬剤の服薬遵守をモニタリングするためにＳＡＷベースのシステムを使用することの実現可能性を確認することであった。

材料および方法
被験物質および製剤
メタノール（ＨＰＬＣグレード）はＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから購入した（ロット番号０９６６０９）。エタノール（ＵＳＰグレード）はＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから購入した（ＡＡＰＥＲ Ａｌｃｏｈｏｌ ａｎｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｓｈｅｌｂｙｖｉｌｌｅ，ＫＹ）によって製造された、ロット番号０７Ａ３０２３）。バニリン（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド）はＳＡＦＣ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯから購入した（ロット番号ＭＫＢＧ１３５６Ｖ）。サリチル酸メチル（メチル−２−ヒドロキシベンゾエート、ＣＡＳ １１９−３６−８）はＳＡＦＣ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から購入した（ロット番号ＭＫＢＧ１３３５Ｖ）。Ｄ−リモネン（４−イソプロペニル−１−メチルシクロヘキセン、ＣＡＳ ５９８９−２７−５）はＳＡＦＣ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から購入した（ロット番号ＭＫＢＢ４９４４Ｖ）。プラセボＳＬ粉末マトリックスは、これらのタイプの製剤において標準的な、広く使用されている賦形剤を含んだ。ＳＬマトリックスは、認定薬局、Ｗｅｓｔｌａｂ Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｇａｉｎｅｓｖｉｌｌｅ，ＦＬ）によってバニリンと共におよびバニリンなしで調合された。

試験施設
すべての試験は、Ｎａｎｏｓｃａｌｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆａｃｉｌｉｔｙ ａｔ ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｆｌｏｒｉｄａ（Ｇａｉｎｅｓｖｉｌｌｅ，Ｆｌｏｒｉｄａ）において実施された。西部施設内臨床試験審査委員会（Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ｒｅｖｉｅｗ Ｂｏａｒｄ）（ＷＩＲＢ）による承認後、ヒト試験参加者から同意を得て、これら参加者が目的１（プロトコル２０１００１４０）および目的２（プロトコル２０１２０６５８）に組み入れられた。

機器類
４つのプロトタイプのＳＡＷ装置をこれらの試験で利用した。表１に示すように、各々のＳＡＷ装置は同一の濃縮器、パッキング材料および専用の検出器表面コーティングで構成された。濃縮器、パッキングおよび表面コーティングのこの構造は、ナノグラム量の両方の香味料を検出し、サリチル酸メチルからＤ−リモネンを分離するその能力から選択した。各ユニットは、サンプリング流量、温度プログラム、およびサイクル時間に関して同じであった。ＳＡＷ装置１を目的１のすべての試験および目的２の試験の一部に使用した。装置２、３および４は目的２においてのみ使用した。

液体クロマトグラフィ質量分析は、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）ＬＴＱ Ｏｒｂｉｔｒａｐ ＸＬと連結したＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ（Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）シリーズ２００ ＬＣシステム（図１６）を用いて実施した。

標準溶液およびスパイク溶液の調製
香味料の原液を、較正した化学てんびんで所望量のニートＤ−リモネンまたはサリチル酸メチルを５０ｍＬメスフラスコに計り取り、ＵＳＰエタノールで容量に希釈することによって調製した。これらの原液を保存のために４０ｍＬバイアルに移した。標準およびスパイク溶液を、較正したピペットを用いた段階希釈によってこれらの原液から調製した。原液、標準溶液およびスパイク溶液を、調製後４℃にて気密バイアル中で保存した。

ＳＡＷセンサーの較正および検出器反応の測定
既知の質量のＤ−リモネンおよびサリチル酸メチルを濃縮器の注入口に直接注入することによってＳＡＷセンサーを較正した。３〜３００μｇ／ｍＬ（メタノールに溶解）の濃度にわたるＤ−リモネンおよびサリチル酸メチルの１μＬアリコートを注入し、トラップに導入した各香味料３〜３００ｎｇに対応する検量線を作成した。

香味料および他の揮発性化合物を測定することに加えて、センサーに内蔵された２つのＳＡＷ検出器は、サンプリングを実施する間に弁の開閉によって生じる流量の変化に反応する。これらの変化は、すべての試料について生の検出器出力に再現可能なアーチファクトを生じさせる。図１７に示すように、対象となる化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｏｆ ｉｎｔｅｒｅｓｔ）によって生じた反応をこれらのバックグラウンドアーチファクトから単離するために、空試験（ｂｌａｎｋ ａｉｒ ｒｕｎ）を標準試験から常に差し引いた。

ベースラインを差し引いたＳＡＷトレースに残るピークの高さを測定し、標準反応を決定した。
目的１全体を通して、試料負荷を漸増してセンサー性能の変化を追跡する各々の使用の前に、ＳＡＷ装置１で複製標準曲線（ｒｅｐｌｉｃａｔｅ ｓｔａｎｄａｒｄ ｃｕｒｖｅｓ）を得た。
ＳＡＷセンサーは独自の表面コーティングを有する２つの独立した並行検出器を含むので、２つの同時ピークを、香味料がセンサーを通過する各々の時点で記録した。これらの同時ピークの高さ比は各々の検出器の表面コーティングに対する香味料の相対的親和性の結果であり、Ｄ−リモネンとサリチル酸メチルに関して異なる。このピーク高さ比は香味料濃度とは無関係であり、各香味料を定性的に同定する手段として使用した。

目的１：Ｄ−リモネンとサリチル酸メチルを含む溶液の舌下投与に関する用量反応関係および呼気動態の測定
４名の試験参加者においてＤ−リモネンとサリチル酸メチルを含む溶液の舌下投与後に用量反応関係を測定した。各々の用量反応測定について、標準量のＤ−リモネン、サリチル酸メチルおよび／またはバニリンを含むエタノール水溶液の２０μＬアリコートを、参加者が自動分注器を用いて舌下に入れ、口を閉じた。溶液の投与の５秒後に、参加者は１回５秒間の呼気をＳＡＷセンサーに吹き込んだ。その後の呼気試料を、溶液を入れた５０、９５、１４０および１８５秒後に収集した。参加者は、試料を提供しないときも口を閉じたままであり、収集期間中は口で呼吸することまたは話すことを差し控えた。各参加者は、表２に示す溶液についてこのプロトコルを反復した。加えて、個人内での再現性を評価するためにより有望な溶液（７、１２および１６）を三重に試験した。

完了後、目的１からの結果を使用して、目的２における粉末実行可能性試験に必要なＤ−リモネンおよびサリチル酸メチルの適切な用量を決定した。これらの実行可能性試験および臨床試験製剤の選択を以下で詳述する。

目的２：ＳＡＷセンサーの臨床試験評価
目的２の狙いは、８名の試験参加者のコホートにおける５つの異なるＳＬプラセボ製剤（表３）の投与後に、それらを正しく同定するために４つのＳＡＷ装置を使用した呼気中の香味料の検出を評価することであった。各来院日の始めに、参加者を４つのＳＡＷ装置の１つに無作為に割り当て、呼気試料を収集して、分析した。装置の使用に関する指示説明期間後、参加者に、来院日に５つのＳＬプラセボ製剤（表３）のシリーズを無作為に投与した。

ブラインドされた研究者が、試験製剤をマイクロ遠心チューブに含まれる３０ｍｇ粉末アリコートとして所定のランダムな順序で投与した。試験粉末中のＤ−リモネンおよびサリチル酸メチルの量をより正確に管理するため、アリコートを試験参加者に与える直前に香味料を添加した。製剤１および２はＷｅｓｔｌａｂ Ｐｈａｒｍａｃｙによって調製され、供給された。製剤３は、３０ｍｇ／ｍＬのサリチル酸メチルを含むＵＳＰグレードのエタノール溶液の１μＬアリコートを、Ｗｅｓｔｌａｂ Ｐｈａｒｍａｃｙによって供給されたバニリン含有プラセボＳＬ粉末の３０ｍｇアリコートに添加することによって調製した。製剤４は、エタノール中のＤ−リモネンの２００ｍｇ／ｍＬ溶液の１μＬアリコートをバニリン含有粉末に添加することによって調製し、製剤５は、３０ｍｇ／ｍＬサリチル酸メチルおよび２００ｍｇ／ｍＬ Ｄ−リモネンを含むエタノール溶液の１μＬアリコートをバニリン含有粉末に添加することによって調製した。香味料を粉末全体に分布させ、粉末の凝集が起こらなかったことを確実にするため、スパイク溶液の添加後に粉末製剤を手早く撹拌した。一貫性を維持するため、製剤１および２をＵＳＰエタノールのμＬアリコートで「スパイク」し、同様の方法で混合した。

各製剤を投与する前に、各試験参加者からＳＡＷ装置によって分析する５秒間のベースライン呼気試料を得た。次に、各被験者に、粉末製剤を舌下に入れ、口を閉じて、１５秒間粉末を溶解させるように指示した。その後、試験参加者から分析のためにＳＡＷ装置に２回目の呼気試料を得た。研究者は、次の製剤を投与する前に呼気試料が適切に収集されたことを確認した。各製剤の投与の間に５〜１０分間の最小ウォッシュアウト期間を使用し、これにより口腔から香味料が除去された。各試験参加者は異なる日に３回の来院を完了し、目的２のために合計１２０の所見をもたらした。

すべての来院の完了後、担当研究者は生のセンサー出力を収集し、それを、解釈のためにブラインドされた研究者に渡した。生データは試験参加者または被験製剤についての情報を含まなかったので、解釈をする研究者は、検出器反応だけを用いて、与えられた装置結果についていずれの製剤が試験参加者に投与されたかを予測した。ＳＡＷデータを用いて製剤を同定した後（１２０の分析）、解釈研究者はこの評価を臨床試験コーディネータに提出した。臨床試験コーディネータは、次に、ブラインドして行われた（ｂｌｉｎｄｅｄ）ＳＡＷ評価と実際の製剤の使用を比較できるように無作為化スケジュールを公開した。

結果および考察
ＳＡＷ検出器とＤ−リモネンおよびサリチル酸メチルの相互作用ならびに目的１および２におけるＳＡＷ装置の安定性
Ｄ−リモネンとサリチル酸メチルの分離は、小さなクロマトグラフィカラムのように動くＳＡＷセンサーのトラップによって行われる。
この分離は、Ｄ−リモネンピークとサリチル酸メチルピークの間の分離度を測定することによって定量化できる（図１８）。分離度は、ピークの保持時間の差を平均ピーク幅で除したものと定義される。この方程式により、１の分離度は完全に分離したピークを指示する。ＳＡＷセンサーはＤ−リモネンとサリチル酸メチルを０．５〜０．６の分離度で分離し、これは２つの香味料の定性的識別および定量的測定の両方に十分である。

サリチル酸メチルは両方のＳＡＷ検出器に対してより大きな親和性を示し、所与の質量に関してＤ−リモネンよりも３〜５倍大きな反応を生じた（図１９）。これは、２つの香味料の検出限界の差を生じさせた。直接注入したサリチル酸メチル３ｎｇだけでＳＡＷセンサーにおいて定量可能なシグナルを生じさせたが、同等のＳＡＷシグナル（ピーク高さ）のために１０ｎｇのＤ−リモネンが必要であった。

２つの作用がこの感度の差に寄与する。第一に、サリチル酸メチルはＤ−リモネンよりも揮発性が低く、所与の温度で任意の表面に接着するより大きな傾向を有する。第二に、サリチル酸メチルは、両方の検出器上のポリマーコーティングとの相互作用を促進する芳香族およびエステル官能基を含む。Ｄ−リモネンは、これに対し、純粋な炭化水素であり、そのような分子相互作用を利用することができない。結果として、Ｄ−リモネンは、検出器２よりも親水性の表面を有する検出器１においてより低い反応を生じ、一方サリチル酸メチルの反応はいずれの検出器でも概して変化しないままである。Ｄ−リモネンについての検出器１と２の間でのＳＡＷ反応の〜５０％のこの特徴的な低下は、すべてのＳＡＷセンサーにわたって一貫しており、Ｄ−リモネンの定性的な同定のために有用であった。

ＳＡＷ装置は、検出器反応と３〜３００ｎｇの範囲にわたって直接注入したＤ−リモネンまたはサリチル酸メチルの質量との間で高い直線関係を示した（図２０）。ＳＡＷ装置１は目的１において使用した唯一の装置であり、１か月にわたって≒２５０の呼気試料を処理した。両検出器についての反応の直線性はこの使用全体を通じて変化しなかったが、感度の多少の低下が認められた。最も低濃度の標準品は検出可能なままであったが、検出器１の感度は、Ｄ−リモネンおよびサリチル酸メチルについてそれぞれ３６％および２０％低下した。検出器２の感度は使用によってそれほど影響されず、Ｄ−リモネンおよびサリチル酸メチルについてそれぞれ８％および１２％だけ低下した。これらの結果は、目的１で分析した試料の数は１日１回で１年間の使用におおむね等しく、これらの損失は、目的２での試験全体を通じて呼気中の香味料を正確に検出するＳＡＷ装置の能力に影響を及ぼさなかったと考えることを促す。

感度の差がＳＡＷ装置間で認められた。ＳＡＷ装置１は目的１の終了までまだ良好に機能していたが、４つのユニットのうちで最も感度が低かった。装置１と比較して、装置４は常に１５〜３０％感度が高く、装置３は５０〜１００％感度が高く、装置２は２００％以上感度が高かった。

絶対反応のこれらの差にもかかわらず、すべての装置は臨床試験の間一貫して機能した（図２１）。目的１と比較して、ＳＡＷユニットは、目的２では非常に少ない数の呼気試料を処理し、対応して、試験の間に実質的により小さな感度の変化を生じた。使用の間に装置で分析した検査標準品における変動係数は、典型的には１０％より低く、ＳＡＷ装置３で分析したＤ−リモネンについてのみ１５％に上昇した。

経口投与した香味料に関する呼気動態および用量反応関係
図２２に示すように、呼出呼気中に現れる香味料の濃度は、単回ＳＬ投与後Ｄ−リモネンおよびサリチル酸メチルの両方について経時的に指数関数的に減衰した。
予想されたように、より揮発性のＤ−リモネンはサリチル酸メチルよりも速い割合で枯渇した。ＳＡＷ装置は一定の容量をサンプリングするので、呼気試料当たりに収集される質量は濃度に比例する。それゆえ、平均すると、５秒で測定されたＤ−リモネン呼気濃度の７８％は５０秒までに失われ、一方サリチル酸メチル呼気濃度の５０％が同じ時点で失われた。これらの結果は、Ｄ−リモネンを含むＳＬ錠については呼気試料を実際的にできるだけ早く採取すべきであり、より揮発性の香味料に関しては投与後１分以内のサンプリングが必要であり得ることを示唆する。

両方の香味料が、投与された用量と呼出された質量の間で直線関係を示した（図２３）。両方の香味料に関して大きな個人間変動性が存在した；しかし、サリチル酸メチルの反復投与（ｒｅｐｌｉｃａｔｅ ｄｏｓｅｓ）は、反復投与間でおよび試験参加者にわたってＤ−リモネンよりも一貫した呼気濃度を生じた（図２４）。Ｄ−リモネンについては、呼出呼気濃度の変動性は一般に反復間よりも試験参加者間でより大きかった。この所見は、個人間の変動性がＳＬ粉末中の香味料質量と同程度に呼出呼気濃度に影響し得ることを示唆する。
前進させるための重要な設計上の考慮事項は、この変動の範囲がいかなるものであるか、および相殺するように改変するにはどの程度の粉末用量が必要であるかを見極めることであるが、当業者は、本開示および日常的な実験に基づいて最適の条件を決定することができる。

初期粉末製剤；安定性および実行可能性試験
目的１からの結果の初期評価後、プラセボＳＬ製剤の３０ｍｇ用量につき１００μｇのＤ−リモネン質量および３０μｇのサリチル酸メチル質量が目的２における臨床試験に使用するのに適切な用量であると予測された。この組成物を使用してプラセボＳＬ製剤の３ｇバッチを調製し、この粉末のいくつかの３０ｍｇアリコートを舌下で試験した（図２５）。サリチル酸メチルは予想されたように機能したが、Ｄ−リモネンはほとんど検出できなかった。バッチ中のＤ−リモネン濃度を３０ｍｇ粉末につき３００μｇに増大させ、エタノールに溶解したＤ−リモネン１００μｇおよびサリチル酸メチル３０μｇの舌下用量と共に再試験した。

サリチル酸メチルの３０μｇアリコートは、粉末中または溶液中で投与した場合同等の呼気反応を生じさせたが、Ｄ−リモネンはＳＬ粉末から選択的に失われた。

この喪失の主たる原因を、Ｄ−リモネンおよびサリチル酸メチルを含むプラセボＳＬ粉末の新鮮な（ｆｒｅｓｈ）３ｇバッチを調製することによって確認した。この粉末の３つの３０ｍｇ部分３つを調製の直後に取り出し、アセトニトリルで抽出してＤ−リモネンを回収した。抽出物を液体クロマトグラフィ質量分析（ＬＣＭＳ）によって分析した。これを４時間後および８時間後にもう一度、３つのさらなる部分に関して反復した（図２６）。

Ｄ−リモネン量の約６５％が調製直後の粉末から回収された。４時間目に、予想された量の２２％だけが回収され、８時間目にはこれが１１％に低下した。これらの結果から、ニートＤ−リモネンが粉末表面から急速に失われたことは明らかであった。この速やかな喪失を説明するため、臨床試験のための参加者への投与の直前にＤ−リモネンを個々の用量のプラセボＳＬ製剤に添加することを決定した。Ｄ−リモネン２００μｇおよびサリチル酸メチル３０μｇをＳＬマトリックスの３０ｍｇ部分に添加することにより、一連の製剤をこのようにして調製した。これらの製剤を４名の参加者において試験し、両方の香味料に関して容易に検出可能な呼気シグナルを生じることを認めた。

二重盲検臨床試験の結果（目的２）
４名の男性と４名の女性を臨床試験にリクルートした。年齢は１８〜７０歳の範囲で、平均年齢は３２歳であった。試験参加者は非喫煙者であり、報告されたいかなる呼吸器疾患も有していなかった。

すべての試験参加者は装置の使い方を速やかに学習した。彼らはまた、ＳＬ製剤を服用し、適切なタイミングで呼気試料を提供することに熟達するのにほとんど練習を必要としなかった。その結果として、試験の間に、不適切な呼気サンプリング、製剤の誤った配置、またはこれら２つの作用の合併から生じるエラーはなかった。図２７は、来院日の１回に特定の試験参加者（２回目の来院日のＳＡＷ００９）に無作為に投与された５つのＳＬ製剤に対する典型的なＳＡＷ反応を示す。

完全な実施のための事象の一般的な順序は以下の通りであった：１）初期呼気試料を収集する、２）ＳＬ製剤を投与する、および３）別の呼気試料を収集する。この工程全体は、呼気とデータの両方の収集のために≒９０秒を要したが、２回の呼気収集は５０秒で完了した。初期呼気試料は、主として前の試料からのキャリーオーバーが起こらなかったことを確実にするために採取したが、潜在的な干渉および他のアーチファクトを差し引くためのベースラインを提供することによって試料呼気の感度を高めるためにも使用した。試験参加者は、干渉の可能性を低減するために摂食、飲料摂取またはガムをかむことを差し控えるという要請を順守した。この試験において呼気に基づく干渉は認めなかったが、これはより大きな母集団で参加者を観察する可能性を排除するものではない。ベースライン呼気試料の採取は全体的な工程に多くの時間を追加することはなく、ベースライン呼気結果を試料呼気結果から差し引くことは出力データを簡略化し、結果を解釈する際に使用するための自動アルゴリズムの作製を可能にした。今後の研究は、どのようなアルゴリズムがこの目的に使用できるか、およびそれらはヒト観察者に比べてどの程度有効であるかを探索する。

あらゆる場合に（１２０／１２０実験）、ブラインドされた研究者は、Ｄ−リモネンおよび／またはサリチル酸メチルを含む製剤がいつ投与されたかを正しく同定することができ、これらの製剤を、香味料を含まないまたはバニリンだけを含む製剤から識別することができた（表４）。各々のＳＡＷ装置は、この定性的評価に関して等しく良好に機能した。

Ｄ−リモネンまたはサリチル酸メチルを含む試料を「陽性」と指定し、より揮発性の香味料を含まない試料を「陰性」と指定することにより、標準的な二項分類試験を用いてこのデータを分析することができる：
所見の数＝１２０
実際の陽性（ＴＰ、製剤３、４および５）の数＝７０
実際の陰性（ＴＮ、製剤１および２）の数＝５０
偽陽性（ＦＰ）の数＝０
偽陰性（ＦＮ）の数＝０
感度＝ＴＰ／（ＴＰ＋ＦＮ）×１００＝１００％
特異度＝ＴＮ／（ＴＮ＋ＦＰ）×１００＝１００％

定性的見地から、ＳＡＷ装置は良好におよび予想されたように機能した。各香味料の同じ用量を投与したにもかかわらず、目的２で収集した呼気試料中のＤ−リモネンおよびサリチル酸メチルについて測定されたピーク高さには、目的１で収集した呼気試料に関するよりもはるかに大きな変動性があった。２つの香味料についてのピーク高さは、製剤３、４および５にわたって１０〜２０倍異なっていた（図２８）。３つの重要な因子が測定されたピーク高さのこの変動性に寄与する。第一に、ＳＡＷ装置は固有の感度の差を有する。第二に、香味料の放出速度はプラセボＳＬ粉末が調製される方法に依存する。そのような小さな個別用量でスパイクする場合、一律に均質な混合物を作製することは困難であったので、これが粉末からの香味料の放出速度および生じる呼気濃度に影響を及ぼすことは意外ではない。最後に、目的１の試験と同じように、個人間の差が一因となった。これは、製剤５のすべての反復試験（ｒｅｐｌｉｃａｔｅｓ）において測定されたＤ−リモネンに対する呼気反応を呼出質量に変換し、それらを試験参加者ごとにプロットすることによって容易に示される（図２９）。

試験参加者ＳＡＷ０１０は、典型的に、その他の試験参加者よりも低いＤ−リモネンおよびサリチル酸メチルの呼気レベルを生じ、ＳＬ製剤のセットに対して最も低い反応を生じた。しかし、最も弱い反応でも、Ｄ−リモネンの存在を同定するのに必要なピーク高さの≒５倍であったことは期待を抱かせた。

結論
ＧＲＡＳ香味料はＳＬ錠についての服薬遵守マーカーとして良好に使用することができる。本試験で検討した４つのＳＡＷ装置は、どちらの香味料についてもそのマイクログラム量だけを含むプラセボＳＬ粉末の投与後に呼出呼気中でＤ−リモネンおよびサリチル酸メチルを確実に検出した。ＳＡＷ装置は複数の試験参加者によって使用され、一方または両方の香味料を含むＳＬ製剤を識別することができた。ＳＡＷセンサーは、１０ｎｇのＤ−リモネンおよび３ｎｇのサリチル酸メチルを常に検出することができ、試験期間中を通じてこの感度を維持した。

本試験で検討した製剤は、ＳＭＡＲＴ（商標）ＳＬ製剤の「概念実証（ｐｒｏｏｆ ｏｆ ｃｏｎｃｅｐｔ）」である。「Ａ」、「Ｂ」および「Ａ＋Ｂ」型の簡単なＳＬ製剤は容易に調製され、臨床試験環境でＳＡＷ装置を用いて容易に識別された。これらの香味料の、典型的な食品（例えばガムおよびキャンディー）で見られるレベルよりはるかに低い量（および組合せ）を使用することにより、この臨床試験で評価した製剤は、再現することが難しいＤ−リモネンおよびサリチル酸メチルの呼気プリント（例えばパターンおよび濃度）を生じさせた。香味料はまた、患者がその風味を感じたり、どの香味料が使用されているかを判別したり、または複数の香味料を識別することができないような少量で使用することもできる。口内でのＳＬ薬剤の速やかな溶解を考慮すると、これらのタイプの香味料は確定的な服薬遵守の測定を提供するために使用することができる。例えば、製剤番号５の投与後に呼気中で同時に生成されるサリチル酸メチルとＤ−リモネンのレベルは、ある程度の精巧さ（ｓｏｐｈｉｓｔｉｃａｔｉｏｎ）がなければ再現できる可能性は低い。しかし、ＳＡＷセンサーの定量的性質は、必要な場合は、香味料のより複雑でより特徴的な組合せが完全に可能であることを示唆する。

ＳＬ錠の服用を検出するＳＡＷベースのＳＭＡＲＴ（商標）服薬遵守システムを作製するという観点からの課題は、香味料を安定に組み込む最適化されたＳＬ製剤を作製する段階にあると思われる。サリチル酸メチルは、ニート液体として簡単に混合した場合でも、ＳＬ粉末中でＤ−リモネンよりも大きな安定性を示す。１つの香味料だけを使用するＳＭＡＲＴ（商標）製剤は可能であるが、ＳＬ錠を他の潜在的な香味料源から識別するために絶対呼気反応を用いるので、個人間およびタイミング間の変動性がより大きな問題になる。医薬製剤はこれらの問題に容易に対処することができると考えられる。これらのタイプの香味料を含むＧＭＰ ＳＬ製剤の均一性および品質はおそらく変動性を低減する。２つの香味料を含むＳＬ製剤の利点は、２つの香味料に対するＳＡＷ反応の相対比率を絶対ＳＡＷ反応の代わりに使用できることであり、これが２香味料システムを好ましいものにする。

要約すると、我々は、選択した香味料を含むＳＬ錠の服用後に呼気中で香味料を検出するＳＡＷベースのＳＭＡＲＴ（商標）服薬遵守システムの使用は、臨床試験および疾患管理環境において服薬遵守の確定的評価を提供する有意の見込みを示すと結論する。

［実施例２］
ＦＯＮＡ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌからのレモン、ルートビールおよびウィンターグリーン風味の医薬粉末の舌の表面への投与後に呼出された香味料のリアルタイム高分解能質量分析

装置および方法：
香味料ヘッドスペース標準品および呼気試料についての高分解能スペクトルを、大気圧イオン化モード（ＡＰＩ）で操作し、１００〜２００ダルトンを走査するＴｈｅｒｍＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｏｒｂｉｔｒａｐ ＬＣＭＳを用いて分析した。ＡＰＩ源を、揮発性試料を直接導入できるように改変した。
リモネン、カルボン、サリチル酸メチルおよびメントールについての定性的ＡＰＩスペクトルを得るため、ニート香味料化合物を含む試料ビンからのヘッドスペースの３０ｍＬ試料をガラスシリンジに収集し、ＡＰＩ源に注入した。
呼気中に出現する成分についてのＡＰＩスペクトルを、１回５秒間の呼気をＡＰＩ源に直接吹き込むことによって得た。これらの呼気試料は、試験粉末を舌の上に置いた３０秒後および粉末の溶解の〜１０〜１５秒後に得た。
レモンおよびルートビール風味の粉末に関しては、呼気試料を採取する前に粉末１００ｍｇを投与した。ウィンターグリーン粉末については、粉末２０ｍｇを採取した。
図３１−ベースライン呼気試料およびＦＯＮＡ粉末の投与後に収集した呼気試料のトータルイオンクロマトグラフ（ＴＩＣ）。ＴＩＣは、呼気試料において測定されたすべてのイオンの合計である。結果として、ピークの大きさは存在する揮発性成分の質量におおむね対応する。ごくわずかな揮発性物質がベースライン呼気試料およびレモンまたはルートビール粉末のいずれかの投与後に認められる。これに対し、ウィンターグリーン粉末は多量の揮発性物質を放出する。

図３２−サリチル酸メチル（Ａ）およびウィンターグリーン粉末の投与後の呼気試料（Ｂ）の高分解能ＡＰＩ質量スペクトル：ウィンターグリーン粉末呼気試料のＴＩＣに存在する豊富な質量はすべて、（＊）で指し示したサリチル酸メチルのフラグメンテーションによって生成される。呼気試料中の１５３の付加的な質量でさえも、プロトン化された、フラグメンテーションされないサリチル酸メチルによるものであり、より高い呼気湿度が存在するほどより著明になる。ＦＯＮＡウィンターグリーン試料後の大きな呼気反応はサリチル酸メチルに起因する。

図３３−ベースライン呼気試料およびＦＯＮＡ粉末投与後に収集した呼気試料の高分解能選択イオン（ＳＩ）クロマトグラム：サリチル酸メチルに特徴的な高分解能マスフラグメント（１２３．０２９ダルトン）を選択することにより、呼気試料のより感度の高い分析が可能である。上のトレースは、呼気試料についての原寸大ＳＩクロマトグラムを示す。下のトレースは、ｙ軸を〜５０ｘに拡大した同じクロマトグラムを示す。レモン粉末ではサリチル酸メチルは見られないが、ルートビール香味料には少量が存在する。ＦＯＮＡウィンターグリーン粉末はルートビール香味料の５００〜１０００倍のサリチル酸メチルを含む。他の揮発性香味料（リモネン、メントールまたはカルボン）は試料中で検出されなかった。

図３４−ＦＯＮＡ粉末中のサリチル酸メチルの濃度：各ＦＯＮＡ粉末の５０ｍｇ部分３つをメタノールで一晩（〜１８時間）抽出して、サリチル酸メチルを単離した。レモンおよびルートビール粉末抽出物のアリコートを水で５０倍に希釈し、ＬＣＭＳによって分析した。ウィンターグリーン粉末抽出物のアリコートを１３３倍に希釈し、ＬＣＭＳによって分析した。サリチル酸メチル濃度は、レモンおよびルートビール粉末抽出物において検出限界未満であった。これは、粉末１ｍｇにつき０．２５μｇ未満のサリチル酸メチルに相当する。これに対し、ウィンターグリーン粉末は、粉末１ｍｇにつき平均６．４０μｇまたは５０ｍｇ用量につき３２０μｇのサリチル酸メチルを含んだ。

［実施例３］
Ａｌａｖｅｒｔ（商標）ＯＤＴおよびＦＯＮＡからのＵＳＰグレードのウィンターグリーン風味の医薬粉末中の香味料のＧＣＭＳ分析およびＳＡＷ検出

第１項：被験物質の初期ＧＣＭＳ分析
図３５：ＡＬＡＶＥＲＴフレッシュミント錠剤（ロラタジン１０ｍｇを含む３００ｍｇ錠剤）のＧＣ／ＭＳ分析。メントールが、ＧＣＭＳによってフレッシュミント製剤中で認められた最も豊富なＳＡＷ検出可能成分であった。我々は現在、一つの錠剤中に存在するメントールの量を定量化することに取り組んでいる。

図３６：ＡＬＡＶＥＲＴシトラスブラスト錠剤（ロラタジン１０ｍｇを含む３００ｍｇ錠剤）のＧＣ／ＭＳ分析。リモネンが、シトラスブラスト製剤中で認められた最も豊富なＳＡＷ検出可能な香味料であった。一つの３００ｍｇ錠剤はリモネン１６２μｇを含んだ。

図３７：ウィンターグリーン香味料（ＦＯＮＡ）のＧＣ／ＭＳ分析。サリチル酸メチルが、ＦＯＮＡウィンターグリーン風味粉末中で認められた最も豊富なＳＡＷ検出可能な香味料であった。サリチル酸メチル濃度の初期定量化が確認されているところである。

第２項：参照標準品の定性的ＳＡＷ分析
図３８：ＳＡＷ参照標準品−装置に直接注入したリモネン１００ｎｇおよびサリチル酸メチル３０ｎｇ。示されているクロマトグラムは、最近完了した舌下錠臨床試験からのＳＡＷ装置の１つ（ユニット１１１１−０２−Ｂ）を使用して本日（２０１２年８月３１日）得られた。すべてのＳＡＷ参照標準品および呼気試料のデータはこのユニットを使用して収集した。
図３９：ＳＡＷ参照標準品。メントールヘッドスペース試料。現在の構造配置を用いて、Ｄ−リモネンとメントールが共溶出し、２つの検出器の間で類似の相対反応を示す。

第３項：Ａｌａｖｅｒｔ（商標）錠剤およびＦＯＮＡウィンターグリーン風味粉末の経口投与後の呼気試料の定性的ＳＡＷ分析。
図４０：Ａｌａｖｅｒｔ（商標）フレッシュミントＯＤＴ。示されているクロマトグラムは、一つのＡｌａｖｅｒｔ（商標）フレッシュミントＯＤＴ錠剤の投与後に得られた。錠剤を２５秒間口内で溶解させた後、試験被験者はＳＡＷユニットに一回呼気試料を吹き込んだ。ＧＣＭＳ分析の結果を考慮すると、この成分はおそらくメントールである。
図４１：Ａｌａｖｅｒｔ（商標）シトラスバーストＯＤＴ。示されているクロマトグラムは、一つのＡｌａｖｅｒｔ（商標）シトラスバーストＯＤＴ錠剤の投与後に得られた。錠剤を２５秒間口内で溶解させた後、試験被験者はＳＡＷユニットに一回呼気試料を吹き込んだ。ＧＣＭＳ分析の結果を考慮すると、この成分はおそらくＤ−リモネンである。
図４２：ＦＯＮＡウィンターグリーン粉末。示されているクロマトグラムは、ＦＯＮＡウィンターグリーン粉末１０ｍｇの投与後に得られた。粉末を２５秒間口内で溶解させた後、試験被験者はＳＡＷユニットに一回呼気試料を吹き込んだ。ＧＣＭＳ分析の結果を考慮すると、この成分はおそらくサリチル酸メチルである。ＦＯＮＡ粉末１０ｍｇに含まれるサリチル酸メチルの量は、標準品１００ｎｇの反応の〜４０倍の呼気シグナルを生じさせた。１ｍｇ未満のこの粉末が錠剤中で検出できるはずである。

Claims (23)

1. マーカー組成物と医薬品有効成分（ＡＰＩ）を含む固体経口剤（ＳＯＤＦ）であって、前記マーカーが前記ＡＰＩと適合性であることが公知でない限り、前記マーカー組成物と前記ＡＰＩは互いに直接接触しておらず、前記マーカー組成物は、少なくとも１つの直接検出可能な呼出呼気薬剤服用マーカー（ＥＤＩＭ）、または代謝によってＥＤＩＭに変換される少なくとも１つのマーカー、またはそれらの組合せを含む、固体経口剤（ＳＯＤＦ）。
2. （ａ）前記ＡＰＩを含む錠剤、（ｂ）前記ＡＰＩを含むカプセル、または（ｃ）前記ＡＰＩを含む粒子、のいずれかを含む、請求項１に記載のＳＯＤＦ。
3. さらに、（ａ）錠剤、（ｂ）前記ＡＰＩを取り囲むコーティング、（ｃ）カプセル、（ｄ）遊離粒子、（e）錠剤中に含まれる粒子、（ｆ）カプセル中に含まれる粒子、（ｇ）前記ＡＰＩを取り囲む粒子、ここで前記粒子と前記ＡＰＩは、その両方を含むカプセル中に含まれる、および（ｈ）それらの組合せ、から成る群より選択される形式で前記マーカー組成物を含む、請求項２に記載のＳＯＤＦ。
4. 図２または３に示す形態のいずれかから選択される形態を有する、請求項３に記載のＳＯＤＦ。
5. 確定的服薬遵守モニタリングのために、ＳＯＤＦが口腔内崩壊錠（ＯＤＴ）、舌下錠、チュアブル錠である場合、前記マーカーが呼出呼気薬剤服用マーカー（ＥＤＩＭ）を生じさせる少なくとも１つの香味料を含み、または、他のタイプのＳＯＤＦに関しては、前記マーカーが少なくとも１つの第二級または第三級アルコール、少なくとも１つのケトン、またはその両方を含み、ここで前記少なくとも１つの第二級または第三級アルコールおよび前記少なくとも１つのケトンは各々前記ＳＯＤＦに含まれる用量で非毒性であり、前記ケトンまたは第三級アルコールは呼出呼気薬剤服用マーカー（ＥＤＩＭ）として対象の呼出呼気中で直接検出可能であり、ならびに前記第二級アルコールは、前記アルコールのケトン代謝産物に代謝された後ＥＤＩＭとして検出可能である、請求項１に記載のＳＯＤＦ。
6. 前記第二級アルコールが、２−プロパノール、２−ブタノール、２−ペンタノール、３−ペンタノール、３−メチル−２−ブタノール、３−ヘキサノール、２−ヘキサノール、３−メチル−２−ペンタノール、４−メチル−２−ペンタノール、２，４−ジメチル−３−ペンタノール、３−メチル−３−ヘキサノール、２，６−ジメチル−４−ヘプタノール、２−ヘプタノール、３−ヘプタノール、４−ヘプタノール、５−メチル−３−ヘプタノール、６−メチル−３−ヘプタノール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール、４−イソプロピルシクロヘキサノール、およびトリメチルシクロヘキサノールから成る群より選択される、請求項５に記載のＳＯＤＦ。
7. 前記ケトンが、２−プロパノール、２−ブタノール、２−ペンタノール、３−ペンタノール、３−メチル−２−ブタノール、３−ヘキサノール、２−ヘキサノール、３−メチル−２−ペンタノール、４−メチル−２−ペンタノール、２，４−ジメチル−３−ペンタノール、３−メチル−３−ヘキサノール、２，６−ジメチル−４−ヘプタノール、２−ヘプタノール、３−ヘプタノール、４−ヘプタノール、５−メチル−３−ヘプタノール、６−メチル−３−ヘプタノール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール、４−イソプロピルシクロヘキサノール、およびトリメチルシクロヘキサノールから成る群より選択される第二級アルコールのケトンである、請求項５に記載のＳＯＤＦ。
8. 前記ＳＯＤＦがＯＤＴであり、および前記マーカーが、エチルバニリン、バニリン、ベンズアルデヒド、シンナムアルデヒド、アントラニル酸メチル、サリチル酸メチル、ＤＬ−メントール、メントン、Ｄ−リモネン、Ｌ−カルボン、またはそれらの組合せから成る群より選択される、請求項５に記載のＳＯＤＦ。
9. 数個のハード錠剤、カプセルまたはＡＰＩが一つのＳＯＤＦにパッケージされている、請求項１に記載のＳＯＤＦ。
10. 前記ハード錠剤、カプセルまたはＡＰＩの各々に対して、独自のマーカー組成物が提供されている、請求項９に記載のＳＯＤＦ。
11. 前記独自のマーカー組成物の各々が、少なくとも１つの直接検出可能なＥＤＩＭ、または前記マーカーからＥＤＩＭを生成する代謝活性後にＥＤＩＭとして検出可能なマーカー、またはその両方を含む、請求項１０に記載のＳＯＤＦ。
12. 対象の投薬レジメンの遵守をモニタリングするための方法であって、（ｉ）マーカー組成物と医薬品有効成分（ＡＰＩ）を含む固体経口剤（ＳＯＤＦ）を前記対象に提供すること、ここで、前記マーカー組成物と前記ＡＰＩは互いに直接接触しておらず、および前記マーカーは、呼出呼気薬剤服用マーカー（ＥＤＩＭ）として対象の呼出呼気中で直接検出可能であるかまたは代謝によって対象の呼出呼気中で検出可能なＥＤＩＭに変換されるか、またはその両方である；ならびに（ｉｉ）前記直接検出可能なＥＤＩＭまたは前記代謝によって生成されるＥＤＩＭまたはその両方を検出するために前記対象の呼出呼気をモニタリングすること、を含む方法。
13. 前記ＳＯＤＦが、（ａ）前記ＡＰＩを含む錠剤、（ｂ）前記ＡＰＩを含むカプセル、または（ｃ）前記ＡＰＩを含む粒子のいずれかを含有する、請求項１２に記載の方法。
14. さらに、前記ＳＯＤＦが、（ａ）錠剤、（ｂ）前記ＡＰＩを取り囲むコーティング、（ｃ）カプセル、（ｄ）遊離粒子、（e）錠剤中に含まれる粒子、（ｆ）カプセル中に含まれる粒子、（ｇ）前記ＡＰＩを取り囲む粒子、ここで前記粒子と前記ＡＰＩは、その両方を含むカプセル中に含まれる、および（ｈ）それらの組合せ、から成る群より選択される形式で前記マーカー組成物を含有する、請求項１３に記載の方法。
15. 前記ＳＯＤＦが図２または３に示す形態のいずれかから選択される形態を有する、請求項１２に記載の方法。
16. 前記マーカー組成物が、ＳＯＤＦが口腔内崩壊錠（ＯＤＴ）である場合は呼出呼気薬剤服用マーカー（ＥＤＩＭ）を生じさせる香味料を含み、またはＯＤＴでない場合は、前記マーカーが、確定的服薬遵守モニタリングのために少なくとも１つの第二級または第三級アルコール、少なくとも１つのケトン、またはその両方を含み、ここで前記第二級アルコールおよび前記ケトンは、各々前記ＳＯＤＦに含まれる用量で非毒性であり、前記ケトンまたは第三級アルコールは呼出呼気薬剤服用マーカー（ＥＤＩＭ）として対象の呼出呼気中で直接検出可能であり、ならびに前記第二級アルコールは、前記アルコールのケトン代謝産物への代謝後にＥＤＩＭとして検出可能である、請求項１２に記載の方法。
17. 前記第二級アルコールが、２−プロパノール、２−ブタノール、２−ペンタノール、３−ペンタノール、３−メチル−２−ブタノール、３−ヘキサノール、２−ヘキサノール、３−メチル−２−ペンタノール、４−メチル−２−ペンタノール、２，４−ジメチル−３−ペンタノール、３−メチル−３−ヘキサノール、２，６−ジメチル−４−ヘプタノール、２−ヘプタノール、３−ヘプタノール、４−ヘプタノール、５−メチル−３−ヘプタノール、６−メチル−３−ヘプタノール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール、４−イソプロピルシクロヘキサノール、およびトリメチルシクロヘキサノールから成る群より選択される、請求項１６に記載の方法。
18. 前記ケトンが、２−プロパノール、２−ブタノール、２−ペンタノール、３−ペンタノール、３−メチル−２−ブタノール、３−ヘキサノール、２−ヘキサノール、３−メチル−２−ペンタノール、４−メチル−２−ペンタノール、２，４−ジメチル−３−ペンタノール、３−メチル−３−ヘキサノール、２，６−ジメチル−４−ヘプタノール、２−ヘプタノール、３−ヘプタノール、４−ヘプタノール、５−メチル−３−ヘプタノール、６−メチル−３−ヘプタノール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール、４−イソプロピルシクロヘキサノール、およびトリメチルシクロヘキサノールから成る群より選択される第二級アルコールのケトンである、請求項１６に記載の方法。
19. 前記ＳＯＤＦがＯＤＴであり、および前記マーカーが、バニリン、ベンズアルデヒド、アントラニル酸メチル、サリチル酸メチル、ＤＬ−メントール、Ｄ−リモネン、Ｌ−カルボン、またはそれらの組合せから成る群より選択される、請求項１６に記載の方法。
20. 数個のハード錠剤、カプセルまたはＡＰＩが一つのＳＯＤＦにパッケージされている、請求項１２に記載の方法。
21. 各々の前記ハード錠剤、カプセルまたはＡＰＩに対して、独自のマーカー組成物が提供されている、請求項２０に記載の方法。
22. 各々の前記独自のマーカー組成物が、少なくとも１つの直接検出可能なＥＤＩＭおよび／または前記マーカーからＥＤＩＭを生成する代謝活性後にＥＤＩＭとして検出可能な少なくとも１つのマーカーを含む、請求項２１に記載の方法。
23. 前記直接検出可能なＥＤＩＭと代謝活性後に生成される前記ＥＤＩＭの比率をモニタリングする、請求項２２に記載の方法。