JP2003512334A5

JP2003512334A5 -

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Publication number: JP2003512334A5
Application number: JP2001531405A
Authority: JP
Filing date: 2000-10-20
Publication date: 2007-12-20

Description

【特許請求の範囲】
【請求項１】癌の医薬であって、前記癌は、大腸癌、乳癌、肺癌、甲状腺癌、腎臓癌、肉腫、グリオ芽種、メラノーマ、リンパ腫、白血病、及び腫瘍の転移からなる群から選択され、式Ｉ：
【化１】

〔式中、ｎは０〜１５であり；
ＰＴＩは、フェニル環、アミン末端、及びカルボキシル末端を有するフェニルアラニル基であり、該フェニル環は、ヒドロキシル、カルボキシル、ホルミル、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、ジカルボキシアルキル、ジカルボキシアルキルオキシ、ジカルボキシハロアルキル、ジカルボキシハロアルキルオキシ、ホスホノアルキル、及びホスホノハロアルキルからなる群から選択される１個以上の置換基を有し、該置換基のアルキル部分は、非置換であってもよいし、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシル、アミノ、アミノアルキル、アルキル、アルコキシ、及びケトからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｘは、ＰＴＩの窒素に結合した部分であり、そしてアルキルカルボニル、オキサリル、アルキルアミノオキサリル、アリールアミノオキサリル、アリールアルキルアミノオキサリル、アルコキシオキサリル、カルボキシアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、アリールアルキルヘテロシクリルアルキルカルボニル、アリールオキシカルボニル、及びアリールアルコキシカルボニルからなる群から選択され、該置換基のアリール及びアルキル部分は、非置換であってもよいし、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシル、アミノ、アミノアルキル、アルキル、アルコキシ、及びケトからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｙのヘテロシクリル部分は、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される少なくとも４個のヘテロ原子を含み；
ＡＡはアミノ酸であり、該アミノ酸のアミン末端は、ＰＴＩのカルボキシル末端に結合しており；
Ｙは、アリールアルキルアミノ又はアリールヘテロシクリルアルキルアミノであるか；
あるいはその塩である〕の化合物の有効量を含み、前記化合物は、実質的に細胞毒性がない、医薬。
【請求項２】ＰＴＩは、フェニル環、アミン末端、及びカルボキシル末端を有するフェニルアラニル基であり、該フェニル環は、ヒドロキシル、カルボキシル、ホルミル、カルボキシＣ ₁ −Ｃ ₆ アルキル、カルボキシＣ ₁ −Ｃ ₆ アルキルオキシ、ジカルボキシＣ ₁ −Ｃ ₆ アルキル、ジカルボキシＣ ₁ −Ｃ ₆ アルキルオキシ、ジカルボキシハロＣ ₁ −Ｃ ₆ アルキル、ジカルボキシハロＣ ₁ −Ｃ ₆ アルキルオキシ、ホスホノＣ ₁ −Ｃ ₆ アルキル、及びホスホノハロＣ ₁ −Ｃ ₆ アルキルからなる群から選択される１個以上の置換基を有し、該置換基のアルキル部分は、非置換であってもよいし、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシル、アミノ、アミノアルキル、Ｃ ₁ −Ｃ ₆ アルキル、Ｃ ₁ −Ｃ ₆ アルコキシ、及びケトからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｘは、ＰＴＩの窒素に結合した部分であり、そしてＣ ₁ −Ｃ ₆ アルキルカルボニル、オキサリル、Ｃ ₁ −Ｃ ₆ アルキルアミノオキサリル、アリールアミノオキサリル、アリールＣ ₁ −Ｃ ₆ アルキルアミノオキサリル、Ｃ ₁ −Ｃ ₆ アルコキシオキサリル、カルボキシＣ ₁ −Ｃ ₆ アルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルＣ ₁ −Ｃ ₆ アルキルカルボニル、アリールＣ ₁ −Ｃ ₆ アルキルヘテロシクリルＣ ₁ −Ｃ ₆ アルキルカルボニル、アリールオキシカルボニル、及びアリールＣ ₁ −Ｃ ₆ アルコキシカルボニルからなる群から選択され、該置換基のアリール及びアルキル部分は、非置換であってもよいし、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシル、アミノ、アミノＣ ₁ −Ｃ ₆ アルキル、Ｃ ₁ −Ｃ ₆ アルキル、Ｃ ₁ −Ｃ ₆ アルコキシ、及びケトからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｙのヘテロシクリル部分は、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される少なくとも４個のヘテロ原子を含み；
ＡＡはアミノ酸であり、該アミノ酸のアミン末端は、ＰＴＩのカルボキシル末端に結合しており；
Ｙは、アリールＣ ₁ −Ｃ ₆ アルキルアミノ又はアリールヘテロシクリルＣ ₁ −Ｃ ₆ アルキルアミノであるか；
あるいはその塩である、請求項１に記載の医薬。
【請求項３】ＰＴＩが、式ＩＩ
【化２】

であり、Ｄは、式ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、又はＸＩＶ
【化３】

〔式中、Ｒ ₃ 及びＲ ₄ は、同じであっても異なっていてもよく、水素、Ｃ ₁ −Ｃ ₆ アルキル、アリール、アリールＣ ₁ −Ｃ ₆ アルキル、Ｃ ₁ −Ｃ ₆ アルカリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、そしてＲ ₅ 及びＲ ₆ は、同じであっても異なっていてもよく、水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、及びＣ ₁ −Ｃ ₆ アルコキシからなる群から選択される〕を有し、
Ｅは、水素、Ｃ ₁ −Ｃ ₆ アルキル、Ｃ ₁ −Ｃ ₆ アルキルカルボニル、カルボキシル及びＣ ₁ −Ｃ ₆ アルキルカルボニルＣ ₁ −Ｃ ₆ アルキルからなる群から選択される、請求項２に記載の医薬。
【請求項４】ＹがアリールＣ ₁ −Ｃ ₆ アルキルアミノである、請求項１乃至３のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項５】Ｙのアリール部分が、式
【化４】

〔式中、Ｑ ₁ は、水素、又はヒドロキシル、ハロ、Ｃ ₁ −Ｃ ₆ アルキル、Ｃ ₁ −Ｃ ₆ アルコキシ、アミノ、及びＣ ₁ −Ｃ ₆ アシルアミノからなる群から選択される置換基である〕
を有する、請求項４に記載の医薬。
【請求項６】ｎが１〜１５である、請求項１乃至５のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項７】ｎが１〜４である、請求項１乃至６のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項８】該化合物が、（Ｎ−オキサリル−４−マロニル）−Ｐｈｅ−Ａｃ ₆ ｃ−Ａｓｎ−ＮＨ−（３−ナフタレン−１−イル−プロピル）又は（Ｎ−アセチル−４−マロニル）−Ｐｈｅ−Ａｃ ₆ ｃ−Ａｓｎ−ＮＨ−（３−ナフタレン−１−イル−プロピル）である、請求項１乃至７のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項９】細胞運動に影響を与えるレセプタープロテインチロシンキナーゼとの細胞内トランスデューサーの結合を阻害する方法であって、
式Ｉ
【化５】

〔式中、ｎは０〜１５であり、ＰＴＩは、フェニル環、アミン末端、及びカルボキシル末端を有するフェニルアラニル基であり、該フェニル環は、ヒドロキシル、ホルミル、カルボキシアルキル、ジカルボキシアルキル、ジカルボキシハロアルキル、及びジカルボキシハロアルキルオキシからなる群から選択される１個以上の置換基を有し、該置換基のアルキル部分は、非置換であってもよいし、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシル、アミノ、アミノアルキル、アルキル、アルコキシ、及びケトからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｘは、ＰＴＩの窒素に結合した部分であり、そしてアルキルカルボニル、オキサリル、アルキルアミノオキサリル、アリールアミノオキサリル、アリールアルキルアミノオキサリル、アルコキシオキサリル、カルボキシアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、アリールアルキルヘテロシクリルアルキルカルボニル、アリールオキシカルボニル、及びアリールアルコキシカルボニルからなる群から選択され、該置換基のアリール及びアルキル部分は、非置換であってもよいし、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシル、アミノ、アミノアルキル、アルキル、アルコキシ、及びケトからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｙのヘテロシクリル部分は、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される少なくとも４個のヘテロ原子を含み；
ＡＡはアミノ酸であり、該アミノ酸のアミン末端は、ＰＴＩのカルボキシル末端に結合しており；
Ｙは、アリールアルキルアミノ又はアリールヘテロシクリルアルキルアミノであるか；
あるいはその塩である〕の化合物の非存在下において、レセプタープロテインチロシンキナーゼが細胞内トランスデューサーに結合する条件下で、
（ａ）レセプタープロテインチロシンキナーゼを含むサンプルと、（ｂ）細胞内トランスデューサーと、（ｃ）該化合物又はその塩とをインビトロに接触させることを包含し、その接触により、レセプタープロテインチロシンキナーゼとの細胞内トランスデューサーの結合の阻害が生じる、方法。
【請求項１０】細胞運動に影響を与えるレセプタープロテインチロシンキナーゼとの細胞内トランスデューサーの結合の阻害を検出する方法であって、
式Ｉ
【化６】

〔式中、ｎは０〜１５であり、ＰＴＩは、フェニル環、アミン末端、及びカルボキシル末端を有するフェニルアラニル基であり、該フェニル環は、ヒドロキシル、ホルミル、カルボキシアルキル、ジカルボキシアルキル、ジカルボキシハロアルキル、及びジカルボキシハロアルキルオキシからなる群から選択される１個以上の置換基を有し、該置換基のアルキル部分は、非置換であってもよいし、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシル、アミノからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｘは、ＰＴＩの窒素に結合した部分であり、そしてアルキルカルボニル、オキサリル、アルキルアミノオキサリル、アリールアミノオキサリル、アリールアルキルアミノオキサリル、アルコキシオキサリル、カルボキシアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、アリールアルキルヘテロシクリルアルキルカルボニル、アリールオキシカルボニル、及びアリールアルコキシカルボニルからなる群から選択され、該置換基のアリール及びアルキル部分は、非置換であってもよいし、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシル、アミノ、アミノアルキル、アルキル、アルコキシ、及びケトからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｙのヘテロシクリル部分は、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される少なくとも４個のヘテロ原子を含み；
ＡＡはアミノ酸であり、該アミノ酸のアミン末端は、ＰＴＩのカルボキシル末端に結合しており；
Ｙは、アリールアルキルアミノ又はアリールヘテロシクリルアルキルアミノであるか；
あるいはその塩である〕の化合物の非存在下において、細胞内トランスデューサーとのレセプタープロテインチロシンキナーゼの結合を可能にする条件下で、
（ａ）レセプタープロテインチロシンキナーゼを含むサンプルを、該化合物又はその塩の存在下及び非存在下で別々に、細胞内トランスデューサーと接触させること；（ｂ）レセプタープロテインチロシンキナーゼと細胞内トランスデューサーとの間に結合が生じたことを測定すること；並びに（ｃ）該化合物の存在下及び非存在下において、細胞内トランスデューサーとのレセプタープロテインチロシンキナーゼの結合の相対的レベルを比較すること；を包含する、方法。