JP2003510303A - フェニル酢酸誘導体の製造方法 - Google Patents
フェニル酢酸誘導体の製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】
式(I)
【化１】
の化合物、または薬学的に許容されるその塩、または薬学的に許容されるそのプロドラッグエステルの製造方法であって、式(II)
【化２】
Description
【０００１】
本発明は、２−フェニルアミノ−５−アルキルフェニル酢酸(下記の式Iの化合
物)
物)
【化２３】
〔式中、
Ｒはメチルまたはエチルであり；
Ｒ１は塩素またはフッ素であり；
Ｒ２は水素またはフッ素であり；
Ｒ３は水素、フッ素、塩素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはヒドロ
キシであり； Ｒ４は水素またはフッ素であり；そして Ｒ５は塩素、フッ素、トリフルオロメチルまたはメチルである、 ただし、Ｒがエチルであり、かつＲ３がＨである場合には、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４お
よびＲ５のすべてがフッ素ということはない。〕 、その中間体および薬学的に許容されるその塩および薬学的に許容されるそのプ
ロドラッグエステル； の製造方法に関する。
キシであり； Ｒ４は水素またはフッ素であり；そして Ｒ５は塩素、フッ素、トリフルオロメチルまたはメチルである、 ただし、Ｒがエチルであり、かつＲ３がＨである場合には、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４お
よびＲ５のすべてがフッ素ということはない。〕 、その中間体および薬学的に許容されるその塩および薬学的に許容されるそのプ
ロドラッグエステル； の製造方法に関する。
【０００２】
したがって第１の観点において、本発明は、式II
【化２４】
〔式中、記号は、上で定義されたものである〕
のラクタムを塩基で開裂させることを含む、式Iの化合物、または薬学的に許容
されるその塩、または薬学的に許容され生理学的に開裂可能なそのプロドラッグ
エステルの製造方法を提供する。
されるその塩、または薬学的に許容され生理学的に開裂可能なそのプロドラッグ
エステルの製造方法を提供する。
【０００３】
上記の工程は、所望により、障害となる反応基を一時的に保護し、次いで得ら
れる本発明の化合物を単離すること；および、所望により、式Iの化合物の遊離
のカルボン酸を薬学的に許容されるそのエステル誘導体に変換すること；および
／または所望により、式Iの遊離の酸を塩に、または得られる塩を遊離の酸もし
くは別の塩に変換すること； を含み得る。
れる本発明の化合物を単離すること；および、所望により、式Iの化合物の遊離
のカルボン酸を薬学的に許容されるそのエステル誘導体に変換すること；および
／または所望により、式Iの遊離の酸を塩に、または得られる塩を遊離の酸もし
くは別の塩に変換すること； を含み得る。
【０００４】
上記の工程は、ラクタムの加水分解のための当分野において既知の条件下で、
好ましくは強塩基、例えば水酸化ナトリウム(例えば、ＮａＯＨの３０％水性溶
液)とともに、所望により、エタノールまたはメタノールのような水と混和可能
な有機溶媒の存在下で、好ましくは温度を上げて、例えば約５０℃〜１００℃の
範囲の温度(例えば、米国特許第３,５５８,６９０号に一般的に記載されている
ように)で行われ得る。得られる反応混合物を酸、例えば塩酸のような鉱酸で中
和すると、式Iの遊離の酸の生成物を得、結晶化、例えば反応混合物を環境温度
に冷却し、ろ過することにより回収され得る。
好ましくは強塩基、例えば水酸化ナトリウム(例えば、ＮａＯＨの３０％水性溶
液)とともに、所望により、エタノールまたはメタノールのような水と混和可能
な有機溶媒の存在下で、好ましくは温度を上げて、例えば約５０℃〜１００℃の
範囲の温度(例えば、米国特許第３,５５８,６９０号に一般的に記載されている
ように)で行われ得る。得られる反応混合物を酸、例えば塩酸のような鉱酸で中
和すると、式Iの遊離の酸の生成物を得、結晶化、例えば反応混合物を環境温度
に冷却し、ろ過することにより回収され得る。
【０００５】
薬学的に許容されるプロドラッグエステルは加溶媒分解によりまたは生理学的
条件下で式Iの遊離のカルボン酸に変換され得るエステル誘導体である。このよ
うなエステルは、例えば低級アルキルエステル(例えばメチルまたはエチルエス
テル)、カルボキシメチルエステルのようなカルボキシ低級アルキルエステル、
ニトロオキシ−低級アルキルエステル(例えば４−ニトロオキシブチルエステル)
などである。
条件下で式Iの遊離のカルボン酸に変換され得るエステル誘導体である。このよ
うなエステルは、例えば低級アルキルエステル(例えばメチルまたはエチルエス
テル)、カルボキシメチルエステルのようなカルボキシ低級アルキルエステル、
ニトロオキシ−低級アルキルエステル(例えば４−ニトロオキシブチルエステル)
などである。
【０００６】
薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩のような金属塩、例えばナトリウム
、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩、ならびに例えばアンモニアおよ
びモノ−またはジ−アルキルアミン類で形成されるアンモニウム塩、例えばジエ
チルアンモニウム塩、ならびにアルギニンおよびヒスチジンのようなアミノ酸で
形成される塩を表す。
、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩、ならびに例えばアンモニアおよ
びモノ−またはジ−アルキルアミン類で形成されるアンモニウム塩、例えばジエ
チルアンモニウム塩、ならびにアルギニンおよびヒスチジンのようなアミノ酸で
形成される塩を表す。
【０００７】
本発明に従い製造される好ましい式Iの化合物は：
５−メチル−２−(２',４'−ジクロロ−６'−メチルアニリノ)フェニル酢酸；
５−メチル−２−(２',３',５',６'−テトラフルオロアニリノ)フェニル酢酸
； ５−メチル−２−(２',３',４',６'−テトラフルオロアニリノ)フェニル酢酸
； ５−メチル−２−(２',６'−ジクロロアニリノ)フェニル酢酸； ５−メチル−２−(２',６'−ジクロロアニリノ)フェニル酢酸、塩酸塩； ５−メチル−２−(２',６'−ジクロロアニリノ)フェニル酢酸、ナトリウム塩
； ５−メチル−２−(２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ)フェニル酢酸； ５−メチル−２−(２',６'−ジクロロ−４'−メチルアニリノ)フェニル酢酸； ５−メチル−２−(２'−クロロ−６'−メチルアニリノ)フェニル酢酸； ５−メチル−２−(２',４'−ジフルオロ−６'−クロロアニリノ)フェニル酢酸
； ５−メチル−２−(２'−フルオロ−４',６'−ジクロロアニリノ)フェニル酢酸
； ５−メチル−２−(２'−クロロ−４'−フルオロ−６'−メチルアニリノ)フェ
ニル酢酸； ５−エチル−２−(２'−フルオロ−６'−クロロアニリノ)フェニル酢酸； ５−エチル−２−(２'−クロロ−６'−メチルアニリノ)フェニル酢酸； ５−エチル−２−(２',３',６'−トリフルオロアニリノ)フェニル酢酸； ５−エチル−２−(２',３',５',６'−テトラフルオロ−４'−エトキシアニリ
ノ)フェニル酢酸； ５−エチル−２−(２'−クロロ−４',６'−ジフルオロアニリノ)フェニル酢酸
； ５−エチル−２−(２',４'−ジクロロ−６'−フルオロアニリノ)フェニル酢酸
； ５−エチル−２−(２',４'−ジクロロ−６'−メチルアニリノ)フェニル酢酸； ５−エチル−２−(２'−フルオロ−４'−クロロ−６'−メチルアニリノ)フェ
ニル酢酸； ５−エチル−２−(２',４'−ジフルオロ−６'−メチルアニリノ)フェニル酢酸
； ５−エチル−２−(２'−クロロ−４'−フルオロ−６'−メチルアニリノ)フェ
ニル酢酸； ５−メチル−２−(２'−クロロ−４'−ヒドロキシ−６'−フルオロアニリノ)
フェニル酢酸； ５−メチル−２−(２'−フルオロ−６'−トリフルオロメチルアニリノ)フェニ
ル酢酸、および ５−メチル−２−(２',４'−ジクロロ−６'−トリフルオロメチルアニリノ)フ
ェニル酢酸、 ならびに薬学的に許容されるその塩；および薬学的に許容されるそのプロドラッ
グエステルを含む。
； ５−メチル−２−(２',３',４',６'−テトラフルオロアニリノ)フェニル酢酸
； ５−メチル−２−(２',６'−ジクロロアニリノ)フェニル酢酸； ５−メチル−２−(２',６'−ジクロロアニリノ)フェニル酢酸、塩酸塩； ５−メチル−２−(２',６'−ジクロロアニリノ)フェニル酢酸、ナトリウム塩
； ５−メチル−２−(２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ)フェニル酢酸； ５−メチル−２−(２',６'−ジクロロ−４'−メチルアニリノ)フェニル酢酸； ５−メチル−２−(２'−クロロ−６'−メチルアニリノ)フェニル酢酸； ５−メチル−２−(２',４'−ジフルオロ−６'−クロロアニリノ)フェニル酢酸
； ５−メチル−２−(２'−フルオロ−４',６'−ジクロロアニリノ)フェニル酢酸
； ５−メチル−２−(２'−クロロ−４'−フルオロ−６'−メチルアニリノ)フェ
ニル酢酸； ５−エチル−２−(２'−フルオロ−６'−クロロアニリノ)フェニル酢酸； ５−エチル−２−(２'−クロロ−６'−メチルアニリノ)フェニル酢酸； ５−エチル−２−(２',３',６'−トリフルオロアニリノ)フェニル酢酸； ５−エチル−２−(２',３',５',６'−テトラフルオロ−４'−エトキシアニリ
ノ)フェニル酢酸； ５−エチル−２−(２'−クロロ−４',６'−ジフルオロアニリノ)フェニル酢酸
； ５−エチル−２−(２',４'−ジクロロ−６'−フルオロアニリノ)フェニル酢酸
； ５−エチル−２−(２',４'−ジクロロ−６'−メチルアニリノ)フェニル酢酸； ５−エチル−２−(２'−フルオロ−４'−クロロ−６'−メチルアニリノ)フェ
ニル酢酸； ５−エチル−２−(２',４'−ジフルオロ−６'−メチルアニリノ)フェニル酢酸
； ５−エチル−２−(２'−クロロ−４'−フルオロ−６'−メチルアニリノ)フェ
ニル酢酸； ５−メチル−２−(２'−クロロ−４'−ヒドロキシ−６'−フルオロアニリノ)
フェニル酢酸； ５−メチル−２−(２'−フルオロ−６'−トリフルオロメチルアニリノ)フェニ
ル酢酸、および ５−メチル−２−(２',４'−ジクロロ−６'−トリフルオロメチルアニリノ)フ
ェニル酢酸、 ならびに薬学的に許容されるその塩；および薬学的に許容されるそのプロドラッ
グエステルを含む。
【０００８】
本発明に従い製造される特に好ましい式Iの化合物は：
５−メチル−２−(２',３',４',６'−テトラフルオロアニリノ)フェニル酢酸
； ５−メチル−２−(２',６'−ジクロロアニリノ)フェニル酢酸； ５−メチル−２−(２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ)フェニル酢酸； ５−メチル−２−(２',６'−ジクロロ−４'−メチルアニリノ)フェニル酢酸； ５−メチル−２−(２'−クロロ−６'−メチルアニリノ)フェニル酢酸； ５−メチル−２−(２'−クロロ−４'−フルオロ−６'−メチルアニリノ)フェ
ニル酢酸； ５−エチル−２−(２'−フルオロ−６'−クロロアニリノ)フェニル酢酸； ５−エチル−２−(２'−クロロ−６'−メチルアニリノ)フェニル酢酸； ５−エチル−２−(２',３',６'−トリフルオロアニリノ)フェニル酢酸、およ
び ５−エチル−２−(２',４'−ジクロロ−６'−メチルアニリノ)フェニル酢酸、 ならびに薬学的に許容されるその塩；および薬学的に許容されるそのプロドラ
ッグエステルを含む。
； ５−メチル−２−(２',６'−ジクロロアニリノ)フェニル酢酸； ５−メチル−２−(２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ)フェニル酢酸； ５−メチル−２−(２',６'−ジクロロ−４'−メチルアニリノ)フェニル酢酸； ５−メチル−２−(２'−クロロ−６'−メチルアニリノ)フェニル酢酸； ５−メチル−２−(２'−クロロ−４'−フルオロ−６'−メチルアニリノ)フェ
ニル酢酸； ５−エチル−２−(２'−フルオロ−６'−クロロアニリノ)フェニル酢酸； ５−エチル−２−(２'−クロロ−６'−メチルアニリノ)フェニル酢酸； ５−エチル−２−(２',３',６'−トリフルオロアニリノ)フェニル酢酸、およ
び ５−エチル−２−(２',４'−ジクロロ−６'−メチルアニリノ)フェニル酢酸、 ならびに薬学的に許容されるその塩；および薬学的に許容されるそのプロドラ
ッグエステルを含む。
【０００９】
したがって、好ましくは、また、本発明の方法は式I
〔式中、
Ｒはメチルまたはエチルであり；
Ｒ１は塩素またはフッ素であり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３は水素、フッ素、塩素、メチルまたはヒドロキシであり；
Ｒ４は水素であり；
Ｒ５は塩素、フッ素またはメチルである。〕
の化合物；あるいは薬学的に許容される塩または薬学的に許容されるそのプロド
ラッグエステルを製造するために使用され得る。
ラッグエステルを製造するために使用され得る。
【００１０】
式IIのラクタムは、式III
【化２５】
〔式中、記号は上で定義されたものである〕
のラクタムの酸化により製造され得る。
【００１１】
例えば適当な溶媒、例えばキシレン中で触媒量のパラジウム−炭素とともに加
熱するような標準的な温和な酸化条件が使用され得る。
熱するような標準的な温和な酸化条件が使用され得る。
【００１２】
式IIIのラクタムは、式IV
【化２６】
〔式中、記号は上で定義されたものである〕
のアニリン誘導体を、
式Vaのシクロヘキサノン誘導体または式Vbのアミノ置換シクロヘキセン誘導体
【化２７】
〔式中、Ｒはエチルまたはメチルであり、Ｒ'は低級アルキルまたは類似のもの
である〕 と縮合させることにより製造され得る。
である〕 と縮合させることにより製造され得る。
【００１３】
IVとVaおよびVbとの縮合は、典型的に、例えば酸性条件下で脱水または２級ア
ミンＨＮＲ'２の脱離を含む。
ミンＨＮＲ'２の脱離を含む。
【００１４】
Vbは、式Vb'
【化２８】
〔式中、ＲおよびＲ'は上で定義されたものである〕
のアミノ置換シクロヘキセン誘導体を、メチルまたはエチルグリオキシラートと
反応させることにより製造され得る。Vbは、例えば後の実施例に記載のような加
水分解によりVaに変換され得る
反応させることにより製造され得る。Vbは、例えば後の実施例に記載のような加
水分解によりVaに変換され得る
【００１５】
代わりに、式IIのラクタムは、式VII
【化２９】
〔式中、記号は上で定義されたものである〕
の化合物の環化反応により得られる。
【００１６】
環化の工程は、簡便には、Friedel−Craftsアルキル化反応の条件下、例えば
塩化アルミニウムまたはエチルアルミニウムジクロライドのようなFriedel−Cra
fts触媒の存在下で、好ましくは温度を上げて、例えば約１００℃〜約１８０℃
の範囲の温度で行われる。環化反応は、ジクロロベンゼンのような不活性溶媒の
存在下で行われ得、または好ましくは、式VIIの化合物の溶融物をFriedel−Craf
ts触媒とともに加熱する。
塩化アルミニウムまたはエチルアルミニウムジクロライドのようなFriedel−Cra
fts触媒の存在下で、好ましくは温度を上げて、例えば約１００℃〜約１８０℃
の範囲の温度で行われる。環化反応は、ジクロロベンゼンのような不活性溶媒の
存在下で行われ得、または好ましくは、式VIIの化合物の溶融物をFriedel−Craf
ts触媒とともに加熱する。
【００１７】
式VIIの化合物は、式VIII
【化３０】
〔式中、記号は上で定義されたものである〕
のジフェニルアミンをハロアセチルクロライドでＮ−アシル化することにより製
造される。
造される。
【００１８】
例えば式VIIIの化合物を、例えば約８０℃まで、クロロアセチルクロライドと
ともに加熱する。生成物は、反応混合物を溶媒、例えば２−プロパノールで希釈
し、結晶化することにより回収され得る。
ともに加熱する。生成物は、反応混合物を溶媒、例えば２−プロパノールで希釈
し、結晶化することにより回収され得る。
【００１９】
式VIIIの化合物は、式IX
【化３１】
〔式中、記号は上で定義されたものである〕
の化合物の転位反応および加水分解により得られる。
【００２０】
簡便には、式IXの化合物は有機塩基、例えばナトリウムメトキシドのようなア
ルカリ金属アルコキシドを用いて、好ましくは、例えば少なくとも約７５℃まで
加熱して処理される。この反応中に、式X
ルカリ金属アルコキシドを用いて、好ましくは、例えば少なくとも約７５℃まで
加熱して処理される。この反応中に、式X
【化３２】
〔式中、記号は上で定義されたものである〕
の中間生成物が最初の転位反応の結果として形成されるが、一般的な反応条件下
で直接開裂され、式VIIIのジフェニルアミン化合物を与える。
で直接開裂され、式VIIIのジフェニルアミン化合物を与える。
【００２１】
代わりに、式VIIIのジフェニルアミン化合物は、対応する式XI
【化３３】
〔式中、Ｘはハロゲン、例えばＩまたはＢｒであり、他の記号は上で定義された
ものである〕 のハロベンゼン誘導体をｐ−トルイジンまたは４−エチルアニリンとカップリン
グさせることにより得られる。
ものである〕 のハロベンゼン誘導体をｐ−トルイジンまたは４−エチルアニリンとカップリン
グさせることにより得られる。
【００２２】
このようなカップリング反応をBuchwaldの化学的方法(Buchwald chemistry)の
使用により行ない得る。例えば、式XIの化合物およびｐ−トルイジンまたは４−
エチルアニリンを有機塩基、例えばナトリウムｔｅｒｔ−ブチレートと混合し、
トルエンのような有機溶媒中で適当なリガンド、例えばＢＩＮＡＰ；パラジウム
化合物またはＰｄ(ｄｂａ)２のような触媒前駆体を加え、反応混合物を加熱する
。冷却および酸、例えばＨＣｌでの処理後、式VIIIのジフェニルアミン生成物を
反応混合物の有機層から回収し得る。
使用により行ない得る。例えば、式XIの化合物およびｐ−トルイジンまたは４−
エチルアニリンを有機塩基、例えばナトリウムｔｅｒｔ−ブチレートと混合し、
トルエンのような有機溶媒中で適当なリガンド、例えばＢＩＮＡＰ；パラジウム
化合物またはＰｄ(ｄｂａ)２のような触媒前駆体を加え、反応混合物を加熱する
。冷却および酸、例えばＨＣｌでの処理後、式VIIIのジフェニルアミン生成物を
反応混合物の有機層から回収し得る。
【００２３】
さらに別の方法において、式VIIIのジフェニルアミン化合物は上で定義の対応
する式IV
する式IV
【化３４】
のアニリン誘導体を４−ブロモトルエンまたは１−エチル−４−ブロモベンゼン
とカップリングすることにより得られる。このようなカップリング反応をBuchwa
ldの化学的方法の使用により同様に行い得る。例えば、式IVの化合物および４−
ブロモトルエンまたは１−エチル−４−ブロモベンゼンをトルエンのような有機
溶媒中で有機塩基、例えばナトリウムｔｅｒｔ−ブチレートと混合し；パラジウ
ム化合物または触媒前駆体、例えばＰｄ(ｄｂａ)２、およびリガンド、例えばＰ
(ｔＢｕ)３、またはＢＩＮＡＰをこの反応混合物に加え、次いでこれを、温度を
上げて、例えば１１０℃で、反応が完結するまで、例えば一夜撹拌する。同様に
、式VIIIのジフェニルアミン生成物を、例えば冷却および酸、例えばＨＣｌでの
処理後に反応混合液の有機層から回収し得る。
とカップリングすることにより得られる。このようなカップリング反応をBuchwa
ldの化学的方法の使用により同様に行い得る。例えば、式IVの化合物および４−
ブロモトルエンまたは１−エチル−４−ブロモベンゼンをトルエンのような有機
溶媒中で有機塩基、例えばナトリウムｔｅｒｔ−ブチレートと混合し；パラジウ
ム化合物または触媒前駆体、例えばＰｄ(ｄｂａ)２、およびリガンド、例えばＰ
(ｔＢｕ)３、またはＢＩＮＡＰをこの反応混合物に加え、次いでこれを、温度を
上げて、例えば１１０℃で、反応が完結するまで、例えば一夜撹拌する。同様に
、式VIIIのジフェニルアミン生成物を、例えば冷却および酸、例えばＨＣｌでの
処理後に反応混合液の有機層から回収し得る。
【００２４】
式IXの化合物を対応する式XII
【化３５】
〔式中、記号は上で定義されたものである〕
のフェノール誘導体を、２−クロロ−Ｎ−(４−メチルフェニル)アセトアミドま
たは２−クロロ−Ｎ−(４−エチルフェニル)アセトアミドでアルキル化すること
により製造し得る。例えば、式XIIの化合物および２−クロロ−Ｎ−(４−メチル
フェニル)アセトアミドまたは２−クロロ−Ｎ−(４−エチルフェニル)アセトア
ミドを、２−プロパノールのような有機溶媒中で、例えばＫ２ＣＯ３のような塩
基の存在下で混合し、反応混合物を反応が完結するまで、例えば約４時間沸騰さ
せる。２−クロロ−Ｎ−(４−メチルフェニル)アセトアミドおよび２−クロロ−
Ｎ−(４−エチルフェニル)アセトアミドを、例えばin situで、４−メチル−ま
たは４−エチルアニリンをクロロアセチルクロライドと反応させることにより製
造し得る。式IXの化合物を、所望により反応混合物から回収し得る。しかしなが
ら、好ましくは、式IXの化合物を単離することなく、式XIIの化合物のアルキル
化反応から得られる反応混合物に対して行われる上記の転位反応および加水分解
により式VIIIの化合物に変換する。
たは２−クロロ−Ｎ−(４−エチルフェニル)アセトアミドでアルキル化すること
により製造し得る。例えば、式XIIの化合物および２−クロロ−Ｎ−(４−メチル
フェニル)アセトアミドまたは２−クロロ−Ｎ−(４−エチルフェニル)アセトア
ミドを、２−プロパノールのような有機溶媒中で、例えばＫ２ＣＯ３のような塩
基の存在下で混合し、反応混合物を反応が完結するまで、例えば約４時間沸騰さ
せる。２−クロロ−Ｎ−(４−メチルフェニル)アセトアミドおよび２−クロロ−
Ｎ−(４−エチルフェニル)アセトアミドを、例えばin situで、４−メチル−ま
たは４−エチルアニリンをクロロアセチルクロライドと反応させることにより製
造し得る。式IXの化合物を、所望により反応混合物から回収し得る。しかしなが
ら、好ましくは、式IXの化合物を単離することなく、式XIIの化合物のアルキル
化反応から得られる反応混合物に対して行われる上記の転位反応および加水分解
により式VIIIの化合物に変換する。
【００２５】
代わりに、式VIIIのジフェニルアミンを対応する式XIII
【化３６】
〔式中、記号は上で定義されたものである〕
の化合物(またはその互変異性体)の酸化により製造し得る。
【００２６】
脱水素化反応を伝統的な方法により、例えばヨウ素、例えばＴＨＦ／ＡｃＯＨ
中Ｉ２で処理することにより製造し得る。 式XIIIの化合物を、１−メトキシ−４−メチルシクロヘキサ−１,４−ジエン
または１−メトキシ−４−エチルシクロヘキサ−１,４−ジエンと上で定義の式I
Vのアニリン誘導体とのカップリング反応により製造し得る。 このようなカップリング反応を、ＴｉＣｌ４のような触媒の存在下で、有機溶
媒、例えばＴＨＦおよびクロロベンゼン中で、好ましくは冷却して、例えば約−
４０℃で行い得る。
中Ｉ２で処理することにより製造し得る。 式XIIIの化合物を、１−メトキシ−４−メチルシクロヘキサ−１,４−ジエン
または１−メトキシ−４−エチルシクロヘキサ−１,４−ジエンと上で定義の式I
Vのアニリン誘導体とのカップリング反応により製造し得る。 このようなカップリング反応を、ＴｉＣｌ４のような触媒の存在下で、有機溶
媒、例えばＴＨＦおよびクロロベンゼン中で、好ましくは冷却して、例えば約−
４０℃で行い得る。
【００２７】
１−メトキシ−４−メチルシクロヘキサ−１,４−ジエンまたは１−メトキシ
−４−エチルシクロヘキサ−１,４−ジエンをBirch還元、例えば液体アンモニア
中のＮａでの処理による４−メチルアニソールまたは４−エチルアニソールの部
分的な還元により、例えばSubba Rao et al. Australian Journal of Chemistry
1992, 45, p. 187-203に記載のように製造し得る。
−４−エチルシクロヘキサ−１,４−ジエンをBirch還元、例えば液体アンモニア
中のＮａでの処理による４−メチルアニソールまたは４−エチルアニソールの部
分的な還元により、例えばSubba Rao et al. Australian Journal of Chemistry
1992, 45, p. 187-203に記載のように製造し得る。
【００２８】
簡便には、式XIIIの化合物を単離せず、式IVの化合物と１−メトキシ−４−メ
チルシクロヘキサ−１,４−ジエンまたは１−メトキシ−４−エチルシクロヘキ
サ−１,４−ジエンとのカップリング反応の後に酸化をすると、式VIIIのジフェ
ニルアミン誘導体を得る。
チルシクロヘキサ−１,４−ジエンまたは１−メトキシ−４−エチルシクロヘキ
サ−１,４−ジエンとのカップリング反応の後に酸化をすると、式VIIIのジフェ
ニルアミン誘導体を得る。
【００２９】
前記の方法で式I〜XIIIの化合物に変換される出発物質および中間体において
、アミノ、ヒドロキシおよびカルボキシル基のように存在する官能基は、所望に
より、合成有機化学における通常の保護基により保護される。保護されたヒドロ
キシ、アミノおよびカルボキシル基は、他の望ましくない副反応が起こることな
く温和な条件下で遊離のアミノ、ヒドロキシおよびカルボキシル基に変換され得
るものである。例えばヒドロキシ保護基は、好ましくはベンジルまたは置換ベン
ジル基である。
、アミノ、ヒドロキシおよびカルボキシル基のように存在する官能基は、所望に
より、合成有機化学における通常の保護基により保護される。保護されたヒドロ
キシ、アミノおよびカルボキシル基は、他の望ましくない副反応が起こることな
く温和な条件下で遊離のアミノ、ヒドロキシおよびカルボキシル基に変換され得
るものである。例えばヒドロキシ保護基は、好ましくはベンジルまたは置換ベン
ジル基である。
【００３０】
上記の２−フェニルアミノ−５−アルキルフェニル酢酸誘導体の製造方法は、
次のページに図示される。
次のページに図示される。
【化３７】
【００３１】
上記の式II、III、VII、VIII、IX、XおよびXIIIの化合物の製造方法は、本発
明の範囲内に含まれる。
明の範囲内に含まれる。
【００３２】
したがって、さらなる観点において、本発明は以下の製造方法を含む。
a) 式II
【化３８】
のラクタムの製造方法であって、式III
【化３９】
のラクタムの酸化を含む方法。
【００３３】
b) 式VII
【化４０】
の化合物の環化を含む、上で定義の式IIのラクタムの製造方法。
【００３４】
c) 式IV
【化４１】
のアニリン誘導体を式Vaのシクロヘキサノン誘導体または式Vbのアミノ置換シク
ロヘキセン誘導体
ロヘキセン誘導体
【化４２】
〔式中、Ｒはエチルまたはメチルであり、Ｒ'は低級アルキルまたは類似のもの
である〕 とカップリングさせることを含む、上で定義の式IIIの化合物の製造方法。
である〕 とカップリングさせることを含む、上で定義の式IIIの化合物の製造方法。
【００３５】
d) ハロアセチルクロライドで式VIII
【化４３】
のジフェニルアミンをＮ−アシル化することを含む、式VIIの化合物の製造方法
。
。
【００３６】
e) 式IX
【化４４】
の化合物の転位および加水分解を含む、式VIIIの化合物の製造方法。
【００３７】
f) 式XI
【化４５】
〔式中、Ｘはハロゲンである〕
のハロベンゼン誘導体をｐ−トルイジンまたは４−エチル−アニリンとカップリ
ングさせることを含む、式VIIIの化合物の製造方法；
ングさせることを含む、式VIIIの化合物の製造方法；
【００３８】
g) 式IVのアニリン誘導体を４−ブロモトルエンまたは１−エチル−４−ブロ
モベンゼンとカップリングさせることを含む、式VIIIの化合物の製造方法；
モベンゼンとカップリングさせることを含む、式VIIIの化合物の製造方法；
【００３９】
h) 式X
【化４６】
の化合物の開裂を含む、式VIIIの化合物の製造方法。
【００４０】
i) 式IXの化合物の転位を含む、式Xの化合物の製造方法。
j) 式XIIの化合物を２−クロロ−Ｎ−(４−メチルフェニル)アセトアミドま
たは２−クロロ−Ｎ−(４−エチルフェニル)アセトアミドでアルキル化すること
を含む、式IXの化合物の製造方法。
たは２−クロロ−Ｎ−(４−エチルフェニル)アセトアミドでアルキル化すること
を含む、式IXの化合物の製造方法。
【００４１】
k) 式XIIの化合物のアルキル化反応を２−クロロ−Ｎ−(４−メチルフェニル
)アセトアミドまたは２−クロロ−Ｎ−(４−エチルフェニル)アセトアミドでア
ルキル化し、次いで式IXの中間化合物の転位および開裂を含む、式VIIIの化合物
の製造方法； l) 対応する式XIII
)アセトアミドまたは２−クロロ−Ｎ−(４−エチルフェニル)アセトアミドでア
ルキル化し、次いで式IXの中間化合物の転位および開裂を含む、式VIIIの化合物
の製造方法； l) 対応する式XIII
【化４７】
の化合物(またはその互変異性体)の酸化を含む、式VIIIの化合物の製造方法。
【００４２】
m) １−メトキシ−４−メチルシクロヘキサ−１,４−ジエンまたは１−メト
キシ−４−エチルシクロヘキサ−１,４−ジエンを上で定義の式IVのアニリン誘
導体とカップリングさせることを含む、式XIIIの化合物の製造方法、および
キシ−４−エチルシクロヘキサ−１,４−ジエンを上で定義の式IVのアニリン誘
導体とカップリングさせることを含む、式XIIIの化合物の製造方法、および
【００４３】
n) １−メトキシ−４−メチルシクロヘキサ−１,４−ジエンまたは１−メト
キシ−４−エチルシクロヘキサ−１,４−ジエンをアニリン誘導体または式IVと
カップリングさせ、次いで脱水素化することを含む式VIIIの化合物の製造方法(
ここで、使用されたすべての記号は上で定義されたものである)。
キシ−４−エチルシクロヘキサ−１,４−ジエンをアニリン誘導体または式IVと
カップリングさせ、次いで脱水素化することを含む式VIIIの化合物の製造方法(
ここで、使用されたすべての記号は上で定義されたものである)。
【００４４】
上記のa)〜n)の１以上の工程を、式Iの化合物の製造において適当な順番で(前
記のスキームを参照)使用し得る。
記のスキームを参照)使用し得る。
【００４５】
したがって、本発明はさらに、式I
【化４８】
〔式中、記号は上で定義されたものである〕
の化合物の製造方法を提供し、該方法は上で定義のa)〜n)の工程から選択される
１以上の工程を、所望により本発明の第１の観点に従う工程と組み合わせて含む
。
１以上の工程を、所望により本発明の第１の観点に従う工程と組み合わせて含む
。
【００４６】
さらにそのうえ、上で定義のa)〜n)の１以上の工程を含む工程により、好まし
くは本発明の第１の観点に従う工程を用いて製造される場合、本発明は式Iの化
合物、または薬学的に許容されるその塩、または薬学的に許容されるそのプロド
ラッグエステルを提供する。
くは本発明の第１の観点に従う工程を用いて製造される場合、本発明は式Iの化
合物、または薬学的に許容されるその塩、または薬学的に許容されるそのプロド
ラッグエステルを提供する。
【００４７】
式II、III、VII、VIII、IX、XおよびXIIIの化合物は、それ自体の本発明の範
囲内に含まれる。
囲内に含まれる。
【００４８】
従って、さらにさらなる観点において、本発明は以下から選択される化合物を
提供する： a) 式IIの化合物
提供する： a) 式IIの化合物
【化４９】
b) 式IIIの化合物
【化５０】
c) 式VIIの化合物
【化５１】
d) 式VIIIの化合物
【化５２】
e) 式IXの化合物
【化５３】
f) 式Xの化合物
【化５４】
ｇ) 式XIIIの化合物
【化５５】
〔式中、記号は上で定義されたものである〕
またはその互変異性体。
【００４９】
Ｒ１またはＲ６の一方が塩素であり、他方がフッ素である式XIIの化合物を、
好ましくは触媒量の２級アミン、例えばジイソプロピルアミンの存在下で、当分
野において既知のフェノール類の塩素化法により製造し得る。本発明に従う好ま
しい実施態様において、塩素化反応は、好ましくは溶媒としてヘキサン留分(hex
ane fraction)を用いて、反応混合物に塩素およびフェノールを同時に添加する
ことを含む。塩素およびフェノールの少なくとも一部、好ましくは大部分を反応
混合物に同時に添加することにより、不必要な副生成物と比べて所望の生成物を
高収量かつ高選択的に生じさせることが判明している。さらにヘキサン留分を使
用すると、結晶化により高純度(例えば９９％)の所望のフェノール生成物の単離
が可能となる。
好ましくは触媒量の２級アミン、例えばジイソプロピルアミンの存在下で、当分
野において既知のフェノール類の塩素化法により製造し得る。本発明に従う好ま
しい実施態様において、塩素化反応は、好ましくは溶媒としてヘキサン留分(hex
ane fraction)を用いて、反応混合物に塩素およびフェノールを同時に添加する
ことを含む。塩素およびフェノールの少なくとも一部、好ましくは大部分を反応
混合物に同時に添加することにより、不必要な副生成物と比べて所望の生成物を
高収量かつ高選択的に生じさせることが判明している。さらにヘキサン留分を使
用すると、結晶化により高純度(例えば９９％)の所望のフェノール生成物の単離
が可能となる。
【００５０】
本発明を、さらに、以下の実施例において単なる例示として記載する。
【００５１】
実施例
式VIII
【化５６】
のジフェニルアミン化合物を以下の実施例１および２に記載のBuchwaldの化学的
方法により、すなわち式IV
方法により、すなわち式IV
【化５７】
のアニリン誘導体を実施例１に記載のように４−ブロモトルエンまたは１−エチ
ル−４−ブロモベンゼンとカップリングさせるか、または式XI
ル−４−ブロモベンゼンとカップリングさせるか、または式XI
【化５８】
のハロベンゼン誘導体を実施例２に記載のようにｐ−トルイジンまたは４−エチ
ルアニリンとカップリングさせることにより製造する。したがって、式VIIIの化
合物を以下に記載の手順により対応する式Iの化合物に変換し得る。
ルアニリンとカップリングさせることにより製造する。したがって、式VIIIの化
合物を以下に記載の手順により対応する式Iの化合物に変換し得る。
【００５２】
実施例１ａ
Ｎ−(２',３',４',６'−テトラフルオロフェニル)−４−メチルアニリン
【化５９】
２,３,４,６−テトラフルオロアニリン(0.72g、4.4mmol)、４−ブロモトルエ
ン(0.8g、4.7mmol)、トルエン(55ml)、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(0.8g、
8.3mmol)、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン(130mg、0.64mmol)およびビス−
ジベンジリデンアセトン−パラジウム(０)(125mg、0.2mmol)の混合物を窒素下で
３時間８５℃に加熱する。冷却後、水(50ml)、濃塩酸(10ml)およびハイフロ(hyf
lo)(1g)を加え、撹拌を約１時間継続し、その後ろ過する。有機層を水で２回洗
浄し、減圧留去し、残渣を、溶出液としてヘプタン／トルエン(２：１)を用いて
シリカ(45g)のフラッシュクロマトグラフィーにかけると、油状物質としてＮ−(
２',３',４',６'−テトラフルオロフェニル)−４−メチルアニリン(0.92g、3.6m
mol)を得、これを結晶化する(融点６４〜６５℃)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2.20 (s, 3H, CH3); 6.63 [d, 8.2Hz, 2H, HC(2),
HC(6)]; 6.99 [d, 8.2Hz, 2H, HC(3), HC(5)]; 7.56 [対称性の m, 1H, HC(5')
]; 7.84 (s, 1H, NH).
ン(0.8g、4.7mmol)、トルエン(55ml)、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(0.8g、
8.3mmol)、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン(130mg、0.64mmol)およびビス−
ジベンジリデンアセトン−パラジウム(０)(125mg、0.2mmol)の混合物を窒素下で
３時間８５℃に加熱する。冷却後、水(50ml)、濃塩酸(10ml)およびハイフロ(hyf
lo)(1g)を加え、撹拌を約１時間継続し、その後ろ過する。有機層を水で２回洗
浄し、減圧留去し、残渣を、溶出液としてヘプタン／トルエン(２：１)を用いて
シリカ(45g)のフラッシュクロマトグラフィーにかけると、油状物質としてＮ−(
２',３',４',６'−テトラフルオロフェニル)−４−メチルアニリン(0.92g、3.6m
mol)を得、これを結晶化する(融点６４〜６５℃)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2.20 (s, 3H, CH3); 6.63 [d, 8.2Hz, 2H, HC(2),
HC(6)]; 6.99 [d, 8.2Hz, 2H, HC(3), HC(5)]; 7.56 [対称性の m, 1H, HC(5')
]; 7.84 (s, 1H, NH).
【００５３】
Ｎ,Ｎ−ビス−ｐ−トリル−２,３,４,６−テトラフルオロアニリンが副生成物
として単離される。融点：９４.９６℃.
として単離される。融点：９４.９６℃.
【００５４】
実施例１ｂ：
Ｎ−(２',３',５',６'−テトラフルオロフェニル)−４−エチルアニリン
【化６０】
２,３,５,６−テトラフルオロアニリン(4.5g、27.3mmol)、４−エチルブロモ
ベンゼン(5.0g、27mmol)、トルエン(50ml)、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(4
.67g、48mmol)、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン(217mg、1.07mmol)およびビ
ス−ジベンジリデンアセトン−パラジウム(０)(260mg、0.45mmol)の混合液を窒
素下で１５．５時間８５℃に加熱する。混合物を室温まで冷却し、水(30ml)、濃
塩酸(20ml)およびハイフロを加える。４５分間撹拌後、混合物をろ過し、有機層
を水で３回洗浄する。溶媒を減圧留去し、残渣をヘキサン／トルエン(９：１か
ら３：１)を用いてシリカでクロマトグラフにかけると、液状物質としてＮ−(２
',３',５',６'−テトラフルオロフェニル)−４−エチルアニリンを得る。1 H-NMR (400MHz, CDCl3): 1.26 (t, 3H, CH3); 2.65 (q, 2H, CH2); 5.65 (s, 1
H, NH); 6.73 [tt, 1H, H-C(4')]; 6.88 [d, 2H, H-C(2,6)]; 7.15 [d, 2H, H-C
(3,5)]. 質量分析 m／z： ２６８ (M−H)、２４８ (M−HF).
ベンゼン(5.0g、27mmol)、トルエン(50ml)、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(4
.67g、48mmol)、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン(217mg、1.07mmol)およびビ
ス−ジベンジリデンアセトン−パラジウム(０)(260mg、0.45mmol)の混合液を窒
素下で１５．５時間８５℃に加熱する。混合物を室温まで冷却し、水(30ml)、濃
塩酸(20ml)およびハイフロを加える。４５分間撹拌後、混合物をろ過し、有機層
を水で３回洗浄する。溶媒を減圧留去し、残渣をヘキサン／トルエン(９：１か
ら３：１)を用いてシリカでクロマトグラフにかけると、液状物質としてＮ−(２
',３',５',６'−テトラフルオロフェニル)−４−エチルアニリンを得る。1 H-NMR (400MHz, CDCl3): 1.26 (t, 3H, CH3); 2.65 (q, 2H, CH2); 5.65 (s, 1
H, NH); 6.73 [tt, 1H, H-C(4')]; 6.88 [d, 2H, H-C(2,6)]; 7.15 [d, 2H, H-C
(3,5)]. 質量分析 m／z： ２６８ (M−H)、２４８ (M−HF).
【００５５】
実施例１ｃ：
Ｎ−(２'−クロロ−４'−フルオロ−６'−メチルフェニル)−４−メチルアニリ
ン
ン
【化６１】
２−クロロ−４−フルオロ−６−メチル−アニリン3.08g(19.3mmol)(Ｎ−アセ
チル−４−フルオロ−２−メチルアニリンの塩素化、次いで加水分解により製造
した)、４−ブロモトルエン3.48g(20.3mmol)をトルエン55mlに溶解させ、ナトリ
ウムｔｅｒｔ−ブトキシド3.43g(36mmol)、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン1
66mg(0.82mmol)およびビス−ジベンジリデンアセトン−パラジウム(０)460mg(0.
8mmol)の添加後に、混合物を窒素下で撹拌しながら、９０℃で４０分間加熱する
。通常の水性で酸性の後処理(水50ml、濃塩酸10ml、ハイフロ1g、ろ過、水での
有機層の洗浄、乾燥、減圧留去)により粗生成物5.5gを得、これをシリカおよび
溶出液としてヘプタンを用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけると油状物
質としてＮ−(２'−クロロ−４'−フルオロ−６'−メチルフェニル)−４−メチ
ルアニリン3.52gを得る。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 2.18 (s, 3H, CH3); 6.37 (d, 2H, H-C(2,6)]; 6.9
2 [d, 2H, H-C(3,5)]; 7.19 [dd, 1H, H-C(5')]; 7.32 (s, 1H, NH); 7.35 (dd,
1H, HC(3')].
チル−４−フルオロ−２−メチルアニリンの塩素化、次いで加水分解により製造
した)、４−ブロモトルエン3.48g(20.3mmol)をトルエン55mlに溶解させ、ナトリ
ウムｔｅｒｔ−ブトキシド3.43g(36mmol)、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン1
66mg(0.82mmol)およびビス−ジベンジリデンアセトン−パラジウム(０)460mg(0.
8mmol)の添加後に、混合物を窒素下で撹拌しながら、９０℃で４０分間加熱する
。通常の水性で酸性の後処理(水50ml、濃塩酸10ml、ハイフロ1g、ろ過、水での
有機層の洗浄、乾燥、減圧留去)により粗生成物5.5gを得、これをシリカおよび
溶出液としてヘプタンを用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけると油状物
質としてＮ−(２'−クロロ−４'−フルオロ−６'−メチルフェニル)−４−メチ
ルアニリン3.52gを得る。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 2.18 (s, 3H, CH3); 6.37 (d, 2H, H-C(2,6)]; 6.9
2 [d, 2H, H-C(3,5)]; 7.19 [dd, 1H, H-C(5')]; 7.32 (s, 1H, NH); 7.35 (dd,
1H, HC(3')].
【００５６】
実施例１ｄ：
Ｎ−(２'−クロロ−６'−メチルフェニル)−４−メチルアニリン
【化６２】
２−クロロ−６−メチルアニリン1.02g(7.2mmol)、４−ブロモトルエン1.23g(
7.2mmol)、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド1.15g(12mmol)、トリ−ｔｅｒｔ−
ブチルホスフィン160mg(0.7mmol)およびビス−ジベンジリデンアセトン−パラジ
ウム(０)130mg(0.23mmol)をトルエン50ml中で、窒素下９０℃で２０分間、およ
び６０℃で一夜反応させた。水性の後処理(３Ｎ ＨＣｌ、ハイフロ、水で有機層
を洗浄)をし、溶出液としてヘプタン／トルエン(４：１)を用いてシリカのフラ
ッシュクロマトグラフィーにかけるとＮ−(２'−クロロ−６'−メチルフェニル)
−４−メチルアニリン1.49gを得る。1 H-NMR (400MHz, CDCl3): 2.21 (s, 3H, C-6'-CH3); 2.29 (s, 3H, C-4-CH3); 5
.61 (s,br, 1H, NH); 6.57 [d, 2H, HC(2,6)]; 7.04 [d, 2H, HC(3,5)]; 7.07 [
t under signal at 7.04, 1H, HC(4')]; 7.16 [d, 2H, H(C5')]; 7.33 [d, 1H,
H(C3')]. 副生成物としてＮ,Ｎ−ビス−ｐ−トリル−２−クロロ−６−メチルアニリン(
9mg)が単離される。
7.2mmol)、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド1.15g(12mmol)、トリ−ｔｅｒｔ−
ブチルホスフィン160mg(0.7mmol)およびビス−ジベンジリデンアセトン−パラジ
ウム(０)130mg(0.23mmol)をトルエン50ml中で、窒素下９０℃で２０分間、およ
び６０℃で一夜反応させた。水性の後処理(３Ｎ ＨＣｌ、ハイフロ、水で有機層
を洗浄)をし、溶出液としてヘプタン／トルエン(４：１)を用いてシリカのフラ
ッシュクロマトグラフィーにかけるとＮ−(２'−クロロ−６'−メチルフェニル)
−４−メチルアニリン1.49gを得る。1 H-NMR (400MHz, CDCl3): 2.21 (s, 3H, C-6'-CH3); 2.29 (s, 3H, C-4-CH3); 5
.61 (s,br, 1H, NH); 6.57 [d, 2H, HC(2,6)]; 7.04 [d, 2H, HC(3,5)]; 7.07 [
t under signal at 7.04, 1H, HC(4')]; 7.16 [d, 2H, H(C5')]; 7.33 [d, 1H,
H(C3')]. 副生成物としてＮ,Ｎ−ビス−ｐ−トリル−２−クロロ−６−メチルアニリン(
9mg)が単離される。
【００５７】
実施例１ｅ：
Ｎ−(２'−クロロ−６'−メチルフェニル)−４−エチルアニリン
【化６３】
２−クロロ−６−メチルアニリン5.2g(37mmol)および４−エチルブロモベンゼ
ン6.95g(37.6mmol)のトルエン(50ml)溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド6
.5g(68mmol)、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン180mg(0.89mmol)(2mlのトルエ
ンに溶解させた)およびビス−ジベンジリデンアセトンパラジウム(０)300mg(0.5
2mmol)を加える。混合物を窒素下、９０℃で３時間加熱し、次いで室温まで冷却
させる。ハイフロ(1g)、水(30ml)および濃塩酸(10ml)を加え、３０分撹拌後、混
合物をろ過する。有機層を水(30ml)で２回洗浄し、減圧留去する。残渣を、溶出
液としてヘプタンを用いたシリカ(75g)のフラッシュクロマトグラフィーにかけ
ると、ほぼ無色の液状物質としてＮ−(２'−クロロ−６'−メチルフェニル)−４
−エチルアニリン5.3g(21.6mmol、58％)を得る。1 H-NMR (300MHz, CDCl3): 1.10 (t, 3H, CH3-CH2-); 2.10 [s, 3H, CH3-C(6')];
2.50 (q, 2H, CH3-CH2-); 5.54 (s, br, 1H, NH); 6.48 [d, 2H, HC(2,6)]; 6.
93 [t, 1H, H(C4')]; 6.95 [d, 2H, HC(3,5)]; 7.05 [d, 1H, HC(5')]; 7.22 [d
, 1H, HC(3')].
ン6.95g(37.6mmol)のトルエン(50ml)溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド6
.5g(68mmol)、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン180mg(0.89mmol)(2mlのトルエ
ンに溶解させた)およびビス−ジベンジリデンアセトンパラジウム(０)300mg(0.5
2mmol)を加える。混合物を窒素下、９０℃で３時間加熱し、次いで室温まで冷却
させる。ハイフロ(1g)、水(30ml)および濃塩酸(10ml)を加え、３０分撹拌後、混
合物をろ過する。有機層を水(30ml)で２回洗浄し、減圧留去する。残渣を、溶出
液としてヘプタンを用いたシリカ(75g)のフラッシュクロマトグラフィーにかけ
ると、ほぼ無色の液状物質としてＮ−(２'−クロロ−６'−メチルフェニル)−４
−エチルアニリン5.3g(21.6mmol、58％)を得る。1 H-NMR (300MHz, CDCl3): 1.10 (t, 3H, CH3-CH2-); 2.10 [s, 3H, CH3-C(6')];
2.50 (q, 2H, CH3-CH2-); 5.54 (s, br, 1H, NH); 6.48 [d, 2H, HC(2,6)]; 6.
93 [t, 1H, H(C4')]; 6.95 [d, 2H, HC(3,5)]; 7.05 [d, 1H, HC(5')]; 7.22 [d
, 1H, HC(3')].
【００５８】
実施例１ｆ：
Ｎ−(２',４'−ジクロロ−６'−メチルフェニル)−４−エチルアニリン
【化６４】
２,４−ジクロロ−６−メチルアニリン(3.313g、18.8mmol)、４−エチルブロ
モベンゼン(3.64g、20mmol)、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(3.41g、35mmol)
、ラセミ体のＢＩＮＡＰ(0.274g、0.44mmol)、ビス−ジベンジリデンアセトン−
パラジウム(０)(250mg、0.43mmol)およびトルエン(50ml)の混合物を、窒素下で
２２時間加熱還流する。混合物を冷却し、水(40ml)、濃塩酸(10ml)、ハイフロ(1
.7g)で処理し、さらに３０分間撹拌し、ろ過する。有機層を水で２回洗浄し、減
圧留去する。粗生成物(6.88g)をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、トルエ
ン)にかけるとＮ−(２',４'−ジクロロ−６'−メチルフェニル)−４−エチルア
ニリン2.93gを得る。1 H-NMR (300MHz, CDCl3): 1.15 (t, 3H, CH3-CH2-Ar); 2.08 (s, 3H, C-6'-CH3)
; 2.50 (q, 2H, CH3-CH2-Ar); 5.42 (s, br., 1H, NH); 6.50 [d, 2H, HC(2,6,)
]; 6.96 [d, 2H, HC(3,5)]; 7.10 [s, 1H, HC(5')]; 7.25 [s, 1H, HC(3')].
モベンゼン(3.64g、20mmol)、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(3.41g、35mmol)
、ラセミ体のＢＩＮＡＰ(0.274g、0.44mmol)、ビス−ジベンジリデンアセトン−
パラジウム(０)(250mg、0.43mmol)およびトルエン(50ml)の混合物を、窒素下で
２２時間加熱還流する。混合物を冷却し、水(40ml)、濃塩酸(10ml)、ハイフロ(1
.7g)で処理し、さらに３０分間撹拌し、ろ過する。有機層を水で２回洗浄し、減
圧留去する。粗生成物(6.88g)をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、トルエ
ン)にかけるとＮ−(２',４'−ジクロロ−６'−メチルフェニル)−４−エチルア
ニリン2.93gを得る。1 H-NMR (300MHz, CDCl3): 1.15 (t, 3H, CH3-CH2-Ar); 2.08 (s, 3H, C-6'-CH3)
; 2.50 (q, 2H, CH3-CH2-Ar); 5.42 (s, br., 1H, NH); 6.50 [d, 2H, HC(2,6,)
]; 6.96 [d, 2H, HC(3,5)]; 7.10 [s, 1H, HC(5')]; 7.25 [s, 1H, HC(3')].
【００５９】
ＢＩＮＡＰをトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンに代えた場合、本反応は８５
℃でもずっと早く進行する；しかしながら、過剰量の４−エチルブロモベンゼン
を使用した場合、かなりの量のＮ,Ｎ−ジ−(４−エチルフェニル)−２',４'−ジ
クロロ−６'−メチルアニリンが副生成物として形成される。この副生成物を固
体として単離可能である。 融点：７４〜７５℃；1 H-NMR (400MHz, CDCl3): 1.24 (t, 6H, CH2-CH3); 2.09 (s, 3H, C-6'-CH3); 2
.61 (q, 4H, CH2-CH3); 6.89 [d, 4H, HC(2,6)]; 7.06 [d, 4H, HC(3,5)]; 7.20
[s, 1H, HC(5')]; 7.36 [s, 1H, HC(3')]; 質量分析: ３８３(M+), ３６８(M-CH3), ３５４(M-CH2CH3).
℃でもずっと早く進行する；しかしながら、過剰量の４−エチルブロモベンゼン
を使用した場合、かなりの量のＮ,Ｎ−ジ−(４−エチルフェニル)−２',４'−ジ
クロロ−６'−メチルアニリンが副生成物として形成される。この副生成物を固
体として単離可能である。 融点：７４〜７５℃；1 H-NMR (400MHz, CDCl3): 1.24 (t, 6H, CH2-CH3); 2.09 (s, 3H, C-6'-CH3); 2
.61 (q, 4H, CH2-CH3); 6.89 [d, 4H, HC(2,6)]; 7.06 [d, 4H, HC(3,5)]; 7.20
[s, 1H, HC(5')]; 7.36 [s, 1H, HC(3')]; 質量分析: ３８３(M+), ３６８(M-CH3), ３５４(M-CH2CH3).
【００６０】
実施例２：
Ｎ−(２',３',６'−トリフルオロフェニル)−４−エチルアニリン
【化６５】
４−エチルアニリン1.21gおよび２,３,６−トリフルオロ−ブロモベンゼン1.1
0gのトルエン(10g)溶液に、ＢＩＮＡＰ350mg、およびトルエン(3ml)中のビス−
ジベンジリデンアセトン−パラジウム(０)[Ｐｄ(ｄｂａ)２](300mg)、およびト
ルエン(3ml)中のナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(0.9g)を連続的に加える。混
合物を窒素ガスで置換し、６時間加熱還流する。室温にまで冷却後、水(30ml)、
濃塩酸(10ml)およびハイフロ(1g)を加え、撹拌を１時間継続する。混合物をろ過
し、ろ液を層に分離させる。有機層を水で３回洗浄し、硫酸マグネシウムを用い
て乾燥し、蒸発乾固させる。残渣を以下の段階におけるように使用し得、または
溶出液としてトルエンを用いてシリカのフラッシュクロマトグラフィーで精製す
ると、Ｎ−(２',３',６'−トリフルオロフェニル)−４−エチルアニリン1.13gを
得る。1 H-NMR (300MHz, CDCl3): 1.14 (t, 7.7Hz, 3H, CH3-CH2-Ar); 2.53(q, 7.7Hz,
2H, CH3-CH2-Ar); 5.29 (br. s, 1H, NH); 6.7-6.81 [m, 2H, C-4'-H, HC(5')];
6.75 [d, 2H, HC(2,6)]; 7.02 [d, 8.5Hz, 2H, HC(3,5)].
0gのトルエン(10g)溶液に、ＢＩＮＡＰ350mg、およびトルエン(3ml)中のビス−
ジベンジリデンアセトン−パラジウム(０)[Ｐｄ(ｄｂａ)２](300mg)、およびト
ルエン(3ml)中のナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(0.9g)を連続的に加える。混
合物を窒素ガスで置換し、６時間加熱還流する。室温にまで冷却後、水(30ml)、
濃塩酸(10ml)およびハイフロ(1g)を加え、撹拌を１時間継続する。混合物をろ過
し、ろ液を層に分離させる。有機層を水で３回洗浄し、硫酸マグネシウムを用い
て乾燥し、蒸発乾固させる。残渣を以下の段階におけるように使用し得、または
溶出液としてトルエンを用いてシリカのフラッシュクロマトグラフィーで精製す
ると、Ｎ−(２',３',６'−トリフルオロフェニル)−４−エチルアニリン1.13gを
得る。1 H-NMR (300MHz, CDCl3): 1.14 (t, 7.7Hz, 3H, CH3-CH2-Ar); 2.53(q, 7.7Hz,
2H, CH3-CH2-Ar); 5.29 (br. s, 1H, NH); 6.7-6.81 [m, 2H, C-4'-H, HC(5')];
6.75 [d, 2H, HC(2,6)]; 7.02 [d, 8.5Hz, 2H, HC(3,5)].
【００６１】
例えば上記の実施例１および２において製造されるような式VIIIのジフェニル
アミン化合物は、実施例３に記載のように対応する式VII
アミン化合物は、実施例３に記載のように対応する式VII
【化６６】
の化合物に変換される。
【００６２】
実施例３ａ：
Ｎ−(２',３',４',６'−テトラフルオロフェニル)−Ｎ−クロロアセチル−４−
メチルアニリン
メチルアニリン
【化６７】
Ｎ−(２',３',４',６'−テトラフルオロフェニル)−４−メチルアニリン(0.82
g、3.2mmol)およびクロロアセチルクロライド(1.6g)の混合物を撹拌しながら９
０℃、窒素下で１．３時間加熱する。過剰の酸クロライドを分解するため、２−
プロパノールおよび水(それぞれ2ml)を加え、室温で撹拌を一夜継続する。トル
エン(20ml)の添加後、混合物を炭酸水素ナトリウムで抽出し、有機層を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、蒸発乾固させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シ
リカ、トルエン)で精製すると、油状物質としてＮ−(２',３',４',６'−テトラ
フルオロフェニル)−Ｎ−クロロアセチル−４−メチルアニリン(0.98g、2.95mmo
l)を得る。
g、3.2mmol)およびクロロアセチルクロライド(1.6g)の混合物を撹拌しながら９
０℃、窒素下で１．３時間加熱する。過剰の酸クロライドを分解するため、２−
プロパノールおよび水(それぞれ2ml)を加え、室温で撹拌を一夜継続する。トル
エン(20ml)の添加後、混合物を炭酸水素ナトリウムで抽出し、有機層を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、蒸発乾固させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シ
リカ、トルエン)で精製すると、油状物質としてＮ−(２',３',４',６'−テトラ
フルオロフェニル)−Ｎ−クロロアセチル−４−メチルアニリン(0.98g、2.95mmo
l)を得る。
【００６３】
実施例３ｂ：
Ｎ−(２',３',５',６'−テトラフルオロフェニル)−Ｎ−クロロアセチル−４−
エチルアニリン
エチルアニリン
【化６８】
Ｎ−(２',３',５',６'−テトラフルオロフェニル)−４−エチルアニリン(2.05
g)およびクロロアセチルクロライド(1.99g)を溶媒なしで混合し、撹拌しながら
窒素下で９０℃、２０時間加熱する。冷却後にテトラヒドロフラン(10ml)および
炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、撹拌を約１時間継続する。有機層をトルエン
で希釈し、水で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧留去し、クロマ
トグラフィー(シリカ、トルエン)にかけると、固体としてＮ−(２',３',５',６'
−テトラフルオロフェニル)−Ｎ−クロロアセチル−４−エチルアニリン(1.84g)
を得、これをヘプタンで再結晶する。 融点： ７２℃1 H-NMR (400MHz, DMF-d7, 140℃): 1.25 (t, 3H, CH3); 2.70 (q, 2H, CH2); 4.
28 (s, 2H, CH2-CO); 7.35 [d, 2H, HC(3,5)]; 7.43 [d, 2H, HC(2,6)]; 7.65 [
tt, 1H, HC(4')].
g)およびクロロアセチルクロライド(1.99g)を溶媒なしで混合し、撹拌しながら
窒素下で９０℃、２０時間加熱する。冷却後にテトラヒドロフラン(10ml)および
炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、撹拌を約１時間継続する。有機層をトルエン
で希釈し、水で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧留去し、クロマ
トグラフィー(シリカ、トルエン)にかけると、固体としてＮ−(２',３',５',６'
−テトラフルオロフェニル)−Ｎ−クロロアセチル−４−エチルアニリン(1.84g)
を得、これをヘプタンで再結晶する。 融点： ７２℃1 H-NMR (400MHz, DMF-d7, 140℃): 1.25 (t, 3H, CH3); 2.70 (q, 2H, CH2); 4.
28 (s, 2H, CH2-CO); 7.35 [d, 2H, HC(3,5)]; 7.43 [d, 2H, HC(2,6)]; 7.65 [
tt, 1H, HC(4')].
【００６４】
実施例３ｃ：
Ｎ−(２'−クロロ−４'−フルオロ−６'−メチルフェニル)−Ｎ−クロロアセチ
ル−４−メチルアニリン
ル−４−メチルアニリン
【化６９】
Ｎ−(２'−クロロ−４'−フルオロ−６'−メチルフェニル)−４−メチルアニ
リン(1.32g)をクロロアセチルクロライド(1.76g)と９０℃で３０分間反応させる
。冷却した混合物をトルエン(20ml)および炭酸ナトリウム水溶液とともに３０分
間撹拌し、有機層を減圧留去する。残渣を、トルエンを用いてシリカのフラッシ
ュクロマトグラフィーで精製すると、固体としてＮ−(２'−クロロ−４'−フル
オロ−６'−メチルフェニル)−Ｎ−クロロアセチル−４−メチルアニリン(1.04g
)を得、これをヘプタン／２−プロパノール(９：１)で再結晶する。 融点： ９６〜９７℃. 1 H-NMR (400MHz, DMF-d7, 120℃, すべてのピークがブロードまたは分裂(split)
して観測される): 2.43 (s, 3H, CH3); 4.31 (s, 2H, Cl-CH2-CO); 7.31 [d, 1H
, HC(5')]; 7.32および7.40 [AB, 4H, C-HC(2,6)およびHC(3,5)]; 7.45 [s, 1H,
HC(3')].
リン(1.32g)をクロロアセチルクロライド(1.76g)と９０℃で３０分間反応させる
。冷却した混合物をトルエン(20ml)および炭酸ナトリウム水溶液とともに３０分
間撹拌し、有機層を減圧留去する。残渣を、トルエンを用いてシリカのフラッシ
ュクロマトグラフィーで精製すると、固体としてＮ−(２'−クロロ−４'−フル
オロ−６'−メチルフェニル)−Ｎ−クロロアセチル−４−メチルアニリン(1.04g
)を得、これをヘプタン／２−プロパノール(９：１)で再結晶する。 融点： ９６〜９７℃. 1 H-NMR (400MHz, DMF-d7, 120℃, すべてのピークがブロードまたは分裂(split)
して観測される): 2.43 (s, 3H, CH3); 4.31 (s, 2H, Cl-CH2-CO); 7.31 [d, 1H
, HC(5')]; 7.32および7.40 [AB, 4H, C-HC(2,6)およびHC(3,5)]; 7.45 [s, 1H,
HC(3')].
【００６５】
実施例３ｄ：
Ｎ−(２'−クロロ−６'−メチルフェニル)−Ｎ−クロロアセチル−４−メチルア
ニリン
ニリン
【化７０】
Ｎ−(２'−クロロ−６'−メチルフェニル)−４−メチルアニリン(1.4g)のクロ
ロアセチルクロライド(2.21g)溶液を９０℃で４時間加熱する。混合物をトルエ
ン(25ml)で希釈し、室温まで冷却し、炭酸ナトリウム水溶液で洗浄する。有機層
を乾燥し、減圧留去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー[57gのシリカ、ト
ルエンおよびトルエン／酢酸エチル(９８：２)]にかけると、Ｎ−(２'−クロロ
−６'−メチルフェニル)−Ｎ−クロロアセチル−４−メチルアニリン1.45gを得
、これをヘプタンで結晶化させる。 融点： １１３〜１１４℃.
ロアセチルクロライド(2.21g)溶液を９０℃で４時間加熱する。混合物をトルエ
ン(25ml)で希釈し、室温まで冷却し、炭酸ナトリウム水溶液で洗浄する。有機層
を乾燥し、減圧留去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー[57gのシリカ、ト
ルエンおよびトルエン／酢酸エチル(９８：２)]にかけると、Ｎ−(２'−クロロ
−６'−メチルフェニル)−Ｎ−クロロアセチル−４−メチルアニリン1.45gを得
、これをヘプタンで結晶化させる。 融点： １１３〜１１４℃.
【００６６】
実施例３ｅ：
Ｎ−(２'−クロロ−６'−メチルフェニル)−Ｎ−クロロアセチル−４−エチルア
ニリン
ニリン
【化７１】
Ｎ−(２'−クロロ−６'−メチルフェニル)−Ｎ−４−エチルアニリン(4.95g、
20mmol)をクロロアセチルクロライド(3.23g、28.5mmol)で処理し、混合物を窒素
下で９５℃、４０分間撹拌しながら加熱する。２−プロパノール(5ml)を添加し
、室温まで冷却した後、混合液をトルエンで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液
で抽出する。有機層を水で洗浄し、蒸発乾固させる。溶出液としてトルエンを用
いて、シリカ(55g)のフラッシュクロマトグラフィーにかけると、粘性のある液
体としてＮ−(２'−クロロ−６'−メチルフェニル)−Ｎ−クロロアセチル−４−
エチルアニリン5.66g(17.6mmol、88％)を得る。1 H-NMR (400MHz, DMF-d7, 140℃): 1.22 (t, 3H, CH3-CH2-), 2.32 (s, 3H, CH3 -C6'); 2.65 (q, 2H, CH3-CH2-); 4.12, 4.18 (AB, 2H, CH2-Cl); 7.22および7.
31 [それぞれ d, それぞれ 2H, HC(2,6)およびHC(3,5)]; 7.3-7.5 [m, 3H, HC(3
',4',5')].
20mmol)をクロロアセチルクロライド(3.23g、28.5mmol)で処理し、混合物を窒素
下で９５℃、４０分間撹拌しながら加熱する。２−プロパノール(5ml)を添加し
、室温まで冷却した後、混合液をトルエンで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液
で抽出する。有機層を水で洗浄し、蒸発乾固させる。溶出液としてトルエンを用
いて、シリカ(55g)のフラッシュクロマトグラフィーにかけると、粘性のある液
体としてＮ−(２'−クロロ−６'−メチルフェニル)−Ｎ−クロロアセチル−４−
エチルアニリン5.66g(17.6mmol、88％)を得る。1 H-NMR (400MHz, DMF-d7, 140℃): 1.22 (t, 3H, CH3-CH2-), 2.32 (s, 3H, CH3 -C6'); 2.65 (q, 2H, CH3-CH2-); 4.12, 4.18 (AB, 2H, CH2-Cl); 7.22および7.
31 [それぞれ d, それぞれ 2H, HC(2,6)およびHC(3,5)]; 7.3-7.5 [m, 3H, HC(3
',4',5')].
【００６７】
実施例３ｆ：
Ｎ−(２',４'ジクロロ−６'−メチルフェニル)−Ｎ−クロロアセチル−４−エチ
ルアニリン
ルアニリン
【化７２】
Ｎ−(２',４'−ジクロロ−６'−メチルフェニル)−４−エチルアニリン(副生
成物Ｎ,Ｎ−ジ−(４−エチルフェニル)−２',４'−ジクロロ−６'−メチルアニ
リンを伴う混合物として4.83g)をクロロアセチルクロライド4.18gに溶解させ、
１００℃で１.５時間加熱する。混合物を冷却し、トルエン(50ml)で希釈し、炭
酸水素ナトリウム水溶液で抽出する。有機層を蒸発乾固させ、トルエンで溶出し
てシリカ(75g)のクロマトグラフィーにかけると、未反応のＮ,Ｎ−ジ−(４−エ
チルフェニル)−２',４'−ジクロロ−６'−メチルアニリンおよびＮ−(２',４'
−ジクロロ−６'−メチルフェニル)−Ｎ−クロロアセチル−４−エチルアニリン
(2.95g)を得る。結晶化させたサンプルは８３〜８４℃で融解する。1 H-NMR (400MHz, DMF-d7, 140℃): 1.22 (t, 3H, CH3-CH2); 2.31 (s, 3H, C-6'
-CH3); 2.56 (q, 2H, CH3-CH2); 4.20 (s, split, 2H, Cl-CH2-CO); 7.35, 7.42
[AB, 4H, それぞれHC(2,6)およびHC(3,5)]; 7.40 [s, br. 1H, HC(5')], 7.53
[s, br, 1H, HC(3')].
成物Ｎ,Ｎ−ジ−(４−エチルフェニル)−２',４'−ジクロロ−６'−メチルアニ
リンを伴う混合物として4.83g)をクロロアセチルクロライド4.18gに溶解させ、
１００℃で１.５時間加熱する。混合物を冷却し、トルエン(50ml)で希釈し、炭
酸水素ナトリウム水溶液で抽出する。有機層を蒸発乾固させ、トルエンで溶出し
てシリカ(75g)のクロマトグラフィーにかけると、未反応のＮ,Ｎ−ジ−(４−エ
チルフェニル)−２',４'−ジクロロ−６'−メチルアニリンおよびＮ−(２',４'
−ジクロロ−６'−メチルフェニル)−Ｎ−クロロアセチル−４−エチルアニリン
(2.95g)を得る。結晶化させたサンプルは８３〜８４℃で融解する。1 H-NMR (400MHz, DMF-d7, 140℃): 1.22 (t, 3H, CH3-CH2); 2.31 (s, 3H, C-6'
-CH3); 2.56 (q, 2H, CH3-CH2); 4.20 (s, split, 2H, Cl-CH2-CO); 7.35, 7.42
[AB, 4H, それぞれHC(2,6)およびHC(3,5)]; 7.40 [s, br. 1H, HC(5')], 7.53
[s, br, 1H, HC(3')].
【００６８】
代わりに、式VIIIの化合物を、下記の実施例４のように１−メトキシ−４−メ
チルシクロヘキサ−１,４−ジエンまたは１−メトキシ−４−エチルシクロヘキ
サ−１,４−ジエンを上で定義の式IVのアニリン誘導体とカップリングさせ、中
間体である式XIII
チルシクロヘキサ−１,４−ジエンまたは１−メトキシ−４−エチルシクロヘキ
サ−１,４−ジエンを上で定義の式IVのアニリン誘導体とカップリングさせ、中
間体である式XIII
【化７３】
の化合物(またはその互変異性体)を得、これを単離することなく酸化することに
より製造し得る。
より製造し得る。
【００６９】
実施例４ａ)：
Ｎ−(２',６'−ジクロロフェニル)−４−メチルアニリン
【化７４】
ａ)２,６−ジクロロ−アニリン(4.35g)のテトラヒドロフラン(4ml)およびクロロ
ベンゼン(35ml)溶液を−４０〜−４５℃に冷却する。この温度で四塩化チタン5.
09gを溶液に加え、次いで１−メトキシ−４−メチルシクロヘキサ−１,４−ジエ
ン5.0gを加える。反応混合物を約−３５℃まで昇温し、この温度で２時間撹拌す
る。次いで、ヨウ素(10.18g)のテトラヒドロフラン(20ml)および酢酸(2.3ml)溶
液を反応混合物に滴下し、温度を０℃まで上昇させた。混合物を０℃で１時間、
２５℃で１６時間撹拌した。次いで、ヨウ素(3.4g)を反応混合物に加え、撹拌を
２５℃で２４時間継続する。最後に、反応混合物を亜硫酸水素ナトリウム水溶液
(38〜40％)250mlおよび飽和炭酸ナトリウム水溶液400mlの混合液に注ぎ、反応を
終了させる。水層を酢酸エチル(1x200mlおよび2x100ml)で抽出し、酢酸エチルの
層を合わせ、水100mlで洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
留去すると褐色のスラリー11.44gを得た。スラリーをヘキサン／t−ブチル−メ
チルエーテルに溶解させ、溶液をシリカゲルでろ過すると、溶媒の減圧留去後に
粗生成物5.75gを得た。この生成物を次の段階で直接使用し得る。代わりに、溶
出液としてヘキサン／t−ブチル−メチルエーテル(９：１)を用いてシリカゲル
クロマトグラフィーにかけると、不純物を含まないＮ−(２',６'−ジクロロフェ
ニル)−４−メチルアニリンを得ることができる。1 H-NMR(CDCl3, 400 MHz, 300K) δ 2.31(s, 3H, CH3), 3.6-4.8(ブロードのシグ
ナル, 1H, NH), 6.68(d, J= 8 Hz, 2H, H-C(2)およびH-C(6)), 7.02-7.12 (m, 3
H, H-C(3), H-C(5)およびH-C(4')), 7.38 (d, J= 8 Hz, 2H, H-C(3')およびH-C(
5')). 質量分析(ＥＩ)： m／z ２５１(M+)、２１６(M−Cl)+、１８１(M−２Cl)+
ベンゼン(35ml)溶液を−４０〜−４５℃に冷却する。この温度で四塩化チタン5.
09gを溶液に加え、次いで１−メトキシ−４−メチルシクロヘキサ−１,４−ジエ
ン5.0gを加える。反応混合物を約−３５℃まで昇温し、この温度で２時間撹拌す
る。次いで、ヨウ素(10.18g)のテトラヒドロフラン(20ml)および酢酸(2.3ml)溶
液を反応混合物に滴下し、温度を０℃まで上昇させた。混合物を０℃で１時間、
２５℃で１６時間撹拌した。次いで、ヨウ素(3.4g)を反応混合物に加え、撹拌を
２５℃で２４時間継続する。最後に、反応混合物を亜硫酸水素ナトリウム水溶液
(38〜40％)250mlおよび飽和炭酸ナトリウム水溶液400mlの混合液に注ぎ、反応を
終了させる。水層を酢酸エチル(1x200mlおよび2x100ml)で抽出し、酢酸エチルの
層を合わせ、水100mlで洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
留去すると褐色のスラリー11.44gを得た。スラリーをヘキサン／t−ブチル−メ
チルエーテルに溶解させ、溶液をシリカゲルでろ過すると、溶媒の減圧留去後に
粗生成物5.75gを得た。この生成物を次の段階で直接使用し得る。代わりに、溶
出液としてヘキサン／t−ブチル−メチルエーテル(９：１)を用いてシリカゲル
クロマトグラフィーにかけると、不純物を含まないＮ−(２',６'−ジクロロフェ
ニル)−４−メチルアニリンを得ることができる。1 H-NMR(CDCl3, 400 MHz, 300K) δ 2.31(s, 3H, CH3), 3.6-4.8(ブロードのシグ
ナル, 1H, NH), 6.68(d, J= 8 Hz, 2H, H-C(2)およびH-C(6)), 7.02-7.12 (m, 3
H, H-C(3), H-C(5)およびH-C(4')), 7.38 (d, J= 8 Hz, 2H, H-C(3')およびH-C(
5')). 質量分析(ＥＩ)： m／z ２５１(M+)、２１６(M−Cl)+、１８１(M−２Cl)+
【００７０】
実施例４ｂ)：
Ｎ−(２'−クロロ−６'−フルオロ−フェニル)−４−メチルアニリン
【化７５】
２−クロロ−６−フルオロ−アニリン3.91gのテトラヒドロフラン(4ml)および
クロロベンゼン(35ml)溶液を、−４０〜−４５℃に冷却する。この温度で、四塩
化チタン5.09gを溶液に加え、次いで１−メトキシ−４−メチルシクロヘキサ−
１,４−ジエン5.0gを加える。反応混合物を約−３５℃に昇温し、この温度で２
時間撹拌する。次いで、ヨウ素10.18gのテトラヒドロフラン(20ml)および酢酸(2
.3ml)溶液を反応混合物に滴下し、温度を０℃に上昇させた。混合物を０℃で１
時間、および２５℃で１６時間撹拌した。次いで、ヨウ素3.4gを反応混合物に加
え、撹拌を２５℃で２４時間継続する。最後に、反応混合物を亜硫酸水素ナトリ
ウム水溶液(38〜40％)250mlおよび飽和炭酸ナトリウム水溶液400mlの混合液に注
ぎ、反応を終了させる。水層を酢酸エチル(1x200mlおよび2x100ml)で抽出し、酢
酸エチルの層を合わせ、水100mlで洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧留去すると、黄色の粘性のある液体を得た。液体をヘキサン／t−ブ
チル−メチルエーテルに溶解させ、溶液をシリカゲルでろ過すると、溶媒の減圧
留去後に粗生成物4.33gを得た。生成物を次の段階で直接使用し得る。代わりに
、例えば溶出液としてヘキサン／t−ブチル−メチルエーテル(９：１)を用いる
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると不純物を含まないＮ−(
２'−クロロ−６'−フルオロ−フェニル)−４−メチルアニリンを得ることがで
きる。1 H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz, 300K) δ 2.17(s, 3H, CH3); 6.53[dd, J = 8.5Hz,
JH-F = 1.5Hz, 2H, HC(2)およびHC(6)], 6.94[d, J = 8.0Hz, 2H, HC(3)および
HC(5)], 7.16[ddd, J = 8.0Hz, JH-F = 6.0Hz, 1H, HC(4')], 7.25[ddd, J = 8.
0,1.5Hz, JH-F = 8.0, 1H, HC(5')]; 7.34[ddd, J = 8.0, 1.5Hz, JH-F = 1.5,
1H, HC(3')]; 7.63(s, 1H, NH). 質量分析(ＥＩ)： m／z ２３５ (１００、M+)、２００ (３５、(M−Cl)+)、１８
５ (５５)
クロロベンゼン(35ml)溶液を、−４０〜−４５℃に冷却する。この温度で、四塩
化チタン5.09gを溶液に加え、次いで１−メトキシ−４−メチルシクロヘキサ−
１,４−ジエン5.0gを加える。反応混合物を約−３５℃に昇温し、この温度で２
時間撹拌する。次いで、ヨウ素10.18gのテトラヒドロフラン(20ml)および酢酸(2
.3ml)溶液を反応混合物に滴下し、温度を０℃に上昇させた。混合物を０℃で１
時間、および２５℃で１６時間撹拌した。次いで、ヨウ素3.4gを反応混合物に加
え、撹拌を２５℃で２４時間継続する。最後に、反応混合物を亜硫酸水素ナトリ
ウム水溶液(38〜40％)250mlおよび飽和炭酸ナトリウム水溶液400mlの混合液に注
ぎ、反応を終了させる。水層を酢酸エチル(1x200mlおよび2x100ml)で抽出し、酢
酸エチルの層を合わせ、水100mlで洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧留去すると、黄色の粘性のある液体を得た。液体をヘキサン／t−ブ
チル−メチルエーテルに溶解させ、溶液をシリカゲルでろ過すると、溶媒の減圧
留去後に粗生成物4.33gを得た。生成物を次の段階で直接使用し得る。代わりに
、例えば溶出液としてヘキサン／t−ブチル−メチルエーテル(９：１)を用いる
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると不純物を含まないＮ−(
２'−クロロ−６'−フルオロ−フェニル)−４−メチルアニリンを得ることがで
きる。1 H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz, 300K) δ 2.17(s, 3H, CH3); 6.53[dd, J = 8.5Hz,
JH-F = 1.5Hz, 2H, HC(2)およびHC(6)], 6.94[d, J = 8.0Hz, 2H, HC(3)および
HC(5)], 7.16[ddd, J = 8.0Hz, JH-F = 6.0Hz, 1H, HC(4')], 7.25[ddd, J = 8.
0,1.5Hz, JH-F = 8.0, 1H, HC(5')]; 7.34[ddd, J = 8.0, 1.5Hz, JH-F = 1.5,
1H, HC(3')]; 7.63(s, 1H, NH). 質量分析(ＥＩ)： m／z ２３５ (１００、M+)、２００ (３５、(M−Cl)+)、１８
５ (５５)
【００７１】
実施例４ｃ)：
Ｎ−(２'−クロロ−６'−メチル−フェニル)−４−エチルアニリン
【化７６】
【００７２】
２−クロロ−６−メチル−アニリン3.0gのテトラヒドロフラン(3.5ml)および
クロロベンゼン(31ml)溶液を−４０〜−４５℃に冷却する。この温度で四塩化チ
タン4.01gを溶液に加え、次いで１−メトキシ−４−エチルシクロヘキサ−１,４
−ジエン6.18gを加える。反応混合物を約−３５℃にまで昇温し、この温度で３
時間撹拌する。ヨウ素8.06gのテトラヒドロフラン(16.4ml)および酢酸(1.8ml)溶
液を反応混合物に加え、温度を０℃まで上昇させる。混合物を０℃で３０分間、
および２５℃で２時間撹拌する。次いでヨウ素2.68gを反応混合物に加え、撹拌
を２５℃でさらに２４時間継続する。もう一度ヨウ素2.68gを加え、撹拌を２５
℃でさらに７２時間継続する。最後に、反応混合物を亜硫酸水素ナトリウム水溶
液(38〜40％)250mlおよび飽和炭酸ナトリウム水溶液450mlの混合液に注ぎ、反応
を終了させる。水層を酢酸エチル(1x200mlおよび2x100ml)で抽出し、酢酸エチル
の層を合わせ、食塩水100mlで洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し
、減圧留去すると褐色の粘性のある液体を得た。液体をヘプタン／トルエンに溶
解させ、溶液をシリカゲルでろ過すると、溶媒の減圧留去後に粗生成物2.0gを得
た。生成物を次の段階で直接使用し得る。代わりに、例えば溶出液としてヘプタ
ン／トルエン(７：３)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけると
、不純物を含まないＮ−(２'−クロロ−６'−メチル−フェニル)−４−エチルア
ニリンを得ることができる。1 H-NMR(CDCl3, 400 MHz, 300K) δ 1.24 (t, J= 7.5 Hz, 3H, H3C(8)), 2.22 (s
, 3H, H3C-C(2')), 2.61 (q, J= 7.5 Hz, 2H, H2C(7)), 4.0-5.5 (ブロードのシ
グナル, 1H, NH), 6.60 (d-like, J= 8 Hz, 2H, H-C(2)およびH-C(6)), 7.02-7.
10 (m, 3H, H-C(3), H-C(5)およびH-C(4')), 7.10-7.20 (m, 1H, H-C(3')), 7.3
3 (d-like, J= 9 Hz, 1H, H-C(5')). 質量分析： m／z ２４５(M+)、２３０、２１４、１９４、１８０.
クロロベンゼン(31ml)溶液を−４０〜−４５℃に冷却する。この温度で四塩化チ
タン4.01gを溶液に加え、次いで１−メトキシ−４−エチルシクロヘキサ−１,４
−ジエン6.18gを加える。反応混合物を約−３５℃にまで昇温し、この温度で３
時間撹拌する。ヨウ素8.06gのテトラヒドロフラン(16.4ml)および酢酸(1.8ml)溶
液を反応混合物に加え、温度を０℃まで上昇させる。混合物を０℃で３０分間、
および２５℃で２時間撹拌する。次いでヨウ素2.68gを反応混合物に加え、撹拌
を２５℃でさらに２４時間継続する。もう一度ヨウ素2.68gを加え、撹拌を２５
℃でさらに７２時間継続する。最後に、反応混合物を亜硫酸水素ナトリウム水溶
液(38〜40％)250mlおよび飽和炭酸ナトリウム水溶液450mlの混合液に注ぎ、反応
を終了させる。水層を酢酸エチル(1x200mlおよび2x100ml)で抽出し、酢酸エチル
の層を合わせ、食塩水100mlで洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し
、減圧留去すると褐色の粘性のある液体を得た。液体をヘプタン／トルエンに溶
解させ、溶液をシリカゲルでろ過すると、溶媒の減圧留去後に粗生成物2.0gを得
た。生成物を次の段階で直接使用し得る。代わりに、例えば溶出液としてヘプタ
ン／トルエン(７：３)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけると
、不純物を含まないＮ−(２'−クロロ−６'−メチル−フェニル)−４−エチルア
ニリンを得ることができる。1 H-NMR(CDCl3, 400 MHz, 300K) δ 1.24 (t, J= 7.5 Hz, 3H, H3C(8)), 2.22 (s
, 3H, H3C-C(2')), 2.61 (q, J= 7.5 Hz, 2H, H2C(7)), 4.0-5.5 (ブロードのシ
グナル, 1H, NH), 6.60 (d-like, J= 8 Hz, 2H, H-C(2)およびH-C(6)), 7.02-7.
10 (m, 3H, H-C(3), H-C(5)およびH-C(4')), 7.10-7.20 (m, 1H, H-C(3')), 7.3
3 (d-like, J= 9 Hz, 1H, H-C(5')). 質量分析： m／z ２４５(M+)、２３０、２１４、１９４、１８０.
【００７３】
実施例４の出発物質である１−メトキシ−４−メチルシクロヘキサ−１,４−
ジエンおよび１−メトキシ−４−エチルシクロヘキサ−１,４−ジエンは既知の
文献の方法にしたがって製造される。
ジエンおよび１−メトキシ−４−エチルシクロヘキサ−１,４−ジエンは既知の
文献の方法にしたがって製造される。
【００７４】
１−メトキシ−４−メチルシクロヘキサ−１,４−ジエン
【化７７】
既知の文献の手順にしたがった合成：
G.S.R. Subba Rao, D. K. Banerjee, L. Uma Devi and Uma Sheriff,
Australian Journal of Chemistry 1992, 45, p. 187-203
【００７５】
１−メトキシ−４−エチルシクロヘキサ−１,４−ジエン
【化７８】
化合物４を上の１−メトキシ−４−メチルシクロヘキサ−１,４−ジエンで記載
したのと同じ文献の手順にしたがって製造した。
したのと同じ文献の手順にしたがって製造した。
【００７６】
実施例４の生成物を対応する式VIIの化合物に、例えば上記の実施例３および
下記の実施例５において記載したように変換する。
下記の実施例５において記載したように変換する。
【００７７】
実施例５：
Ｎ−(２',６'−ジクロロフェニル)−Ｎ−クロロアセチル−４−メチルアニリン
【化７９】
Ｎ−(２',６'−ジクロロフェニル)−４−メチルアニリン(4.86g)をクロロアセ
チルクロライド(3.92g)と９０℃で２時間反応させる。トルエンで希釈後、混合
物を炭酸ナトリウム水溶液で２回、４０％亜硫酸水素ナトリウムおよび水で洗浄
する。有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)し、減圧留去する。残渣をエタノール(12g)で
再結晶すると、Ｎ−(２',６'−ジクロロフェニル)−Ｎ−クロロアセチル−４−
メチルアニリン(2.83g)を得る。 融点： １２９.５〜１３０℃.
チルクロライド(3.92g)と９０℃で２時間反応させる。トルエンで希釈後、混合
物を炭酸ナトリウム水溶液で２回、４０％亜硫酸水素ナトリウムおよび水で洗浄
する。有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)し、減圧留去する。残渣をエタノール(12g)で
再結晶すると、Ｎ−(２',６'−ジクロロフェニル)−Ｎ−クロロアセチル−４−
メチルアニリン(2.83g)を得る。 融点： １２９.５〜１３０℃.
【００７８】
さらなる別法において、式VIIの化合物は、下記の実施例において記載されて
いるように式IX
いるように式IX
【化８０】
の化合物をＳｍｉｌｅｓ型の転位反応させ、上で定義の式VIIIの中間生成物を単
離することなく式VIIの化合物に変換することを含む手順により製造され得る。
離することなく式VIIの化合物に変換することを含む手順により製造され得る。
【００７９】
実施例６ａ)：
Ｎ−(２',６'−ジクロロ−４'−メチルフェニル)−Ｎ−クロロアセチル−４−メ
チルアニリン
チルアニリン
【化８１】
２,６−ジクロロ−４−メチルフェノール12g(67mmol)を２−プロパノール25ml
に溶解させ、炭酸カリウム10.5g(76mmol)および２−クロロ−Ｎ−(４−メチルフ
ェニル)アセトアミド12.8g(70mmol)を加える。混合物を４時間加熱還流する。こ
の時間に、Ａ：２−(２',６'−ジクロロ−４'−メチルフェノキシ)−Ｎ−(４−
メチルフェニル)アセトアミドの形成が完結している。３０％ナトリウムメチレ
ート溶液13.6ml(メタノール中)をゆっくりと加え、溶媒25mlを蒸留することによ
り温度を約８５℃まで上昇させる。Ｂの形成を完結させるために、混合物をさら
に２時間撹拌する。水25mlを７０℃で加えると、２層の溶液を得る。下層を捨て
る。上層をヘプタン留分20mlで希釈し、水2x20mlで洗浄する。有機層を分離し、
減圧濃縮すると、粗油状物質としてＮ−(２',６'−ジクロロ−４'−メチルフェ
ニル)−４−メチルアニリンを得る。 ガスクロマトグラフ／質量分析： ２６５(１００,M+)、１９５(１３０).
に溶解させ、炭酸カリウム10.5g(76mmol)および２−クロロ−Ｎ−(４−メチルフ
ェニル)アセトアミド12.8g(70mmol)を加える。混合物を４時間加熱還流する。こ
の時間に、Ａ：２−(２',６'−ジクロロ−４'−メチルフェノキシ)−Ｎ−(４−
メチルフェニル)アセトアミドの形成が完結している。３０％ナトリウムメチレ
ート溶液13.6ml(メタノール中)をゆっくりと加え、溶媒25mlを蒸留することによ
り温度を約８５℃まで上昇させる。Ｂの形成を完結させるために、混合物をさら
に２時間撹拌する。水25mlを７０℃で加えると、２層の溶液を得る。下層を捨て
る。上層をヘプタン留分20mlで希釈し、水2x20mlで洗浄する。有機層を分離し、
減圧濃縮すると、粗油状物質としてＮ−(２',６'−ジクロロ−４'−メチルフェ
ニル)−４−メチルアニリンを得る。 ガスクロマトグラフ／質量分析： ２６５(１００,M+)、１９５(１３０).
【００８０】
この油状物質を９０℃に加熱し、クロロアセチルクロライド6.5mlで処理する
。２時間後、混合物を２−プロパノール60mlで希釈し、約２０℃まで冷却し、種
晶を入れる。沈殿した懸濁液を０℃に冷却する。結晶をろ過により単離し、冷２
−プロパノールで洗浄し、乾燥するとＮ−(２',６'−ジクロロ−４'−メチルフ
ェニル)−Ｎ−クロロアセチル−４−メチルアニリンを得る。 融点： １４０〜１４１℃.1 H-NMR (DMF-d7, 413K, 400Mz) 2.33 (s, 3H, CH3); 2.40(s, 3H, CH3); 4.18(s
, 2H, CH2); 7.22[d, 2H, HC(5)およびHC(3)]; 7.38[d, 2H, HC(2)およびHC(6)]
; 7.42[s, 2H, HC(3')およびHC(5')].
。２時間後、混合物を２−プロパノール60mlで希釈し、約２０℃まで冷却し、種
晶を入れる。沈殿した懸濁液を０℃に冷却する。結晶をろ過により単離し、冷２
−プロパノールで洗浄し、乾燥するとＮ−(２',６'−ジクロロ−４'−メチルフ
ェニル)−Ｎ−クロロアセチル−４−メチルアニリンを得る。 融点： １４０〜１４１℃.1 H-NMR (DMF-d7, 413K, 400Mz) 2.33 (s, 3H, CH3); 2.40(s, 3H, CH3); 4.18(s
, 2H, CH2); 7.22[d, 2H, HC(5)およびHC(3)]; 7.38[d, 2H, HC(2)およびHC(6)]
; 7.42[s, 2H, HC(3')およびHC(5')].
【００８１】
実施例６ｂ)：
Ｎ−(２'−クロロ−６'−フルオロフェニル)−Ｎ−クロロアセチル−４−メチル
アニリン 実施例６aと同じ手順で、２−クロロ−６−フルオロフェノールから出発する
。 融点： ８０〜８２℃.1 H-NMR (DMF-d7, 393K, 400Mz) 2.4(s, 3H, CH3); 4.3(s, 2H, CH2); 7.35[d, 2
H, HC(3)およびHC(5)]; 7.43[ddd, 1H, HC(5')]; 7.48[d, 2H, HC(2)およびHC(6
)]; 7.55[d, 1H, HC(3')]; 7.6[ddd, 1H, HC(4')].
アニリン 実施例６aと同じ手順で、２−クロロ−６−フルオロフェノールから出発する
。 融点： ８０〜８２℃.1 H-NMR (DMF-d7, 393K, 400Mz) 2.4(s, 3H, CH3); 4.3(s, 2H, CH2); 7.35[d, 2
H, HC(3)およびHC(5)]; 7.43[ddd, 1H, HC(5')]; 7.48[d, 2H, HC(2)およびHC(6
)]; 7.55[d, 1H, HC(3')]; 7.6[ddd, 1H, HC(4')].
【００８２】
実施例６ｃ)：
Ｎ−(２',３',６'−トリフルオロフェニル)−Ｎ−クロロアセチル−４−エチル
アニリン 実施例６ａと同じ手順で、２,３,６−トリフルオロフェノールおよび２−クロ
ロ−Ｎ−(４−エチルフェニル)アセトアミドから出発する。粗中間体Ｎ−(２',
３',６'−トリフルオロフェニル)−４−エチルアニリンを、トルエンを溶出液と
して用いてシリカゲルでろ過して粗精製した。 融点： ４９〜５０℃.1 H-NMR(DMF-d7, 413K, 400MHz) 1.24(t, 3H, CH3); 2.70(q, 2H, CH2-CH3); 4.2
5(s, 2H, CH2-Cl); 7.20[m, 1H, HC(5')]; 7.34[d, 2H, HC(3)およびHC(5)]; 7.
42[d, 2H, HC(2)およびHC(6)]; 7.46[m, 1H, HC(4')].
アニリン 実施例６ａと同じ手順で、２,３,６−トリフルオロフェノールおよび２−クロ
ロ−Ｎ−(４−エチルフェニル)アセトアミドから出発する。粗中間体Ｎ−(２',
３',６'−トリフルオロフェニル)−４−エチルアニリンを、トルエンを溶出液と
して用いてシリカゲルでろ過して粗精製した。 融点： ４９〜５０℃.1 H-NMR(DMF-d7, 413K, 400MHz) 1.24(t, 3H, CH3); 2.70(q, 2H, CH2-CH3); 4.2
5(s, 2H, CH2-Cl); 7.20[m, 1H, HC(5')]; 7.34[d, 2H, HC(3)およびHC(5)]; 7.
42[d, 2H, HC(2)およびHC(6)]; 7.46[m, 1H, HC(4')].
【００８３】
実施例６ｄ)：
Ｎ−(２'−クロロ−６'−フルオロフェニル)−Ｎ−クロロアセチル−４−エチル
アニリン 実施例６ａ同じ手順で、２−クロロ−６−フルオロフェノールおよび２−クロ
ロ−Ｎ−(４−エチルフェニル)アセトアミドから出発する。 融点： ６７〜６８℃.1 H-NMR (DMF-d7, 413K, 500MHz) 1.23(t, 3H, CH3); 2.68(q, 2H, CH2-CH3); 4.
20(s, 2H, CH2-Cl); 7.29[d, 2H, HC(3)およびHC(5)]; 7.34[m, 1H, HC(5')]; 7
.43[d, 2H, HC(2)およびHC(6)]; 7.48[m, 2H, HC(3')およびHC(4')].
アニリン 実施例６ａ同じ手順で、２−クロロ−６−フルオロフェノールおよび２−クロ
ロ−Ｎ−(４−エチルフェニル)アセトアミドから出発する。 融点： ６７〜６８℃.1 H-NMR (DMF-d7, 413K, 500MHz) 1.23(t, 3H, CH3); 2.68(q, 2H, CH2-CH3); 4.
20(s, 2H, CH2-Cl); 7.29[d, 2H, HC(3)およびHC(5)]; 7.34[m, 1H, HC(5')]; 7
.43[d, 2H, HC(2)およびHC(6)]; 7.48[m, 2H, HC(3')およびHC(4')].
【００８４】
実施例６ｅ)：
Ｎ−(２',６'−ジクロロフェニル)−Ｎ−クロロアセチル−４−メチルアニリン
実施例６ａと同じ手順で、２,６−ジクロロフェノールおよび２−クロロ−Ｎ
−(４−メチルフェニル)アセトアミドから出発する。アセチル化反応終了時点で
、凝固を防ぐために反応液を少量のトルエン(０.２部)で希釈する。 融点： １２９〜１３０℃.1 H-NMR(DMF-d7, 393K, 500Mz) 2.40(s, 3H, CH3); 4.28(s, 2H, CH2-Cl); 7.30[
d, 2H, HC(3)およびHC(5)]; 7.46[d, 2H, HC(2)およびHC(6)]; 7.54[m, 1H, HC(
4')]; 7.67[d, 2H, HC(3')およびHC(5')].
−(４−メチルフェニル)アセトアミドから出発する。アセチル化反応終了時点で
、凝固を防ぐために反応液を少量のトルエン(０.２部)で希釈する。 融点： １２９〜１３０℃.1 H-NMR(DMF-d7, 393K, 500Mz) 2.40(s, 3H, CH3); 4.28(s, 2H, CH2-Cl); 7.30[
d, 2H, HC(3)およびHC(5)]; 7.46[d, 2H, HC(2)およびHC(6)]; 7.54[m, 1H, HC(
4')]; 7.67[d, 2H, HC(3')およびHC(5')].
【００８５】
式VIIの化合物を環化させると、実施例７に記載したように、式II
【化８２】
のラクタムを得る。
【００８６】
実施例７ａ)：
Ｎ−(２',６'−ジクロロ−４'−メチルフェニル)−５−メチルオキシインドール
【化８３】
Ｎ−(２',６'−ジクロロ−４'−メチルフェニル)−Ｎ−クロロアセチル−４−
メチルアニリン6.85g(20mmol)および塩化アルミニウム3.36g(26mmol)の混合物を
１６０〜１７０℃までゆっくり加熱し、３〜４時間この温度に保った。この間、
窒素を溶融物に連続的に通気した。混合物をトルエン20mlで希釈し、温水20mlを
加えた。有機層を分離し、水で洗浄し、減圧留去した。残渣を２−プロパノール
20mlで結晶化させると、Ｎ−(２',６'−ジクロロ−４'−メチルフェニル)−５−
メチルオキシインドールを得た。 融点：１５３〜１５４℃.1 H-NMR (DMSO-d6, 500Mz, 300K) 2.29 [s, 3H, CH3-C(5)]; 2.41[s, 3H, CH3-C(
4')]; 3.81(s, 2H, CH2); 6.27 [d, 1H, HC(7)]; 7.00 [d, 1H, HC(6)]; 7.19 [
s, 1H, HC(4)]; 7.58 [s, 2H, HC(3')およびHC(5')].
メチルアニリン6.85g(20mmol)および塩化アルミニウム3.36g(26mmol)の混合物を
１６０〜１７０℃までゆっくり加熱し、３〜４時間この温度に保った。この間、
窒素を溶融物に連続的に通気した。混合物をトルエン20mlで希釈し、温水20mlを
加えた。有機層を分離し、水で洗浄し、減圧留去した。残渣を２−プロパノール
20mlで結晶化させると、Ｎ−(２',６'−ジクロロ−４'−メチルフェニル)−５−
メチルオキシインドールを得た。 融点：１５３〜１５４℃.1 H-NMR (DMSO-d6, 500Mz, 300K) 2.29 [s, 3H, CH3-C(5)]; 2.41[s, 3H, CH3-C(
4')]; 3.81(s, 2H, CH2); 6.27 [d, 1H, HC(7)]; 7.00 [d, 1H, HC(6)]; 7.19 [
s, 1H, HC(4)]; 7.58 [s, 2H, HC(3')およびHC(5')].
【００８７】
実施例７b)：
Ｎ−(２'−クロロ−６'−フルオロフェニル)−５−メチルオキシインドール
実施例７ａと同じ手順。
融点：１３７〜１３８℃.1
H-NMR (DMSO-d6, 500MHz, 300K) 2.27(s, 3H, CH3); 3.83(s, 2H, CH2) 6.35[d
, 1H, HC(7)]; 7.01[ d, 1H, HC(6)]; 7.19 [s, 1H, HC(4)]; 7.52 [d, 1H, HC(
5')]; 7.60 [d, 1H, HC(3')], 7.63 [d, 1H, HC(4')].
, 1H, HC(7)]; 7.01[ d, 1H, HC(6)]; 7.19 [s, 1H, HC(4)]; 7.52 [d, 1H, HC(
5')]; 7.60 [d, 1H, HC(3')], 7.63 [d, 1H, HC(4')].
【００８８】
実施例７ｃ)：
Ｎ−(２',３',６'−トリフルオロフェニル)−５−エチルオキシインドール
実施例７ａと同じ手順。４時間の反応後、１０％のさらなる塩化アルミニウム
を加えた。全体的な反応時間：６時間 融点： １７１〜１７２℃.1 H-NMR (DMSO-d6, 500Mz, 300K) 1.18 (t, 3H, CH3); 2.60[q, 2H, CH2-CH3]; 3
.89[s, 2H, CH2-CO]; 6.62 [d, 1H, HC(7)]; 7.09[d, 1H, HC(6)]; 7.25 [s, 1H
, HC(4)]; 7.46 [m, 1H, HC(5')]; 7.76 [m, 1H, HC(4')].
を加えた。全体的な反応時間：６時間 融点： １７１〜１７２℃.1 H-NMR (DMSO-d6, 500Mz, 300K) 1.18 (t, 3H, CH3); 2.60[q, 2H, CH2-CH3]; 3
.89[s, 2H, CH2-CO]; 6.62 [d, 1H, HC(7)]; 7.09[d, 1H, HC(6)]; 7.25 [s, 1H
, HC(4)]; 7.46 [m, 1H, HC(5')]; 7.76 [m, 1H, HC(4')].
【００８９】
実施例７ｄ)：
Ｎ−(２'−クロロ−６'−フルオロフェニル)−５−エチルオキシインドール
実施例７ｃと同じ手順。
融点： １２９〜１３０℃.1
H-NMR (DMSO-d6, 300K, 500Mz) 1.18 (t, 3H, CH3); 2.59 [q, 2H, CH2-CH3];
3.86 (s, 2H, CH2-CO ); 6.39 [d, 1H, HC(7)]; 7.05 [d, 1H, HC(6)]; 7.24 [s
, 1H, HC(4)], 7.59 [m, 1H, HC(5')]; 7.64 [m, 2H, HC(3')およびHC(4')].
3.86 (s, 2H, CH2-CO ); 6.39 [d, 1H, HC(7)]; 7.05 [d, 1H, HC(6)]; 7.24 [s
, 1H, HC(4)], 7.59 [m, 1H, HC(5')]; 7.64 [m, 2H, HC(3')およびHC(4')].
【００９０】
実施例７ｅ)：
Ｎ−(２',６'−ジクロロフェニル)−５−メチルオキシインドール
実施例７ａと同じ手順。1
H-NMR (DMSO-d6, 500MHz, 300K) 2.30 (s, 3H, CH3); 3.85 (s, 2H, CH2); 6.2
9 [d, 1H, HC(7)]; 7.02 [d, 1H, HC(6)]; 7.22 [s, 1H, HC(4)], 7.62 [t, 1H,
HC(4')]; 7.76 [d, 2H, HC(3')およびHC(5')].
9 [d, 1H, HC(7)]; 7.02 [d, 1H, HC(6)]; 7.22 [s, 1H, HC(4)], 7.62 [t, 1H,
HC(4')]; 7.76 [d, 2H, HC(3')およびHC(5')].
【００９１】
実施例７ｆ)：
Ｎ−(２',３',４',６'−テトラフルオロフェニル)−５−メチルオキシインドー
ル
ル
【化８４】
Ｎ−(２',３',４',６'−テトラフルオロフェニル)−Ｎ−クロロアセチル−４
−メチルアニリン(0.97g、2.97mmol)のクロロベンゼン(2.5g)溶液を三塩化アル
ミニウム(1.05g、7.8mmol)で処理し、フラスコを窒素置換して、混合物をオイル
バス(１５５℃)中で５時間、撹拌しながら加熱する。トルエン(30ml)および水(2
0ml)を加え、撹拌を室温で３０分間継続する。層を分離し、有機層を塩酸(２Ｎ)
および水で洗浄する。減圧留去すると、固体(0.84g、2.85mmol)を得、これを２
−プロパノールで再結晶すると、不純物を含まないＮ−(２',３',４',６'−テト
ラフルオロフェニル)−５−メチルオキシインドールを得る。 融点： １７２〜１７３℃.1 H-NMR (300MHz, 300K, CDCl3): 2.28 (s, 3H, CH3); 3.65 [s, 2H, H2C(3)]; 6
.39 [d, 7.5Hz, 1H, HC(7)]; 6.85-7.0 [m, 1H, HC(5')]; 6.98 [d, 7.5Hz, 1H,
HC(6)]; 7.09 [s, 1H, HC(4)].
−メチルアニリン(0.97g、2.97mmol)のクロロベンゼン(2.5g)溶液を三塩化アル
ミニウム(1.05g、7.8mmol)で処理し、フラスコを窒素置換して、混合物をオイル
バス(１５５℃)中で５時間、撹拌しながら加熱する。トルエン(30ml)および水(2
0ml)を加え、撹拌を室温で３０分間継続する。層を分離し、有機層を塩酸(２Ｎ)
および水で洗浄する。減圧留去すると、固体(0.84g、2.85mmol)を得、これを２
−プロパノールで再結晶すると、不純物を含まないＮ−(２',３',４',６'−テト
ラフルオロフェニル)−５−メチルオキシインドールを得る。 融点： １７２〜１７３℃.1 H-NMR (300MHz, 300K, CDCl3): 2.28 (s, 3H, CH3); 3.65 [s, 2H, H2C(3)]; 6
.39 [d, 7.5Hz, 1H, HC(7)]; 6.85-7.0 [m, 1H, HC(5')]; 6.98 [d, 7.5Hz, 1H,
HC(6)]; 7.09 [s, 1H, HC(4)].
【００９２】
実施例７ｇ)：
Ｎ−(２'−クロロ−６'−メチルフェニル)−５−エチルオキシインドール
【化８５】
フラスコ中で、Ｎ−(２'−クロロ−６'−メチルフェニル)−Ｎ−クロロアセチ
ル−４−エチルアニリン(2.08g)を三塩化アルミニウム(1.16g)と混合し、混合物
を窒素置換する。フラスコをオイルバス(１５５〜１６０℃)に入れ、混合物を窒
素ガス下で４．５時間撹拌する。混合物を約１００℃まで少し冷却し、トルエン
(30ml)および１Ｎ ＨＣｌ(20ml)で処理し、徐々に温度を低下させながら３０分
間撹拌する。層の分離後、有機層を１Ｎ ＨＣｌおよび水で洗浄し、乾燥(硫酸マ
グネシウム)し、減圧留去する。残渣を、５〜２０％の酢酸イソプロピルを含む
トルエンを用いてシリカ(86g)でクロマトグラフにかけると、表題の生成物を得
る。 融点： １２５〜１２６℃.
ル−４−エチルアニリン(2.08g)を三塩化アルミニウム(1.16g)と混合し、混合物
を窒素置換する。フラスコをオイルバス(１５５〜１６０℃)に入れ、混合物を窒
素ガス下で４．５時間撹拌する。混合物を約１００℃まで少し冷却し、トルエン
(30ml)および１Ｎ ＨＣｌ(20ml)で処理し、徐々に温度を低下させながら３０分
間撹拌する。層の分離後、有機層を１Ｎ ＨＣｌおよび水で洗浄し、乾燥(硫酸マ
グネシウム)し、減圧留去する。残渣を、５〜２０％の酢酸イソプロピルを含む
トルエンを用いてシリカ(86g)でクロマトグラフにかけると、表題の生成物を得
る。 融点： １２５〜１２６℃.
【００９３】
いっそうさらなる別法において、式IIのラクタムを、例えば実施例８において
記載のように製造し得る不飽和の式III
記載のように製造し得る不飽和の式III
【化８６】
のラクタムの酸化により製造する。
【００９４】
実施例８：
(５−エチル−２−モルホリン−４−イル−シクロヘキサ−２−エニリデン)−酢
酸エチルエステル
酸エチルエステル
【化８７】
４−エチル−シクロヘキサノン91.6g、モルホリン73.6gおよびｐ−トルエンス
ルホン酸一水和物2gをトルエン400mlに溶解させる。混合液を加熱還流し、生成
した水を水分離装置(water separator)で除去する。約２４時間反応させた後、
反応混合物を１００℃に冷却し、ｐ−トルエンスルホン酸2gを加え、次いでグリ
オキシル酸エチルエステル157.22gを３０分かけて加える。混合液を、再び５時
間加熱還流し、２２℃に冷却する。溶媒を減圧留去し、粗生成物を１４０〜１５
０℃／９.５−２ｍｂａｒで減圧蒸留する。1 H-NMR(CDCl3, 500 MHz, 277K) δ 0.896 ppm (t, J= 7 Hz, 3H, H3C(17)), 1.2
77 (t, J= 7 Hz, 3H, H3C(10)), 1.20-1.45 (m, 2H, H2C(16)), 1.50-1.62 (m,
1H, H-C(4)), 1.876 (ddd, J1= 18 Hz, J2= 9 Hz, J3= 3 Hz, 1H, H-C(3)), 2.1
3 (m, 1H, H-C(5)), 2.35 (dt, J1= 17 Hz, J2= 5 Hz, 1H, H-C(3)), 2.55-2.65
(m, 2H, H-C(12)およびH-C(15)), 2.72-2.80 (m, 2H, H-C(12)およびH-C(15)),
3.55 (dm, J= 15Hz, 1H, H-C(5)), 3.74 (m, 4H, H2C(13)およびH2C(14)), 4.1
52 (q, J= 7 Hz, 2H, H2C(9)), 5.46 (dd, J1= 5Hz, J2= 3Hz, 1H, H-C(2)), 6.
17 (broad s, 1H, H-C(7)). 式に示した番号にしたがったアサインメント。 IR(film)：２９６０、１７１０、１６２４、１６０９、１１９１、１１５６およ
び１１２０ｃｍ−１に強い吸収。 質量分析(EI)： m／z ２７９(M+)、２５０(M−C２H５)+、２３４、２０６(M−CO ２ C２H５)+、１７６、１６４、１３５、８４.
ルホン酸一水和物2gをトルエン400mlに溶解させる。混合液を加熱還流し、生成
した水を水分離装置(water separator)で除去する。約２４時間反応させた後、
反応混合物を１００℃に冷却し、ｐ−トルエンスルホン酸2gを加え、次いでグリ
オキシル酸エチルエステル157.22gを３０分かけて加える。混合液を、再び５時
間加熱還流し、２２℃に冷却する。溶媒を減圧留去し、粗生成物を１４０〜１５
０℃／９.５−２ｍｂａｒで減圧蒸留する。1 H-NMR(CDCl3, 500 MHz, 277K) δ 0.896 ppm (t, J= 7 Hz, 3H, H3C(17)), 1.2
77 (t, J= 7 Hz, 3H, H3C(10)), 1.20-1.45 (m, 2H, H2C(16)), 1.50-1.62 (m,
1H, H-C(4)), 1.876 (ddd, J1= 18 Hz, J2= 9 Hz, J3= 3 Hz, 1H, H-C(3)), 2.1
3 (m, 1H, H-C(5)), 2.35 (dt, J1= 17 Hz, J2= 5 Hz, 1H, H-C(3)), 2.55-2.65
(m, 2H, H-C(12)およびH-C(15)), 2.72-2.80 (m, 2H, H-C(12)およびH-C(15)),
3.55 (dm, J= 15Hz, 1H, H-C(5)), 3.74 (m, 4H, H2C(13)およびH2C(14)), 4.1
52 (q, J= 7 Hz, 2H, H2C(9)), 5.46 (dd, J1= 5Hz, J2= 3Hz, 1H, H-C(2)), 6.
17 (broad s, 1H, H-C(7)). 式に示した番号にしたがったアサインメント。 IR(film)：２９６０、１７１０、１６２４、１６０９、１１９１、１１５６およ
び１１２０ｃｍ−１に強い吸収。 質量分析(EI)： m／z ２７９(M+)、２５０(M−C２H５)+、２３４、２０６(M−CO ２ C２H５)+、１７６、１６４、１３５、８４.
【００９５】
ｂ). (５−エチル−２−オキソ−シクロヘキシリデン)−酢酸エチルエステルの
合成
合成
【化８８】
[５−エチル−２−モルホリン−４−イル−シクロヘキサ−２−エニリデン]−
酢酸エチルエステル10gをトルエン20mlに溶解させる。６Ｍ ＨＣｌ(12ml)を激し
く撹拌しながら滴下し、反応混合物を２２℃でさらに６０分間撹拌する。有機層
を分離し、水25mlで２回洗浄する。合わせた水層をトルエン25mlで抽出する。合
わせたトルエン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去すると、油
状物質として[５−エチル−２−オキソ−シクロヘキシリデン]−酢酸エチルエス
テル6.72gを得る。1 H-NMR (CDCl3, 500MHz, 277K) δ 0.935 ppm (t, J= 7 Hz, 3H, H3C(12)), 1.2
59 (t, J= 7 Hz, 3H, H3C(10)), 1.31-1.45 (m, 2H, H2C(11)), 1.46-1.55 (m,
1H, H-C(5)), 1.59-1.69 (m, 1H, H-C(4)), 1.97-2.04 (m, 1H, H-C(5)), 2.296
(ddd, J= 17 Hz, 11 Hzおよび3Hz, 1H, H-C(3)), 2.383 (m, 1H, H-C(6)), 2.6
15 (dt, J= 17および4 Hz, 1H, H-C(6)), 3.57 (dm, J= 17 Hz, 1H, H-C(3)), 4
.17 (q, J= 7 Hz, 2H, H2C(9)), 6.42 (m, 1H, H-C(7)). 式に示した番号にしたがったアサインメント。 IR(film)：１７１９、１６９８および１２００ｃｍ−１に強い吸収。 質量分析(EI)： m／z ２１０(M+)、１６４(M−C２H５OH)+、１３５.
酢酸エチルエステル10gをトルエン20mlに溶解させる。６Ｍ ＨＣｌ(12ml)を激し
く撹拌しながら滴下し、反応混合物を２２℃でさらに６０分間撹拌する。有機層
を分離し、水25mlで２回洗浄する。合わせた水層をトルエン25mlで抽出する。合
わせたトルエン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去すると、油
状物質として[５−エチル−２−オキソ−シクロヘキシリデン]−酢酸エチルエス
テル6.72gを得る。1 H-NMR (CDCl3, 500MHz, 277K) δ 0.935 ppm (t, J= 7 Hz, 3H, H3C(12)), 1.2
59 (t, J= 7 Hz, 3H, H3C(10)), 1.31-1.45 (m, 2H, H2C(11)), 1.46-1.55 (m,
1H, H-C(5)), 1.59-1.69 (m, 1H, H-C(4)), 1.97-2.04 (m, 1H, H-C(5)), 2.296
(ddd, J= 17 Hz, 11 Hzおよび3Hz, 1H, H-C(3)), 2.383 (m, 1H, H-C(6)), 2.6
15 (dt, J= 17および4 Hz, 1H, H-C(6)), 3.57 (dm, J= 17 Hz, 1H, H-C(3)), 4
.17 (q, J= 7 Hz, 2H, H2C(9)), 6.42 (m, 1H, H-C(7)). 式に示した番号にしたがったアサインメント。 IR(film)：１７１９、１６９８および１２００ｃｍ−１に強い吸収。 質量分析(EI)： m／z ２１０(M+)、１６４(M−C２H５OH)+、１３５.
【００９６】
c). １−(２−クロロ−６−メチル−フェニル)−５−エチル−１,４,５,６−テ
トラヒドロ−インドール−２−オンの合成
トラヒドロ−インドール−２−オンの合成
【化８９】
２−クロロ−６−メチル−アニリン3.45gをトルエン26mlに溶解させる。ｐ−
トルエンスルホン酸(一水和物)0.227gを加え、その混合物を加熱還流する。(５
−エチル−２−オキソ−シクロヘキシリデン)−酢酸エチルエステル5.0gのトル
エン(13ml)溶液を７５分かけて滴下し、生成した水を水分離装置により回収する
。反応混合物を１５時間加熱還流し、この間、縮合用溶媒を頻繁に除去し、新た
なトルエンに置き換える。後処理のために混合物を２２℃に冷却し、激しく撹拌
しながら飽和炭酸水素ナトリウム水溶液70mlで処理する。層を分離し、トルエン
層を５％クエン酸水溶液および最後に１０％食塩水で洗浄する。水層をトルエン
70mlで抽出し、トルエン層を合わせる。溶媒を減圧留去すると非常に粘性の高い
油状物質として粗生成物7.1gを得る。粗生成物の分析用サンプルを溶出液として
トルエン／酢酸エチル(９：１)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精
製すると、不純物を含まない１−(２−クロロ−６−メチル−フェニル)−５−エ
チル−１,４,５,６−テトラヒドロ−インドール−２−オンが得られる。1 H-NMR (d6-DMSO, 400MHz, 300K) δ 0.894 ppm (t, J= 7Hz, 3H, H3C(11)), 1.
34-1.43 (m, 2H, H2C(10)), 1.70-1.82 (m, 1H, H-C(5)), 1.90-2.02 (m, 1H, H
-C(6)), 2.038 (s, 3H, H3C(6')), 2.28-2.40 (m, 2H, H-C(4)およびH-C(6)), 2
.87 (dd, J1= 17HzおよびJ2= 4 Hz, 1H, H-C(4)), 5.14 (m, 1H, H-C(7)), 5.96
(broad s, 1H, H-C(3)), 7.3-7.5 (m, 3H, H-C(3'), H-C(4'), H-C(5')). 式に示した番号にしたがったアサインメント。 IR (film)：１７０３、１６６０および１４７６ｃｍ−１に強い吸収。 質量分析(EI)： m／z ２８７ (M+)、２７２ (M−CH３)+、２５８ (M−C２H５)+
、２５２ (M−Cl)+.
トルエンスルホン酸(一水和物)0.227gを加え、その混合物を加熱還流する。(５
−エチル−２−オキソ−シクロヘキシリデン)−酢酸エチルエステル5.0gのトル
エン(13ml)溶液を７５分かけて滴下し、生成した水を水分離装置により回収する
。反応混合物を１５時間加熱還流し、この間、縮合用溶媒を頻繁に除去し、新た
なトルエンに置き換える。後処理のために混合物を２２℃に冷却し、激しく撹拌
しながら飽和炭酸水素ナトリウム水溶液70mlで処理する。層を分離し、トルエン
層を５％クエン酸水溶液および最後に１０％食塩水で洗浄する。水層をトルエン
70mlで抽出し、トルエン層を合わせる。溶媒を減圧留去すると非常に粘性の高い
油状物質として粗生成物7.1gを得る。粗生成物の分析用サンプルを溶出液として
トルエン／酢酸エチル(９：１)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精
製すると、不純物を含まない１−(２−クロロ−６−メチル−フェニル)−５−エ
チル−１,４,５,６−テトラヒドロ−インドール−２−オンが得られる。1 H-NMR (d6-DMSO, 400MHz, 300K) δ 0.894 ppm (t, J= 7Hz, 3H, H3C(11)), 1.
34-1.43 (m, 2H, H2C(10)), 1.70-1.82 (m, 1H, H-C(5)), 1.90-2.02 (m, 1H, H
-C(6)), 2.038 (s, 3H, H3C(6')), 2.28-2.40 (m, 2H, H-C(4)およびH-C(6)), 2
.87 (dd, J1= 17HzおよびJ2= 4 Hz, 1H, H-C(4)), 5.14 (m, 1H, H-C(7)), 5.96
(broad s, 1H, H-C(3)), 7.3-7.5 (m, 3H, H-C(3'), H-C(4'), H-C(5')). 式に示した番号にしたがったアサインメント。 IR (film)：１７０３、１６６０および１４７６ｃｍ−１に強い吸収。 質量分析(EI)： m／z ２８７ (M+)、２７２ (M−CH３)+、２５８ (M−C２H５)+
、２５２ (M−Cl)+.
【００９７】
ｄ)： Ｎ−(２−クロロ−６−メチル−フェニル)−５−エチル−オキシインド
ールの合成
ールの合成
【化９０】
１−(２−クロロ−６−メチル−フェニル)−５−エチル−１,４,５,６−テト
ラヒドロ−インドール−２−オンを通常の方法、例えばキシレン加熱還流中の１
０％Ｐｄ−Ｃにより酸化すると、Ｎ−(２−クロロ−６−メチル−フェニル)−５
−エチル−オキシインドールが得られる。１ H-NMRおよび質量分析のスペクトル：実施例７ｇを参照。
ラヒドロ−インドール−２−オンを通常の方法、例えばキシレン加熱還流中の１
０％Ｐｄ−Ｃにより酸化すると、Ｎ−(２−クロロ−６−メチル−フェニル)−５
−エチル−オキシインドールが得られる。１ H-NMRおよび質量分析のスペクトル：実施例７ｇを参照。
【００９８】
上で定義の式IIのラクタムを上で定義の式Iの化合物に、例えば下記の実施例
９に記載のように変換する。
９に記載のように変換する。
【００９９】
実施例９ａ)：
５−メチル−２−(２',６'−ジクロロ−４'−メチルアニリノ)フェニル酢酸
【化９１】
Ｎ−(２',６'−ジクロロ−４'−メチルフェニル)−５−メチルオキシインドー
ル1.5g、エタノール18mlおよび水1mlの混合物を加熱還流する。３０％水酸化ナ
トリウム水溶液1.9gをゆっくりと加え、４〜５時間還流を継続する。溶液を約４
０℃に冷却し、水12mlに濃塩酸1.5gが入った溶液をｐＨ３〜４になるまで加える
。得られる懸濁液を２０℃に冷却する。ろ過により結晶を回収し、水で洗浄し、
乾燥すると５−メチル−２−(２',６'−ジクロロ−４'−メチルアニリノ)フェニ
ル酢酸を得る。 融点： １７９〜１８２℃.1 H-NMR (DMSO-d6, 300K, 500Mz) 2.22[s, 3H, CH3-C(5)]; 2.32[s, 3H, CH3-C(4
')]; 3.67(s, 2H, CH2); 6.18[d, 1H, HC(3)], 6.87[s, d, 1H, HC(4)]; 6.97(s
, 1H, NH); 7.02[s, 1H, HC(6)]; 7.36[s, 2H, HC(3')およびHC(5')]; 12.68(br
.s, 1H, COOH).
ル1.5g、エタノール18mlおよび水1mlの混合物を加熱還流する。３０％水酸化ナ
トリウム水溶液1.9gをゆっくりと加え、４〜５時間還流を継続する。溶液を約４
０℃に冷却し、水12mlに濃塩酸1.5gが入った溶液をｐＨ３〜４になるまで加える
。得られる懸濁液を２０℃に冷却する。ろ過により結晶を回収し、水で洗浄し、
乾燥すると５−メチル−２−(２',６'−ジクロロ−４'−メチルアニリノ)フェニ
ル酢酸を得る。 融点： １７９〜１８２℃.1 H-NMR (DMSO-d6, 300K, 500Mz) 2.22[s, 3H, CH3-C(5)]; 2.32[s, 3H, CH3-C(4
')]; 3.67(s, 2H, CH2); 6.18[d, 1H, HC(3)], 6.87[s, d, 1H, HC(4)]; 6.97(s
, 1H, NH); 7.02[s, 1H, HC(6)]; 7.36[s, 2H, HC(3')およびHC(5')]; 12.68(br
.s, 1H, COOH).
【０１００】
実施例９ｂ)：
５−メチル−２−(２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ)フェニル酢酸
実施例９ａと同じ手順。
融点： １５２〜１５４℃.1
H-NMR(DMSO-d6, 500MHz, 300K) δ 2.21(s, 3H, CH3), 3.64(s, 2H, CH2); 6.4
2[dd, 1H, HC(3)], 6.90[dd, 1H, HC(4)], 7.01[d, 1H, HC(6)], 7.09(s, 1H, N
H), 7.09[ddd, 1H, HC(4')], 7.23[ddd, 1H, HC(5')], 7.34[ddd, 1H, HC(3')], 12.67(s, 1H, COOH).
2[dd, 1H, HC(3)], 6.90[dd, 1H, HC(4)], 7.01[d, 1H, HC(6)], 7.09(s, 1H, N
H), 7.09[ddd, 1H, HC(4')], 7.23[ddd, 1H, HC(5')], 7.34[ddd, 1H, HC(3')], 12.67(s, 1H, COOH).
【０１０１】
実施例９ｃ)：
５−メチル−２−(２',３',４',６'−テトラフルオロアニリノ)−フェニル酢酸
【化９２】
Ｎ−(２',３',４',６'−テトラフルオロフェニル)−５−メチルオキシインド
ール350mgのエタノール20mlおよび水5mlの懸濁液を、１．５時間窒素を通過させ
て脱気する。次いで３０％水酸化ナトリウム水溶液260mgを加え、混合物を６．
５時間加熱還流する。次いでエタノールの大部分を蒸留により除去し、混合物を
室温に冷却し、次いでｐＨが約３になるまで１Ｎ塩酸(1.05g)をゆっくりと加え
る。次いで沈殿物をろ過し、エタノール／水(１：１)で洗浄し、室温で減圧乾燥
すると表題の生成物を得る。 融点： １４５〜１４６℃.1 H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 2.23 (s, 3H, CH3); 3.65 (s, 2H, CH2-COO); 6.55
[s, 1H, HC(3)]; 6.92 [d, 1H, HC(4)]; 7.00 [s, 1H, HC86)]; 7.20 (s, 1H,
NH); 7.50 [m, 1H, HC(5')].
ール350mgのエタノール20mlおよび水5mlの懸濁液を、１．５時間窒素を通過させ
て脱気する。次いで３０％水酸化ナトリウム水溶液260mgを加え、混合物を６．
５時間加熱還流する。次いでエタノールの大部分を蒸留により除去し、混合物を
室温に冷却し、次いでｐＨが約３になるまで１Ｎ塩酸(1.05g)をゆっくりと加え
る。次いで沈殿物をろ過し、エタノール／水(１：１)で洗浄し、室温で減圧乾燥
すると表題の生成物を得る。 融点： １４５〜１４６℃.1 H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 2.23 (s, 3H, CH3); 3.65 (s, 2H, CH2-COO); 6.55
[s, 1H, HC(3)]; 6.92 [d, 1H, HC(4)]; 7.00 [s, 1H, HC86)]; 7.20 (s, 1H,
NH); 7.50 [m, 1H, HC(5')].
【０１０２】
同様に、他の式IIのラクタムは、実質的に上記のように式Iの化合物に変換さ
れる。
れる。
【手続補正書】
【提出日】平成１４年４月４日（２００２．４．４）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】
〔式中、
Ｒはメチルまたはエチルであり；
Ｒ１は塩素またはフッ素であり；
Ｒ２は水素またはフッ素であり；
Ｒ３は水素、フッ素、塩素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはヒドロ
キシであり； Ｒ４は水素またはフッ素であり；そして Ｒ５は塩素、フッ素、トリフルオロメチルまたはメチルである。 ただし、Ｒがエチルであり、かつＲ３がＨである場合には、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４お
よびＲ５は、すべてがフッ素ということはない。〕 の化合物、または薬学的に許容されるその塩、または薬学的に許容されるそのプ
ロドラッグエステルの製造方法であって、 式II
キシであり； Ｒ４は水素またはフッ素であり；そして Ｒ５は塩素、フッ素、トリフルオロメチルまたはメチルである。 ただし、Ｒがエチルであり、かつＲ３がＨである場合には、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４お
よびＲ５は、すべてがフッ素ということはない。〕 の化合物、または薬学的に許容されるその塩、または薬学的に許容されるそのプ
ロドラッグエステルの製造方法であって、 式II
【化２】
〔式中、記号は上で定義されたものである〕
のラクタムを塩基で開裂させること；および上記の工程において、所望により、
障害となる反応基を一時的に保護し、次いで得られる本発明の化合物を単離する
こと；および、所望により、式Iの化合物の遊離のカルボン酸を薬学的に許容さ
れるそのエステル誘導体に変換すること；および／または所望により、式Iの遊
離の酸を塩に、または得られる塩を遊離の酸もしくは別の塩に変換すること； を含む方法。
障害となる反応基を一時的に保護し、次いで得られる本発明の化合物を単離する
こと；および、所望により、式Iの化合物の遊離のカルボン酸を薬学的に許容さ
れるそのエステル誘導体に変換すること；および／または所望により、式Iの遊
離の酸を塩に、または得られる塩を遊離の酸もしくは別の塩に変換すること； を含む方法。
【化３】
のラクタムの製造方法であって、式III
【化４】
のラクタムの酸化を含む製造方法、
b) 式VII
【化５】
の化合物の環化を含む、上記a)において定義された式IIのラクタムの製造方法、
c) 式IV
【化６】
のアニリン誘導体を式Vaのシクロヘキサノン誘導体または式Vbのアミノ置換シク
ロヘキセン誘導体
ロヘキセン誘導体
【化７】
〔式中、Ｒはエチルまたはメチルであり、Ｒ'は低級アルキルまたは類似のもの
であるか、またはＮＲ'２はピペリジンまたはモルホリンのような環を形成する
〕 とカップリングさせることを含む、上で定義された式IIIの化合物の製造方法、 d) 式VIII
であるか、またはＮＲ'２はピペリジンまたはモルホリンのような環を形成する
〕 とカップリングさせることを含む、上で定義された式IIIの化合物の製造方法、 d) 式VIII
【化８】
のジフェニルアミンをハロアセチルクロライドでＮ−アシル化することを含む、
式VIIの化合物の製造方法、 e) 式IX
式VIIの化合物の製造方法、 e) 式IX
【化９】
の化合物の転位および加水分解を含む、式VIIIの化合物の製造方法；
f) 式XI
【化１０】
〔式中、Ｘはハロゲンである〕
のハロベンゼン誘導体をｐ−トルイジンまたは４−エチル−アニリンとカップリ
ングさせることを含む、式VIIIの化合物の製造方法、 g) 上記c)において定義された式IVのアニリン誘導体を４−ブロモトルエンまた
は１−エチル−４−ブロモベンゼンとカップリングさせることを含む、上記d)に
おいて定義された式VIIIの化合物の製造方法、 h) 式X
ングさせることを含む、式VIIIの化合物の製造方法、 g) 上記c)において定義された式IVのアニリン誘導体を４−ブロモトルエンまた
は１−エチル−４−ブロモベンゼンとカップリングさせることを含む、上記d)に
おいて定義された式VIIIの化合物の製造方法、 h) 式X
【化１１】
の化合物の開裂を含む、上記d)において定義された式VIIIの化合物の製造方法、
i) 上記e)において定義された式IXの化合物の転位を含む、上記h)において定義
された式Xの化合物の製造方法、 j) 式XII
i) 上記e)において定義された式IXの化合物の転位を含む、上記h)において定義
された式Xの化合物の製造方法、 j) 式XII
【化１２】
の化合物を２−クロロ−Ｎ−(４−メチルフェニル)アセトアミドまたは２−クロ
ロ−Ｎ−(４−エチルフェニル)アセトアミドでアルキル化することを含む、上記
e)において定義された式IXの化合物の製造方法、 k) 上記j)において定義された式XIIの化合物を２−クロロ−Ｎ−(４−メチルフ
ェニル)アセトアミドまたは２−クロロ−Ｎ−(４−エチルフェニル)アセトアミ
ドでアルキル化し、次いで転位または開裂させることを含む、上記d)において定
義された式VIIIの化合物の製造方法、 l) 対応する式XIII
ロ−Ｎ−(４−エチルフェニル)アセトアミドでアルキル化することを含む、上記
e)において定義された式IXの化合物の製造方法、 k) 上記j)において定義された式XIIの化合物を２−クロロ−Ｎ−(４−メチルフ
ェニル)アセトアミドまたは２−クロロ−Ｎ−(４−エチルフェニル)アセトアミ
ドでアルキル化し、次いで転位または開裂させることを含む、上記d)において定
義された式VIIIの化合物の製造方法、 l) 対応する式XIII
【化１３】
の化合物(またはその互変異性体)の酸化を含む、上記d)において定義された式VI
IIの化合物の製造方法、 m) １−メトキシ−４−メチルシクロヘキサ−１,４−ジエンまたは１−メトキ
シ−４−エチルシクロヘキサ−１,４−ジエンを上記c)において定義された式IV
のアニリン誘導体とカップリングさせることを含む、上記l)において定義された
式XIIIの化合物の製造方法、および n) １−メトキシ−４−メチルシクロヘキサ−１,４−ジエンまたは１−メトキ
シ−４−エチルシクロヘキサ−１,４−ジエンをアニリン誘導体または上記c)に
おいて定義された式IVとカップリングさせ、次いで酸化することを含む、上記d)
において定義された式VIIIの化合物の製造方法、 〔式中、記号は請求項１において定義されたものである〕 から選択される方法。
IIの化合物の製造方法、 m) １−メトキシ−４−メチルシクロヘキサ−１,４−ジエンまたは１−メトキ
シ−４−エチルシクロヘキサ−１,４−ジエンを上記c)において定義された式IV
のアニリン誘導体とカップリングさせることを含む、上記l)において定義された
式XIIIの化合物の製造方法、および n) １−メトキシ−４−メチルシクロヘキサ−１,４−ジエンまたは１−メトキ
シ−４−エチルシクロヘキサ−１,４−ジエンをアニリン誘導体または上記c)に
おいて定義された式IVとカップリングさせ、次いで酸化することを含む、上記d)
において定義された式VIIIの化合物の製造方法、 〔式中、記号は請求項１において定義されたものである〕 から選択される方法。
【化１４】
の化合物の製造方法。
【化１５】
の化合物、
または薬学的に許容されるその塩、または薬学的に許容されるそのプロドラッグ
エステル。
エステル。
【化１６】
b) 式IIIの化合物
【化１７】
c) 式VIIの化合物
【化１８】
d) 式VIIIの化合物
【化１９】
(ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のすべてがフッ素である場合には
、Ｒはメチルではない。) e) 式IXの化合物
、Ｒはメチルではない。) e) 式IXの化合物
【化２０】
f) 式Xの化合物
【化２１】
または
g) 式XIIIの化合物
【化２２】
〔式中、記号は請求項１において定義されたものである〕
から選択される化合物。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ｃ０７Ｃ 231/02 Ｃ０７Ｃ 231/02
231/12 231/12
233/15 233/15
235/16 235/16 Ｚ
Ｃ０７Ｄ 209/34 Ｃ０７Ｄ 209/34
// Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ
，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，
ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ
Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ
，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，
ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，
ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ
Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ
，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，
ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ
Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ
，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，
ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ
Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ
，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，
ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ
(72)発明者 ジョン・ビンセント・カリーニ
アメリカ合衆国07016ニュージャージー州
クランフォード、エドワード・プレイス２
番
(72)発明者 ジャック・セルキュ
フランス、エフ−68170リクサン、リュ・
デ・ジャルディニエール１ウ番
(72)発明者 オリビエ・ロワセルール
フランス、エフ−68300サン−ルイ、リ
ュ・ドゥ・ジュネーブ４番
(72)発明者 ゴットフリート・ゼデルマイヤー
ドイツ連邦共和国デー−79227シャルシュ
タット、エルレンベーク11番
(72)発明者 デイビッド・シュ
アメリカ合衆国07981ニュージャージー州
ウィッパニー、キャスリン・ドライブ12番
Ｆターム(参考） 4C204 BB01 CB03 DB30 EB02 FB14
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BU46 BV25
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Claims (7)
- 【請求項１】 式I 【化１】 〔式中、 Ｒはメチルまたはエチルであり； Ｒ１は塩素またはフッ素であり； Ｒ２は水素またはフッ素であり； Ｒ３は水素、フッ素、塩素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはヒドロ
キシであり； Ｒ４は水素またはフッ素であり；そして Ｒ５は塩素、フッ素、トリフルオロメチルまたはメチルである。 ただし、Ｒがエチルであり、かつＲ３がＨである場合には、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４お
よびＲ５は、すべてがフッ素ということはない。〕 の化合物、または薬学的に許容されるその塩、または薬学的に許容されるそのプ
ロドラッグエステルの製造方法であって、 式II 【化２】 〔式中、記号は上で定義されたものである〕 のラクタムを塩基で開裂させること；および上記の工程において、所望により、
障害となる反応基を一時的に保護し、次いで得られる本発明の化合物を単離する
こと；および、所望により、式Iの化合物の遊離のカルボン酸を薬学的に許容さ
れるそのエステル誘導体に変換すること；および／または所望により、式Iの遊
離の酸を塩に、または得られる塩を遊離の酸もしくは別の塩に変換すること； を含む方法。 - 【請求項２】 a) 式II 【化３】 のラクタムの製造方法であって、式III 【化４】 のラクタムの酸化を含む製造方法、 b) 式VII 【化５】 の化合物の環化を含む、上記a)において定義された式IIのラクタムの製造方法、
c) 式IV 【化６】 のアニリン誘導体を式Vaのシクロヘキサノン誘導体または式Vbのアミノ置換シク
ロヘキセン誘導体 【化７】 〔式中、Ｒはエチルまたはメチルであり、Ｒ'は低級アルキルまたは類似のもの
であるか、またはＮＲ'２はピペリジンまたはモルホリンのような環を形成する
〕 とカップリングさせることを含む、上で定義された式IIIの化合物の製造方法、
d) 式VIII 【化８】 のジフェニルアミンをハロアセチルクロライドでＮ−アシル化することを含む、
式VIIの化合物の製造方法、 e) 式IX 【化９】 の化合物の転位および加水分解を含む、式VIIIの化合物の製造方法； f) 式XI 【化１０】 〔式中、Ｘはハロゲンである〕 のハロベンゼン誘導体をｐ−トルイジンまたは４−エチル−アニリンとカップリ
ングさせることを含む、式VIIIの化合物の製造方法、 g) 上記c)において定義された式IVのアニリン誘導体を４−ブロモトルエンまた
は１−エチル−４−ブロモベンゼンとカップリングさせることを含む、上記d)に
おいて定義された式VIIIの化合物の製造方法、 h) 式X 【化１１】 の化合物の開裂を含む、上記d)において定義された式VIIIの化合物の製造方法、
i) 上記e)において定義された式IXの化合物の転位を含む、上記h)において定義
された式Xの化合物の製造方法、 j) 式XII 【化１２】 の化合物を２−クロロ−Ｎ−(４−メチルフェニル)アセトアミドまたは２−クロ
ロ−Ｎ−(４−エチルフェニル)アセトアミドでアルキル化することを含む、上記
e)において定義された式IXの化合物の製造方法、 k) 上記j)において定義された式XIIの化合物を２−クロロ−Ｎ−(４−メチルフ
ェニル)アセトアミドまたは２−クロロ−Ｎ−(４−エチルフェニル)アセトアミ
ドでアルキル化し、次いで転位または開裂させることを含む、上記d)において定
義された式VIIIの化合物の製造方法、 l) 対応する式XIII 【化１３】 の化合物(またはその互変異性体)の酸化を含む、上記d)において定義された式VI
IIの化合物の製造方法、 m) １−メトキシ−４−メチルシクロヘキサ−１,４−ジエンまたは１−メトキ
シ−４−エチルシクロヘキサ−１,４−ジエンを上記c)において定義された式IV
のアニリン誘導体とカップリングさせることを含む、上記l)において定義された
式XIIIの化合物の製造方法、および n) １−メトキシ−４−メチルシクロヘキサ−１,４−ジエンまたは１−メトキ
シ−４−エチルシクロヘキサ−１,４−ジエンをアニリン誘導体または上記c)に
おいて定義された式IVとカップリングさせ、次いで酸化することを含む、上記d)
において定義された式VIIIの化合物の製造方法、 〔式中、記号は請求項１において定義させたものである〕 から選択される方法。 - 【請求項３】 請求項２において定義された１以上のa)〜n)の工程および所
望により請求項１に記載の方法を含む、請求項１において定義された式I 【化１４】 の化合物の製造方法。 - 【請求項４】 以下から選択される化合物の製造のための請求項３に記載の
方法： ５−メチル−２−(２',４'−ジクロロ−６'−メチルアニリノ)フェニル酢酸； ５−メチル−２−(２',３',５',６'−テトラフルオロアニリノ)フェニル酢酸
； ５−メチル−２−(２',３',４',６'−テトラフルオロアニリノ)フェニル酢酸
； ５−メチル−２−(２',６'−ジクロロアニリノ)フェニル酢酸； ５−メチル−２−(２',６'−ジクロロアニリノ)フェニル酢酸、塩酸塩； ５−メチル−２−(２',６'−ジクロロアニリノ)フェニル酢酸、ナトリウム塩
； ５−メチル−２−(２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ)フェニル酢酸； ５−メチル−２−(２',６'−ジクロロ−４'−メチルアニリノ)フェニル酢酸； ５−メチル−２−(２'−クロロ−６'−メチルアニリノ)フェニル酢酸； ５−メチル−２−(２',４'−ジフルオロ−６'−クロロアニリノ)フェニル酢酸
； ５−メチル−２−(２'−フルオロ−４',６'−ジクロロアニリノ)フェニル酢酸
； ５−メチル−２−(２'−クロロ−４'−フルオロ−６'−メチルアニリノ)フェ
ニル酢酸； ５−エチル−２−(２'−フルオロ−６'−クロロアニリノ)フェニル酢酸； ５−エチル−２−(２'−クロロ−６'−メチルアニリノ)フェニル酢酸； ５−エチル−２−(２',３',６'−トリフルオロアニリノ)フェニル酢酸； ５−エチル−２−(２',３',５',６'−テトラフルオロ−４'−エトキシアニリ
ノ)フェニル酢酸； ５−エチル−２−(２'−クロロ−４',６'−ジフルオロアニリノ)フェニル酢酸
； ５−エチル−２−(２',４'−ジクロロ−６'−フルオロアニリノ)フェニル酢酸
； ５−エチル−２−(２',４'−ジクロロ−６'−メチルアニリノ)フェニル酢酸； ５−エチル−２−(２'−フルオロ−４'−クロロ−６'−メチルアニリノ)フェ
ニル酢酸； ５−エチル−２−(２',４'−ジフルオロ−６'−メチルアニリノ)フェニル酢酸
； ５−エチル−２−(２'−クロロ−４'−フルオロ−６'−メチルアニリノ)フェ
ニル酢酸； ５−メチル−２−(２'−クロロ−４'−ヒドロキシ−６'−フルオロアニリノ)
フェニル酢酸； ５−メチル−２−(２'−フルオロ−６'−トリフルオロメチルアニリノ)フェニ
ル酢酸、および ５−メチル−２−(２',４'−ジクロロ−６'−トリフルオロメチルアニリノ)フ
ェニル酢酸、 ならびに薬学的に許容されるその塩；および薬学的に許容されるそのプロドラッ
グエステル。 - 【請求項５】 以下から選択される化合物の製造のための請求項３に記載の
方法： ５−メチル−２−(２',３',４',６'−テトラフルオロアニリノ)フェニル酢酸
； ５−メチル−２−(２',６'−ジクロロアニリノ)フェニル酢酸； ５−メチル−２−(２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ)フェニル酢酸； ５−メチル−２−(２',６'−ジクロロ−４'−メチルアニリノ)フェニル酢酸； ５−メチル−２−(２'−クロロ−６'−メチルアニリノ)フェニル酢酸； ５−メチル−２−(２'−クロロ−４'−フルオロ−６'−メチルアニリノ)フェ
ニル酢酸； ５−エチル−２−(２'−フルオロ−６'−クロロアニリノ)フェニル酢酸； ５−エチル−２−(２'−クロロ−６'−メチルアニリノ)フェニル酢酸； ５−エチル−２−(２',３',６'−トリフルオロアニリノ)フェニル酢酸、およ
び ５−エチル−２−(２',４'−ジクロロ−６'−メチルアニリノ)フェニル酢酸、
ならびに薬学的に許容されるその塩；および薬学的に許容されるそのプロドラッ
グエステル。 - 【請求項６】 請求項３に記載の方法により製造される、請求項１に定義さ
れた式I 【化１５】 の化合物、 または薬学的に許容されるその塩、または薬学的に許容されるそのプロドラッグ
エステル。 - 【請求項７】 a) 式IIの化合物 【化１６】 b) 式IIIの化合物 【化１７】 c) 式VIIの化合物 【化１８】 d) 式VIIIの化合物 【化１９】 e) 式IXの化合物 【化２０】 f) 式Xの化合物 【化２１】 または g) 式XIIIの化合物 【化２２】 〔式中、記号は請求項１において定義されたものである〕 から選択される化合物。
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