HUP0202728A2 - Eljárás fenil-ecetsav-származékok előállítására - Google Patents
Eljárás fenil-ecetsav-származékok előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HUP0202728A2 HUP0202728A2 HU0202728A HUP0202728A HUP0202728A2 HU P0202728 A2 HUP0202728 A2 HU P0202728A2 HU 0202728 A HU0202728 A HU 0202728A HU P0202728 A HUP0202728 A HU P0202728A HU P0202728 A2 HUP0202728 A2 HU P0202728A2
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- general formula
- phenyl
- compound
- acetic acid
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 69
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 53
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 9
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 134
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 229910052731 fluorine Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- -1 methoxy, ethoxy Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 15
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 15
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 13
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 12
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 11
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 205
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 68
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 35
- DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N diphenylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC1=CC=CC=C1 DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 claims description 13
- BVNOCBXOCQCOBL-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-4-methylcyclohexa-1,4-diene Chemical compound COC1=CCC(C)=CC1 BVNOCBXOCQCOBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- HRXZRAXKKNUKRF-UHFFFAOYSA-N 4-ethylaniline Chemical compound CCC1=CC=C(N)C=C1 HRXZRAXKKNUKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- PDSVDIFOENFADO-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-4-methoxycyclohexa-1,4-diene Chemical compound CCC1=CCC(OC)=CC1 PDSVDIFOENFADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N p-toluidine Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1 RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- URFPRAHGGBYNPW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=C(Br)C=C1 URFPRAHGGBYNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- MNODWERQWKSALS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(4-ethylphenyl)acetamide Chemical compound CCC1=CC=C(NC(=O)CCl)C=C1 MNODWERQWKSALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ZBTMRBYMKUEVEU-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(Br)C=C1 ZBTMRBYMKUEVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- CITIOELQTFSEGI-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(4-methylphenyl)acetamide Chemical compound CC1=CC=C(NC(=O)CCl)C=C1 CITIOELQTFSEGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 4
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N-phenylamine Natural products CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 4
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 claims description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002243 cyclohexanonyl group Chemical class *C1(*)C(=O)C(*)(*)C(*)(*)C(*)(*)C1(*)* 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000005252 haloacyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DRKDJDUPOFSMEU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;potassium Chemical compound [K].[K].CC(O)=O DRKDJDUPOFSMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims 1
- 102000010907 Cyclooxygenase 2 Human genes 0.000 abstract 1
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 abstract 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 abstract 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 147
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 60
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 53
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 36
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 32
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 31
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 22
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 22
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 21
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 20
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 16
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate Substances CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 12
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 9
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 8
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 8
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 5
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N tritert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WFNLHDJJZSJARK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-methylaniline Chemical compound CC1=CC=CC(Cl)=C1N WFNLHDJJZSJARK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BOXIRPSKMKAVNY-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(4-ethylphenyl)-6-methylaniline Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1NC1=C(C)C=CC=C1Cl BOXIRPSKMKAVNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 229940079827 sodium hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 4
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 4
- WUYUSIOFCKTMRZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloro-6-methylphenyl)-5-ethyl-3h-indol-2-one Chemical compound O=C1CC2=CC(CC)=CC=C2N1C1=C(C)C=CC=C1Cl WUYUSIOFCKTMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCLMFNQXZSBGQ-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6-tetrafluoro-n-(4-methylphenyl)aniline Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1NC1=C(F)C=C(F)C(F)=C1F CSCLMFNQXZSBGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VFIWFZMMOBRKHW-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-n-(4-ethylphenyl)-6-methylaniline Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1NC1=C(C)C=C(Cl)C=C1Cl VFIWFZMMOBRKHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LKAZLRVMFGEKEH-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-n-(4-methylphenyl)aniline Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl LKAZLRVMFGEKEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TWGIILSJWAIKNP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-fluoro-6-methyl-n-(4-methylphenyl)aniline Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1NC1=C(C)C=C(F)C=C1Cl TWGIILSJWAIKNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QBIDTMHZYGYKLF-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-methyl-n-(4-methylphenyl)aniline Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1NC1=C(C)C=CC=C1Cl QBIDTMHZYGYKLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QFIVEDBCSPNUJO-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(2,6-dichloro-4-methylphenyl)-n-(4-methylphenyl)acetamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N(C(=O)CCl)C1=C(Cl)C=C(C)C=C1Cl QFIVEDBCSPNUJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AEBQXUBWNRRHKZ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(2,6-dichlorophenyl)-n-(4-methylphenyl)acetamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N(C(=O)CCl)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl AEBQXUBWNRRHKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTIVURWNBYFUQK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(2-chloro-6-methylphenyl)-n-(4-ethylphenyl)acetamide Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1N(C(=O)CCl)C1=C(C)C=CC=C1Cl CTIVURWNBYFUQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OHDCGQURSOVSIP-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1-(2,3,4,6-tetrafluorophenyl)-3h-indol-2-one Chemical compound O=C1CC2=CC(C)=CC=C2N1C1=C(F)C=C(F)C(F)=C1F OHDCGQURSOVSIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- FMBNMGDVELSOJQ-UHFFFAOYSA-N n-(4-ethylphenyl)-2,3,5,6-tetrafluoroaniline Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1NC1=C(F)C(F)=CC(F)=C1F FMBNMGDVELSOJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 3
- GRPDQJDNQKNAOG-UHFFFAOYSA-N 1-(2,6-dichloro-4-methylphenyl)-5-methyl-3h-indol-2-one Chemical compound O=C1CC2=CC(C)=CC=C2N1C1=C(Cl)C=C(C)C=C1Cl GRPDQJDNQKNAOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GBKUWEPDMMMTIN-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloro-6-methylphenyl)-5-ethyl-5,6-dihydro-4h-indol-2-one Chemical compound O=C1C=C2CC(CC)CC=C2N1C1=C(C)C=CC=C1Cl GBKUWEPDMMMTIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHLICZRVGGXEOD-UHFFFAOYSA-N 1-Methoxy-4-methylbenzene Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1 CHLICZRVGGXEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDNRAPAFJLXKBV-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-4-methoxybenzene Chemical compound CCC1=CC=C(OC)C=C1 HDNRAPAFJLXKBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIAQIYQASAWZPP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-fluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C=CC=C1Cl QIAQIYQASAWZPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQKMCTHDWQPHLQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(2,4-dichloro-6-methylphenyl)-n-(4-ethylphenyl)acetamide Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1N(C(=O)CCl)C1=C(C)C=C(Cl)C=C1Cl OQKMCTHDWQPHLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JDCXUJUOTJPILI-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(2-chloro-4-fluoro-6-methylphenyl)-n-(4-methylphenyl)acetamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N(C(=O)CCl)C1=C(C)C=C(F)C=C1Cl JDCXUJUOTJPILI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LAKOQTBXRJOIBM-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(2-chloro-6-methylphenyl)-n-(4-methylphenyl)acetamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N(C(=O)CCl)C1=C(C)C=CC=C1Cl LAKOQTBXRJOIBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXNJYZYKTNBAPC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(4-ethylphenyl)-n-(2,3,5,6-tetrafluorophenyl)acetamide Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1N(C(=O)CCl)C1=C(F)C(F)=CC(F)=C1F XXNJYZYKTNBAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYEYBOSBBBHJIV-UHFFFAOYSA-M 2-oxobutanoate Chemical compound CCC(=O)C([O-])=O TYEYBOSBBBHJIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012018 catalyst precursor Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGNYZFBIPUHJIU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(5-ethyl-2-morpholin-4-ylcyclohex-2-en-1-ylidene)acetate Chemical compound CCOC(=O)C=C1CC(CC)CC=C1N1CCOCC1 BGNYZFBIPUHJIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAADGUVGZPIIGR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(5-ethyl-2-oxocyclohexylidene)acetate Chemical compound CCOC(=O)C=C1CC(CC)CCC1=O PAADGUVGZPIIGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- BRRWYVHGUAIKBY-UHFFFAOYSA-N n-(4-ethylphenyl)-2,3,6-trifluoroaniline Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1NC1=C(F)C=CC(F)=C1F BRRWYVHGUAIKBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 150000002941 palladium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIZHEHFZKSPUNP-UHFFFAOYSA-N 1-(2,6-dichlorophenyl)-5-methyl-3h-indol-2-one Chemical compound O=C1CC2=CC(C)=CC=C2N1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl PIZHEHFZKSPUNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCLIQOYSYUUDTR-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloro-6-fluorophenyl)-5-ethyl-3h-indol-2-one Chemical compound O=C1CC2=CC(CC)=CC=C2N1C1=C(F)C=CC=C1Cl SCLIQOYSYUUDTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFXMCCUTBWQOJG-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloro-6-fluorophenyl)-5-methyl-3h-indol-2-one Chemical compound O=C1CC2=CC(C)=CC=C2N1C1=C(F)C=CC=C1Cl LFXMCCUTBWQOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLMYIIIJLGVRFM-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6-tetrafluoro-n,n-bis(4-methylphenyl)aniline Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N(C=1C(=C(F)C(F)=CC=1F)F)C1=CC=C(C)C=C1 GLMYIIIJLGVRFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBYRHTZJKKWEMP-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6-tetrafluoroaniline Chemical compound NC1=C(F)C=C(F)C(F)=C1F SBYRHTZJKKWEMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPSWJTZNOXMMMV-UHFFFAOYSA-N 2,3,5,6-tetrafluoroaniline Chemical compound NC1=C(F)C(F)=CC(F)=C1F SPSWJTZNOXMMMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSFGUSFDWCVXNR-UHFFFAOYSA-N 2,3,6-trifluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C=CC(F)=C1F QSFGUSFDWCVXNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAISVUGQLKXPFF-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-6-methylaniline Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1N UAISVUGQLKXPFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAMAXOOULFOXGS-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-4-methyl-n-(4-methylphenyl)aniline Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1NC1=C(Cl)C=C(C)C=C1Cl QAMAXOOULFOXGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXEOEPYIBGTLML-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-4-methylphenol Chemical compound CC1=CC(Cl)=C(O)C(Cl)=C1 YXEOEPYIBGTLML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDMFXJULNGEPOI-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloroaniline Chemical compound NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl JDMFXJULNGEPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOLHYSJJBXSLMV-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichlorophenol Chemical compound OC1=C(Cl)C=CC=C1Cl HOLHYSJJBXSLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNAXDCSHYHIOGW-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3,4-trifluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(F)C(Br)=C1F CNAXDCSHYHIOGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLTNCEGFKZZXEI-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-fluoro-6-methylaniline Chemical compound CC1=CC(F)=CC(Cl)=C1N PLTNCEGFKZZXEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYTJUQLAYSVAEX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-fluoro-n-(4-methylphenyl)aniline Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1NC1=C(F)C=CC=C1Cl LYTJUQLAYSVAEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJLAWMDJTMMTQB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-fluoroaniline Chemical compound NC1=C(F)C=CC=C1Cl ZJLAWMDJTMMTQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILRBTKGCACIETD-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(2-chloro-6-fluorophenyl)-n-(4-ethylphenyl)acetamide Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1N(C(=O)CCl)C1=C(F)C=CC=C1Cl ILRBTKGCACIETD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVCPNJWCSAOMAH-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(2-chloro-6-fluorophenyl)-n-(4-methylphenyl)acetamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N(C(=O)CCl)C1=C(F)C=CC=C1Cl SVCPNJWCSAOMAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBVBURRXINMCJB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(4-methylphenyl)-n-(2,3,4,6-tetrafluorophenyl)acetamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N(C(=O)CCl)C1=C(F)C=C(F)C(F)=C1F NBVBURRXINMCJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKSDJGWHKXFVME-UHFFFAOYSA-N 4-ethylcyclohexan-1-one Chemical compound CCC1CCC(=O)CC1 OKSDJGWHKXFVME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077398 4-methyl anisole Drugs 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 238000006027 Birch reduction reaction Methods 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003547 Friedel-Crafts alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N alpha-methyl toluene Natural products CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- NMGSDTSOSIPXTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,2-diene Chemical compound C1CC=C=CC1 NMGSDTSOSIPXTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical class CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- UAIZDWNSWGTKFZ-UHFFFAOYSA-L ethylaluminum(2+);dichloride Chemical compound CC[Al](Cl)Cl UAIZDWNSWGTKFZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 150000005171 halobenzenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000002411 histidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006353 intramolecular Friedel-Crafts alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- RJKWSTDTEPBWBJ-UHFFFAOYSA-N n-(4-fluoro-2-methylphenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(F)C=C1C RJKWSTDTEPBWBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001893 nitrooxy group Chemical group [O-][N+](=O)O* 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000006462 rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
- C07C211/44—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring
- C07C211/52—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
- C07C211/54—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to two or three six-membered aromatic rings
- C07C211/56—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to two or three six-membered aromatic rings the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/22—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from lactams, cyclic ketones or cyclic oximes, e.g. by reactions involving Beckmann rearrangement
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/40—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/42—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton with carboxyl groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by saturated carbon chains
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
- C07C233/15—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C235/16—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C235/18—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides
- C07C235/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
A találmány (I) általános képletű vegyületek - amelyek képletében Rjelentése metil- vagy etilcsoport; R1 jelentése klór- vagy fluoratom;R2 jelentése hidrogén- vagy fluoratom; R3 jelentése hidrogén-, fluor-,klóratom, metil-, etil-, metoxi-, etoxi- vagy hidroxicsoport; R4jelentése hidrogén- vagy fluoratom; és R5 jelentése klór-, fluoratom,trifluor-metil- vagy metilcsoport; azzal a megkötéssel, hogy R1, R2,R4 és R5 mindegyike nem jelenthet fluoratomot, ha R jelentéseetilcsoport, és R3 jelentése hidrogénatom - és gyógyászatilagelfogadható sóik, valamint gyógyászatilag elfogadható prodrog-észtereik előállítási eljárásaira vonatkozik, amelynek során egy (II)általános képletű laktámot - amelynek képletében R, Rl, R2, R3, R4 ésR5 jelentése a fentiekben meghatározott - egy bázissal hasítanak. Atalálmány kiterjed a találmány szerinti eljárás prekurzoraira és ezekelőállítási eljárásaira is. Az (I) általános képletű vegyületekgyógyászati hatóanyagok, amely a ciklooxigenáz II szelektívinhibitorai. Ó
Description
B. G.&K.
74.332/PA Szai/-
ELJÁRÁS FENIL-ECETSAV-SZ2LRMAZÉK0K ELŐÁLLÍTÁSÁRA
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
A találmány (I) általános képletű (2-anilino-5-alkil-fenil)-ecetsavak
(I) — amelyek képletében
R jelentése metil- vagy etilcsoport;
R1 jelentése klór- vagy fluoratom;
R2 jelentése hidrogén- vagy fluoratom;
R3 jelentése hidrogén-, fluor-, klóratom, metil-, etil-, metoxi-, etoxi- vagy hidroxicsoport;
R4 jelentése hidrogén- vagy fluoratom; és
R5 jelentése klór-, fluoratom, trifluor-metil- vagy metilcsoport ;
azzal a megkötéssel, hogy R^, R2, R4 és R5 mindegyike nem jelenthet fluoratomot, ha R jelentése etilcsoport, és R3 jelentése hidrogénatom — és intermediereik, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik és gyógyászatilag elfogadható prodrog-észtereik előállítási eljárásaira vonatkozik.
A találmány egyik tárgya tehát eljárás (I) általános kép letű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik, illetve fiziológiásán hasítható prodrog-észtereik előállítására, amelynek során egy (II) általános képletű laktámot
(II) amelynek képletében R, Rj, R2, R3, R4 és R5 jelentése a fentiekben meghatározott — egy bázissal hasítunk.
A fenti eljárásban kívánt esetben átmenetileg védhetjük az eljárást befolyásoló reaktív csoportokat és ezt követően izolálhatjuk a képződött találmány szerinti vegyületet; és kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületnek a szabad karboxicsoportját átalakítjuk egy gyógyászatilag elfogadható észterszármazékává; és/vagy kívánt esetben az (I) általános képletű szabad savat átalakítunk egy sóvá vagy egy képződött sót átalakítunk a szabad savvá vagy egy másik sóvá.
A fenti eljárást a laktámok hidrolitikus hasításának a szakterületen ismert körülményei között, előnyösen egy erős bázissal, így vizes nátrium-hidroxid-oldattal (például egy 30 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal), adott esetben egy vízzel elegyedő szerves oldószer, például metanol vagy etanol jelenlétében, előnyösen emelt hőmérsékleten, például 50 °C és
100 °C közötti hőmérséklet-tartományban hajthatjuk végre (ahogyan az általánosan például a 3 558 690. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetésre került) . A reakciókeveréket szokásosan egy savval, így egy ásványi savval, például sósavval semlegesítjük, amelynek eredményeként az (I) általános képletű szabad sav terméket nyerjük, amit kristályosítással, például a reakciókeverék környezeti hőmérsékletre hűtésével, és szűréssel nyerhetünk ki.
A gyógyászatilag elfogadható prodrog-észterek olyan észterek, amelyek szolvolízissel vagy fiziológiás körülmények között az (I) általános képletű szabad karbonsavakká alakíthatók. Ilyen észterek például a rövid szénláncú alkilészterek (például a metil- vagy etilészter), a karboxi-(rövid szénláncú alkil)-észterek, például a karboxi-metil-észter, a (nitro-oxi)-(rövid szénláncú alkil)-észterek [például a 4-(nitro-oxi)-butil-észter) stb.
A gyógyászatilag elfogadható sók fémsók, így alkálifémsók, például nátrium-, kálium-, magnézium- vagy kalciumsók, valamint ammóniumsók, amelyeket például ammóniával és mono- vagy dialkil-aminokkal alakítunk ki, amilyenek például a dietilammónium-sók, valamint amelyeket aminosavakkal képezünk, például az arginin- és hisztidinsók.
A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek előnyös példái közé tartoznak az alábbi származékok:
— [5—meti1—2 —(2',4'—diklór—6'—metil—anilino)-fenil]—ecetsav; [5-metil-2-(2',3',5',6'-tetrafluor-anilino)-fenil]4
-ecetsav;
[5-metil-2-(2', 3', 4', 6'-tetrafluor-anilino)-fenil]-ecetsav;
[5-metil-2-(2', 6'-diklór-anilino)-fenil]-ecetsav;
kálium-[5-metil-2-(2 ' , 6 '-diklór-anilino)-fenil]-acetát;
nátrium- [5-metil-2- (2 ' , 6 ' -diklór-anilino) -fenil] -acetát;
[5-metil-2-(2'-klór-6'-fluor-anilino) -fenil]-ecetsav;
[ 5-metil-2- (2 ', 6' -diklór-4 ' -metil-anilino) -fenil] -ecetsav;
[5-metil-2-(2'-klór-6'-metil-anilino) -fenil]-ecetsav;
[5-metil-2- (2 ' , 4 ' -difluor-6 1 -klór-anilino) -fenil] -ecetsav;
[ 5-meti1-2-(2'-fluor-4' , 6'-diklór-anilino)-fenil]-ecetsav; [5-metil-2-(2'-klór-4’-fluor-6'-metil-anilino)-fenil] -ecetsav;
[5-etil-2-(2'-fluor-6'-klór-anilino)-fenil]-ecetsav;
[5-etil-2-(2’-klór-6'-metil-anilino)-fenil]-ecetsav;
[5-etil-2-(2 ', 3 ' , 6 '-trifluor-anilino)—fenil]-ecetsav;
[5-etil-2- (2 ’, 3', 5 ', 6 ’ -tetrafluor-4 ' -etoxi-anilino) -fenil]-ecetsav;
[5-etil-2- (2 ' - klór-4 ' , 6' -difluor-anilino) -fenil] -ecetsav;
[5-etil-2-(2 ' , 4 '-diklór-6'-fluor-anilino)-fenil]-ecetsav;
[5-etil-2- (2 1 , 4 ' -diklór-6 ' -metil-anilino) -fenil] -ecetsav;
[5-etil-2-(2'-fluor-4'-klór-6'-metil-anilino)-fenil]-ecetsav;
[5-etil-2-(2',4'-diklór-6'-metil-anilino)-fenil]-ecetsav;
[5-etil-2-(2'-klór-4'-fluor-6'-metil-anilino)-fenil]-ecetsav;
[5-metil-2-(2'-klór-4'-hidroxi-6' -fluor-anilino)-fenil]5
-ecetsav;
{5-metil-2-[2'-fluor-6'-(trifluor-metil)-anilino]-fenil }-ecetsav; és {5-metil-2-[2’,4'-diklór-6'-(trifluor-metil)-anilino]-fenil}-ecetsav;
valamint gyógyászatilag elfogadható sóik; és gyógyászatilag elfogadható prodrog-észtereik.
A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös példái közé tartoznak az alábbi származékok:
[5-metil-2-(2',3',4',6'-tetrafluor-anilino)-fenil]-ecetsav;
[5-metil-2-(2', 6'-diklór-anilino)-fenil]-ecetsav;
[5-metil-2-(2'-klór-6'-fluor-anilino)-fenil]-ecetsav;
[5-meti1-2-(2',6'-diklór-4'-metil-anilino)-fenil]-ecetsav;
[5-metil-2-(2'-klór-6'-metil-anilino)-fenil]-ecetsav;
[5-metil-2-(2'-klór-4'-fluor-6'-metil-anilino)-fenil]-ecetsav;
[5-etil-2-(2'-fluor-6'-klór-anilino)-fenil]-ecetsav;
[5-etil-2-(2'-klór-6'-metil-anilino)-fenil] -ecetsav;
[5-etil-2-(2',3',6'-trifluor-anilino)-fenil]-ecetsav; és
[5-etil-2-(2',4'-diklór-6'-metil-anilino)-fenil]-ecetsav; valamint gyógyászatilag elfogadható sóik; és gyógyászatilag elfogadható prodrog-észtereik.
A találmány szerinti eljárást előnyösen alkalmazhatjuk tehát olyan (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik vagy gyógyászatilag elfogadható prodrog-észte reik előállítására is, amelyek képletében R jelentése metilvagy etilcsoport; Rx jelentése klór- vagy fluoratom; R2 jelentése hidrogénatom; R3 jelentése hidrogén-, fluor-, klóratom, metil- vagy hidroxicsoport; R4 jelentése hidrogénatom; és R5 jelentése klór-, fluoratom vagy metilcsoport.
A (II) általános képletű laktámokat egy (III) általános képletű laktám (III) — amelynek képletében R, Rx, R2, R3, R4 és R5 jelentése a fentiekben meghatározott — oxidálásával állíthatjuk elő.
Standard, enyhén oxidatív reakciókörülményeket alkalmazhatunk, például a kiindulási vegyületet egy megfelelő oldószerben, például xilolban, katalitikus mennyiségű palládium/szén katalizátor jelenlétében melegítjük.
A (III) általános képletű laktámokat úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű anilinszármazékot
(IV) — amelynek képletében R^, R2, R3, R4 és R5 jelentése a fentiekben meghatározott — egy (Va) általános képletű ciklohexanon-származékkal vagy egy (Vb) általános képletű amino—szubsztituált ciklohexén—származékkal
(Va) (Vb) ahol a képletekben R jelentése etil- vagy metilcsoport, és R' jelentése rövid szénláncú alkilcsoport vagy hasonló csoport — kapcsolunk.
A (IV) általános képletű vegyületeknek az (Va) vagy (Vb) általános képletű vegyületekkel történő kapcsolása során általában víz vagy a HNR'2 altalános képletű amin eliminálódik, például savas körülmények között.
Az (Vb) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (Vb') általános képletű amino-szubsztituált ciklohexén- származó kot
NR'2 (Vb') — amelynek képletében R és R' jelentése a fentiekben meghatározott — metil- vagy etil-glioxaláttal reagáltatunk. Az (Vb) általános képletű vegyületeket hidrolízissel, például az alábbi előállítási példákban ismertetett hidrolízissel átalakíthatjuk (Va) általános képletű vegyületekké.
Alternatív módon a (II) általános képletű laktámokat úgy is előállíthatjuk, hogy egy (VII) általános képletű vegyületet
N O (VII) amelynek képletében R, Rj, r2, R3, R4 és R5 jelentése a fentiekben meghatározott — ciklizálunk.
A ciklizálási eljárást szokásosan Friedel-Crafts alkilezési körülmények között, például egy Friedel-Crafts-katalizátor, így alumínium-klórid vagy etil-alumínium-diklorid jelenlétében, előnyösen magasabb hőmérsékleten, például körülbelül 100 °C és körülbelül 180 °C közötti hőmérséklet-tartományban hajtjuk végre. A ciklizálási reakciót végrehajthatjuk egy inert oldószer, például diklór-benzol jelenlétében, vagy előnyösen inkább úgy járunk el, hogy egy (VII) általános képletű vegyűlet olvadékát melegítjük a Friedel—Crafts-katalizátorral.
A (VII) általános képletű vegyületeket egy (VIII) általános képletű difenil-amin
(VIII) — amelynek képletében R, Rlf R2, R3, R4 és R5 jelentése a fentiekben meghatározott — N-acilezésével állítjuk elő.
Például a (VIII) általános képletű vegyületeket (klór-acetil)-kloriddal 80 °C-on melegítjük. A reakciókeverék oldó szeres, például izopropil-alkoholos hígításával és kristályosí tással nyerhetjük ki a terméket.
A (VIII) általános képletű vegyületeket egy (IX) általános képletű vegyűlet
amelynek képletében R, Rj, R2, R3, R4 és R5 jelentése a fen(IX) tiekben meghatározott — átrendezésével és hidrolízisével állíthatjuk elő.
Szokásosan a (IX) általános képletű vegyületeket előnyösen melegítéssel, például legalább 75 °C hőmérsékleten egy szerves bázissal, így egy alkálifém-alkoxiddal, például nátrium-metanoláttal reagálhatjuk. A folyamat során a kezdeti átrendeződési reakció eredményeként egy (X) általános képletű intermedier termék
N O (X) amelynek képletében R, R^, R2, R3, R4 és R5 jelentése a fentiekben meghatározott — képződik, ami azonban az adott reakciókörülmények között közvetlen hasadással átalakul egy (VIII) általános képletű difenil-amin-származékká.
Alternatív módon a (VIII) általános képletű difenil-aminszármazékokat úgy is előállíthatjuk, hogy egy megfelelő (XI) általános képletű halogén-benzol-származékot
(XI) amelynek képletében X jelentése halogénatom, például jódvagy brómatom, valamint Rj, R2, R3, R4 és R5 jelentése a fentiekben meghatározott — p-toluidinnel vagy 4-etil-anilinnel kapcsolunk.
A kapcsolási reakciót Buchwald-féle körülmények alkalmazásával hajthatjuk végre. Például a (XI) általános képletű vegyületet és a p-toluidint vagy a 4-etil-anilint egy szerves oldószerben, például toluolban összekeverjük egy szerves bázissal, például nátrium-terc-butanoláttal és egy megfelelő liganddal, például BINAP-pal [2,2'-bisz(difenil-foszfino) -1,1’-binaftillal], majd a keverékhez egy palládiumvegyületet vagy katalizátor-prekurzort, például Pd(dba)2-t adunk, és a reakciókeveréket melegítjük. Lehűtést és savas, például sósavas kezelést követően a reakciókeverék szerves fázisából nyerhetjük ki a (VIII) általános képletű difenil-amin terméket.
Egy további megoldás értelmében a (VIII) általános képletű difenil-amin-vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy fentiekben meghatározott megfelelő (IV) általános képletű anilinszármazékot
4-bróm-toluollal vagy l-etil-4-bróm-benzollal reagálhatunk. Az ilyen kapcsolási reakciókat is a Buchwald-kérnia alkalmazásával valósíthatjuk meg. Például a (IV) általános képletű vegyületet és a 4-bróm-toluolt vagy az l-etil-4-bróm-benzolt szerves oldószerben, például toluolban összekeverjük egy szerves bázissal, például nátrium-terc-butanoláttal, ezt követően a keverékhez hozzáadunk egy palládiumvegyületet vagy katalizátor-prekurzort, például Pd(dba)2~t, és egy ligandot, például P(tBu)3-at vagy BINAP-ot, majd a reakciókeveréket magasabb hőmérsékleten, például 110 °C-on a reakció teljes lezajlásáig, például egy éjszakán keresztül kevertetjük. A (VIII) általános képletű difenil— amin terméket ebben az esetben is a reakciókeverék szerves fázisából nyerjük ki, például lehűtés és savas, például sósavas kezelés után.
A (IX) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy megfelelő (XII) általános képletű fenolszármazékot
(XII)
- 13 amelynek képletében R^, R2, R3, R4 és R5 jelentése a fentiekben meghatározott —
2-klór-N-(4-metil-fenil)-acetamiddal vagy 2-klór-N-4-etil-fenil)-acetamiddal alkilezünk. Például egy bázis, igy kálium-karbonátot tartalmazó szerves oldószerben, például izopropil-alko— hóiban összekeverjük a (XII) általános képletű vegyületet és a 2-klór-N-(4-metil-fenil)-acetamidot vagy a 2-klór-N-4-etil-fenil)-acetamidot, majd a reakciókeveréket a reakció teljes lejátszódásáig, például körülbelül 4 órán keresztül forraljuk. Az 2-klór-N- (4-metil-fenil)-acetamidot vagy a 2-klór-N-4-etil-fenil)-acetamidot in situ is előállíthatjuk, például úgy, hogy 4-metil- vagy 4-etil-anilint (klór-acetil)-kloriddal reagálhatunk. Kívánt esetben a (IX) általános képletű vegyületeket ki is nyerhetjük a reakciókeverékből. Előnyösen azonban a (IX) általános képletű vegyületeket nem izoláljuk, hanem a (XII) általános képletű vegyület alkilezéséből származó reakciókeverék átrendezésével és hidrolízisével egy (VIII) általános képletű vegyületté konvertáljuk.
Egy további megoldás értelmében a (VIII) általános képletű difenil-aminokat úgy is előállíthatjuk, hogy egy (XIII) általános képletű vegyületet
(XIII) — amelynek képletében R, R^, R2, R3, R4 és R5 jelentése a fentiekben meghatározott — (vagy a vegyületnek egy tautomerét) oxidáljuk.
A dehidrogénezési reakciót klasszikus módszerekkel hajthatjuk végre, például úgy, hogy a kiindulási vegyületet tetrahidrofurán/ecetsav elegyben jóddal reagálhatjuk.
A (XIII) általános képletű vegyületeket ezenkívül úgy is előállíthatjuk, hogy l-metoxi-4-metil-l, 4-ciklohexadiént vagy l-metoxi-4-etil-l,4-ciklohexadiént egy fentiekben meghatározott (IV) általános képletű anilinszármazékkal kapcsolunk.
A kapcsolási reakciót szerves oldószerekben, például tetrahidrofuránban és klór-benzolban, katalizátor, például titán(IV)-klorid jelenlétében, előnyösen hűtés mellett, például körülbelül -40 °C-on hajthatjuk végre.
Az l-metoxi-4-metil-l,4-ciklohexadiént vagy az l-metoxi-4-etil-1,4-ciklohexadiént 4-metil-anizol vagy 4-etil-anizol Birch-redukcióval végzett részleges redukálásával állíthatjuk elő, például úgy, hogy a kiindulási vegyületet csepffolyós ammóniában nátriummal reagáltatjuk, például annak megfelelően, ahogyan az a következő dokumentumban ismertetésre került: Subba Rao et al., Australian Journal of Chemistry, 45, 187-203 (1992).
A (XIII) általános képletű vegyületet általában nem izoláljuk, hanem a (IV) általános képletű vegyület és az 1-metoxi4-metil-l,4-ciklohexadíén vagy az l-metoxi-4-etil-l,4-ciklohexadién közötti kapcsolási reakció utáni oxidációval a (VIII) általános képletű difenil-amin-származékot nyerjük.
Az (I)-(XIII) általános képletű vegyületekké átalakítandó kiindulási vegyületekben és intermedierekben lévő funkciós csoportokat, például amino-, hidroxi- és karboxicsoportokat kívánt esetben a preparatív szerves kémiában szokásosan alkalmazott védőcsoportokkal védjük. A védett hidroxi-, amino- és karboxicsoportok olyan csoportok, amelyek enyhe körülmények között, más nemkívánatos mellékreakciók nélkül átalakíthatok a szabad amino-, hidroxi- és karboxicsoportokká. Például a hidroxicsoport védőcsoportja előnyösen egy benzil- vagy egy szubsztituált benzilcsoport.
A következő oldalon reakcióvázlat formájában összefoglaljuk a (2-anilino-5-alkil-fenil)-ecetsav-származékok fentiekben ismertetett előállítási eljárásait.
[2-(Aril-amino)-aril]-ecetsavak (COX-2 inhibitorok) előállítása
A szintézismódszerek áttekintése
R3 intramolekuláris Friedel-Crafts-alkilezés (pl. AICI3, hó)
R3 ^0 vagy -HNR^ savkat.
A (II), (III), (VII), (VIII), (IX), (X) és (XIII) általános képletű vegyületek előállításának a fentiekben ismertetett eljárásai ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartoznak.
Ennek megfelelően a találmány tárgyát képezik az alábbi eljárások:
a) eljárás egy (II) általános képletű laktám
(II) előállítására, amelynek során egy (III) általános képletű laktámot
(III) oxidálunk;
b) eljárás egy fentiekben meghatározott (II) általános képletű laktám előállítására, amelynek során egy (VII) általános képletű vegyületet
(VII) ciklizálunk;
c) eljárás egy fentiekben meghatározott (III) általános képletű vegyület előállítására, amelynek során egy (IV) általános képletű anilinszármazékot
(IV) egy (Va) általános képletű ciklohexanon-származékkal vagy egy (Vb) általános képletű amino-szubsztituált ciklohexénszármazékkal
(Vb) ahol a képletekben R jelentése etil- vagy metilcsoport, és R' jelentése rövid szénláncú alkilcsoport vagy hasonló csoport — kapcsolunk;
d) eljárás egy (VII) általános képletű vegyület előállítására, amelynek során egy (VIII) általános képletű difenil-amint
(Vili) egy (halogén-acil)-kloriddal N-acilezünk;
e) eljárás egy (VIII) általános képletű vegyület előállítására, amelynek során egy (IX) általános képletű vegyület
(IX) átrendezünk és hidrolizálunk;
f) eljárás egy (VIII) általános képletű vegyület előállítására, amelynek során egy (XI) általános képletű halogén-benzol -származékot
(XI) — amelynek képletében X jelentése halogénatom — p-toluidinnel vagy 4-etil-anilinnel kapcsolunk;
g) eljárás egy (VIII) általános képletű vegyület előállítására, amelynek során egy (IV) általános képletű anilinszármazékot 4-bróm-toluollal vagy l-etil-4-bróm-benzollal kapcsolunk;
h) eljárás egy (VIII) általános képletű vegyület előállítására, amelynek során egy (X) általános képletű vegyületet
N O (X) hasítunk;
i) eljárás egy (X) általános képletű vegyület előállítására, amelynek során egy (IX) általános képletű vegyületet átrendezünk;
j) eljárás egy (IX) általános képletű vegyület előállítására, amelynek során egy (XII) általános képletű vegyületet 2-klór-N-(4-metil-fenil)-acetamiddal vagy 2-klór-W-4-etil-fenil)-acetamiddal alkilezünk;
k) eljárás egy (VIII) általános képletű vegyület előállítására, amelynek során egy (XII) általános képletű vegyületet 2-klór-N-(4-metil-fenil)-acetamiddal vagy 2-klór-N-4-etil-fenil)-acetamiddal alkilezünk, majd a (IX) általános kép letű intermedier vegyületet átrendezzük és hasítjuk;
1) eljárás egy (VITT) általános képletű vegyület előállítására, amelynek során a megfelelő (XIII) általános képletű vegyületet (vagy tautomerét)
(XIII) oxidáljuk;
m) eljárás egy (XIII) általános képletű vegyület előállítására, amelynek során l-metoxi-4-metil-l, 4-ciklohexadiént vagy l-metoxi-4-etil-l,4-ciklohexadiént egy fentiekben meghatározott (IV) általános képletű anilinszármazékkal kapcsolunk; és
n) eljárás egy (VIII) általános képletű vegyület előállítására, amelynek során l-metoxi-4-metil-l, 4-ciklohexadiént vagy l-metoxi-4-etil-l,4-ciklohexadiént egy fentiekben meghatározott (IV) általános képletű anilinszármazékkal kapcsolunk, majd az intermedier terméket dehidrogénezzük;
ahol az általános képletekben valamennyi szimbólum jelentése a fentiekben meghatározott.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítása során a fenti a)-n) eljárások közül egyet vagy többet alkalmazhatunk a megfelelő sorrendben (lásd a fenti reakcióvázlatot).
A találmány tárgyát képezi továbbá egy eljárás egy (I) általános képletű vegyület
(I) — amelynek képletében R, Rlf R2, R3, R4 és R5 jelentése a fentiekben meghatározott — előállítására, amelynek során a fenti a)-n) eljárások közül végrehajtunk egyet vagy többet, adott esetben egy, a találmány első tárgya szerinti eljárással kombinálva.
Ugyancsak a találmány tárgyát képezi egy olyan (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy gyógyászatilag elfogadható prodrog-észtere, amely a fentiekben meghatározott a)-n) eljárások közül eggyel vagy többel, előnyösen egy, a találmány első tárgya szerinti eljárással lett előállítva .
A (II), (III), (VII), (VIII), (IX), (X) és (XIII) általános képletű vegyületek önmagukban is találmány tárgyát képezik.
Ennek megfelelően a találmány kiterjed a következő vegyületekre is:
a) egy (II) általános képletű vegyület;
(II)
b) egy (III) általános képletű vegyűlet;
(III)
c) egy (VII) általános képletű vegyűlet;
(VII)
d) egy (VIII) általános képletű vegyűlet;
(Vili)
e) egy (IX) általános képletű vegyület;
f) egy és
g) egy
(IX) (X) általános képletű vegyület;
(X) (XIII) általános képletű vegyület;
(XIII) ahol az általános képletekben a szimbólumok jelentése a fentiekben meghatározott.
Azokat a (XII) általános képletű vegyületeket, amelyekben Rx és R6 egyikének a jelentése klóratom, a másiké pedig fluoratom, a fenolok klórozásának a szakterületen jól ismert módsze reivel állíthatjuk elő, előnyösen katalitikus mennyiségű szekunder amin, például diizopropil-amin jelenlétében. Az egyik előnyös találmány szerinti megoldás értelmében a klórozási reakció során egyidejűleg adjuk a klórt és fenolt a reakciókeverékhez, előnyösen hexán mint oldószer alkalmazásával. Azt találtuk, hogy a klór és a fenol legalább egy részének, előnyösen legnagyobb részének az egyidejű adagolása a nemkívánt melléktermékekhez képest jelentősen megnöveli a kívánt termék kitermelését és szelektivitását. Ezenkívül a hexán alkalmazása lehetőséget nyújt arra, hogy kristályosítás útján nagy (például 99 %-os) tisztasággal izoláljuk a kívánt fenolterméket.
A találmány további részleteit az alábbi példákon keresztül mutatjuk be. A példák illusztratív jellegűek, a találmány oltalmi körét, illetve terjedelmét nem korlátozzák.
PÉLDÁK
A (VIII) általános képletű difenil-aminokat
(Vili) az alábbi 1. és 2. példában ismertetett Buchwald-kémiával állítjuk elő, amelynek során az 1. példában egy (IV) általános képletű anilinszármazékot
(IV)
4-bróm-toluollal vagy l-etil-4-bróm-benzollal kapcsolunk, vagy a 2. példában egy (XI) általános képletű halogén-benzol-szárma— zékot
P“toluidinnel vagy 4-etil-anilinnel kapcsolunk. Az így nyert (VIII) általános képletű vegyületeket az alábbiakban ismertetett eljárásokkal alakíthatjuk át a megfelelő (I) általános képletű vegyületekké.
la. példa
N- (2', 3',4', 6'-Tetrafluor-fenii)-4-metil-anilin
Pd(dba)2 (t-Bu)3P NaOtBu toluol
0,72 g (4,4 mmol) 2,3,4,6-tetrafluor-anilin, 0,8 g (4,7 mmol) 4-bróm-toluol, 55 ml toluol, 0,8 g (8,3 mmol) nátrium— -terc-butoxid, 130 mg (0,64 mmol) tri(terc-butil)-foszfin és 125 mg (0,2 mmol) bisz(dibenzilidén-aceton)-palládium(0) keverékét nitrogénatmoszféra alatt 3 órán keresztül 85 °C-on kevertettük. Lehűtés után 50 ml vizet, 10 ml tömény sósavat és 1 g diatómaföldet (hyflo) adtunk a reakciókeverékhez, ezt követően körülbelül egy órán folytattuk a keverést, majd a keveréket szűrtük. A szerves fázist vízzel kétszer mostuk, majd bepároltuk. A maradékot 45 g szilikagélen gyorskromatografáltuk, amelynek során eluensként 2:1 térfogatarányú heptán/toluol oldószerelegyet alkalmaztunk. Olaj formájában 0,92 g (3,6 mmol) W-(2',3',4',6'-tetrafluor-fenil)-4-metil-anilint nyertünk. Az olaj bekristályosodott (olvadáspont: 64-65 °C).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2,20 (s, 3H, CH3); 6,63 [d, 8,2 Hz, 2H, HC(2), HC (6) ] ; 6,99 [d, 8,2 Hz, 2H, HC(3), HC(5)]; 7,56 [szimmetrikus m, 1H, HC(5')]; 7,84 (s, 1 Η, NH) .
Melléktermékként N, N-bisz(p-tolil)-2,3,4,6-tetrafluor-anilint izoláltunk. Olvadáspont: 94-96 °C.
lb. példa
N- (2',3', 5', 6'-Tetrafluor-fenil)-4-etil-anilin
Pd(dba)2 (t-Bu)3P NaOtBu toluol
4,5 g (27,3 mmol) 2,3,5,6-tetrafluor-anilin, 5,0 g (27 mmol) 4-etil-l-bróm-benzol, 50 ml toluol, 4,67 g (48 mmol) nátrium- terc-butoxid, 217 mg (1,07 mmol) tri (terc-butil)-foszfin és 260 mg (0,45 mmol) bisz (dibenzilidén-aceton)-palládium(0) keverékét nitrogénatmoszféra alatt 15,5 órán keresztül 85 °C-on kevertettük. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtöttük, majd 30 ml vizet, 20 ml tömény sósavat és diatómaföldet (hyflo) adtunk hozzá. Ezt követően körülbelül 45 percen át folytattuk a keverést, majd a keveréket szűrtük. A szerves fázist vízzel háromszor mostuk, majd vákuumban lepároltuk az oldószert. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 9:1 3:1 térfogatarányú hexán/toluol oldószergradienst alkalmaztunk. Folyadék formájában nyertük az N-(2 ' , 3 ' , 5 1,6' -tetrafluor-fenil)-4-etil-anilint. 1
H-NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm): 1,26 (t, 3H, CH3) ; 2,65 (q, 2H, CH2) ; 5,65 (s, IH, NH) ; 6,73 [tt, 1H, H-C(4')]; 6,88 [d, 2H, H-C(2,6)]; 7,15 [d, 2H, H-C(3,5)].
MS, m/z: 268 (M-H), 248 (M-HF).
1c. példa
N- (2'-Klór-4'-fluor-6'-metil-fenil)-4-metil-anilin
3,08 g (19,3 mmol) 2-klór-4-fluor-6-metil-anilint (a vegyületet N-acetil-4-fluor-2-metil-anilin klórozásával, majd ezt követően hidrolízissel állítottuk elő) és 3,48 g (20,3 mmol) 4-bróm-toluolt feloldottunk 55 ml toluolban, ezt követően az oldathoz nitrogénatmoszféra alatt hozzáadtunk 3,43 g (36 mmol) nátrium-terc-butoxidot, 166 mg (0,82 mmol) tri(terc-butil) -foszfint és 460 mg (0,8 mmol) hisz (dibenzilidén-aceton)-palládium(0) reagenst, majd a reakciókeveréket nitrogénatmoszféra alatt 40 percen keresztül 90 °C-on kevertettük. A szokásos vizes, savas feldolgozás (50 ml víz, 10 ml tömény sósav, diatómaföld, szűrés, a szerves fázis vizes mosása, szárítása és bepárlása) után kapott 5,5 g nyers terméket szilikagélen gyorskromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként heptánt alkalmaztunk. Olajos anyag formájában 3,52 g N-(2'-klór-4'-fluor-6'-metil-fenil)-4-metil-anilint nyertünk.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2,18 (s, 3H, CH3) ; 6,37 (d, 2H, H-C(2,6)]; 6,92 [d, 2H, H-C(3,5)]; 7,19 (dd, 1H, H
-C(5')]; 7,32 (s, 1H, NH) ; 7,35 (dd, 1H, HC(3')].
Id. példa
N-(2'-Klór-6'-metil-fenil)-4-metil-anilin
1,02 g (7,2 mmol) 2-klór-6-metil-anilin, 1,23 g (7,2 mmol) 4-bróm-toluol, 1,15 g (12 mmol) nátrium-terc-butoxid, 160 mg (0,7 mmol) tri (terc-butil)-foszfin, 130 mg (0,23 mmol) bisz(dibenzilidén-aceton)-palládium(O) és 50 ml toluol keverékét nitrogénatmoszféra alatt 20 percen keresztül 90 °C-on, majd egy éjszakán keresztül 60 °C-on kevertettük. Vizes feldolgozás (3 M sósavoldat diatómafölddel, a szerves fázis vizes mosása) után a nyers terméket szilikagélen gyorskromatografáltuk, amelynek során eluensként 4:1 térfogatarányú heptán/toluol oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 1,49 g N- (2'-klór-6'-metil-fenil)-4-metil-anilint nyertünk.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm): 2,21 (s, 3H, C-6'-CH3); 2,29 (s, 3H, C-4-CH3) ; 5,61 (s, széles, 1H, NH) ; 6,57 [d, 2H, HC(2,6)]; 7,04 [d, 2H, HC(3,5)]; 7,07 [t egy 7,04-nál lévő szignál alatt, 1H, HC(4')]; 7,16 [d, 2H, H(CS')]; 7,33 [d, 1H, H(C3' ) ] .
Melléktermékként 9 mg N, N-bisz(p-tolil)-2-klór-6-metil
-anilint izoláltunk.
le. példa
N- (2'-Klór-6'-metil-fenil)-4-etil-anilin
5,2 a (37 mmol
2-klór-6-metil-anilin és 6,95 g (37,6 mmol) 4-etil-l-bróm-benzol 50 ml toluollal készített oldatához hozzáadtunk 6,5 g (68 mmol) nátrium-terc-butoxidot, 180 mg (0,89 mmol) tri(terc-butil)-foszfin és 2 ml toluol oldatát, valamint 300 mg (0,52 mmol) bisz (dibenzilidén-aceton)-palládium (0) reagenst, ezt követően a reakciókeveréket nitrogénatmoszféra alatt 3 órán keresztül 90 °C-on kevertettük, majd szobahőmérsékletre hűtöttük. Ezt követően a reakciókeverékhez hozzáadtunk 1 g diatómaföldet, 30 ml vizet és 10 ml tömény sósavat, a keveréket 30 percen keresztül kevertettük, majd szűrtük. A szerves fázist kétszer 30 ml vízzel mostuk, majd bepároltuk. A maradékot 75 g szilikagélen gyorskromatografáltuk, amelynek során eluensként heptánt alkalmaztunk. Csaknem színtelen folyadék formájában és 5,3 g (21,6 mmol) mennyiségben (58 %-os kitermeléssel) nyertük az N- (2'-klór-6'-metil-fenil)-4-etil-anilint.
1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm): 1,10 (t, 3H, CH3-CH2-); 2,10 [s, 3H, CH3-C(6')]; 2,50 (g, 2H, CH3-CH2-); 5,54 (s, széles, 1H, NH) ; 6,48 [d, 2H, HC(2,6)]; 6,93 [t, 1H, H(C4')]; 6,95 [d, 2H, HC(3,5)]; 7,05 [d, 1H, HC(5')]; 7,22 [d, 1H, HC(3')].
If. példa
N-(2’, 4'-Diklór-6'-metil-fenil)-4-etil-anilin
Pd(dba)2
BINAP NaOtBu toluol
3,313 g (18,8 mmol) 2, 4-diklór-6-metil-anilin, 3,64 g (20 mmol) 4-etil-l-bróm-benzol, 3,41 g (35 mmol) nátrium-terc-butoxid, 0,274 g (0,44 mmol) racém BINAP, 250 mg (0,43 mmol) bisz(dibenzilidén-aceton)-palládium (0) és 50 ml toluol keverékét nitrogénatmoszférában 22 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk. Ezt követően a reakciókeveréket lehűtöttük, hozzáadtunk 40 ml vizet, 10 ml tömény sósavat és 1,7 g diatómaföldet, a keveréket további 30 percen át kevertettük, majd szűrtük. A szerves fázist vizzel kétszer mostuk, majd bepároltuk. A maradékként kapott 6,88 g nyers terméket szilikagélen gyorskromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként toluolt alkalmaztunk. Ennek eredményeként 2,93 g W-(2',4'-diklór-6'-metil-fenil)-4-etil-anilint nyertünk.
1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm): 1,15 (t, 3H, CH3-CH2-Ar); 2,08 (s, 3H, C-6'-CH3); 2,50 (q, 2H, CH3-CH2-Ar); 5,42 (s, széles, 1H, NH) ; 6,50 [d, 2H, HC(2,6)]; 6,96 [d, 2H, HC(3,5)]; 7,10 [s, 1H, HC(5')]; 7,25 [s, 1H, HC(3')].
A reakció még 85 °C-on is sokkal gyorsabban lejátszódott, ha a BINAP-ot tri(terc-butil)-fosufonnal helyettesítettük; vi33 szont ha a 4-etil-l-bróm-benzolt feleslegben alkalmaztuk, melléktermékként jelentős mennyiségű N, N-bisz(4-etil-fenil)-2',4 ' diklór-6'-metil-anilin képződött. A mellékterméket szilárd anyag formájában izoláltuk is. Olvadáspont: 74-75 °C. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) Ő (ppm): 1,24 (t, 6H, CH2-CH3) ; 2,09 (s, 3H, C-6'-CH3); 2,61 (q, 4H, CH2-CH3) ; 6,89 [d, 4H, HC(2,6)]; 7,06 [d, 4H, HC(3,5)]; 7,20 [s, 1H, HC(5')]; 7,36 [s, 1H, HC(3')]. MS: 383 (M+), 368 (M-CH3) , 354 (M-CH2CH3) .
2. példa
N~(2',3',6'-Trifluor-fenil)-4-etil-anilin
Pd(dba)2
BINAP NaOtBu toluol
1,21 g 4 etil anilin és 1,10 g 2,3,6-trifluor-l-bróm-benzol 10 g toluollal készített oldatához egymást után hozzáadtuk 350 mg BINAP és 300 mg bisz (dibenzilidén-aceton)-palládium(O) [Pd(dba)2] 3 ml toluollal készített oldatát, majd 0,9 g nátrium- terc-butoxid 3 ml toluollal készített oldatát. A reakciókeverék átöblítettük nitrogénnel, ezt követően 6 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd szobahőmérsékletre hűtöttük, hozzáadtunk 30 ml vizet, 10 ml tömény sósavat és 1 g diatómaföldet. A keveréket egy órán keresztül kevertettük, ezt követően szűrtük, majd a szűrlet fázisait elkülönítettük. A szerves réteget vízzel háromszor mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd szárazra pároltuk. A maradékot — amit a következő lépésben közvetlenül is felhasználhatunk — szilikagélen gyorskromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként toluolt alkalmaztunk. Ennek eredményeként 1,13 g N- (2',3',6'-trifluor-fenil)-4-etil-anilint nyertünk.
1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm): 1,14 (t, 7,7 Hz, 3H, CH3-CH2-Ar); 2,53(q, 7,7 Hz, 2H, CH3-CH2-Ar) ; 5,29 (széles, s, 1H, NH) ; 6,7-6,81 [m, 2H, C-4'-H, HC(5') ] ; 6,75 [d, 2H, HC(2,6)]; 7,02 [d, 8,5 Hz, 2H, HC(3,5)].
A (VIII) általános képletű vegyületeket, például az 1. és 2. példában előállított (VIII) általános képletű vegyületeket a 3. példában ismertetett eljárással átalakíthatjuk a megfelelő (VII) általános képletű vegyületekké.
(VII)
3a. példa
N- (2', 3', 4',6'-Tetrafluor-fenil)-N- (klór-acetil) -4-metil-anilin
0,82 g (3,2 mmol) N- (2',3',4',6'-tetrafluor-fenil)-4-metil-anilin és 1,6 g (klór-acetil)-klorid keverékét nitrogénatmoszféra alatt 1,3 órán keresztül 90 °C-on kevertettük. A savklorid feleslegét 2 ml izopropil-alkohol és 2 ml víz hozzáadásával elbontottuk, ezt követően a keveréket egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd hozzáadtunk 20 ml toluolt és a keveréket telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháltuk. A szerves fázist vízmentes magnézium— -szulfát felett szárítottuk, majd szárazra pároltuk. A maradékot szilikagélen gyorskromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként toluolt alkalmaztunk. Olaj formájában 0,98 g (2,95 mmol) W-(23',4',6'-tetrafluor-fenil)-N-(klór-acetil)-4-metil-anilint nyertünk.
3b. példa
N-(2 ' , 3' , 5' , 6'-Tetrafluor—fenil)-N- (klór-acetil)-4-etil-anilin
2,05 g N-(2',3',5',6'-tetrafluor-fenil)-4-etil-anilin és 1,99 g (klór-acetil)-klorid oldószer nélküli keverékét nitrogénatmoszféra alatt 20 órán keresztül 90 °C-on kevertettük. Lehűtés után 10 ml tetrahidrofuránt és telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adtunk a reakciókeverékhez, majd a keveréket további egy órán át kevertettük. A szerves fázist meghígítottuk toluollal, ezt követően vízzel háromszor mostuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és bepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként toluolt alkalmaztunk. Szilárd anyag formájában 1,84 g N- (2 ',3',5',6'-tetrafluor-fenil)-N- (klór-acetil)-4-etil-anilint nyertünk, amit heptánból átkristályosítottunk. Olvadáspont: 72 °C.
1H-NMR (400 MHz, DMF-d7, 140 °C) δ (ppm): 1,25 (t, 3H, CH3) ; 2,70 (q, 2H, CH2) ; 4,28 (s, 2H, CH2-CO); 7,35 [d, 2H,
HC(3,5)]; 7,43 [d, 2H, HC(2,6)]; 7,65 [tt, 1H, HC(4')].
3c. példa
N- (2'-Klór-4'-fluor-6'-metil-fenil)-N- (klór-acetil)-4-metil-anilin
1,32 g N-(2'-klór-4'-fluor-6'-metil-fenil)-4-metil-anilint és 1,76 g (klór-acetil)-kloridot 30 percen keresztül 90 °C-on reagáltattunk. A lehűtött reakciókeverékhez 20 ml toluolt és telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adtunk, a keveréket 30 percen keresztül kevertettük, majd a szerves fázist bepároltuk. A maradékot szilikagélen gyorskromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként toluolt alkalmaztunk. Szilárd anyag formájában 1,04 g N-(2'-klór-4'-fluor-6'-metil-fenil) -N-(klór-acetil)-4-metil-anilint nyertünk, amit 9:1 térfogatarányú heptán/izopropil-alkohol oldószerelegyből átkristályosítottunk. Olvadáspont: 96-97 °C.
H-NMR (400 MHz, DMF-d7, 120 °C; valamennyi csúcs kiszélesedett vagy felhasadt) δ (ppm): 2,43 (s, 3H, CH3) ; 4,31 (s, 2H, C1-CH2-CO) ; 7,31 [d, 1H, HC(5')]; 7,32 és 7,40 [AB, 4H, CHC(2,6) és HC(3,5)]; 7,45 [s, 1H, HC(3')].
3d. példa
N- (2'-Klór-6'-metil-fenil)-N- (klór-acetil)-4-metil-anilin
1,4 g N-(2'-klór-6'-metil-fenil)-4-metil-anilin 2,21 g (klór-acetil)-kloriddal készített oldatát 4 órán keresztül 90 °C-on melegítettük. A keveréket meghígítottuk 25 ml toluollal, szobahőmérsékletre hűtöttük, majd telített, vizes nátrium-karbonát-oldattal mostuk. A szerves fázist szárítottuk és bepároltuk. A maradékot 57 g szilikagélen gyorskromatografáltuk, amelynek során eluensként toluol —> 98:2 térfogatarányú tolu— ol/etil-acetát oldószergradienst alkalmaztunk. Ennek eredményeként 1,45 g N-(2'-klór-6'-metil-fenil)-N-(klór-acetil)-4-metil-anilint nyertünk, amit heptánból kristályosítottunk. Olvadáspont: 113-114 °C.
3e. példa (2'-Klór-6'-metil-fenil)-N- (klór-acetil)-4-etil-anilin
4,95 g (20 mmol) N- (2'-klór-6'-metil-fenil)-4-etil-anilin hez hozzáadtunk 3,23 g (28,5 mmol) (klór-acetil)-kloridot, majd a reakciókeveréket nitrogénatmoszféra alatt 40 percen keresztül 95 °C-on kevertettük. Ezt követően a reakciókeverékhez hozzáadtunk 5 ml izopropil-alkoholt, a keveréket szobahőmérsékletre hűtöttük, meghígítottuk toluollal, majd telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháltuk. A szerves fázist vízzel mostuk, majd szárazra pároltuk. A maradékot 55 g szilikagélen gyorskromatografáltuk, amelynek során eluensként toluolt alkalmaztunk. Viszkózus folyadék formájában és 5,66 g (17,6 mmol) mennyiségben (88 %-os kitermeléssel) nyertük az N~ -(2'-klór-6'-metil-fenil)-N- (klór-acetil)-4-etil-anilint.
1H-NMR (400 MHz, DMF-d7, 140 °C) δ (ppm): 1,22 (t, 3H, CH3-CH2-), 2,32 (s, 3H, CH3-C6’); 2,65 (q, 2H, CH3-CH2-); 4,12, 4,18 (AB, 2H, CH2-CI); 7,22 és 7,31 [mindegyik d, mindegyik 2H, HC(2,6) és HC(3,5)]; 7,3-7,5 [m, 3H, HC(3' , 4 ' , 5 ' ) ] .
3f. példa
N- (2',4'-Diklór-6'-metil-fenil)-N- (klór-acetil) -4-etil-anilin
4,83 g [N, W-bisz (4-etil-fenil)-2’, 4’-diklór-6'-metil-anilin melléktermékkel kevert] N- (2',4'-diklór-6'-metil-fenil)-4-etil-anilint feloldottunk 4,18 g (klór-acetil)-kloridban. A reakciókeveréket 1,5 órán keresztül 100 °C-on melegítettük, ezt követően lehűtöttük, 50 ml toluollal meghígítottuk, majd telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháltuk. A szerves fázist szárazra pároltuk, a maradékot pedig 75 g szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként toluolt alkalmaztunk. Az el nem reagált Ν,Ν-bisz(4-etil-fenil)-2' ,4'-diklór-6 ' -metil-anilin mellett 2,95 g N- (2' ,4'-diklór-6'-metil-fenil)-N- (klór-acetil)-4-etil-anilint izoláltunk. Egy kristályosodott mintának 83-84 °C-os olvadáspontja volt. 1
H-NMR (400 MHz, DMF-d7, 140 °C) δ (ppm): 1,22 (t, 3H, CH3-CH2) ; 2,31 (s, 3H, C-6'-CH3); 2,56 (g, 2H, CH3-CH2), 4,20 (s, felhasadt, 2H, C1-CH2-CO); 7,35, 7,42 [AB, 4H, HC(2,6) és HC(3,5) az előbbi sorrendnek megfelelően]; 7,40 [s, széles, 1H, HC(5')], 7,53 [s, széles, 1H, HC(3')].
Egy további megoldás értelmében a (VIII) általános képletű vegyületeket egy olyan eljárással is előállíthatjuk, amelynek során l-metoxi-4-metil-l,4-ciklohexadiént vagy l-metoxi-4-etil1,4-ciklohexadiént egy fentiekben meghatározott (IV) általános képletű anilinszármazékkal kapcsolunk, majd az így nyert (XIII) általános képletű intermedier vegyületet (vagy tautomerét) (XIII) izolálás nélkül a (VIII) általános képletű vegyületté oxidál juk, ahogyan azt az alábbi 4. példában ismertetjük.
4a. példa
N- (2', 6'-Diklór-fenil)-4-metil-anilin
nem izolált
4,35 g 2,6-diklór-anilin 4 ml tetrahidrofurán és 35 ml klór-benzol elegyével készített oldatát -40 °C és -45 °C közötti hőmérsékletre hűtöttük, majd ezen a hőmérsékleten az oldathoz hozzáadtunk előbb 5,09 g titán (IV)-kloridot, ezt követően pedig 5,0 g l-metoxi-4-metil-l,4-ciklohexadiént. A reakciókeveréket körülbelül -35 °C-ra melegítettük, majd 2 órán át ezen a hőmérsékleten kevertettük. A reakciókeverékhez cseppenként hozzáadtuk 10,18 g jód 20 ml tetrahidrofurán és 2,3 ml ecetsav elegyével készített oldatát, majd a hőmérsékletet 0 °C-ra emeltük. A reakciókeveréket egy órán keresztül 0 °C-on, majd 16 órán át 25 “C-on kevertettük. Ekkor további 3,4 g jódot adtunk a reakciókeverékhez és további 24 órán át 25 °C-on folytattuk a keverést. A reakciókeveréket 250 ml 38-40 tömeg%-os vizes nátrium-hidrogén-szulfit-oldat és 400 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat elegyére öntve leállítottuk a reak42 ciót. A vizes fázist egyszer 200 ml és kétszer 100 ml etil-acetáttal extraháltuk, a szerves oldatokat egyesítettük, majd 100 ml vízzel mostuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuumban bepároltuk. A maradékként kapott 11,44 g sötét szuszpenziót feloldottuk hexán és te.rc-butil-metil-éter elegyében, majd az oldatot szilikagélen szűrtük. A szűrletből lepároltuk az oldószert, amelynek eredményeként 5,75 g nyers terméket kaptunk. A nyers terméket közvetlenül felhasználtuk a következő lépésben. Alternatív módon a nyers terméket például szilikagélen oszlopkromatografálhatjtűk, amelynek során eluensként 9:1 térfogatarányú hexán/tere—butil— metil-éter oldószerelegyet alkalmazva a tiszta N- (2',6'-diklórfenil)-4-metil-anilint nyerjük.
1H-NMR (400 MHz, CDC13, 300 K) δ (ppm): 2,31 (s, 3H, CH3) , 3,6-4,8(széles szignál, 1H, NH), 6,68 [d, J = 8 Hz, 2H, H-C(2) és H-C(6)], 7,02-7,12 [m, 3H, H-C(3), H-C(5) és HC(4')], 7,38 [d, J= 8 Hz, 2H, H-C(3') és H-C(5')].
MS (El): m/z 251(M+), 216(M-C1)+, 181(M-2C1)+.
4b. példa
N- (2’-Klór—6'-fluor—fenil)-4-metil-anilin
3,91 g 2-klór-6-fluor-anilin 4 ml tetrahidrofurán és 35 ml klór-benzol elegyével készített oldatát -40 °C és -45 °C közötti hőmérsékletre hűtöttük, majd ezen a hőmérsékleten az oldathoz hozzáadtunk előbb 5,09 g titán(IV)-kloridot, ezt követően pedig 5,0 g l-metoxi-4-metil-l,4-ciklohexadiént. A reakciókeveréket körülbelül -35 °C-ra melegítettük, majd 2 órán át ezen a hőmérsékleten kevertettük. A reakciókeverékhez cseppenként hozzáadtuk 10,18 g jód 20 ml tetrahidrofurán és 2,3 ml ecetsav elegyével készített oldatát, majd a hőmérsékletet 0 °C-ra emeltük. A reakciókeveréket egy órán keresztül 0 °C-on, majd 16 órán át 25 °C-on kevertettük. Ekkor további 3,4 g jódot adtunk a reakciókeverékhez és további 24 órán át 25 °C-on folytattuk a keverést. A reakciókeveréket 250 ml 38-40 tömeg%-os vizes nátríum-hidrogén-szulfit-oldat és 400 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat elegyére öntve leállítottuk a reakciót. A vizes fázist egyszer 200 ml és kétszer 100 ml etil-acetáttal extraháltuk, a szerves oldatokat egyesítettük, majd 100 ml vízzel mostuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuumban bepároltuk. A maradékként kapott sötét, viszkózus folyadékot feloldottuk hexán és tercbutil-metil-éter elegyében, majd az oldatot szilikagélen szűrtük. A szűrletből lepároltuk az oldószert, amelynek eredményeként 4,33 g nyers terméket kaptunk. A nyers terméket közvetlenül felhasználtuk a következő lépésben. Alternatív módon a nyers terméket például szilikagélen oszlopkromatografálhatjtűk, amelynek során eluensként 9:1 térfogatarányú hexán/terc-butilmetil-éter oldószerelegyet alkalmazva a tiszta N-(2'-klór-6'44
-fluor-fenil)-4-metil-anilint nyerjük.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, 300 K) δ (ppm): 2,17 (s, 3H, CH3) ; 6,53 [dd, J = 8,5 Hz, JH_F = 1,5 Hz, 2H, HC(2) és HC(6)], 6,94 [d, J = 8,0 Hz, 2H, HC(3) és HC(5) ] , 7,16 [ddd, J = 8,0 Hz, JH_F = 6,0 Hz, IH, HC(4')], 7,25 [ddd, J = 8,0, 1,5 Hz, JH_ F = 8,0, IH, HC(5')]; 7,34[ddd, J = 8,0, 1,5 Hz, JH_F = 1,5, IH, HC(3')]; 7,63 (s, 1H, NH).
MS(EI) m/z 235 (100, M+), 200 [35, (M-C1)+], 185 (55).
4c. példa
N- (2'-Klór-β'-metil-fenil)-4-etxl-anilin
3,0 g 2-klór-6-metil-anilin 3,5 ml tetrahidrofurán és 31 ml klór-benzol elegyével készített oldatát -40 °C és -45 °C közötti hőmérsékletre hűtöttük, majd ezen a hőmérsékleten az oldathoz hozzáadtunk előbb 4,01 g titán(IV)-kloridot, ezt követően pedig 6,18 g l-metoxi-4-etil-l,4-ciklohexadiént. A reakciókeveréket körülbelül -35 °C-ra melegítettük, majd 3 órán át ezen a hőmérsékleten kevertettük. A reakciókeverékhez cseppenként hozzáadtuk 8,06 g jód 16,4 ml tetrahidrofurán és 1,8 ml ecetsav elegyével készített oldatát, majd a hőmérsékletet 0 °C ra emeltük. A reakciókeveréket 30 percen keresztül 0 °C-on, majd 2 órán át 25 °C-on kevertettük. Ekkor további 2,68 g jódot adtunk a reakciókeverékhez és újabb 24 órán át 25 °C-on folytattuk a keverést. További 2,68 g jódot adtunk a reakciókeverékhez és újabb 72 órán át 25 °C-on folytattuk a keverést. A reakciókeveréket 250 ml 38-40 tömeg%-os vizes nátrium-hidrogénszulfit-oldat és 450 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat elegyére öntve leállítottuk a reakciót. A vizes fázist egyszer 200 ml és kétszer 100 ml etil-acetáttal extraháltuk, a szerves oldatokat egyesítettük, majd 100 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuumban bepároltuk. A maradékként kapott sötét, viszkózus folyadékot feloldottuk heptán és toluol elegyében, majd az oldatot szilikagélen szűrtük. A szűrletből lepároltuk az oldószert, amelynek eredményeként 2,0 g nyers terméket kaptunk. A nyers terméket közvetlenül felhasználtuk a következő lépésben. Alternatív módon a nyers terméket például szilikagélen oszlopkromatografálhatjtűk, amelynek során eluensként 7:3 térfogatarányú heptán/toluol oldószerelegyet alkalmazva a tiszta N-(2’-klór-6'-metil-fenil)-4-etil-anilint nyerjük.
1H-NMR (400 MHz, CDC13, 300 K) δ (ppm): 1,24 [t, J = 7,5 Hz, 3H, H3C(8)] , 2,22 [s, 3H, H3C-C(2')], 2,61 [q, J = 7,5 Hz, 2H, H2C(7)], 4,0-5,5 (széles szignál, 1H, NH) , 6,60 [d-szerű, J = 8 Hz, 2H, H-C(2) és H-C(6)], 7,02-7,10 [m, 3H, H-C(3), H-C(5) és HC(4')b 7,10-7,20 [m, 1 H, H-C(3')J, 7,33 [d-szerű, J = 9 Hz, 1 H, H-C(5') ] .
MS: m/z 245(M+), 230, 214, 194, 180.
A 4. példa l-metoxi-4-metil-l,4-ciklohexadién és 1-metoxi-4-etil-l,4-ciklohexadién kiindulási vegyületet a szakirodalomból ismert eljárással állítjuk elő.
1-Metoxi-4-metil-l,4-ciklohexadién
fémnátrium cseppfolyós ammónia THF / etanol
A vegyület előállítását a következő helyen ismertetett eljárásnak megfelelően végeztük: G. S. R. Subba Rao, D. K. Banerjee, L. Uma Devi, and Urna Sheriff, Australian Journal of Chemistry, 45, 187-203 (1992) .
l-Metoxi-4-etil-l,4-ciklohexadién
fémnátrium cseppfolyós ammónia THF/etanol
A vegyület előállítását a következő helyen ismertetett eljárásnak megfelelően végeztük: G. S. R. Subba Rao, D. K. Banerjee, L. Urna Devi, and Urna Sheriff, Australian Journal of Chemistry, 45, 187-203 (1992).
A 4. példa szerinti termékeket például a fenti 3. példában és az alábbi 5. példában ismertetett eljárással alakíthatjuk át a megfelelő (VII) általános képletű vegyületekké.
5. példa
N- (2', 6'-Diklór-fenil)-N-(klór-acetil)-4-metil-anilin
4,86 g N- (2’,6'-diklór-fenil)-4-metil-anilint 2 órán keresztül 90 °C-on 3,92 g (klór-acetil)-kloriddal reagáltattunk. Toluolos hígítás után a reakciókeveréket telített, vizes nátrium—karbonát-oldattal kétszer, majd 40 tömeg%—os vizes nátrium— -hidrogén-szulfit-oldattal és vízzel mostuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd bepároltuk. A maradékot 12 g etanolból átkristályosítva 2,83 g N-(2',6'-diklór-fenil)-N- (klór-acetil)-4-metil-anilint nyertünk. Olvadáspont: 129,5-130 °C.
Egy további megoldás értelmében a (VII) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (IX) általános képletű vegyület
(IX) átrendezésével előállítunk egy fentiekben meghatározott (VIII) általános képletű intermedier vegyületet, amit az alábbi példá nak megfelelően, izolálás nélkül átalakítunk egy (VII) általá nos képletű vegyületté.
6a. példa
N- (2 ' , 6'-Diklór-4'-metil-fenxl)-N- (klór-acetxl) -4-metil-anilin
Cl
ÜCHjONa/CHpH 2)^0 3) heptán
g (67 mmol) 2,6-diklór-4-metil-fenolt feloldottunk 25 ml izopropil-alkoholban, majd az oldathoz hozzáadtunk 10,5 g (76 mmol) kálium-karbonátot és 12,8 g (70 mmol) 2-klór-2V- (4-metil-fenil)-acetamidot. A reakciókeveréket 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk. Ekkorra az A képletű 2-(2',6'-diklór-4'-metoxi-fenoxi)-N- (4-metil-fenil)-acetamid képződése teljesen lejátszódott. A reakciókeverékhez lassan hozzáadtunk 13,6 ml 30 tömeg%-os metanolos nátrium-metanolát-oldatot, majd 25 ml oldószer ledesztillálása közben a hőmérsékletet körülbelül 85 °C-ra emeltük. A B képletű vegyület képződésének teljessé tételéhez a reakciókeveréket további 2 órán keresztül kevertettük.
Egy kétfázisú rendszer kialakításához 25 ml vizet adtunk a keverékhez. Az alsó réteget félretettük. A felső fázist meghígítottuk 20 ml heptánnal, majd kétszer 20 ml vízzel mostuk. A szerves fázist elkülönítettük, majd vákuumban betöményítettük. Olaj formájában az N- (2 ' , 6 ' -diklór-4 ' -metil-fenil) -4-metil-anilint nyertük. GC/MS: 265 (100, M+), 195 (130).
Az olajat 90 °C-ra melegítettük, majd hozzáadtunk 6,5 ml (klór-acetil)-kloridot. Két órával később a reakciókeveréket meghígítottuk 60 ml izopropil-alkohollal, a keveréket körülbelül 20 °C-ra hűtöttük, majd beoltottuk. A precipitáció hatására képződött szuszpenziót 0 °C-ra hűtöttük. A kristályokat kiszűrtük, hideg izopropil-alkohollal mostuk és szárítottuk, amelynek eredményeként az N- (2 ' , 6' -diklór-4 ' -metil-fenil) -N- (klór-acetil) -4-metil-anilint nyertük. Olvadáspont: 140-141 °C.
1H-NMR (400 MHz, DMF-d7, 413 K) δ (ppm): 2,33 (s, 3H, CH3) ; 2,40(s, 3H, CH3); 4,18(s, 2H, CH2); 7,22 [d, 2H, HC(5) és HC(3)]; 7,38 [d, 2H, HC(2) és HC(6)]; 7,42 [s, 2H, HC(3') és HC(5')].
6b. példa
N- (2'-Klór-6'-fluor-fenil)-N- (klór-acetil)-4-metil-anilin
A címvegyületet 2-klór-6-fluor-fenolból kiindulva, a 6a. példa szerinti eljárással azonosan állítottuk elő.
Olvadáspont: 80-82 °C.
1H-NMR (400 MHz, DMF-d7, 393 K) δ (ppm): 2,4 (s, 3H, CH3) ; 4,3 (s, 2H, CH2); 7,35 [d, 2H, HC(3) és HC(5)]; 7,43 [ddd, 1H, HC(5')]; 7,48 [d, 2H, HC(2) és HC(6)]; 7,55 [d, 1H, HC(3')]; 7,6 [ddd, 1H, HC(4')].
6c. példa
N- (2',3·,6'-Trifluor-fenil)-N- (klór-acetil)-4-etil-anilin
A címvegyületet 2,3,6-trifluor-fenolból és 2-klór-W-(4-etil-fenil)-acetamidból kiindulva, a 6a. példa szerinti eljárással azonosan állítottuk elő. Az N- (2',3',6'-trifluor-fenil)-4-etil-anilin intermediert szilikagélen szűrve tisztítttuk, amelynek során eluensként toluolt alkalmaztunk.
Olvadáspont: 49-50 °C.
1H-NMR (400 MHz, DMF-d7, 413 K) δ (ppm): 1,24 (t, 3H, CH3); 2,70 (q, 2H, CH2-CH3); 4,25 (s, 2H, CH2-C1); 7,20 [m, 1H, HC(5')]; 7,34 [d, 2H, HC(3) és HC(5)]; 7,42 [d, 2H, HC(2) és HC(6)]; 7,46 [m, 1H, HC(4')].
6d. példa
N- (2'-Klór-6'-fluor-fenil)-N- (klór-acetil) -4-etil-anilin
A címvegyületet 2-klór-6-fluor-fenolból és 2-klór-N-(4-etil-fenil)-acetamidból kiindulva, a 6a. példa szerinti eljá rással azonosan állítottuk elő.
Olvadáspont: 67-68 °C.
1H-NMR (500 MHz, DMF-d7, 413 K) δ (ppm): 1,23 (t, 3H, CH3) ; 2,68 (q, 2H, CH2-CH3); 4,20 (s, 2H, CH2-C1); 7,29 [d, 2H, HC(3) és HC(5)]; 7,34 [m, 1H, HC (5' ) ] ; 7,43 [d, 2H, HC(2) és HC(6)]; 7,48 [m, 2H, HC(3') és HC(4')].
6e. példa
N- (2',6'-Diklór-fenil)-N- (klór-acetil)-4-metil-anilin
A címvegyületet 2,6-diklór-fenolból és 2-klór-N-(4-metil-fenil)-acetamidból kiindulva, a 6a. példa szerinti eljárással azonosan állítottuk elő. Az acetilezési reakció végén a reakciókeveréket a beszilárdulás megelőzése érdekében meghígítottuk kevés (0,2 térfogatrész) toluollal.
Olvadáspont: 129-130 °C.
1H-NMR (500 MHz, DMF-d7, 393 K) δ (ppm): 2,40 (s, 3H, CH3) ; 4,28 (s, 2H, CH2-C1) ; 7,30 [d, 2H, HC(3) és HC(5)]; 7,46 [d, 2H, HC(2) és HC (6) ] ; 7,54 [m, 1H, HC(4')]; 7,67 [d, 2H, HC(3') és HC(5')].
A (VII) általános képletű vegyületeknek a 7. példában ismertetett ciklizálásával a (II) általános képletű laktámokat
(II) állítjuk elő.
7a. példa
N- (2’,61-Diklór-4'-metil-fenil)-5-metil-oxindol
6,85 g (20 mmol) N- (2 ', 6 1 -diklór-4 ' -metil-fenil)-W- (klór-acetil)-4-metil-anilin és 3,36 g (26 mmol) alumínium-klorid keverékét lassan 160-170 °C-ra melegítettük, majd 3-4 órán keresztül ezen a hőmérsékleten tartottuk. Ez alatt az idő alatt folyamatosan nitrogént buborékoltattunk az olvadékba. Ezt követően a reakciókeveréket meghígítottuk 20 ml toluollal, majd 20 ml meleg vízre öntöttük. A szerves fázist elkülönítettük, vízzel mostuk, majd bepároltuk. A maradékot 20 ml izopropil-alkoholból kristályosítva az N- (2',6'-diklór-4'-metil-fenil)-5-metil-oxindolt nyertük. Olvadáspont: 153-154 °C. η ^H-NMR (500 MHz, DMSO-dg, 300 K) δ (ppm): 2,29 [s, 3H,
CH3-C(5)]; 2,41 [s, 3H, CH3-C(4')]; 3,81 (s, 2H, CH2); 6,27 [d, 1H, HC(7)]; 7,00 [d, 1H, HC(6)]; 7,19 [s, 1H, HC(4)]; 7,58 [s, 2H, HC(3’) és HC(5')] .
7b. példa N-(2'-Klór-6'-fluor-fenil)-5-metil-oxindol
A cimvegyületet a 7a. példa szerinti eljárással azonos módon állítottuk elő.
Olvadáspont: 137-138 °C.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, 300 K) δ (ppm): 2,27 (s, 3H, CH3) ; 3,83 (s, 2H, CH2) 6,35 [d, 1H, HC(7)]; 7,01 [d, 1H, HC(6)]; 7,19 [s, 1H, HC(4)]; 7,52 [d, 1H, HC(5')]; 7,60 [d, 1H, HC(3')], 7,63 [d, 1H, HC(4')].
7c. példa
N-(2',3',-6'-Trifluor-fenil)-5-etil-oxindol
A cimvegyületet a 7a. példa szerinti eljárással azonos módon állítottuk elő. Négyórás reakció után további 10 % alumínium-kloridot adtunk a reakciókeverékhez. A teljes reakcióidő 6 óra volt.
Olvadáspont: 171-172 °C.
H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, 300 K) δ (ppm): 1,18 (t, 3H, CH3) ; 2,60 [q, 2H, CH2-CH3]; 3,89 [s, 2H, CH2-CO]; 6,62 [d, 1H, HC(7)]; 7,09 [d, 1H, HC(6)]; 7,25 [s, 1H, HC(4)]; 7,46 [m, 1H, HC(5’)]; 7,76 [m, 1H, HC(4')] .
7d. példa N-(2'-Klór-6'-fluor-fenil)-5-etil-oxindol
A cimvegyületet a 7c. példa szerinti eljárással azonos módon állítottuk elő.
Olvadáspont: 129-130 °C.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, 300 K) δ (ppm): 1,18 (t, 3H, CH3) ; 2,59 [q, 2H, CH2-CH3] ; 3,86 (s, 2H, CH2-CO); 6,39 [d, 1H, HC(7)]; 7,05 [d, 1H, HC(6)]; 7,24 [s, 1H, HC(4)], 7,59 [m, 1H, HC(5’)]; 7,64 [m, 2H, HC(3') és HC(4')].
7e. példa
N- (2' ,6'-Diklór-fenil)-5-metil-oxindol
A cimvegyületet a 7a. példa dón állítottuk elő.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, CH3) ; 3,85 (s, 2H, CH2) ; 6,29 HC(6)]; 7,22 [s, 1H, HC(4)], 7,6 HC(3') és HC(5')].
szerinti eljárással azonos mó300 K) δ (ppm) : 2,30 (s, 3H,
[d, 1H, HC(7)]; 7,02 [d, 1H,
[t, 1H, HC(4')] ; 7,76 [d, 2H,
7f. példa
N-(2',3',4',6'-Tetrafluor-fenil)-5-metil-oxindol
AlCIa klór-benzol 130-150’C
0,97 g (2,97 mmol) N-(2',3',41,6'-tetrafluor-fenil)-N- (klór-acetil)-4-metil-anilin 2,5 g klór-benzollal készített oldatához hozzáadtunk 1,05 g (7,8 mmol) alumínium-kloridot. A reakciókeveréket keverés közben 5 órán át egy 155 °C hőmérsékletű olaj fürdőben melegítettük, miközben a lombikon keresztül folyamatosan nitrogént vezettünk keresztül. Ezt követően a reakciókeverékhez 30 ml toluolt és 20 ml vizet adtunk, majd a keverést 30 percen keresztül szobahőmérsékleten folytattuk. A fázisokat elkülönítettük, majd a szerves réteget 2M sóavoldattal és vízzel mostuk. A szerves oldatot csökkentett nyomás alatt bepároltuk, majd a maradékként kapott 0,84 g (2,85 mmol) szilárd anyagot izopropil-alkoholból átkristályosítottuk, amelynek eredményeként a tiszta N- (2',3',4',6'-tetrafluor-fenil)-5-metil-oxindolt nyertük. Olvadáspont: 172-173 °C.
1H-NMR (300 MHz, CDC13, 300 K) δ (ppm): 2,28 (s, 3H, CH3); 3,65 [s, 2H, H2C(3)]; 6,39 [d, 7,5 Hz, 1H, HC(7)]; 6,85-7,0 [m, 1H, HC(5’)]; 6,98 [d, 7,5 Hz, 1H, HC(6)]; 7,09 [s, 1H, HC(4)].
7g. példa
N- (2'-Klór-6'-metil-fenil)-5-etil-oxindol
Egy lombikban összekevertünk 2,08 g N-(2'-klór-6'-metilfenil) -N- (klór-acetil)-4-etil-anilint és 1,16 g alumínium-klo ridot, majd a lombikot nitrogénnel átöblítettük. Ezt követően a lombikot egy 155-160 °C hőmérsékletű olaj fürdőbe helyeztük, ezt követően a reakciókeveréket nitrogénáram alatt 4,5 órán keresztül kevertettük, majd lassan körülbelül 100 °C-ra hűtöttük. Hozzáadtunk 30 ml toluolt és 20 ml 1 M sósavoldatot, majd a keveréket 30 percen keresztül kevertettük, miközben a hőmérsékletet fokozatosan csökkentettük. A fázisokat elkülönítettük, ezt követően a szerves réteget 1 M sósavoldattal és vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és bepároltuk. A maradékot 86 g szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 5:95 —> 20:80 térfogatarányú izopropil-alkohol/toluol oldószergradienst alkalmaztunk. Ennek eredményeként a címvegyületet izoláltuk.
Olvadáspont: 125-126 °C.
Egy alternatív eljárással a (II) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (III) általános képletű telítetlen laktámot
(III) oxidálunk. A (III) általános képletű vegyületeket például a 8. példában ismertetett eljárással állíthatjuk elő.
8. példa
Etil- [5-etil-2- (4-morfolinil) -ciklohex-2-enilidén] -acetát
91,6 g 4-etil-ciklohexanont, 73,6 g morfolint és 2 g p-toluolszulfonsav—monohidrátot feloldottunk 400 ml toluolban. A reakciókeveréket refluxhőmérsékletre melegítettük, majd a képződött vizet egy vízleválasztóval elkülönítettük. A reakciókeveréket körülbelül 24 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, ezt követően 100 °C-ra hűtöttük, majd hozzáadtunk előbb 2 g p-toluolszulfonsavat, ezt követően pedig 30 perc alatt 157,22 g etil-glioxalátot. A reakciókeveréket további 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd hagytuk 22 °Cra hűlni. Az oldószert vákuumban lepároltuk, majd a nyers térméket vákuumban (9,5 mbar) 140-150 °C-on desztilláltuk.
1H-NMR (500 MHz, CDC13, 277 K) δ (ppm): 0, 896 [t, J = 7 Hz, 3H, H3C(17)], 1,277 [t, J = 7 Hz, 3H, H3C(10)], 1,20-1,45
[m, 2H, H2C(16)], 1,50-1,62 [m, 1H, H-C(4)], 1,876 [ddd, Ji =
Hz, J2 = 9 Hz, J3 = 3 Hz, 1H, H-C(3)], 2,13 [m, 1H, H-C(5)],
2,35 [dt, J! = 17 Hz, J2 = 5 Hz, 1H, H-C(3)], 2,55-2,65 [m, 2H,
H-C(12) és H-C(15)], 2,72-2,80 [m, 2H, H-C(12) és H-C(15)], 3,55 [dm, J = 15 Hz, 1H, H-C(5)], 3,74 [m, 4H, H2C(13) és H2C(14)], 4,152 [q, J = 7 Hz, 2H, H2C(9)], 5,46 (dd, Jx = 5 Hz, J2 = 3 Hz, 1H, H-C(2)], 6,17 (széles s, 1H, H-C(7)]. A hozzárendelések a képleten feltüntetett számozásnak megfelelőek.
IR (film) erős abszorpciók: 2960, 1710, 1624, 1609, 1191, 1156 és 1120 cm-1.
MS (El): m/z 279(M+), 250(M-C2H5)+, 234, 206 (M-CO2C2H5)+, 176, 164, 135, 84.
b) Etil-(5-etil-2-oxo-ciklohexilidén)-acetát
g etil-[5-etil-2-(4-morfolinil)-ciklohex-2-enilidén]-acetátot feloldottunk 20 ml toluolban. Az oldathoz erőteljes keverés közben cseppenként hozzáadtunk 12 ml 6 M sósavoldatot, majd a reakciókeveréket további 60 percen keresztül 22 °C-on kevertettük. Ezt követően a szerves fázist elkülönítettük, majd kétszer 25 ml vízzel mostuk. A vizes oldatokat egyesítettük, majd 25 ml toluollal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd az oldószert vákuumban lepároltuk. Olaj formájában 6,72 g etil-(5-etil-2-oxo-ciklohexilidén)-acetátot nyertünk.
1H-NMR (500 MHz, CDC13, 277 K) δ (ppm): 0,935 [t, J = 7 Hz, 3H, H3C(12)], 1,259 (t, J = 7 Hz, 3H, H3C(10)], 1,31-1,45 [m, 2H, H2C(U)], 1,46-1,55 [m, 1H, H-C(5)], 1,59-1, 69 [m, 1H, H-C(4)], 1,97-2,04 [m, 1H, H-C(5)], 2,296 [ddd, J = 17 Hz, 11 Hz és 3 Hz, 1H, H-C(3)], 2,383 [m, 1H, H-C(6)], 2,615 [dt, J = 17 és 4 Hz, 1H, H-C(6)], 3,57 [dm, J = 17 Hz, 1H, H-C(3)], 4,17 [Ίλ J = 7 Hz, 2H, H2C(9)], 6,42 [m, 1H, HC(7)]. A hozzárendelések a képleten feltüntetett számozásnak megfelelőek.
IR (film) erős abszorpciók: 1719, 1698 és 1200 cm-1.
MS (El): m/z 210(M+), 164 (M-C2H5OH)+, 135.
c) 1- (2-Klór-6-nietil-fenil) -5-etil-l ,4,5,6-tetrahidroindol-2—
-on
3,45 g 2-klór-6-metil-anilint feloldottunk 26 ml toluolban, az oldathoz hozzáadtunk 0,227 g p-toluolszulfonsav-monohidrátot, ezt követően a keveréket refluxhőmérsékletre melegítettük, majd 75 perc alatt cseppenként hozzáadtuk 5,0 g etil
-(5-etil-2-oxo-ciklohexilidén)-acetát 13 ml toluollal készített oldatát. A képződött vizet egy vízleválasztóval elkülönítettük. A reakciókeveréket 15 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, miközben a kondenzáló oldószert gyakran eltávolítottuk és friss toluollal helyettesítettük. A felodolgozáshoz a reakciókeveréket 22 °C-ra hűtöttük, majd erőteljes keverés közben hozzáadtunk 70 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot. A fázisokat elkülönítettük, majd a toluolos réteget előbb 5 tömeg%-os vizes citromsavoldattal, ezt követően pedig 10 tömeg%-os vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk. A vizes oldatokat 70 ml toluollal extraháltuk, majd a toluolos oldatokat egyesítettük. Az oldószert vákuumban lepároltuk, amelynek eredményeként nagyon viszkózus olaj formájában 7,1 g nyers terméket kaptunk. A nyers terméknek egy analitikai mintáját szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 9:1 térfogatarányú toluol/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk, és így a tiszta 1-(2-klór-6-metil-fenil)-5-etil-l,4,5,6-tetrahidroindol-2-ont nyertük. 1
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 300 K) δ (ppm): 0,894 [t, J = 7 Hz, 3H, H3C(11)], 1,34-1,43 (m, 2H, H2C(10)], 1,70-1,82 [m, 1H, H-C(5)], 1,90-2,02 [m, 1H, H-C(6)], 2,038 [s, 3H, H3C(6')], 2,28-2,40 [m, 2H, H-C(4) és H-C(6)], 2,87 [dd, JL = 17 Hz és J2 = 4 Hz, 1H, H-C(4)], 5,14 [m, 1H, H-C(7)], 5,96 [széles s, 1H, H-C(3)], 7,3-7,5 [m, 3H, H-C(3') , H-C(4'), H-C(5')]. A hozzárendelések a képleten feltüntetett számozásnak megfelelőek.
IR (film) erős abszorpciók: 1703, 1660 és 1476 cm'1.
MS (El): m/z 287 (M+) , 272 (M-CH3)+, 258 (M-C2H5)+, 252 (M-C1)+.
d) N-(2-Klór-6-metil-fenil)-5-etil-oxindol
1-(2-Klór-6-metil-fenil)-5-etil-l,4,5,6-tetrahidroindol-2-ont klasszikus módszerekkel, például refluxáló xilolban 10 tömeg%-os palládium/szén katalizátorral oxidálhatunk, amelynek eredményeként az N- (2-klór-6-metil-fenil)-5-etil-oxindolt nyerjük.
Az 1H-NMR és MS spaktrumokat lásd a 7g. példánál.
A fentiekben meghatározott (II) általános képletű laktámokat például az alábbi 9. példában ismertetett eljárással konvertálhatjuk (I) általános képletű vegyületekké.
9a. példa
[5-Metil-2-(2',6'-diklór-41-metil-anilino)-fenil]-ecetsav
1,5 g N-(2' , 6'-diklór-4'-metil-fenil)-5-metil-oxindol, 18 ml etanol és 1 ml víz keverékét refluxhőmérsékletre melegítettük, lassan hozzáadtunk 1,9 g 30 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot, majd a reakciókeveréket 4-5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk. Ezt követően az oldatot körülbelül 40 °C-ra hűtöttük, majd 1,5 g tömény sósav 12 ml vízzel készített oldatának a lassú hozzáadásával pH 3-4-ig megsavanyítottuk a keveréket. A képződött szuszpenziót 20 °C-ra hűtöttük, a kristályokat kiszűrtük, vízzel mostuk és szárítottuk. Ennek eredményeként az [5-metil-2- (2',6'-diklór-4'-metil-anilino) -fenil]-ecetsavat nyertük.
Olvadáspont: 179-182 °C.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, 300 K) δ (ppm): 2,22 [s, 3H, CH3-C(5)]; 2,32 [s, 3H, CH3-C(4’)]; 3,67 (s, 2H, CH2); 6,18 [d, IH, HC(3)], 6,87 [s, d, IH, HC(4)]; 6,97 (s, 1H, NH); 7,02 [s, IH, HC(6)]; 7,36 [s, 2H, HC(3') és HC(5')]; 12,68 (széles,s, IH, COOH).
9b. példa
[5-Metil-2-(2'-klór-6'-fluor-anilino)-fenil]-ecetsav
A címvegyületet a 9a. példában ismertetett eljárással azonosan állítottuk elő. Olvadáspont: 152-154 °C.
^-NMR (500 MHz, DMSO-d6, 300 K) δ (ppm): 2,21 (s, 3H, CH3), 3,64 (s, 2H, CH2), 6,42 [dd, IH, HC(3)], 6,90 [dd, IH, HC(4)], 7,01 [d, IH, HC(6)], 7,09 (s, IH, NH) , 7,09 [ddd, IH, HC(4')], 7,23 [ddd, IH, HC(5')], 7,34 [ddd, 1H, HC(3')], 12,67 (s, IH, COOH).
9c. példa
[5-Metil-2- (2 ' , 3' , 4' , 6' -tetrafluor-anili.no) -fenil] -ecetsav
350 mg N- (2',3',4',6’-tetrafluor-fenil)-5-metil-oxindol, 20 ml etanol és 5 ml víz szuszpenzióját 1,5 órás nitrogénbefúvással levegőmentesítettük. Ezt követően a szuszpenzióhoz hozzáadtunk 260 mg 30 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot, majd a reakciókeveréket 6,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk. Ezt követően az etanol legnagyobb részét ledesztilláltuk, a reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtöttük, majd 1,05 g 1 M sósavoldat lassú hozzáadásával körülbelül 3-ra állítottuk be a pH-t. A csapadékot kiszűrtük, 1:1 térfogatarányú etanol/víz oldószereleggyel mostuk, majd vákuumban szobahőmérsékleten szárítottuk, amelynek eredményeként a címvegyületet nyertük.
Olvadáspont: 145-146 °C.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2,23 (s, 3H, CH3); 3,65 (s, 2H, CH2-COO) ; 6,55 [s, 1H, HC(3)]; 6,92 [d, 1H, HC(4)]; 7,00 [s, 1H, HC86)]; 7,20 (s, 1H, NH) ; 7,50 [m, 1H, HC(5’)].
Hasonló más (II) általános képletű laktámokat lényegében ugyanígy alakítunk át (I) általános képletű vegyületekké.
Claims (7)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek(I) — amelyek képletébenR jelentése metil- vagy etilcsoport;R1 jelentése klór- vagy fluoratom;R2 jelentése hidrogén- vagy fluoratom;R3 jelentése hidrogén-, fluor-, klóratom, metil-, etil-, metoxi-, etoxi- vagy hidroxicsoport;R4 jelentése hidrogén- vagy fluoratom; ésR5 jelentése klór-, fluoratom, trifluor-metil- vagy metilcsoport ;azzal a megkötéssel, hogy R^, R2, R4 és R5 mindegyike nem jelenthet fluoratomot, ha R jelentése etilcsoport, és R3 jelentése hidrogénatom — vagy gyógyászatilag elfogadható sóik, illetve fiziológiásán hasítható prodrog-észtereik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű laktámot(II) — amelynek képletében R, R^, R2, R3, R4 és R5 jelentése a fentiekben meghatározott — egy bázissal hasítunk; és a fenti eljárásban kívánt esetben át menetileg védjük az eljárást befolyásoló reaktív csoportokat és ezt követően izoláljuk a képződött találmány szerinti vegyületet; és kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületnek a szabad karboxicsoportját átalakítjuk egy gyógyászatilag elfogadható észterszármazékává; és/vagy kívánt esetben az (I) általános képletű szabad savat átalakítunk egy sóvá vagy egy képződött sót átalakítunk a szabad savvá vagy egy másik sóvá.
- 2. Az alábbi eljárások egyike:a) eljárás egy (II) általános képletű laktám(II) előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (III) általános képletű laktámot(III) oxidálunk;b) eljárás egy fentiekben meghatározott (II) általános képletű laktám előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (VII) általános képletű vegyületet(VII) ciklizálunk;c) eljárás egy fentiekben meghatározott (III) általános képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (IV) általános képletű anilinszármazékotegy (Va) általános képletű ciklohexanon-származékkal vagy egy (Vb) általános képletű amino-szubsztituált ciklohexénszármazékkal(Va) ηρ COOMe (Vb) — ahol a képletekben R jelentése etil- vagy metilcsoport, és R' jelentése rövid szénláncú alkilcsoport vagy hasonló csoport —d) kapcsolunk;eljárás egy (VII) általános képletű vegyület előállítására, azzal jellemezre, hogy egy (VIII) általános képletű difenil-amintR3 (Vili) egy (halogén-acil)-kloriddal N-acilezünk;eljárás egy (VIII) általános képletű vegyület előállítására, azzal jellemezre, hogy egy (IX) általános képletű vegyületet(IX) átrendezünk és hidrolizálunk;f) eljárás egy (VIII) általános képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (XI) általános képletű halogén-benzol-származékot— amelynek képletében X jelentése halogénatom — p-toluidinnel vagy 4-etil-anilinnel kapcsolunk;g) eljárás egy (VIII) általános képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (IV) általános képletű anilinszármazékot 4-bróm-toluollal vagy l-etil-4-bróm-benzollal kapcsolunk;h) eljárás egy (VIII) általános képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (X) általános képletű vegyületet(X) hasítunk;i) eljárás egy (X) általános képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (IX) általános képletű vegyületet átrendezünk;j) eljárás egy (IX) általános képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (XII) általános képletű vegyületet 2-klór-N- (4-metil-fenil)-acetamiddal vagy 2-klór-N-4-etil-fenil)-acetamiddal alkilezünk;k) eljárás egy (VIII) általános képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (XII) általános képletű vegyületet 2-klór-N- (4-metil-fenil)-acetamiddal vagy 2-klór-N-4-etil-fenil)-acetamiddal alkilezünk, majd a (IX) általános képletű intermedier vegyületet átrendezzük és hasítjuk;1) eljárás egy (VIII) általános képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő (XIII) általános képletű vegyületet (vagy tautomerét)(XIII) oxidáljuk;m) eljárás egy (XIII) általános képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy l-metoxi-4-metil-l, 4-ciklohexadiént vagy l-metoxi-4-etil-l, 4-ciklohexadiént egy fentiekben meghatározott (IV) általános képletű anilinszármazékkal kapcsolunk; ésn) eljárás egy (VIII) általános képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy l-metoxi-4-metil-l, 4-ciklohexadiént vagy l-metoxi-4-etil-l, 4-ciklohexadiént egy fentiekben meghatározott (IV) általános képletű anilinszármazékkal kapcsolunk, majd az intermedier terméket dehidrogénezzük;ahol az általános képletekben valamennyi szimbólum jelentése az 1. igénypontban meghatározott.
- 3. Eljárás egy 1. igénypontban meghatározott (I) általános képletű vegyület(I) előállítására, azzal jellemezve, hogy végrehajtunk a 2. igénypont szerinti a)-n) eljárások közül egyet vagy többet és adott esetben egy 1. igénypont szerinti eljárást.
- 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alábbi vegyületek egyikét állítjuk elő:[5-metil-2-(2',4'-diklór-6'-metil-anilino)-fenil]-ecetsav;[5-metil-2-(2',3',5',6'-tetrafluor-anilino)-fenil]-ecetsav;[5-metil-2-(2',3’,4’,6'-tetrafluor-anilino)-fenil]-ecetsav;[5-metil-2-(2',6'-diklór-anilino)-fenil]-ecetsav;kálium-[5-metil-2-(2’,6'-diklór-anilino)-fenil]-acetát;nátrium-[5-metil-2-(2 ', 6'-diklór-anilino)-fenil]-acetát;- [5-metil-2-(2'-klór-6'-fluor-anilino)-fenil] -ecetsav;[5-metil-2-(2',6'-diklór-4’-metil-anilino)-fenil]-ecetsav;[5-metil-2-(2'-klór-6'-metil-anilino)-fenil] -ecetsav;[5-metil-2-(2 ' , 4 '-difluor-6'-klór-anilino) -fenil]-ecetsav;[5-meti1-2-(2'-fluor-4' , 6'-diklór-anilino)-fenil]-ecetsav; [5-metil-2-(2'-klór-4'-fluor-6'-metil-anilino)-fenil]-ecetsav;[5-etil-2-(2'-fluor-6'-klór-anilino)-fenil]-ecetsav;[5-etil-2- (2'-klór-6'-metil-anilino)-fenil]-ecetsav;[5-etil-2-(2',31,6'-trifluor-anilino)-fenil]-ecetsav;[5-etil-2-(2',3',5',6'-tetrafluor-4'-etoxi-anilino)-fenil]-ecetsav;[5-etil-2-(2'-klór-4',6'-difluor-anilino)-fenil]-ecetsav;[5-etil-2-(2',4'-diklór-6'-fluor-anilino)-fenil]-ecetsav;[5-etil-2-(2',4'-diklór-6’-metil-anilino)-fenil]-ecetsav;[5-etil-2-(2'-fluor-4'-klór-6’-metil-anilino)-fenil]-ecetsav;[5-etil-2-(2', 4'-diklór-6'-metil-anilino)-fenil] -ecetsav;[5-etil-2-(2'-klór-4'-fluor-6'-metil-anilino)-fenil]-ecetsav;[5-metil-2-(2'-klór-4'-hidroxi-6'-fluor-anilino)-fenil]-ecetsav;{5-metil-2-[2'-fluor-6'- (trifluor-metil)-anilino]-fenil}-ecetsav; és {5-metil-2-[2 ' , 4 '-diklór-6'-(trifluor-metil)-anilino]-fenil}-ecetsav;valamint gyógyászatilag elfogadható sóik; és gyógyászatilag elfogadható prodrog-észtereik.
- 5. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alábbi vegyületek egyikét állítjuk elő:[5-metil-2-(2',3',4',6'-tetrafluor-anilino)-fenil]-ecetsav;[5-metil-2-(2',6'-diklór-anilino)-fenil]-ecetsav;[5-metil-2-(2'-klór-6'-fluor-anilino)-fenil] -ecetsav;[5-metil-2-(2',6'-diklór-4'-metil-anilino) -fenil]-ecetsav;[5-metil-2-(2'-klór-6'-metil-anilino)-fenil]-ecetsav;[5-metil-2-(2'-klór-4'-fluor-6'-metil-anilino)-fenil]-ecetsav;[5-éti1-2-(2'-fluor-6'-klór-anilino)-fenil]-ecetsav;[5-etil-2-(2'-klór-6'-metil-anilino)-fenil]-ecetsav;[5-etil-2-(2' ,3',6'-trifluor-anilino)-fenil]-ecetsav; és[5-etil-2-(2', 4'-diklór-6'-metil-anilino)-fenil]-ecetsav; valamint gyógyászatilag elfogadható sóik; és gyógyászatilag elfogadható prodrog-észtereik.
- 6. Egy 1. igénypontban meghatározott (I) általános képletű vegyület (I) vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy gyógyászatilag elfogadható prodrog-észtere, amely egy 3. igénypont szerinti eljárással lett előállítva.
- 7. A következő vegyületek egyike:a) egy (II) általános képletű vegyület;(II)b) egy (III) általános képletű vegyület;(III)c) egy (VII) általános képletű vegyület;(VII)d) egy (VIII) általános képletű vegyület,Ra (VIII) azzal a megkötéssel, hogy R jelentése metilcsoporttól eltérő, ha Rj, R2, R3, R4 és R5 mindegyikének jelentése fluoratom;egy (IX) általános képletű vegyület;(ix)f) egy (X) általános képletű vegyület;(X) ésg) egy (XIII) általános képletű vegyület;(XIII) ahol az általános képletekben a szimbólumok jelentése az 1.igénypontban meghatározott.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9922830.6A GB9922830D0 (en) | 1999-09-27 | 1999-09-27 | Processes |
| PCT/EP2000/009346 WO2001023346A2 (en) | 1999-09-27 | 2000-09-25 | Process for phenylacetic acid derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0202728A2 true HUP0202728A2 (hu) | 2002-12-28 |
| HUP0202728A3 HUP0202728A3 (en) | 2003-11-28 |
Family
ID=10861676
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0202728A HUP0202728A3 (en) | 1999-09-27 | 2000-09-25 | Process for preparation of phenylacetic acid derivatives |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20080249318A1 (hu) |
| EP (2) | EP1216226B1 (hu) |
| JP (1) | JP2003510303A (hu) |
| KR (1) | KR100745341B1 (hu) |
| CN (1) | CN100412053C (hu) |
| AR (2) | AR031529A1 (hu) |
| AT (1) | ATE447547T1 (hu) |
| AU (1) | AU775416B2 (hu) |
| BR (1) | BR0014314A (hu) |
| CA (1) | CA2379553C (hu) |
| CO (1) | CO5210865A1 (hu) |
| CY (1) | CY1110539T1 (hu) |
| CZ (1) | CZ20021027A3 (hu) |
| DE (1) | DE60043261D1 (hu) |
| DK (1) | DK1216226T3 (hu) |
| EC (2) | ECSP003680A (hu) |
| ES (1) | ES2338209T3 (hu) |
| GB (1) | GB9922830D0 (hu) |
| HU (1) | HUP0202728A3 (hu) |
| IL (2) | IL148330A0 (hu) |
| MY (1) | MY125201A (hu) |
| NO (1) | NO327912B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ517461A (hu) |
| PE (1) | PE20010644A1 (hu) |
| PL (1) | PL207777B1 (hu) |
| PT (1) | PT1216226E (hu) |
| RU (1) | RU2273628C2 (hu) |
| SI (1) | SI1216226T1 (hu) |
| SK (1) | SK287241B6 (hu) |
| TR (1) | TR200200745T2 (hu) |
| TW (1) | TWI270540B (hu) |
| WO (1) | WO2001023346A2 (hu) |
| ZA (1) | ZA200202367B (hu) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0209257D0 (en) * | 2002-04-23 | 2002-06-05 | Novartis Ag | Organic compounds |
| EP1539134A4 (en) | 2002-06-11 | 2007-04-11 | Nitromed Inc | SELECTIVE INHIBITORS OF CYCLOOXIGENASE-2 NITROSIS AND / OR NITROSYLES, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE |
| GB0224198D0 (en) * | 2002-10-17 | 2002-11-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
| AR042206A1 (es) | 2002-11-26 | 2005-06-15 | Novartis Ag | Acidos fenilaceticos y derivados |
| US7161026B1 (en) | 2005-07-08 | 2007-01-09 | Property Development Corporation International, Ltd, Inc. | Method of preparation of methyl-benzyl-ketone |
| AR061623A1 (es) | 2006-06-26 | 2008-09-10 | Novartis Ag | Derivados de acido fenilacetico |
| US8227451B2 (en) | 2008-11-12 | 2012-07-24 | Auspex Pharmaceuticals | Phenylacetic acid inhibitors of cyclooxygenase |
| RU2439053C1 (ru) * | 2010-08-03 | 2012-01-10 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный университет" | Диариламины и способ их получения |
| CN102311355B (zh) * | 2011-09-26 | 2014-02-05 | 扬州天和药业有限公司 | 罗本考昔的一种制备方法 |
| CN107721901A (zh) * | 2017-11-12 | 2018-02-23 | 刘磊 | 一种2‑[2‑(2,3,5,6‑四氟苯胺基)苯基]乙酸的制备方法 |
| EA202190330A1 (ru) | 2018-07-27 | 2021-06-04 | КРКА, д.д., НОВО МЕСТО | Способ получения полиморфной формы робенакоксиба |
| KR102766231B1 (ko) * | 2018-08-03 | 2025-02-13 | 닛산 가가쿠 가부시키가이샤 | 불화 방향족 제2급 아민 화합물의 제조 방법 |
| CN117447303A (zh) * | 2023-09-28 | 2024-01-26 | 浙大宁波理工学院 | 萜品烯-4-醇及其合成方法 |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3558690A (en) * | 1965-04-08 | 1971-01-26 | Gelgy Chemical Corp | Substituted derivatives of 2-anilinophenylacetic acids and a process of preparation |
| IT1097265B (it) | 1978-06-23 | 1985-08-31 | Acraf | Nouva sintesi di un acido fenilacetico |
| JPS5677246A (en) * | 1980-11-27 | 1981-06-25 | Nissan Chem Ind Ltd | Production of substituted phenylacetic acid |
| DE3404401C2 (de) | 1984-02-08 | 1994-02-10 | Hoechst Ag | Verwendung von Aryloxy-Verbindungen als Antidots |
| FR2578836B1 (fr) | 1985-03-12 | 1987-04-17 | Rhone Poulenc Spec Chim | Procede de chloration selective de composes phenoliques |
| EP0380712B1 (de) * | 1989-01-27 | 1995-01-04 | HEUMANN PHARMA GMBH & CO | Verfahren zur Herstellung von 2,6-Dichlordiphenylaminessigsäurederivaten |
| IT1248032B (it) * | 1991-06-11 | 1995-01-05 | Laboratorio Chimico Int Spa | Procedimento per la preparazione della n- (2,6-diclorofenil) -n-fenil-n-(cloroacetil)-ammina. |
| IT1256345B (it) * | 1992-08-20 | 1995-12-01 | Esteri nitrici di derivati dell'acido 2-(2,6-di-alo-fenilammino) fenilacetico e procedimento per la loro preparazione | |
| CN1091420A (zh) * | 1993-02-25 | 1994-08-31 | 永信药品工业股份有限公司 | 二苯胺衍生物的制备方法 |
| JPH0789951A (ja) | 1993-06-03 | 1995-04-04 | Sterling Winthrop Inc | インターロイキン−１β転換酵素阻害剤 |
| US5475139A (en) | 1993-10-22 | 1995-12-12 | Yung Shin Pharm. Ind. Co., Ltd. | Method for the preparation of substituted derivatives of diphenyl amine |
| EP0758891A4 (en) | 1994-04-29 | 1997-12-03 | Sanofi Winthrop Inc | HALOMETHYLAMIDES AS IL-1 BETA PROTEASE INHIBITORS |
| US5576460A (en) | 1994-07-27 | 1996-11-19 | Massachusetts Institute Of Technology | Preparation of arylamines |
| JPH0977664A (ja) * | 1995-09-13 | 1997-03-25 | Yakult Honsha Co Ltd | シクロオキシゲナーゼ−２特異的阻害剤及び抗炎症剤 |
| US6355680B1 (en) | 1996-02-20 | 2002-03-12 | Exocell, Inc. | Albumin-binding compounds that prevent nonenzymatic glycation and that may be used for treatment of glycation-related pathologies |
| BR9600975A (pt) * | 1996-03-11 | 1997-12-30 | Fundacao Oswaldo Cruz | Derivados do ácido gem-difluorfenilacético e de gem-difluorfenilacetamida processo de sua preparação e suas aplicações farmacêuticas |
| US6034266A (en) | 1996-03-11 | 2000-03-07 | Fundacao Oswaldo Cruz-Fiocruz | Gem-difluoro derivative of phenylacetamide and phenylacetic acid and their pharmaceutical uses |
| CA2208900C (en) | 1996-07-18 | 2006-08-01 | Lonza Ag | Process for preparing 2-pyrimidinecarboxylates |
| US5817877A (en) | 1996-09-23 | 1998-10-06 | Yale University | Metal-catalyzed amination of organic sulfonates to organic amines |
| CO4960662A1 (es) * | 1997-08-28 | 2000-09-25 | Novartis Ag | Ciertos acidos 5-alquil-2-arilaminofenilaceticos y sus derivados |
-
1999
- 1999-09-27 GB GBGB9922830.6A patent/GB9922830D0/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-09-25 SI SI200031050T patent/SI1216226T1/sl unknown
- 2000-09-25 SK SK414-2002A patent/SK287241B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-09-25 RU RU2002109239/04A patent/RU2273628C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-09-25 AT AT00969292T patent/ATE447547T1/de active
- 2000-09-25 DK DK00969292.2T patent/DK1216226T3/da active
- 2000-09-25 BR BR0014314-6A patent/BR0014314A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-09-25 EC EC2000003680A patent/ECSP003680A/es unknown
- 2000-09-25 NZ NZ517461A patent/NZ517461A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-09-25 WO PCT/EP2000/009346 patent/WO2001023346A2/en not_active Ceased
- 2000-09-25 CA CA2379553A patent/CA2379553C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-25 AR ARP000105014A patent/AR031529A1/es active IP Right Grant
- 2000-09-25 TR TR2002/00745T patent/TR200200745T2/xx unknown
- 2000-09-25 JP JP2001526501A patent/JP2003510303A/ja active Pending
- 2000-09-25 CN CNB008133972A patent/CN100412053C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-25 DE DE60043261T patent/DE60043261D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-25 PT PT00969292T patent/PT1216226E/pt unknown
- 2000-09-25 PE PE2000001007A patent/PE20010644A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-09-25 HU HU0202728A patent/HUP0202728A3/hu unknown
- 2000-09-25 EP EP00969292A patent/EP1216226B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-25 AU AU79067/00A patent/AU775416B2/en not_active Ceased
- 2000-09-25 KR KR1020027003901A patent/KR100745341B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-25 CZ CZ20021027A patent/CZ20021027A3/cs unknown
- 2000-09-25 ES ES00969292T patent/ES2338209T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-25 EP EP09171648A patent/EP2275403A1/en not_active Withdrawn
- 2000-09-25 PL PL365994A patent/PL207777B1/pl unknown
- 2000-09-25 IL IL14833000A patent/IL148330A0/xx active IP Right Grant
- 2000-09-26 MY MYPI20004481 patent/MY125201A/en unknown
- 2000-09-27 CO CO00073348A patent/CO5210865A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-09-27 TW TWPROCESSFA patent/TWI270540B/zh not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-02-21 IL IL148330A patent/IL148330A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-03-19 NO NO20021368A patent/NO327912B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-03-25 ZA ZA200202367A patent/ZA200202367B/en unknown
-
2003
- 2003-01-10 AR ARP030100070A patent/AR042404A2/es unknown
-
2007
- 2007-08-16 US US11/893,481 patent/US20080249318A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-01-13 EC EC2009003680A patent/ECSP093680A/es unknown
- 2009-05-07 US US12/436,991 patent/US7906677B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-02-03 CY CY20101100105T patent/CY1110539T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7906677B2 (en) | Process for phenylacetic acid derivatives | |
| EP0916646B1 (en) | Process for the preparation of a substituted 2,5-diamino-3-hydroxyhexane | |
| JP2004516309A (ja) | １，５−ナフタレンジアミンの製造方法 | |
| HU229188B1 (hu) | Új eljárás N-[(S)-1-karboxibutil]-(S)-alanin-észterek elõállítására, és a perindopril szintézisnél történõ alkalmazása | |
| HUP0401829A2 (hu) | Szubsztituált 1H-kinoxalin-2-on-vegyületek és szubsztituált 4-aril- vagy 4-heteroaril-ciklohexán-vegyületek, eljárás az előállításukra és az 1H-kinoxalin-2-on vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| JPH0748322A (ja) | アミン類の製造方法 | |
| ES2680546T3 (es) | Procedimiento de preparación de N-(bencil)ciclopropanaminas sustituidas por hidrogenación de imina | |
| GB1604675A (en) | Aminoalkylbenzenes | |
| Comanita et al. | Synthesis and reactivity of some Mannich bases. VIII. Studies on several Mannich bases derived from ortho-hidroxyacetophenones and their conversion into oximino derivatives | |
| TWI268919B (en) | Ethers of O-desmethyl venlafaxine | |
| JP4222206B2 (ja) | アミノスチルベン誘導体の製造方法 | |
| JP5374085B2 (ja) | ４−アルキルレゾルシノールおよび４−アルケニルレゾルシノールの製造方法 | |
| US5442120A (en) | Production of dobutamine compounds | |
| JP4374088B2 (ja) | 新規な４，４−ジフルオロベンゾアゼピンケタール誘導体、およびそれを経由する４，４−ジフルオロベンゾアゼピン−５−オン誘導体の製造方法 | |
| IE48773B1 (en) | Process for preparing cis-bicyclooctylamines | |
| JP2001226370A (ja) | ４−アミノテトラヒドロピラン誘導体の製法 | |
| CA2328778A1 (en) | Process for the preparation of tetralone imines for the preparation of active pharmaceutical compounds | |
| KR20060059260A (ko) | 이민 중간체의 제조 방법 | |
| GB2025414A (en) | Process for Preparing Cis- Bicyclooctylamines | |
| HUP0101548A2 (hu) | Eljárás 4-(szubsztituált fenil)-3,4-dihidro-2H-naftalin-1-on származékok előállítására | |
| WO2013002253A1 (ja) | ベンゾフェノン誘導体の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FD9A | Lapse of provisional protection due to non-payment of fees |