JP2003510240A - 癌治療として柑橘類リモノイド、フラボノイドおよびトコトリエノールの使用 - Google Patents

癌治療として柑橘類リモノイド、フラボノイドおよびトコトリエノールの使用

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Abstract

(57)【要約】 新形成性疾患および高コレステロール血症の予防および治療のための組成物および方法が開示される。新形成性疾患もしくは高コレステロール血症発症のハイリスク者、または通常の治療を受けている新形成性疾患もしくは高コレステロール血症に罹患している者を、有効用量の柑橘類リモノイドのトリテルペン誘導体、多価フェノールフラボノイド柑橘類化合物、トコトリエノールまたはこれら薬剤の混合物で処置することができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 １．序 本発明は、柑橘類リモノイド、フラボノイドおよび／またはトコトリエノール
を用いる腫瘍性疾患、粥状硬化症、および高コレステロール血症の予防と治療の
ための組成物および方法に関する。リモノイドは、ルタセア（Rutaceae）科およ
びメリアセア（Meliaceae)科で見出される化学的に関連を有する一群のトリテル
ペン誘導体である。柑橘類リモノイドは、レモン、ライム、オレンジおよびグレ
ープフルーツのような柑橘類ジュースの苦みの素である。フラボノイドは、植物
性食物、特にオレンジ、グレープフルーツおよびミカンに普遍的に存在する多価
フェノール化合物である。トコトリエノールはヤシ油に存在し、不飽和側鎖をも
つビタミンＥの形をもつ。本発明の癌の予防および／または治療には、リモノイ
ド、フラボノイドおよびトコトリエノールが用いられ、癌細胞の成長および増殖
が抑制される。本発明の好ましい組成物は、特にまたは優先的に前新生物性細胞
から腫瘍細胞への形質転換を抑制し、一般的な細胞毒性作用をもたらすことなく
腫瘍細胞の増殖、侵襲および転移を予防または抑制するものである。粥状硬化症
および／または高コレステロール血症の予防および／または治療には、フラボノ
イド、リモノイドおよびトコトリエノールが用いられ、コレステロール、低密度
リポ蛋白質（ＬＤＬ）およびアポＢ蛋白質の産生を抑制する。柑橘類フラボノイ
ド、リモノイドおよびトコトリエノールを含む組成物は、コレステロール、ＬＤ
ＬおよびアポＢの産生を予防および／または抑制させるために用いられる。
【０００２】 ２．発明の背景 ２．１．柑橘類リモノイド リモノイドは、ルタセア（Rutaceae）科およびメリアセア（Meliaceae)科で見
出される化学的に関連を有する一群のトリテルペン誘導体である。リモノイドは
、レモン、ライム、オレンジおよびグレープフルーツのような柑橘類ジュースの
苦みの素である。それらはまた、熟した果実および種子にグルコース誘導体とし
て存在し、さらに柑橘類に存在する主要な二次代謝産物の１つである。リモノイ
ドは実験動物で抗癌活性を有することが発見された。Ｄ−環に結合しているフラ
ン部分は、肝のグルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ酵素系の誘発によって化
学発癌物質の無毒化に特に必要である（Lam et al. Food Technol., 48:104-108
(1994)) 。 柑橘類の果実およびジュース加工の副産物（例えば皮および糖蜜）はリモノイ
ドグルコシドの供給源で、さらに柑橘類の種子は高濃度のリモノイドアグリコン
およびグリコシドの両方を含んでいる。果実のリモノイドアグリコンは、果実の
成長および成熟の後期に徐々に消失する。
【０００３】 ３８のリモノイドアグルコンが柑橘類から単離された。リモノイドは３つの異
なる形態で存在する。すなわち、ジラクトン（Ｉ）は、開いたＤ−環形（モノラ
クトン）、リモノエートＡ−環ラクトン（ＩＩ）およびグリコシド形（ＩＩＩ）
として存在する。モノラクトンおよびグリコシドのみが果実に存在する（S. Has
egawa et al. "Food Phytochemicals for Cancer Prevention", eds M-T. Huang
et al., American Chemical Society, 198-207(1994))。
【０００４】
【化１】
【０００５】 化合物ＩＩＩは全てのジュースサンプルで見出される最も多いリモノイドグル
コシドである。オレンジジュースでは、それは、含有されるリモノイドグルコシ
ド全体の５６％を構成し、一方、グレープフルーツおよびレモンジュースでは平
均してそれぞれ６３％から６６％を構成する。アグリコンおよびグルコシド両方
の抽出および単離のための方法が確立され、種々のリモノイドの高濃度供給源が
得られた（L.K.T. Lam et al. "Food Phytochemicals for Cancer Prevention",
eds M. Huang, C. Osawa, C. Ho & R.T. Rosen, ACS Symposium Series 546, p
. 209(1994))。リモノイド単独使用または、柑橘類フラボノイド、トコトリエノ
ール、癌化学療法剤との併用、もしくはこれらのうちのいずれか１つとの併用は
、新形成性疾患の予防および治療としてはこれまでに報告されたことがない。
【０００６】 ２．２柑橘類フラボノイド 疫学的研究によって、地中海式食事に存在するフラボノイドは冠状動脈性心疾
患による死亡リスクを低下させる可能性が示された（M.G. Hertog et al. Lance
t, 342:1007-1011(1993)）。ダイズイソフラボン（例えばゲニステイン、これは
ダイズ蛋白調製物の微量成分である）はコレステロール減少作用を有するかもし
れない（E.M. Kurowska et al. J. Nutr., 120:831-836(1990)）。柑橘類、例え
ばオレンジおよびグレープフルーツのジュースに存在するフラボノイドには、そ
れぞれヘスペレチンおよびナリンゲニンが含まれる（ただしこれらに限定されな
い）。柑橘類ジュースのフラボノイドの単独使用または、柑橘類リモノイド、ト
コトリエノール、コレステロール低下薬との併用もしくはこれらのうちのいずれ
か１つとの併用は、高コレステロール血症の治療としてはこれまでに報告された
ことがない。
【０００７】
【化２】
【０００８】 ミカンに含まれるフラボノイドにはタンゲレニンまたはノビレチンがあるが、
ただしこれらに限定されない。これらのフラボノイドは、エストロゲンレセプタ
ー陰性（ＥＲ−）および陽性（ＥＲ＋）乳癌細胞の両方の培養で増殖を抑制し、
さらにタモキシフェンおよびトコトリエノールと共同して作用することが見出さ
れた（N. Guthrie et al. Proc. Am. Inst. Cancer Res., Abs. #8))。
【０００９】
【化３】
【００１０】 ２．３ヤシ油のトコトリエノール トコトリエノールはヤシ油に含まれ、不飽和側鎖をもつビタミンＥの形をして
いる。それらにはα−トコトリエノール、γ−トコトリエノールまたはδ−トコ
トリエノールが含まれるが、ただしこれらに限定されない。
【００１１】
【化４】
【００１２】 ２．４癌の増殖と化学療法 癌は不適切な組織集積をもつ疾患である。化学療法剤は１つの特徴を共有する
。すなわち、化学療法剤は通常は正常細胞より悪性細胞をより効果的に死滅させ
るか、または損傷を与える。しかしながら、それらは正常細胞にも害を及ぼすと
いう事実は化学療法剤の潜在的な毒性を示している。動物の腫瘍の研究および人
間での臨床試験によって、薬剤の併用は、単一薬剤による場合よりも高率の目標
反応およびより長期にわたる生存をもたらすことが示された。したがって薬剤併
用療法は、現在用いられているほとんどの化学療法の基本である（V.T. DeVita
et al. Cancer, 35:98(1995)）。
【００１３】 癌の治療では、腫瘍細胞増殖、身体の他の部分への癌細胞の転移性播種、侵襲
、腫瘍誘発新血管形成並びにホスト免疫反応および細胞毒性の強化を含む多様な
因子の抑制が要求される。通常の癌化学療法剤は、しばしばそれら薬剤の腫瘍細
胞への細胞毒性を基礎に選択されてきた。しかしながら、いくつかの抗癌剤は患
者の免疫系に副作用を有する。したがって、腫瘍の進行をもたらす因子に対して
細胞毒性をもたない防御を与える癌療法または癌治療が開発されたならば非常に
有益であろう。 化学療法と同様にホルモン療法は進行乳癌の制御に有効であるので、原発性乳
癌では乳房切除に対するアジュバントとしてホルモン療法が用いられた。ＥＲ＋
またはＥＲ−腫瘍をもつ患者はアジュバント化学療法によって利益を受ける。し
かしながら、乳癌において乳房切除に対するアジュバントとして単独で用いられ
たタモキシフェンは、疾患の再発のない全体的生存の延長において有益性を示し
た（F.J. Cummings et al. Ann. Intern. Med. 103:324(1985)）。
【００１４】 ３．発明の要旨 本発明は新形成疾患の予防および／または治療の方法を目的とし、これは、癌
のリスクが高いか、または癌に罹患している者を治療するために柑橘類リモノイ
ド組成物を使用することを含む。 本発明はまた乳癌の予防および／または治療の方法を目的とし、これは、癌の
リスクが高いかまたは癌に罹患している者に柑橘類リモノイドおよび柑橘類フラ
ボノイドの組成物を使用することを含む。 本発明はまた乳癌の予防および／または治療の方法を目的とし、これは、癌の
リスクが高いかまたは癌に罹患している者に柑橘類リモノイド、柑橘類フラボノ
イドおよびトコトリエノールの組成物を使用することを含む。 本発明はまた乳癌の予防および／または治療の方法を目的とし、これは、乳癌
のリスクが高いか、または癌に罹患している者に柑橘類リモノイド、柑橘類フラ
ボノイド、トコトリエノールまたはタモキシフェンの組成物を使用することを含
む。
【００１５】 本発明は新形成性疾患の予防および治療の方法を目的とし、これは、癌に罹患
している患者を治療するために、通常の化学療法またはホルモン療法および／ま
たは放射線療法または外科手術と併用または単独で、柑橘類リモノイド、フラボ
ノイド、および／またはトコトリエノールの有効併用量を用いることを含む。 本発明はまた抗癌化学療法剤によって誘導された免疫抑制および細胞毒性を防
ぐ方法を目的とし、これは、癌に罹患している患者を治療するために、有効量の
柑橘類リモノイドを単独でまたはフラボノイドと併用して使用する。
【００１６】 本発明はさらに、心脈管系疾患、粥状硬化症または高コレステロール血症を治
療する方法、すなわち、心脈管系疾患（例えば粥状硬化症または高コレステロー
ル血症）のリスクの高いまたはこれらに罹患している者を治療するために柑橘類
フラボノイドの組成物を用いて血清コレステロール、アポ−ＢおよびＬＤＬコレ
ステロールを減少させる方法を提供する。 本発明はさらに、高コレステロール血症を治療する方法、すなわち、高コレス
テロール血症のリスクの高いまたはこれに罹患している者を治療するために、柑
橘類フラボノイド、柑橘類リモノイド、トコトリエノール、コレステロール減少
薬組成物またはこれら薬剤の混合物を用いて血清コレステロール、アポ−Ｂおよ
びＬＤＬコレステロールを減少させる方法を提供する。
【００１７】 ５．発明の詳細な説明 本発明の方法は、癌のリスクが高いと認められた者および／または癌に罹患し
ていると認められた者に、癌の予防および／または治療のために有効量の柑橘類
リモノイドを単独で、または柑橘類フラボノイドおよびトコトリエノール、タモ
キシフェン、化学療法剤と併用して、またはこれら薬剤の特別な組み合わせと合
わせて投与することを含む。 腫瘍細胞増殖を抑制し、腫瘍細胞の転移性播種を抑制し、また免疫抑制を防止
し、さらに化学療法剤によって誘発される毒性を防ぐ、単独投与した場合の柑橘
類リモノイドの能力、またはフラボノイドもしくはトコトリエノールと併用した
場合の能力は、新形成性疾患の予防および治療におけるその有効性に寄与するで
あろう。本発明の範囲は、これらの可能な作用メカニズムによって制限されるも
のではなく、これら作用は完全に例示および／または説明を目的として提示され
るものである。
【００１８】 本発明の方法はまた、粥状硬化症、心脈管系疾患または高コレステロール血症
のリスクが高いと認められた者および／または粥状硬化症、心脈管系疾患または
高コレステロール血症に罹患していると認められた者に、高コレステロール血症
の予防および／または治療のために有効量の柑橘類フラボノイドを単独で、また
は柑橘類リモノイド、トコトリエノールまたはコレステロール減少薬と併用して
投与することを含む。 コレステロールを減少させ、肝のコレステロール合成を抑制し、ＬＤＬコレス
テロールおよびアポ−Ｂ合成を抑制する柑橘類フラボノイドの能力は、粥状硬化
症および高コレステロール血症の減少、並びに心脈管系疾患のリスクの減少にお
けるその有効性に寄与するであろう。本発明の範囲は、これらの可能な作用メカ
ニズムによって制限されるものではなく、これら作用は完全に例示および／また
は説明を目的として提示されるものである。
【００１９】 ５．１癌 米国では、癌は心疾患に続く第二の主な死亡原因で（C.C. Boring et al. CA
Cancer J. Clin. 43:7(1993)）、３人に１人のアメリカ人で発生し、４人に１人
のアメリカ人が癌で死亡する。癌とは、腫瘍細胞とそれらを取り巻く環境（正常
な隣接細胞を含む）との間の情報伝達の破壊と見ることができる。増殖刺激およ
び増殖抑制の両方のシグナルは、組織内の細胞間で日常的に交換されている。通
常は、細胞は刺激信号が存在しない場合には分裂せず、同様に抑制シグナルが存
在する場合には分裂を停止させるであろう。癌性または新形成状態では、細胞は
これらのシグナルを “乗り越える”能力を獲得し、正常細胞ならば増殖しない
ような条件下で増殖する能力を獲得する。 抑制のない細胞増殖の他に、細胞は腫瘍の増殖発生のためにいくつかの特性を
獲得するはずである。例えば、腫瘍発生の初期に細胞はホスト免疫系を回避しな
ければならない。さらに、腫瘍重量が増加するとき、栄養を供給し老廃物を除去
するために腫瘍は血管を形成しなければならない。さらにまた、細胞は隣接組織
に侵入する能力を獲得しなければならず、最終的には細胞はしばしば遠位部位に
転移する能力を獲得する。
【００２０】 乳癌は西洋女性で発生する悪性疾患の最も一般的なもので、４０才から４５才
の女性の最も一般的な死亡原因である。 北アメリカの女性では、乳癌のリスクが３倍から４倍増加する特徴には以下が
含まれる：（１）１親等の女性（母親または姉妹）が乳癌に罹患；（２）前乳癌
状態；（３）未経産；（４）第一回の妊娠が３０才を越えている；および（５）
初潮が早いか閉経が遅い（R.W. Sattin et al. JAMA, 253:1908(1985))。国際的
な研究によって、死亡およびアルコールの一人当たりの消費量（A, Schatzkin e
t al. N. Engl. J. Med., 316:1169(1987)）と乳癌発生率（K.K. Carroll, J. E
nv. Pathol. Tox., 3:253-271(1980))との間には正の相関性があることが明らか
になった。いくつかの研究によって、新鮮な果物および野菜並びにビタミンＥの
消費と乳癌を含む癌発生の低下が結び付けられた（K.A. Steinmetz et al. Canc
er Causes Control, 2:427-442(1991)）。この防御作用は一般にはこれら食物に
存在するビタミンＣおよびβ−カロチンの抗酸化能に帰されたが、他の植物化学
成分（例えば柑橘類リモノイドおよびフラボノイド）と関係があるのかもしれな
い。リモノイド、フラボノイドまたはトコトリエノール単独使用またはこれらの
相互併用または他の化学療法剤との併用は、新形成性疾患の予防および治療とし
てこれまで報告されたことはない。
【００２１】 本発明は、多数の異なる柑橘類リモノイド（リモニン、ノミリン、リモニング
ルコシドまたはグルコシド混合物を含む、ただしこれらに限定されない）、フラ
ボノイド（ノビレチンまたはタンゲレチンを含む、ただしこれらに限定されない
）およびトコトリエノール（α−トコトリエノール、γ−トコトリエノールまた
はδ−トコトリエノールを含む、ただしこれらに限定されない）を提供する。 本発明の組成物および方法によって予防および／または治療できる癌にはヒト
の肉腫および癌、例えば大腸癌、膵臓癌、乳癌または卵巣癌、前立腺癌、線維肉
腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、軟骨腫、血管肉腫、内皮肉腫
、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、骨膜腫、中皮腫、ユーイング種、平滑筋肉
腫、横紋筋肉腫、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭状癌
、乳頭状腺癌、嚢胞性腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝癌、胆管癌、
絨毛癌、精上皮腫、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、精巣腫瘍、肺癌、小
細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状膠細胞種、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫
、脳室上衣細胞種、松果体腫、血管腫、聴覚神経腫、稀突起神経膠腫、髄膜腫、
黒色腫、神経芽種、網膜芽腫；白血病、例えば急性リンパ性白血病および急性骨
髄性白血病（骨髄芽球性、前骨髄細胞性、骨髄単球性、単球性、および赤血球性
白血病）；慢性白血病（慢性骨髄性（顆粒球性）白血病および慢性リンパ球性白
血病）；および真性赤血球増加症、リンパ腫（ホジキン病および非ホジキン病）
、多発性骨髄腫、バルデンストロームマクログロブリン血症、重鎖疾患が含まれ
るが、ただしこれらに限定されない。これらの癌の具体的な例は下記の節で述べ
る。
【００２２】 ５．２粥状硬化症および高コレステロール血症 米国では、粥状硬化症の合併症は、全死亡の約１／２を占め、３５才から６５
才までの死亡の約１／３を占める。粥状硬化症または太い血管または中等度の血
管のアテローム性プラークの発生は、動脈硬化症の最も一般的な形態である。多
くの因子が、根幹的な腫瘍病理変化にもかかわらず粥状硬化症の進行に密接な関
係を有する。これらは例えば、年令、血漿コレステロールレベルの上昇、高い動
脈圧、喫煙、高密度リポ蛋白質（ＨＤＬ）の減少、または早発性冠状動脈疾患で
ある。
【００２３】 冠状動脈疾患による死亡リスクには、１８０ｍｇ／ｄｌ以上の総血清コレステ
ロールレベルと連続的で等級に従う関係が存在する（J. Stamler et al. JAMA,
256:2823(1986)）。米国の成人の約１／３が２４０ｍｇ／ｄｌを越えるレベルを
有し、したがって１８０ｍｇ／ｄｌより低いコレステロールレベルをもつ人々の
２倍の冠状動脈疾患のリスクを有する。粥状硬化症の進行は、コレステロールに
豊富でトリグリセリドに乏しいＬＤＬ（またはβ分画）の上昇ともっぱら相関す
る。ＨＤＬ（またはα分画）の上昇は粥状硬化症と反比例する（W.P. Catelli e
t al. JAMA, 256:2835(1986)）。ＨＤＬは防御作用を示し、ＨＤＬコレステロー
ルに対する総コレステロールの比は、どちらかだけのレベルよりも冠状動脈疾患
をより正確に予測できる。総コレステロールレベルは、望ましい（＜２００ｍｇ
／ｄｌ）、境界上（２００−２３９ｍｇ／ｄｌ）、または高いレベル（＞２４０
ｍｇ／ｄｌ）に分類される（Report of the National Education Program Exper
t Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholestero
l in Adults, 1988, Arch, Intern. Med. 148:36))。
【００２４】 コレステロール代謝および冠状動脈疾患に関する研究の進展によって、予防療
法の重要性が強調される時代の幕開けがもたらされた。成人の血中高コレステロ
ールの検出および治療についての新しいガイドラインでは、高コレステロールレ
ベルまたは境界上レベルのコレステロールを有し、さらに２つまたは３つ以上の
別のリスク因子を有する患者はＬＤＬを測定するように推奨されている。ＬＤＬ
コレステロールレベルは続いて境界上ハイリスク（１３０−１５９ｍｇ／ｄｌ）
またはハイリスク（≧１６０ｍｇ／ｄｌ）に分類される。食事療法は、ハイリス
クレベルのＬＤＬを有する患者、および境界上ハイリスクレベルのＬＤＬをもち
２つまたは３つ以上の別のリスク因子を有する患者に対して推奨される。血清コ
レステロールレベルを減少させるために用いられた多くの薬剤では、とりわけコ
レスチラミン、コレスチポール、クロフィブレート、ゲムフィブロジルおよびロ
バスタチンが用いられる。フラボノイド単独使用または、柑橘類リモノイド、ト
コトリエノールもしくはコレステロール減少薬との併用使用は、高コレステロー
ル血症の治療についてこれまで報告されたなかった。
【００２５】 ５．３投与用量および製剤 柑橘類リモノイド、柑橘類フラボノイドまたはトコトリエノールは、新形成性
疾患および／または心脈管系疾患、高コレステロール血症または粥状硬化症の予
防および治療のために哺乳類に投与できる医薬組成物として製剤化できる。 柑橘類リモノイド、フラボノイド、またはトコトリエノールの多くは、医薬的
に適合する対イオンをもつ化合物（それらが可溶性となることができる形態）と
して提供できる。 治療化合物または医薬組成物は、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、硬膜下腔内
、経口、直腸内、局所的にまたはエーロゾルとして投与できる。
【００２６】 経口投与に適した製剤には、希釈剤（例えば食塩水、水、またはＰＥＧ４００
）に溶解した活性化合物の液体溶液；カプセルまたは錠剤（各々が予め定めた量
の活性薬剤を固体、顆粒またはゼラチンとして含む）；適切な媒体中の懸濁剤；
および乳剤が含まれる。 非経口投与に適した製剤には水性、非水性等張滅菌溶液が含まれる。この等張
滅菌溶液は、緩衝液、抗酸化剤および保存料を含む。製剤はユニットドースまた
はマルチドースとして封入した容器に収めることができる 柑橘類リモノイドの経口投与用用量は１−５００ｍｇ／日、通常は１−１００
ｍｇ／日、典型的には１−１００ｍｇ／日の範囲である。患者の体重当たりの用
量で表せば、通常用量は０．０１−１０ｍｇ／ｋｇ／日、通常は０．０１−２．
０ｍｇ／ｋｇ／日、典型的には０．０１−２．０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。
【００２７】 柑橘類フラボノイドの経口投与用用量は、２００−５０００ｍｇ／日、通常は
１０００−２０００ｍｇ／日、典型的には５００−１５００ｍｇ／日の範囲であ
る。患者の体重当たりの用量で表せば、通常用量は１５−７０ｍｇ／ｋｇ／日、
通常は１５−３０ｍｇ／ｋｇ／日、典型的には７−２１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲で
ある。 トコトリエノールの経口投与用用量は１−１２００ｍｇ／日、通常は１−１０
０ｍｇ／日、典型的には１−６０ｍｇ／日の範囲である。患者の体重当たりの用
量で表せば、通常用量は０．０１−２０ｍｇ／ｋｇ／日、通常は０．０１−２．
０ｍｇ／ｋｇ／日、典型的には０．０１−１．０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。 用量および投与間隔は各人によって調整し、抗増殖作用および抗転移作用を維
持するために十分な活性部分の血中レベルを提供することができる。
【００２８】 また別に、本化合物は経口的ではなく局所に、例えば腫瘍への化合物の直接注
射、しばしば蓄積製剤または徐放性製剤として投与してもよい。 薬理学的化合物のための多様な配送系を用いることもできる。これにはリポソ
ームおよび乳剤が含まれるが、ただしこれらに限定されない。医薬用組成物はま
た、適切な固相またはゲル相担体または賦形剤を含むことができる。そのような
担体または賦形剤には炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖、澱粉、セ
ルロース誘導体、ゼラチンおよびポリマー（例えばポリエチレングリコール）が
含まれるが、これらに限定されない。 さらにまた、薬剤誘導配送系（例えば腫瘍特異的抗体で被覆したリポソーム）
で本薬剤を投与してもよい。 局所投与または選択的取り込みの場合は、有効な薬剤の局所濃度は血中濃度と
は相関性をもたないであろう。
【００２９】 ６．実施例：ＭＤＡ−ＭＢ−４３５およびＭＣＦ−７乳癌細胞における柑橘類
リモノイド、フラボノイド、トコトリエノールおよび／またはタモキシフェンの
効果 （ａ）ＭＤＡ−ＭＢ−４３５エストロゲンレセプター陰性ヒト乳癌細胞に対す
る、柑橘類リモノイドであるノミリン、リモニンおよびリモニングルコシドの影
響を〔3Ｈ〕チミジンの取り込みによって測定してin vitroで調べた。 材料：リモニン、ノミリン、リモニングルコシドおよびグルコシドの混合物（
リモニングルコシド３０％、ノミリングルコシド１２．７％、ノミリン酸グルコ
シド３．５％、オバクノングルコシド８．２％、デアセチルノミリングルコシド
６．６％およびデアセチルノミリン酸グルコシド８．７％）はシン・ハセガワ博
士（United States Department of Agricalture, Agricaultural Research Serv
ice, Albany, California)から入手した。組織培養液およびウシ胎児血清はジブ
コ社（Gibco, Burlington, ON)から購入した。〔3Ｈ〕チミジンはＩＣＮ（Irvin
e, CA）から購入した。
【００３０】 細胞培養：ＭＤＡ−ＭＢ−４３５細胞（ヒト乳癌細胞）は、１０％（ｖ／ｖ）
ウシ胎児血清補充最少必須培地で３７℃で維持した。培養液は５％ＣＯ2を含む
湿潤空気で平衡させた。ストック培養液は２×１０4細胞／ｍｌで播種し、４８
から７２時間増殖させた。 ＤＮＡへの〔3Ｈ〕チミジンの取り込み：ＭＤＡ−ＭＢ４３５細胞は９６穴（
ウェル）の平底培養プレートに２×１０4細胞／ウェルで２００μｌの培養液総
量で播種し、３７℃で４８時間テスト化合物とともにまたはテスト化合物無しで
保温した。〔3Ｈ〕チミジン（０．５μＣｉ／ウェル）を続いて添加し、４時間
後に半自動１２ウェル用細胞ハーベスター（Skatron Inc., Sterling, VA）を用
いて細胞をグラスファイバーフィルターに採集した。フィルターペーパー上の放
射能を液体シンチレーションカウンターでシンテバース（Scinteverse)を用いて
計測した。
【００３１】 増殖実験：ＭＤＡ−ＭＢ−４３５細胞をテスト化合物とともにまたはテスト化
合物無しで１×１０4細胞／培養皿で平板培養した。所定の時間にトリプシン処
理により細胞を除去し、血球計算盤を用いて数えた。 細胞の生存活性：細胞の生存活性をＭＴＴアッセイで測定した（M.B. Hansen
et al. J. Immunol. Meth., 119:203-210(1989))。このアッセイでは、テトラゾ
リウム塩、３−〔４，５−ジメチルチアゾール〕−２，５−ジフェニルテトラゾ
リウムブロミド、ＭＴＴは、生細胞で活発なミトコンドリアデヒドロゲナーゼに
よって青色のホルマザン生成物に還元される。青色の発色の濃さによって細胞の
生存活性が測定される。ＭＤＡ−ＭＢ−４３５細胞（８×１０4／ウェル）を９
６ウェルの平底組織培養プレートに種々の濃度のテスト化合物とともに総容積２
００μｌ／ウェルの培養液中に播種した。４８時間後に、ＭＴＴ（５ｍｇ／ｍｌ
を２５μｌ）を各ウェルに添加した。３時間後に１００μｌの抽出緩衝液（５０
％ＤＭＦ、５０％水の溶液（ｐＨ４．０）に溶解した２０％ＳＤＳから成る）を
添加した。青色の発色をダイナテックＭＲＸマイクロプレートリーダー（Dynate
ch MRX Microplate Reader）で５７０ｎｍで測定する。生存細胞の百分率をコン
トロールの吸収と処理細胞の吸収とを比較することによって決定した。
【００３２】 ノミリンは、乳癌細胞の増殖抑制に最も有効で、ＩＣ50は０．４μｇ／ｍｌで
あった。リモニンおよびリモニングルコシドは乳癌細胞を１２．５および７５μ
ｇ／ｍｌのＩＣ50でそれぞれ抑制した。柑橘類リモノイド混合物をテストしたが
、ＩＣ50はさらに低く０．０８μｇ／ｍｌであった（表１）。
【００３３】
【表１】 表１ ＭＤＡ−ＭＢ−４３５エストロゲンレセプター陰性ヒト乳癌細胞の 柑橘類リモノイドによる増殖抑制 リモノイド ＩＣ50（μｇ／ｍｌ） ノミリン ０．４ リモニン １２．５ リモニングルコシド ７５ グルコシド混合物 ０．０８ これらの結果はテストした柑橘類リモノイドは強力な抗癌剤であることを示して
いる。
【００３４】 （ｂ）ヤシ油トコトリエノールは、ＭＣＦ−７エストロゲンレセプター陽性（
ＥＲ＋）ヒト乳癌細胞と同様にＭＤＡ−ＭＢ−４３５エストロゲンレセプター陰
性（ＥＲ−）ヒト乳癌細胞の増殖を３０−１８９ｍｇ／ｍｌのＩＣ50（ＥＲ−細
胞）および２−１２５ｍｇ／ｍｌのＩＣ50（ＥＲ＋細胞）でそれぞれ抑制した。
これらの細胞はまた、フラボノイド（ゲニステイン、ヘスペレチン、ナリンゲニ
ンおよびケルシチンを含む）によって、１８−１４０ｕｇ／ｍｌのＩＣ50（ＥＲ
−細胞）および２−１８ｕｇ／ｍｌのＩＣ50（ＥＲ＋細胞）で抑制された。２つ
の柑橘類フラボノイド（タンゲレチンおよびノビレチン（ミカンに由来))を単独
およびトコトリエノールとの併用（１：１）、タモキシフェン添加または非添加
でＭＤＡ−ＭＢ−４３５およびＭＣＦ−７細胞の両方で調べた。
【００３５】 材料：ＴＲＦおよび個々のトコトリエノールは、マレーシア、クアラルンプー
ルのＰＯＲＩＭ（Palm Oil Research Institute of Malaysia)から入手した。ヘ
スペレチン、ノビレチンおよびタンゲレチンは、フロリダ州のDepartment of Ci
trus（Lake Alfred, FL)から入手した。アピゲニン、ゲニステイン、ヘスペレチ
ン、ナリンゲニン、ケルセチンおよびタモキシフェンはシグマ・ケミカル社（Si
gma Chemical Co., St. Louis, MO)から購入した。組織培養液、ウシ胎児血清お
よびファンギゾンはジブコ社（Gibco, Burlington, ON)から購入した。デキスト
ラン被覆木炭で処理したウシ胎児血清（ＦＣＳ／ＤＣＣ）はコカリコ・バイオロ
ジカルズ社（Cocalico Biologicals Inc., Reamstown, Pa）から入手した。〔3
Ｈ〕チミジンはＩＣＮ（Irvine, CA）から購入し、ＭＴＴおよび他の全ての化学
物質はシグマから購入した。
【００３６】 細胞培養：ＭＤＡ−ＭＢ−４３５（エストロゲンレセプター陰性）ヒト乳癌細
胞は、１０％ｖ／ｖウシ胎児血清および１％ファンギゾン（抗生物質／抗真菌性
物質）を補充し、重炭酸ナトリウム（３．７ｇ／ｌ）を含む最少必須培地（アル
ファ改変）中で５％二酸化炭素を含む湿潤空気中で３７℃で維持した。ストック
培養は２×１０の密度で播種し、４８−７２時間増殖させた。ＭＣＦ−７細胞（
エストロゲンレセプター陽性）ヒト乳癌細胞は、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム
および１０μｇ／ｍｌのインスリンを補充した上記と同じ培養液で維持した。細
胞は５％ＣＯ2を含む湿潤空気中で３７℃で増殖させた。ストック培養は２×１
０細胞／ｍｌの密度で播種し、０．２５％のトリプシンを用いて毎週継代した。
【００３７】 ＤＮＡへの〔3Ｈ〕チミジンの取り込み：ＭＤＡ−ＭＢ−４３５細胞を２×１
０4細胞／ウェルの密度で９６ウェルの平底プレートに培養液２００μｌの総容
積で播種し、テスト化合物とともにまたはテスト化合物無しで３７℃で４８時間
保温した。各濃度で分裂細胞の数を測定するために〔3Ｈ〕チミジン（０．５μ
Ｃｉ／ウェル）を続いて添加し、４時間後に半自動１２ウェル用細胞ハーベスタ
ー（Skatron Inc., Sterling, VA）を用いて細胞をグラスファイバー濾紙に集め
た。濾紙上の放射能をシンチレーションカウンターでＢＣＳシンチラントを用い
て計測した。ＭＣＦ−７細胞の場合は、増殖培養液を使用の５日前にデキストラ
ン被覆木炭で処理したウシ胎児血清（ＦＣＳ／ＤＣＣ）を１０％含むフェノール
レッド非含有培養液と交換した。続いて細胞をトリプシンで処理し、２×１０4
細胞／ウェルを上記のようにプレートに播種した。２日後に培養液を除去し、２
．５％ＦＣＳ／ＤＣＣ含有実験培養液でテスト化合物とともにまたはテスト化合
物無しで細胞を５日間培養した。〔3Ｈ〕チミジン（０．５μＣｉ／ウェル）を
続いて添加し、細胞を上記のように採集した。処理細胞の毎分の放射性崩壊の値
をコントロール細胞の場合に得られた値と比較し、５０％抑制が生じる濃度を求
めた。
【００３８】 増殖実験：ＭＤＡ−ＭＢ−４３５およびＭＣＦ−７細胞を６０ｍｍの培養皿に
１×１０4細胞／培養皿でそのＩＣ50濃度のテスト化合物とともにまたはテスト
化合物無しで総容積７ｍｌで播種した。所定の時間にトリプシン処理で細胞を除
去し血球計算盤を用いて数えた。 結果：タンゲレチンおよびノビレチンは、今日まで調べられた他のフラボノイ
ドよりも効果的にこれらの細胞を抑制した（ＥＲ＋細胞でＩＣ50はそれぞれ０．
４μｇ／ｍｌおよび０．８μｇ／ｍｌ）。フラボノイドは、トコトリエノール、
タンゲレチンおよびγ−トコトリエノールと１：１で併用してテストしたところ
、ＩＣ50は最少であった（ＥＲ−細胞で０．０５μｇ／ｍｌおよびＥＲ＋細胞で
０．０２μｇ／ｍｌ）。タモキシフェンの添加はまた、ＥＲ−細胞でＩＣ50を０
．０１μｇ／ｍｌに減少させたが、ＥＲ＋細胞ではＩＣ50に変化はなかった。タ
モキシフェンはまた、ノビレチンおよびδ−トコトリエノールのＩＣ50をＥＲ＋
細胞で０．８から０．００１μｇ／ｍｌに減少させた。これらの結果は、トコト
リエノールおよび柑橘類フラボノイドは乳癌の治療で抗癌性薬剤であることを示
している。
【００３９】 ７．実施例：ウサギおよびＨＥＰＧ２細胞におけるナリンゲニンおよびヘスペ
レチンの低コレステロール血作用 カゼイン誘発高コレステロール血症に対するナリンゲニンおよびヘスペレチン
の影響をウサギで調べた。２つの実験の各々について、ウサギを３つの実験群に
分けた（図１）。各群にコレステロールを含まない半精製カゼイン食餌および、
水、オレンジジュースまたはグレープフルーツジュースの何れかを飲み水として
与えた。ヘスペレチン食餌（オレンジジュース）およびナリンゲニン食餌（グレ
ープフルーツジュース）群では、柑橘類ジュースにより消費される糖のためデキ
ストロースを減らした。全ての他の食餌成分は同じであった（表２）。
【００４０】
【表２】 表２ ウサギのコレステロール非含有半精製カゼイン食餌の平均百分率組成 食餌 成分 コントロール オレンジジュース グレープフルーツジュース カゼイン 27.0 35.4 30.3 デキストロース 55.7 46.4 50.2 アルファセル 4.8 5.0 5.4 塩混合物 4.0 4.2 4.5 (phillips & Hart) 糖蜜 4.2 4.5 4.7 ヤシ油 1.3 1.4 1.5 大豆油 2.2 2.3 2.5 油溶性ビタミン 0.5 0.6 0.6 水溶性ビタミン 1.5 1.6 1.7
【００４１】 血清分析：実験の最後に、ＶＬＤＬ、ＬＤＬおよびＨＤＬ分画を不連続密度勾
配超遠心で分離した。血清中および各リポ蛋白質分画の総コレステロールをベー
リンガー・マンハイム（Boehringer Manheim）ＣＨＯＬキット（Manheim, Germa
ny）を用いて測定した。 肝組織分析：文献（Folch et al. J. Biol. Chem., 226:497-509(1957)）にし
たがって肝サンプルから全脂質を抽出した。脂質抽出物中の総コレステロールお
よび遊離コレステロールをベーリンガー・マンハイムキットを用いて決定した。 糞便分析：実験の最後の週の３日間に集めた糞便を凍結乾燥させた。糞便の中
性ステロイドを石油エーテルで抽出し続いて鹸化し、抽出物中の糞便コレステロ
ールをＣＨＯＬキットを用いて定量した。糞便の胆汁酸をｔ−ブタノールで抽出
し、３ａ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを用いて酵素的に定量した（
van der Meer et al. "Cholesterol Metabolism in Human Disease Studies in
the Netherlands, eds. A.C. Beynen et al., 113-119(1985))。
【００４２】 （ｂ）ウサギのコレステロール代謝に対するナリンゲニンおよびヘスペレチン
の影響をＨｅｐＧ２細胞を用いてin vitroで調べた。 細胞培養：互いに接触するまで増殖させたＨｅｐＧ細胞を、１．０％ウシ血清
アルブミン（ＢＳＡ）含有最少必須培地（ＭＥＭ）で２４時間予備保温した。続
いて種々の非毒性濃度のナリンゲニンまたはヘスペレチン（７．５−６０μｇ／
ｍｌ）とともに、またはこれらを添加しないで第二の２４時間保温を上記の細胞
で実施した。第二の２４時間保温の最後に、培養液中のアポＢ含有量を酵素連結
免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）によって決定した（Young et al. Clin. Chem.
, 32:1484-1490(1986)）。
【００４３】 14Ｃ−アセテートの取り込み フラボノイドへの暴露が細胞内脂質代謝に変化を与えることができるか否かを
決定するために、互いに接触するまで増殖させたＨｅｐＧ２細胞を、最高のアポ
Ｂ減少をもたらしかつ毒性を示さない濃度のこれらフラボノイドとともに２４時
間14Ｃ−アセテートの存在下（０．５μＣｉ／ｍｌ培養液）で保温した。続いて
放射能標識脂質をヘプタン／イソプロピルアルコール（３：２、ｖ／ｖ）を用い
て細胞から抽出し、さらに薄層クロマトグラフィーで分離した。コレステロール
、コレステロールエステルおよびトリグリセリドを分離するためにヘキサン／エ
チルエーテル／酢酸溶媒（７５：２５：１、ｖ／ｖ）を用いた。脂質分画をシン
チレーションバイアルに擦り落とし、ベックマンシンチレーションカウンターで
放射能活性を測定した。
【００４４】 蛋白質の測定：可溶性細胞タンパクを抽出しピアース・クーマシープラス蛋白
質アッセイ（Pierce Coomassie Plus Protein Assay)を用いて測定した。 結果：（ａ）ウサギでは、飲み水をグレープフルーツジュース（ナリンゲニン
）またはオレンジジュース（ヘスペレチン）で置き換えることによって、食餌カ
ゼインによって誘発されるＬＤＬコレステロールの上昇に反対の作用が示された
（図２）。 ヘスペレチン（オレンジジュース）の抗高コレステロール血作用は、ナリンゲ
ニン（グレープフルーツジュース）とは異なり肝コレステロールの低下を伴う（
表３）。
【００４５】
【表３】 表３ 各実験の総コレステロール、コレステロールエステルと遊離コレステロール 総コレステロール コレステロールエステル 遊離コレステロ−ル 群（数） （mg/g肝臓） （mg/g肝臓） （mg/g肝臓） コントロール(12) 3.8±0.2a 1.2±0.2c 2.7±0.1 オレンジ(12) 3.1±0.1a 0.7±0.1d 2.4±0.1 グレープフルーツ(11) 3.4±0.2a 0.7±0.1d 2.7±0.1 値は平均値±ＳＥＭ。ａ、ｂ、ｃ、ｄ＝有意差ｐ＜０．０５（ワンウェーＡＮＯ ＶＡ、Bonferroniｔ試験）。
【００４６】 コレステロールレベルに対する食餌性ヘスペレチンまたはナリンゲニンの影響
は、糞便中へのコレステロールおよび胆汁酸の排出増加と関係があるとは思えな
い。なぜならば、３つの群でこれらの測定値に相違はなかったからである（表４
）。
【００４７】
【表４】 表４ 各実験群におけるコレステロールと胆汁酸の糞便への排出 コレステロール 胆汁酸 群（数） （ｍｇ／日） （ｍｇ／日） コントロール(12) 3.0±0.5a 10.5±1.5 オレンジ(12) 1.7±0.3b 10.3±1.9 グレープフルーツ(1) 1.5±0.3b 8.8±1.1 値は平均値±ＳＥＭ。ａ、ｂ＝有意差ｐ＜０．０５（ワンウェーＡＮＯＶＡ）
【００４８】 （ｂ）柑橘類果物に高レベルで存在するナリンゲニンおよびヘスペレチンは、
ＨｅｐＧ２細胞でアポＢの全体的産生を減少させる能力を有する。この作用は特
異的で、さらにコレステロール合成の減少と別個のものではない（図３ａ、３ｂ
および４）。in vitroにおけるこれらの結果は、ナリンゲニンおよびヘスペレチ
ンは肝臓で直接脂質蛋白質の代謝に影響を及ぼすことを示している。
【００４９】 本発明は、その特徴を説明するために実施例で開示した実施態様によって制限
されるものではなく、機能的に同等である一切の方法は本発明の範囲内に含まれ
る。実際のところ、本明細書に示したものの他に、種々の変更が当業者には本明
細書の開示から明瞭であろう。そのような変更は添付の請求の範囲に包含される
ものである。 本明細書に引用した種々の文献の開示内容は参照により本明細書に含まれる。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、動物実験のデザインを示す。
【図２】 図２は、高コレステロール血症食餌を与えたウサギの総コレステロールおよび
脂質蛋白コレステロール濃度に対する食餌中の柑橘類ジュースの影響を示す。
【図３】 図３は、ナリンゲニン（図３ａ）およびヘスペレチン（図３ｂ）の濃度を増加
させたときＨｅｐＧ２細胞で産生される全体的アポＢにおける変化を示す。
【図４】 図４は、ヘスペレチンおよびナリンゲニンとともに保温したＨｅｐＧ２細胞に
おける細胞性脂質への14Ｃ−アセテートの取り込みの変化を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/06 Ａ６１Ｐ 3/06 35/00 35/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 キャロル ケニス キッチナー （死亡) カナダ オンタリオ エヌ６エイ ３ビー ９ ロンドン セント ジョージ ストリ ート 561 (72)発明者 ガースリー ナジラ カナダ オンタリオ エヌ６ビー ３エル ５ ロンドン ダンダス ストリート 389 スイート 2401 (72)発明者 クロウスカ エルズビータ マリア カナダ オンタリオ エヌ６エイチ ３エ ックス８ ロンドン サン クロワ アベ ニュー 999 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 BA08 BA09 CA01 MA01 MA02 MA03 MA04 MA10 MA52 MA56 MA65 MA66 NA14 ZB26 ZC33 ZC75 4C206 AA01 AA02 FA23 MA01 MA02 MA03 MA04 MA13 MA16 MA72 MA76 MA85 MA86 ZB26 ZC33 ZC75

Claims (27)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 個体における癌の増殖を予防または抑制する方法であって、
    その必要性がある個体に治療的に有効な量の柑橘類リモノイド含有組成物を投与
    することを含む前記癌の増殖予防または抑制方法。
  2. 【請求項２】 前記柑橘類リモノイドがリモニンまたはノミリンを含む請求
    項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 さらに柑橘類フラボノイドを含む請求項２に記載の方法。
  4. 【請求項４】 前記柑橘類フラボノイドがノベレチンまたはタンゲレチンを
    含む請求項３に記載の方法。
  5. 【請求項５】 さらにトコトリエノールを含む請求項４に記載の方法。
  6. 【請求項６】 前記トコトリエノールがアルファ−トコトリエノール、ガン
    マ−トコトリエノール、またはデルタ−トコトリエノールを含む請求項５に記載
    の方法。
  7. 【請求項７】 さらに、有効量の化学療法剤を含む請求項１に記載の方法。
  8. 【請求項８】 さらに、有効量のタモキシフェンを含む請求項１に記載の方
    法。
  9. 【請求項９】 さらに、有効量の化学療法剤を含む請求項３に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 さらに、有効量の化学療法剤を含む請求項５に記載の方法
    。
  11. 【請求項１１】 さらに、有効量のタモキシフェンを含む請求項５に記載の
    方法。
  12. 【請求項１２】 前記癌が、大腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、線
    維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、軟骨腫、血管肉腫、内皮
    肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、骨膜腫、中皮腫、ユーイング種、平滑
    筋肉腫、横紋筋肉腫、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭
    状癌、乳頭状腺癌、嚢胞性腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝癌、胆管
    癌、絨毛癌、精上皮腫、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、精巣腫瘍、肺癌
    、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状膠細胞種、髄芽細胞腫、頭蓋咽
    頭腫、脳室上衣細胞種、松果体腫、血管腫、聴覚神経腫、稀突起神経膠腫、髄膜
    腫、黒色腫、神経芽種、網膜芽腫；白血病、例えば急性リンパ性白血病および急
    性骨髄性白血病；慢性白血病；真性赤血球増加症、リンパ腫、多発性骨髄腫、バ
    ルデンストロームマクログロブリン血症、および重鎖疾患から成る群から選ばれ
    る請求項１に記載の方法。
  13. 【請求項１３】 前記組成物が経口的、静脈内、腹腔内、皮下、または筋肉
    内に投与される請求項１に記載の方法。
  14. 【請求項１４】 癌の予防または治療のためにヒトに投与するに適した、柑
    橘類リモノイドおよび柑橘類フラボノイドを含む組成物。
  15. 【請求項１５】 癌の予防または治療のためにヒトに投与するに適した、柑
    橘類リモノイドおよびトコトリエノールを含む組成物。
  16. 【請求項１６】 さらに柑橘類フラボノイドを含む、請求項１５に記載の癌
    の予防または治療のためにヒトに投与するに適した組成物。
  17. 【請求項１７】 癌の予防または治療のためにヒトに投与するに適した、柑
    橘類フラボノイドおよびトコトリエノールを含む組成物。
  18. 【請求項１８】 個体における高コレステロール血症を予防または抑制する
    方法であって、その必要性がある個体に治療的に有効な量の柑橘類フラボノイド
    を含む組成物を投与することを含む前記高コレステロール血症の予防または抑制
    方法。
  19. 【請求項１９】 前記柑橘類フラボノイドがナリンゲニンまたはヘスペレチ
    ンを含む請求項１８に記載の方法。
  20. 【請求項２０】 さらに、治療的に有効量の柑橘類リモノイドを投与するこ
    とを含む請求項１８に記載の方法。
  21. 【請求項２１】 さらに、治療的に有効量のトコトリエノールを投与するこ
    とを含む請求項１８に記載の方法。
  22. 【請求項２２】 さらに、治療的に有効量のコレステロール減少薬を投与す
    ることを含む請求項１８に記載の方法。
  23. 【請求項２３】 さらに、治療的に有効量のコレステロール減少薬を投与す
    ることを含む請求項２０に記載の方法。
  24. 【請求項２４】 さらに、治療的に有効量のコレステロール減少薬を投与す
    ることを含む請求項２１に記載の方法。
  25. 【請求項２５】 高コレステロール血症の予防または治療のためにヒトに投
    与するに適した、柑橘類リモノイドおよび柑橘類フラボノイドを含む組成物。
  26. 【請求項２６】 高コレステロール血症の予防または治療のためにヒトに投
    与するに適した、柑橘類リモノイドおよびトコトリエノールを含む組成物。
  27. 【請求項２７】 前記組成物がさらに柑橘類フラボノイドを含む、高コレス
    テロール血症の予防または治療のためにヒトに投与するに適した組成物。
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