JP2003508437A - 選択的癌化学療法及び該療法用の組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】新規な腫瘍細胞毒性化学療法、及びその化学療法に用いられる組成物を提供すること。 【解決手段】腫瘍細胞をミネラルアスコルベート／ビタミンＣ代謝物組成物と接触させる工程からなる選択的化学療法、及び薬理学的に許容可能な静脈内担体中にミネラルアスコルベート／ビタミンＣ代謝物組成物を含んでいる組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （技術分野） 本発明は腫瘍細胞毒性化学療法に関する。 もう１つの局面では、本発明は腫瘍細胞毒性化学療法の組成物に関する。 更に詳細には、本発明はヒト宿主の癌を治療するための腫瘍細胞毒性化学療法
及び組成物に関する。

【０００２】 （背景技術） 腫瘍細胞毒性化学療法剤は悪性細胞の死亡（アポトーシス）を優先的に誘発す
る。同一宿主から生まれた正常細胞と悪性細胞両者間の類似性のため、腫瘍細胞
のアポトーシスを誘発する化学療法投与量は正常細胞に対しても毒性である可能
性がある。寛解を達成するためには、腫瘍細胞毒性薬剤はしばしば、許容可能な
副作用の限界以上に押し進めなければならない。理想的には、腫瘍細胞毒性薬剤
は「選択的」でなければならない、即ち、腫瘍細胞毒性の化学療法剤として有効
であるためには、腫瘍細胞死を誘発するのに必要な低投与量と患者の正常細胞に
毒性の高投与量間には大きな隔たりがなければならない。

【０００３】 化学療法の不利な副作用には毛髪喪失、吐き気及び嘔吐、心臓毒性並びに二次
性癌が含まれることがある。多くの細胞毒性薬剤の最も共通した副作用毒性徴候
の１つは骨髄抑制であり、そしてこれは免疫抑制や造血機能不全につながる可能
性がある。感染性合併症が癌患者における主要な死亡原因の１つであるので、免
疫抑制副作用のない非毒性で腫瘍細胞毒性化学療法の組成物や方法を提供するこ
とは非常に望ましいであろう。

【０００４】 ビタミンＣ活性を有する化合物、例えば、アスコルビン酸やアスコルベート誘
導体は免疫抑制性ではないが、多種多様な癌に対して有効な静脈内細胞毒性化学
療法剤である。リオルダン（Riordan）等、Medical Hypotheses、１９９５、４
４、２０７〜２１３。しかしながら、ヒト組織にはビタミンＣ貯蔵メカニズムが
存在していないので、これは全て代謝されそして／又は排泄される。更に、胃腸
は複雑であるため、アスコルビン酸の経口投与によってビタミンＣの高血清値を
確立しそして維持することは困難である。かくして、細胞毒性を達成するのに十
分高い血漿値を確立しそして維持するためには、アスコルビン酸を静脈内投与す
ることが必要であると一般的に考えられる。それ故、アスコルビン酸以外のビタ
ミンＣの形態を含有しそして血清ビタミンＣの腫瘍細胞毒性値を確立しそして維
持するのに十分高い投与量で経口投与できる腫瘍化学療法組成物を提供すること
は非常に有益であろう。

【０００５】 しかしながら、ビタミンＣであっても、血漿濃度が十分に高い場合には、正常
なヒト細胞に毒性の可能性があるので、アスコルビン酸が腫瘍細胞アポトーシス
を誘発するために必要な血漿濃度より低い血漿濃度で腫瘍細胞アポトーシスを達
成する経口又は静脈内投与形態の選択的ビタミンＣ腫瘍化学療法組成物を提供す
ることも非常に望ましいであろう。このような投与形態で投与されるビタミンＣ
の腫瘍細胞毒性濃度はより低いと思われるので、正常細胞に対するビタミンＣ血
漿アポトーシス値未満の値の化学療法的に有効な血漿濃度を確立しそして維持す
ることは一層実行可能であろう。

【０００６】 カメロン（Cameron）等（Cancer Res.、３９：６６３〜６８１（１９７９））
によって総説されているように、幾つかの臨床試験によってビタミンＣ投与を受
けている癌患者の生存時間が顕著に増加することが示されている。

【０００７】 エルビン（Elvin）等（Eur. J. Cancer Clin. Oncol. １７（７）：７５９〜
７６５（１９８１））はアスコルビン酸とアルデヒド、例えばメチルグリオキサ
ールやアセチルアクロレインとのアダクトがマウスのエールリッヒ腹水癌の増殖
を阻害することを報告した。

【０００８】 ＥＰ−Ａ−００８６５４４は、アスコルビン酸のケタールやアセタールを血管
新生阻害剤として使用することを提案している。（血管新生は新しい血管発生の
過程を言い、そして新しい血管の増殖は腫瘍増殖に関係している。）

【０００９】 ＥＰ−Ａ−０１４８０９４及び米国特許５，０３２，６１０は経口投与された
か又は静脈内投与された５，６−Ｏ−ベンジリデン−Ｌ−アスコルビン酸及びそ
の塩並びにこれらとＬ−アスコルビン酸やその塩との混合物が抗癌特性を示すこ
とを提案している。

【００１０】 ３−アミノ−１，２，４−トリアゾールを同時に投与するとエールリッヒ腹水
癌細胞に対するアスコルビン酸の細胞毒性が高まり、そしてビタミンＫ３（メナ
ジオン重亜硫酸ソーダ）を添加するとアスコルビン酸の優先的腫瘍細胞毒性が高
まるように思われる。ベナンデ（Benande）等、Oncology、２３：３３〜４３（
１９６９）。

【００１１】 更に、以前の研究者は、触媒濃度のＣｕ²⁺が４種のヒト由来細胞系を含む幾つ
かの悪性メラノーマ細胞系に対するアスコルビン酸の優先的毒性を高めたことを
示している。ブラム（Bram）等、Nature ２８４：６２９〜６３１（１９８０）
。

【００１２】 ヒト患者に由来する幾つかの白血病性、前白血病性及びミエローマ前駆細胞は
、正常造血細胞には全く毒性を有していないインビボで達成可能なアスコルビン
酸濃度に感受性であることが報告された。パーク（Park）等、Cancer Res. ４：
１０６２〜１０６５（１９８０）；Am. J. Clin. Nutr. ５４：１２４１Ｓ〜１
２４６Ｓ（１９９１）。

【００１３】 （発明の開示） 本発明の化学療法は腫瘍細胞を、血漿溶解性ミネラルアスコルベートと、アル
ドン酸、アルドノ−ラクトン、アルドノ−ラクチド及びアルドン酸の非毒性金属
塩、デヒドロアスコルビン酸、トレオース、エリトレオース、４−ヒドロキシ−
５−メチルー３（２Ｈ）−フラノン、３−ヒドロキシコウジ酸並びにヒドロキシ
マルトールからなる群から選択される１つ又はそれより多くのビタミンＣ代謝物
を含んでいる組成物と接触させる工程からなる。

【００１４】 本発明の方法を実施するのに有用な本発明の新規な化学療法組成物は、薬理学
的に許容可能な静脈内担体中に上記のような化学療法組成物の構成成分を含んで
いる。

【００１５】 （発明を実施するための最良の形態） 上記した化学療法組成物の構成成分は適当な割合で単純に一緒に混合される。
正確な割合はそれ程臨界的ではない。使用可能で且つ最適な割合は、当該技術分
野の熟練者が不当な実験を行うことなく、例えば以下に記載されているようなイ
ンビトロ試験を使用することによって決定でき、そして決定できる範囲内で変動
することができる。或いは、本発明の現在好ましい実施態様に従って、上記構成
成分を適当な割合で含有する適当なミネラルアスコルベート−代謝物組成物は、
登録商標ＥＳＴＥＲ−Ｃ^Rでインター・カル・コーポレーション（Inter-Cal Cor
poration）、米国アリゾナ州プレスコット、から商業的に入手可能である。これ
らの組成物は米国特許４，８２２，８１６；４，９６８，７１６；及び５，０７
０，０８５（これらは本明細書で参照する）中で更に記載されている。

【００１６】 本発明の化学療法及び組成物によって提供される細胞毒性的に有効なビタミン
Ｃ血漿濃度は治療される腫瘍細胞の特定のタイプに従って変動し、そして以下に
記載するようなインビトロ試験、動物試験及びヒトインビボ試験によって、当該
技術分野で認められている技術に従って決定することができる。

【００１７】 本発明の化学療法組成物は、当該技術分野で認められている技術に従って、製
薬的に許容可能な静脈内担体中にミネラルアスコルベート及びビタミンＣ代謝物
構成成分を含めることによって静脈内投与用に処方される、即ち、上記構成成分
の無菌非毒性の担体溶液は、適当な浸透性、ｐＨ等をもたらすように処方される
。例えば、リンゲルのラクテートは適当な静脈内担体である。

【００１８】 静脈内担体中のビタミンＣの濃度は広い範囲内で変動させて治療要件に適合さ
せることができる。例えば、１５０〜２００ｍｇ／ｄｌの範囲内のアスコルビン
酸当量血漿濃度を確立することが望ましいとき、８時間、１０００ｃｃ注入での
適当な投与量はミネラル塩によって提供される１００〜１５０ｍｇのアスコルベ
ートである。患者のアスコルベート破壊、除去又は排泄系の能力に依存して、所
望の血漿濃度に達しそしてこれを維持する前にこのような注入を数回繰り返すこ
とが必要と思われる。

【００１９】 幾つかの腫瘍形態でアポトーシスを誘発するのに有効なミネラルアスコルベー
ト／ビタミンＣ代謝物組成物の初期血漿濃度を確立するために、これら組成物を
含有する経口投与形態を使用することも可能である。本発明者の現在の情報に従
って、１日当たり概ね１２〜１５グラムのアスコルベートの範囲内の経口投与量
で、メラノーマ及びヘパトーマ細胞の選択的アポトーシスを誘発するのに十分な
概ね５ｍｇ／ｄｌの血漿値（ＡＡ（アスコルビン酸）当量）を達成することがで
きる。

【００２０】 更に、選択的腫瘍アポトーシス誘発性血漿濃度が静脈内投与で一度得られると
、この濃度は経口投与形態を投与するか又は経口投与と静脈内投与の組合せによ
って維持することができる。

【００２１】 実施例 以下の実施例は、当該技術分野の熟練者に対して本発明の実施を説明しそして
本発明の現在好ましい実施態様を確認する目的で提示されており、本発明の範囲
に対する限定として解釈すべきではない。

【００２２】 幾つかの腫瘍細胞系及び対応する正常な非悪性細胞系は、Ｅｓｔｅｒ−Ｃ^R（
アスコルビン酸カルシウム＋代謝物）によるアポトーシスに関して、他の４種の
試験組成物、即ち、アスコルビン酸カルシウム（ＣＡ）単独、トレオニン酸カル
シウム（ＣＴ）単独及びアスコルビン酸カルシウム＋トレオニン酸カルシウム（
ＣＡ＋ＣＴ）並びに滅菌水（ｓＨ₂Ｏ）に対して試験する。

【００２３】 実施例１ 試験方法 細胞系は次のとおりである： Ｍａｌｍｅ−３Ｍ メラノーマ、ヒト（ＡＴＣＣ番号ＨＴＢ−６４） Ｍａｌｍｅ−３ 正常ヒト皮膚線維芽細胞（ＡＴＣＣ番号ＨＴＢ−１０２）
ＳＫ−Ｈｅｐ−１ 肝腺癌、ヒト（ＡＴＣＣ番号ＨＴＢ−５２） ＷＲＬ 正常ヒト肝細胞（ＡＴＣＣ番号ＣＬ−９８） ＳＫ−Ｎ−ＭＣ 神経芽腫、ヒト（ＡＴＣＣ番号ＨＴＢ−１０） Ｔ−８４ 結腸癌、ヒト（ＡＴＣＣ番号ＣＣＬ−２４８） ストック細胞は増殖培地中で次のようにして増殖させる： 細胞系 増殖培地 ＳＫ−Ｈｅｐ−１、ＳＫ−Ｎ−ＭＣ ２ｍＭ Ｌ−グルタミン、 及びＷＲＬ ８８ １ｍＭピルビン酸ナトリウム、 １０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）及び 抗生物質（ペニシリン、ストレプト マイシン、アンホテリシンＢ）を 補充したイーグル塩中のイーグルの 最少必須培地 Ｍａｌｍｅ−３及び Ｌ−グルタミン、１５％ＦＢＳ及び Ｍａｌｍｅ ３−Ｍ 抗生物質を有するマッコイの培地 Ｔ−８４ Ｌ−グルタミン、 塩酸ピリドキサール、 ２５ｍＭヘペス＋５％ＦＢＳ及び 抗生物質を有する、ダルベッコの 修正ＭＥＭとハムのＦ−１２培地 の１：１混合物 培養物は全て５％ＣＯ₂／９５％空気の湿潤化雰囲気下３７℃に維持する。培地
及び培養試薬はライフ・テクノロジーズ（Life Technologies）（Gibco／BRL、
ニューヨーク州ロングアイランド）から得られる。ＦＢＳはハイクローン・ラブ
ズ（Hyclone Labs）（ユタ州ローガン）から得られる。

【００２４】 試験材料はインター・カル・コーポレーション（アリゾナ州プレスコット）か
ら得られ、次のとおりである： 試験１ Ｅｓｔｅｒ−Ｃ^R ミネラルアスコルベート（以下参照） 試験２ アスコルビン酸カルシウム（米国薬局方等級）、８２．１５％ アスコルビン酸（ＡＡ）当量 試験３ トレオニン酸カルシウム、８７．０８％ Ｌ−トレオニン酸 （ＴＡ）当量 試験４ アスコルビン酸カルシウム（米国薬局方）＋カルシウム （米国薬局方）、８１．２１ ％ＡＡ、１％ ＴＡ当量 試験５ アスコルビン酸 試験１の材料は実験室分析によって以下のものを含有している： アスコルビン酸カルシウム ７８．４％ ＡＡ当量 トレオニン酸カルシウム ０．９％ ＴＡ当量 他のＡＡ代謝物¹ １０．４％ ＡＡ当量 結晶水 残り ¹ アルドン酸、アルドノ−ラクトン、アルドノ−ラクチド及びアルドン酸の非
毒性金属塩、デヒドロアスコルビン酸、トレオース、エリトレオース、４−ヒド
ロキシ−５−メチル−３（２Ｈ）−フラノン、３−ヒドロキシコウジ酸並びに５
−ヒドロキシマルトール。 アスコルビン酸（組織培養等級）はシグマ・ケミカル・コ．（Sigma Chemical C
o.）（ミズーリ州セントルイス）から得られる。対照組成物は、適宜、増殖培地
、リンゲル溶液又は滅菌水からなっている。

【００２５】 試験実施溶液は全て使用直前にマスターストックから調製する。ＡＡの６０ｍ
Ｍマスターストック溶液は血清不含増殖培地中で調製し、そして−１５℃で貯蔵
する。試験実施溶液は１０×濃度のストック溶液から増殖培地中で希釈すること
によって作成する。トレオニン酸カルシウムの３０ｍＭ（１ｇ／％）ストックは
リンゲル溶液（Fay及びVerlangieri、Life Sciences、４９：１３７７（１９９
１））又は温滅菌水中で作成する。試験実施溶液は、治療の性質、即ち、短期間
対連続に依存して、１×濃度のストック（リンゲル溶液中）又は１０×ストック
（ｓＨ₂Ｏ中）として作成する（以下参照）。

【００２６】 試験１の材料を評価するために、試験材料の１〜１．３％マスターストック溶
液を温滅菌水中で調製する。試験実施ストック溶液（１０×濃度）は使用直前に
滅菌水中で作成する。比較評価用には、試験２及び試験４溶液のストック溶液を
滅菌水中で調製し、試験１のストックと同一のＡＡ当量を含有するように標準化
する。これらのストックは評価で使用するために室温で貯蔵する。

【００２７】 実施例２ アスコルビン酸及び／又はトレオニン酸カルシウムによる細胞培養物の処理 腫瘍由来細胞系又は正常肝細胞系の０．２５〜１．０×１０⁵個の細胞を、ア
スコルビン酸（ＡＡ）又はアスコルビン酸カルシウム（ＣＡ）からなる新たに調
製した補充物の上昇濃度存在下で２４ウエルクラスタープレートの個々のウエル
中に播きそして培養する。培養物は、指示されたように培地を取り替えて又は取
り替えないで、それぞれの補充物を添加して定期的に再び培養する。対照は補充
物が添加されていない増殖培地を与えられる細胞からなっている。

【００２８】 トレオニン酸カルシウム（ＣＴ）で処理するために、細胞は一夜インキュベー
ションして付着させる。翌日、２つのプロトコールのうちの１つを使用して、ト
レオネート処理を開始する。

【００２９】 １つのプロトコール（短期暴露）では、単層を洗浄し、そしてフェイ（Fay）
及びヴェルランギーリ（Verlangieri）（上記参照）によって記載されているよ
うにして１ｍｌ／ウエルの７．５〜３０ｍＭのトレオネート（リンゲル溶液中で
調製）に３７℃で短期間直接暴露する。対照は、同様な間隔でリンゲル溶液だけ
の１ｍｌ／ウエルに暴露する。暴露後、溶液を除去し、そして増殖培地で取り替
える。

【００３０】 他のプロトコール（連続暴露）では、１／１０容量の１０×濃度のトレオネー
ト（滅菌水中で調製）を上記培養培地に添加し、そしてインキュベーションを３
７℃で継続する。新たな試験実施溶液を毎日添加することによって上記の同じ処
理を繰り返す。

【００３１】 実施例３ アスコルビン酸＋トレオニン酸カルシウムによる細胞培養物の処理 細胞はトレオニン酸カルシウム（ＣＴ）を用いて、実施例２と同様にして、３
７℃で６０分間処理し、続いてリンゲル溶液中のアスコルビン酸（ＡＡ）を添加
し、そして３０分間連続インキュベーションして処理する。処理期間終了時に、
溶液を除去しそして１ｍｌ／ウエルの増殖培地で取り替える。

【００３２】 実施例４ 試験１（Ｅｓｔｅｒ−Ｃ^Rアスコルビン酸カルシウム＋代謝物）及び試験４（ア
スコルビン酸カルシウム＋トレオニン酸カルシウム）による細胞培養物の処理 ２４ウエルのクラスタープレートに播いた細胞培養物の未集密的細胞単層に１
／１０容量の試験実施ストック溶液を補充して、０．００６〜０．０６％（０．
２８ｍＭ〜２．８ｍＭのアスコルビン酸当量に相当する）の範囲内の最終試験１
濃度を得る。並行したウエルセットを、試験１と同じＡＡ当量を含有するＣＡ＋
ＣＴ及びＣＡ単独のストック溶液を使用して同様に処理する。対照培養物は等容
量の滅菌水で処理する。これらの組成物による定期的な処理は、新たな溶液を直
接添加して（増殖培地は取り替えないで）１〜２日間隔で繰り返す。

【００３３】 実施例５ 細胞生存及び細胞死（アポトーシス）のアッセイ 処理後の細胞生存は、ノイバウアー（Neubauer）血球計を使用して生存細胞数
を得ることによって予め定めた間隔で評価する。生存細胞は、以前に記載された
（Harakeh及びJariwalla、Am. J. Clin. Nutr. ５４：１２３１Ｓ〜１２３５Ｓ
（１９９１））ように、トリパンブルーを排除し得るものとして記録する。これ
らのデータを使用して試験溶液の濃度に対して生存細胞培養物（細胞数／ｍｌ）
をプロットして、細胞生存に対する効果を評価する。

【００３４】 実施例１に記載した試験組成物及び対照で種々の腫瘍細胞型を処理した後のア
ポトーシス誘発は、ベーリンガー・マンハイム（Boehringer-Mannheim）（イン
ジアナ州インジアナポリス）によって開発された固相酵素免疫検定法（「エリザ
（ＥＬＩＳＡ）」）を使用して評価する。このアッセイは、非処理対照の細胞質
に対して処理細胞の細胞質に現れるヒストン結合ＤＮＡコンプレックス（ヌクレ
オソームフラグメント）を特異的にスクリーニングしそして検出する。種々の処
理後の細胞質溶解物中におけるヌクレオソームフラグメントの存在とそれらの値
は、ベーリンガー・マンハイムによって供給される細胞死検出エリザキット中で
明示されている手順を使用して測定される。

【００３５】 簡単に述べると、エリザアッセイは次のようにして実施する。試験組成物で処
理した後種々の間隔で、培地を吸引し、そして溶解溶液２００〜５００μｌと共
に室温で３０分間インキュベーションして細胞膜を溶解する。細胞溶解物をエッ
ペンドルフ管に集め、そして２５００ｒｐｍで１０分間遠心して核フラクション
を分離する。細胞質フラクションを含有する上清液の分別物を使用して、マイク
ロプレートリーダー中４１０ｎｍでの光度検出によってヌクレオソームフラグメ
ントを定量する。データは次のようにして処理する：４１０ｎｍでの平均吸光度
を試験化合物の濃度に対してプロットして、各処理で測定されそして比較された
相対的アポトーシス誘発投与量と比較する。最小アポトーシス誘発投与量はアポ
トーシス（即ち、核タンパク質値）における変化を非処理対照における変化の２
倍引き起こすのに必要な投与量として定義される。最大アポトーシスは対照に対
するアポトーシスにおける最大変化倍率として定義される。

【００３６】

【表１】

【００３７】 上記表１において、「最小アポトーシス投与量」はアポトーシスにおける変化
を対照の２倍引き起こすのに必要な組成物の濃度である。「処理数」は組成物に
よる処理の総数である。「アポトーシスの最大増加倍率」は対照に対するアポト
ーシスにおける最大変化倍率であり、そして「最大投与量」は、対照と比較して
、「最大のアポトーシス倍率」を誘発する組成物の濃度である。

【００３８】 （結論） 上記した試験結果から次の結論が導かれる： 試験１の組成物で示されているミネラルアスコルベート／ビタミンＣ代謝物組
成物は、投与量依存性態様で、多様な腫瘍細胞型の選択的細胞死（アポトーシス
）を誘発する。

【００３９】 ミネラルアスコルベート／ビタミンＣ代謝物組成物（試験１の組成物で示され
ているような）はアポトーシス、即ち、細胞死亡率における最小限２倍の増加を
、ミネラルアスコルベート単独（試験２の組成物で示されているような）か又は
アスコルビン酸単独のどちらかによってこのような減少を達成するのに必要な濃
度より低い濃度（ＡＡ当量）で達成する。

【００４０】 特定の細胞型に対してミネラルアスコルベート／ビタミンＣ代謝物組成物（試
験１の組成物で示されているような）で達成可能なアポトーシスの最大値は、ミ
ネラルアスコルベート又はアスコルビン酸単独で達成可能な値より高い。

【００４１】 腫瘍細胞のアポトーシスを誘発するのに必要なミネラルアスコルベート／ビタ
ミンＣ代謝物組成物（試験１の組成物で示されているような）のＡＡ当量濃度は
正常細胞に対する濃度より低く、そして正常細胞の細胞死の規模は腫瘍細胞より
かなり小さい。

【００４２】 アスコルビン酸（ＡＡ）及び／又はトレオニン酸カルシウム（ＣＴ）による細
胞培養物の処理（実施例２で示されているような）では、それぞれの正常な細胞
対応物と比較したとき、ヘパトーマ及びメラノーマ細胞における選択的投与量依
存性細胞死（アポトーシス）がもたらされた。

【００４３】 ヘパトーマ細胞をＣＴで前処理し、続いてＡＡを適用すると、ＡＡ又はＣＴ単
独の対応する投与量より高い値の細胞アポトーシスが誘発された。

【００４４】 当該技術分野の熟練者が本発明を理解しそして実施できるような条件で本発明
を記載しており、そして本発明の現在好ましい実施態様を記載したので、次のと
おり特許を請求する。

【図面の簡単な説明】

【図１】 図１は、試験１で説明されているような、好ましい本発明の実施で採用されて
いる「ミネラルアスコルベート＋代謝物」組成物による種々の腫瘍細胞型のアポ
トーシスを説明する棒グラフである。

【図２】 図２は、試験１で説明されているような、本発明の好ましい実施で採用されて
いる「ミネラルアスコルベート＋代謝物」組成物が正常細胞より種々の腫瘍細胞
型のアポトーシスを選択することを説明する同様な棒グラフである。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 腫瘍細胞を、 （ａ）アスコルビン酸の血漿溶解性金属塩；及び （ｂ）(i)アルドン酸、及びアルドノ−ラクトン、アルドノ−ラクチド及びこ
   れらの非毒性金属塩、並びに （ｉｉ）デヒドロアスコルビン酸、トレオース、エリトレオース、４−ヒ
   ドロキシ−５−メチル−３（２Ｈ）−フラノン、３−ヒドロキシコウジ酸及び５
   −ヒドロキシマルトール、 からなる群から選択される１つ又はそれより多くのビタミンＣ代謝物、 を含んでいる組成物と接触させる工程からなることを特徴とする選択的化学療法
   。
2. 【請求項２】 薬理学的に許容可能な静脈内担体中に請求項１に記載の化学
   療法組成物を含んでいることを特徴とする組成物。