NO326995B1 - Anvendelse av plasmaloselig metalaskorbat og vitamin C metabolitter for fremstilling av en kreft-kjemoterapi blanding. - Google Patents
Anvendelse av plasmaloselig metalaskorbat og vitamin C metabolitter for fremstilling av en kreft-kjemoterapi blanding. Download PDFInfo
- Publication number
- NO326995B1 NO326995B1 NO20012027A NO20012027A NO326995B1 NO 326995 B1 NO326995 B1 NO 326995B1 NO 20012027 A NO20012027 A NO 20012027A NO 20012027 A NO20012027 A NO 20012027A NO 326995 B1 NO326995 B1 NO 326995B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- vitamin
- ascorbate
- plasma
- metabolites
- apoptosis
- Prior art date
Links
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 title claims description 130
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 title claims description 52
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 title claims description 52
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 41
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims description 23
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 title claims description 19
- 150000003700 vitamin C derivatives Chemical class 0.000 title claims description 11
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims description 9
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 title claims description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 title claims description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 title claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 229940037718 calcium threonate Drugs 0.000 claims description 19
- ZJXGOFZGZFVRHK-BALCVSAKSA-L calcium;(2r,3s)-2,3,4-trihydroxybutanoate Chemical compound [Ca+2].OC[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O ZJXGOFZGZFVRHK-BALCVSAKSA-L 0.000 claims description 19
- BLORRZQTHNGFTI-ZZMNMWMASA-L calcium-L-ascorbate Chemical compound [Ca+2].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] BLORRZQTHNGFTI-ZZMNMWMASA-L 0.000 claims description 15
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 15
- 239000011692 calcium ascorbate Substances 0.000 claims description 13
- 235000010376 calcium ascorbate Nutrition 0.000 claims description 13
- 229940047036 calcium ascorbate Drugs 0.000 claims description 13
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- SSSNQLHKSUJJTE-UHFFFAOYSA-N 5-Hydroxymaltol Chemical compound CC=1OC=C(O)C(=O)C=1O SSSNQLHKSUJJTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims description 6
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 6
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 6
- JNVNJZNYIRZKLP-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)pyran-4-one Chemical compound OCC=1OC=C(O)C(=O)C=1O JNVNJZNYIRZKLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KTKGSSUXUIUZDA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-5-methyloxolan-3-one Chemical compound CC1OCC(=O)C1O KTKGSSUXUIUZDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VJOGYMFEXBOAPD-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxymaltol Natural products OC1=C(OC=C(C1=O)C)C VJOGYMFEXBOAPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YTBSYETUWUMLBZ-QWWZWVQMSA-N D-threose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)C=O YTBSYETUWUMLBZ-QWWZWVQMSA-N 0.000 claims description 4
- SBJKKFFYIZUCET-JLAZNSOCSA-N Dehydro-L-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(=O)C1=O SBJKKFFYIZUCET-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 4
- SBJKKFFYIZUCET-UHFFFAOYSA-N Dehydroascorbic acid Natural products OCC(O)C1OC(=O)C(=O)C1=O SBJKKFFYIZUCET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000020960 dehydroascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000011615 dehydroascorbic acid Substances 0.000 claims description 4
- DLVYTANECMRFGX-UHFFFAOYSA-N norfuraneol Natural products CC1=C(O)C(=O)CO1 DLVYTANECMRFGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 2
- -1 erythreose Chemical compound 0.000 claims description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 34
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 27
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 26
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 26
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 14
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 12
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 12
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 12
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 12
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 10
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 9
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 8
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 7
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 6
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 4
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- JPIJQSOTBSSVTP-STHAYSLISA-N L-threonic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O JPIJQSOTBSSVTP-STHAYSLISA-N 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 3
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 3
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 3
- 229940022036 threonate Drugs 0.000 description 3
- MJVAVZPDRWSRRC-UHFFFAOYSA-N Menadione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C)=CC(=O)C2=C1 MJVAVZPDRWSRRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AIJULSRZWUXGPQ-UHFFFAOYSA-N Methylglyoxal Chemical compound CC(=O)C=O AIJULSRZWUXGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- SWTGJCNCBUCXSS-ISUZDFFFSA-N (2r)-3,4-dihydroxy-2-[(4s)-2-phenyl-1,3-dioxolan-4-yl]-2h-furan-5-one Chemical compound OC1=C(O)C(=O)O[C@@H]1[C@H]1OC(C=2C=CC=CC=2)OC1 SWTGJCNCBUCXSS-ISUZDFFFSA-N 0.000 description 1
- GBLMMVFQENXAFZ-NSCUHMNNSA-N (e)-4-oxopent-2-enal Chemical compound CC(=O)\C=C\C=O GBLMMVFQENXAFZ-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N Amitrole Chemical compound NC1=NC=NN1 KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 208000018240 Bone Marrow Failure disease Diseases 0.000 description 1
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- 208000003468 Ehrlich Tumor Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- 235000000069 L-ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002211 L-ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 150000000996 L-ascorbic acids Chemical class 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 108010061100 Nucleoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000011931 Nucleoproteins Human genes 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 239000008156 Ringer's lactate solution Substances 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- ZEWYCNBZMPELPF-UHFFFAOYSA-J calcium;potassium;sodium;2-hydroxypropanoic acid;sodium;tetrachloride Chemical compound [Na].[Na+].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].CC(O)C(O)=O ZEWYCNBZMPELPF-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007681 cardiovascular toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000002900 effect on cell Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000006207 intravenous dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 230000002934 lysing effect Effects 0.000 description 1
- 229960004051 menadione sodium bisulfite Drugs 0.000 description 1
- XDPFHGWVCTXHDX-UHFFFAOYSA-M menadione sodium sulfonate Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C(C)(S([O-])(=O)=O)CC(=O)C2=C1 XDPFHGWVCTXHDX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 208000011571 secondary malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 235000012711 vitamin K3 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011652 vitamin K3 Substances 0.000 description 1
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
- A61K31/375—Ascorbic acid, i.e. vitamin C; Salts thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7004—Monosaccharides having only carbon, hydrogen and oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Oppfinnelsesområde
Denne oppfinnelse vedrører anvendelse av plasmaløselig metalaskorbat og vitamin C metabolitter for fremstilling av en kreft-kjemoterapi blanding.
Bakgrunn for oppfinnelsen
Tumor-cytotoksiske kjemoterapeutiske midler induserer fortrinnsvis død (apoptose) av maligne celler. På grunn av likheter mellom normale og maligne celler som begge bæres av den samme vert, kan en kjemoterapeutisk dose som induserer apoptose av tumorceller, også være toksisk for normale celler. For å bevirke en remisjon må det tumor-cytotoksiske middel ofte presse grensene for akseptable bivirkninger. Ideelt sett bør det tumor-cytotoksiske middel være «selektivt», dvs. det bør være et stort mellomrom mellom den nedre dose som fordres for å indusere tumorcelledød, for å virke som et tumor-cytotosisk kjemoterapeutisk middel, og den høyere dose som er toksisk for pasientens normale celler.
De uheldige bivirkningene ved kjemoterapi kan være hårtap, kvalme og brekninger, kardial toksisitet og sekundære cancere. En av de vanligste toksiske bivirkningsmanifestasjoner av mange cytotoksiske midler er benmargssvikt som kan føre til immunsuppresjon og hematopoetisk dysfunksjon. Siden infeksiøse komplikasjoner er en av hoved-dødsårsakene blant kreftpasienter, vil det i høy grad være ønskelig å tilveiebringe ugiftige tumor-cytotoksiske kjemoterapeutiske blandinger og fremgangsmåter uten immunsuppressive bivirkninger.
Forbindelser som har vitamin C-aktivitet, f.eks. askorbinsyre og askorbat-derivater, er ikke immunsuppressive, men er effektive intravenøse cytotoksiske kjemoterapeutiske midler mot et stort utvalg av cancere. Riordan et al., Medical Hypotheses, 1995, 44, 207-213. Humane vev har imidlertid ikke noen vitamin C lagringsmekanisme og det metaboliseres og/eller utskilles i sin helhet. På grunn av gastrointestinale komplikasjoner er det dessuten vanskelig å etablere og opprettholde høye serumnivåer av vitamin C ved peroral administrering av askorbinsyre. Det ansees derfor i alminnelighet nødvendig å administrere askorbinsyre intravenøst for å etablere og opprettholde tilstrekkelig høye plasmanivåer til å oppnå cytotoksisitet. Det ville derfor være overordentlig fordelaktig å tilveiebringe tumor-kjemoterapeutiske blandinger som inneholder andre former av vitamin C enn askorbinsyre, og som kan administreres peroralt i tilstrekkelig høye doser til å etablere og opprettholde et tumor-cytotoksisk nivå av vitamin C i serum.
Siden imidlertid selv vitamin C kan være toksisk for normale humanceller dersom plasmakonsentrasjonen er tilstrekkelig høy, vil det også i høy grad være ønskelig å tilveiebringe selektive tumor-kjemoterapeutiske blandinger av vitamin C i orale eller intravenøse doseringsformer, som fører til tumorcelle-apoptose i lavere plasmakonsentrasjoner enn de som fordres for at askorbinsyre skal indusere tumorcelle-apoptose. Siden den tumor-cytotoksiske konsentrasjon av vitamin C administrert fra slike doseringsformer, ville være lavere, ville det være lettere å etablere og opprettholde en kjemoterapeutisk effektiv plasmakonsentrasjon i et nivå som ville ligge under vitamin C plasma-apoptosenivået for normale celler.
Teknikkens stand
Ifølge oversikt av Cameron et al., (Cancer Res., 39:663-81 (1979)) har enkelte kliniske forsøk vist betydelige økninger i overlevelsestiden til cancerpasienter som får vitamin C.
Elvin et al., (Eur. J. Cancer Clin. Oncol. 17(7):759-65 (1981)) rapporterte at addukter av askorbinsyre med aldehyder som metylglyoksal og acetylakrolein inhiberer veksten av Ehrlich asciteskarsinom i mus.
EP-A-0086544 foreslår anvendelser av ketaler og acetaler av askorbinsyre som angiogenese-inhiberende midler. (Angiogenese refererer seg til utviklings-prosessen av nye blodkar, idet proliferasjon av nye blodkar er involvert i tumorvekst).
EP-A-0148094 og US-patent 5.032.610 hevder at peroralt administrert eller intravenøst administrert 5,6-O-benzyliden-L-askorbinsyre, og salter derav, samt blandinger derav med L-askorbinsyre og salter derav, oppviser anti-cancer egen-skaper.
Samtidig administrering av 3-amino-1,2,4-triazol øker cytotoksisiteten av askorbinsyre overfor Ehrlich ascites-tumorceller, og tilsetningen av vitamin K3 (menadion-natrium-bisulfitt) synes fortrinnsvis å øke tumor-cytotoksisiteten av askorbinsyre. Benande et al., Oncology, 23:33-43 (1969).
Forskere har også tidligere vist at katalytiske konsentrasjoner av Cu<2+> øket den foretrukne toksisitet av askorbinsyre for diverse maligne melanomcellelinjer, inklusivt fire human-avledede linjer. Bram et al., Nature, 284:629-631 (1980).
Flere leukemiske, pre-leukemiske og myelom-progenitorceller som skriver seg fra humanpasienter, ble rapportert å være følsomme overfor askorbinsyre-konsentrasjoner som kan oppnås in vivo, uten noen toksisitet for normale hemato-poetiske celler. Park et al., Cancer Res., 4:1062-65 (1980); Am. J. Clin. Nutr. 54:1241S-46S (1991).
Beskrivelse av tegningene
Fig. 1 er et stolpediagram som illustrerer apoptosen av forskjellige tumorcelletyper gjennom den «mineralaskorbat pluss metabolitter» blanding som benyttes for praktisering av den foretrukne oppfinnelse, som illustrert gjennom Test 1. Fig. 2 er et lignende stolpediagram som illustrerer selektiviteten av apoptose av diverse tumorcelletyper i forhold til normale celler med den «mineralaskorbat pluss metabolitter» blanding som benyttes ved den foretrukne praktisering av oppfinnelsen, som illustrert gjennom Test 1.
Kort beskrivelse av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelse ved fremstilling av en kreft-kjemoterapi blanding av en blanding omfattende et plasmaløselig mineralaskorbat; og én eller flere vitamin C metabolitter valgt fra gruppen bestående av aldonsyrer og aldonolaktoner, aldonolaktider og ikke-toksiske metallsalter derav, og dehydroaskorbinsyre, treose, erytreose, 4-hydroksy-5-metyl-3(2H)-furanon, 3-hydroksykojisyre og 5-hydroksymaltol.
Ovennevnte blanding inkluderer omtrent 78,4 % AA ekvivalent av kalsiumaskorbat, 0,9 % TA ekvivalent av kalsiumtreonat, 10,4 % AA ekvivalent av andre AA metabolitter og resten krystallisasjonsvann.
Den kan videre omfatte en farmasøytisk akseptable intravenøs bærer. Blandingen kan videre anvendes i en dose på 12 til 15 g askorbat per dag.
Ifølge en kjemoterapeutisk metode blir tumorceller kontaktet med en blanding som omfatter et plasma-løselig mineralaskorbat og én eller flere vitamin C metabolitter valgt fra gruppen bestående av aldonsyrer, aldono-laktonene, aldonolaktider og ugiftige metallsalter av aldonsyrer, dehydroaskorbinsyre, treose, erytreose, 4-hydroksy-5-metyl-3(2H)-furanon, 3-hydroksykojisyre og 5-hydroksymaltol.
De kjemoterapeutiske blandingene som fremstilles er anvendelige ved praktisering av ovennevnte metode og omfatter komponentene av slike kjemoterapeutiske blandinger i en farmakologisk akseptabel intravenøs bærer.
Foretrukne utførelsesformer av oppfinnelsen
Komponentene i den ovenfor beskrevne kjemoterapeutiske blanding blandes ganske enkelt sammen i passende forhold. De eksakte forhold er ikke helt av-gjørende. Virksomme og optimale forhold kan bestemmes og varieres innenfor rammer som av fagmannen kan fastsettes uten urimelig eksperimentering, f.eks. ved å benytte in vitro tester, så som de nedenfor beskrevne. I henhold til den her foretrukne utførelsesform av oppfinnelsen er egnede mineralaskorbat-metabolittblandinger, som inneholder disse komponentene i passende forhold, alternativt kommersielt tilgjengelige under det registrerte varemerket ESTER-C® fra Inter-Cal Corporation, Prescott, Arizona, USA. Disse blandingene er ytterligere beskrevet i US-patent 4.822.816; 4.968.716 og 5.070.085, som herved inkorporeres ved referanse.
Den cytotoksiske effektive vitamin C plasmakonsentrasjon som de kjemoterapeutiske metodene og blandingene gir, vil variere med den bestemte tumorcelle-type som behandles og kan bestemmes ved in vitro tester, så som de nedenfor beskrevne, tester in vivo på dyr og mennesker i henhold til teknikker kjent på området.
De kjemoterapeutiske blandingene formuleres for intravenøs administrering ved å inkludere mineralaskorbatet og vitamin C-metabolittkomponenter i en farma-søytisk akseptabel intravenøs bærer, dvs. en steril, ugiftig løsning av komponentene i en bærer, formulert for å gi passende osmolalitet, pH, etc, i henhold til kjente teknikker. For eksempel er Ringers laktat en passende intravenøs bærer.
Konsentrasjonen av vitamin C i den intravenøse bærer kan varieres innenfor vide grenser for å tilpasse den de krav behandlingen krever. Når det for eksempel er ønskelig å etablere en askorbinsyre-ekvivalent plasmakonsentrasjon i området 150-200 mg/dL, er en passende dosering for en 8 timers, 100 cm<3> infusjon, 100-150 mg askorbat gitt gjennom mineralsaltet. Det kan være behov for å gjenta slike infusjoner flere ganger før den ønskede plasmakonsentrasjon nås og opprettholdes, avhengig av kapasiteten av pasientens system for askorbat-nedbrytning, eliminering eller utskilling.
Det er også mulig å benytte perorale doseringsformer som inneholder mineralaskorbat/vitamin C-metabolitt-blandingene for å opprette initiale plasmakonsentrasjoner av disse blandingene som er effektive til å indusere apoptose i enkelte tumor-former. I henhold til oppfinnerens informasjon er det ved perorale doseringer i området på ca. 12-15 g askorbat per dag, mulig å oppnå et plasmanivå (AA ekvivalent) på ca. 5 mg/dL, som er tilstrekkelig til å indusere selektiv apoptose av melanom- og hepatomceller.
Når en selektiv tumorapoptose-induserende plasmakonsentrasjon er oppnådd ved intravenøs administrering, kan dessuten denne konsentrasjon opprettholdes ved administrering av perorale doseringsformer eller ved en kombinasjon av peroral og intravenøs administrering.
EKSEMPLER
De følgende eksempler er angitt med det formål å illustrere praktiseringen av oppfinnelsen.
Flere tumorcellelinjer og tilsvarende normale ikke-maligne cellelinjer testes med henblikk på apoptose med Ester-C® (kalsiumaskorbat pluss metabolitter) i forhold til fire andre testblandinger, kalsiumaskorbat (CA) alene, kalsiumtreonat (CT) alene, kalsiumaskorbat pluss kalsiumtreonat (CA+CT) og sterilt vann (sH20).
EKSEMPEL 1
Testprosedyrer
Cellelinjene er:
Forrådsceller dyrkes i vekstmedier, som følger:
Alle kulturene holdes ved 37°C i en fuktet atmosfære med 5 % C02/95 % luft. Medier og dyrkningsreagenser er anskaffet fra Life Technologies (Gibco/BRL, Long Island, NY). FBS er anskaffet fra Hyclone Labs (Logan, UT).
Følgende testmaterialer er anskaffet fra Inter-Cal Corporation (Prescott, AZ):
Test 1 materialet inneholder ifølge laboratorieanalyse, følgende:
Askorbinsyre (vevskulturkvalitet) er anskaffet fra Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO). Kontrollblandinger består av vekstmedium, Ringers løsning eller sterilt vann, etter forholdene. <1> aldonsyrer, aldono-laktonene, aldonolaktider og ugiftige metallsalter av aldonsyrer, dehydroaskorbinsyre, treose, erytreose, 4-hydroksy-5-metyl-3(2H)-furanon, 3-hydroksykojisyre og 5-hydroksymaltol.
Alle bruksløsninger fremstilles fra stamløsninger umiddelbart før bruk. En
60 mM stamløsning av AA fremstilles i serumfritt vekstmedium og oppbevares ved -15°C. Bruksløsninger fremstilles fra stamløsninger av 10x styrke ved fortynning i vekstmedium. En 30 mM (1 g/ %) stamløsning av kalsiumtreonat fremstilles i Ringers løsning (Fay & Verlangieri, Life Sciences, 49:1377 (1991)) eller varmt sterilt vann.
Bruksløsninger fremstilles som 1x stamløsning (i Ringers løsning eller som 10x stamløsning i sH20), avhengig av behandlingens natur, dvs. kortvarig i forhold til kontinuerlig (se nedenfor).
For evaluering av Test 1 materialet fremstilles 1-1,3% stamløsning av test-materialet i varmt sterilt vann. Bruks-stamløsninger (10x styrke) fremstilles i sterilt vann umiddelbart før bruk. For sammenlignende evaluering tilberedes stam-løsningene av Test 2 og Test 4 løsningene i sterilt vann, normalisert til å inneholde AA ekvivalenter som er identiske med Test 1 stamløsningen. Disse stamløsningene oppbevares ved romtemperatur for bruk ved evalueringer.
Eksempel 2
Behandling av cellekulturer med askorbinsyre
og/eller kalsiumtreonat
0,25-1,0 x 10<5> celler av tumor-avledede eller normale levercellelinjer utsås og dyrkes i individuelle brønner i en 24-brønns plate i nærvær av økende konsentrasjoner nylig fremstillet supplement bestående av askorbinsyre (AA) eller kalsiumaskorbat (CA). Kulturene fores igjen periodevis ved tilsetninger av respektive supple-menter, med eller uten endring av medium, slik som angitt. Kontroller består av celler som får vekstmedium uten tilsatt supplement.
For behandling med kalsiumtreonat (CT), gis cellene anledning til å feste seg
ved inkubering over natten. Den påfølgende dag igangsettes treonatbehandling ved å benytte én av to protokoller. I henhold til den ene protokoll (kort eksponering) vaskes monolag som så eksponeres direkte for 1 mL/brønn av 7,5-30 mM treonat (fremstillet i Ringers løsning) for korte perioder ved 37°C, som beskrevet av Fay & Verlangieri (sitert ovenfor). Kontroller eksponeres for 1 mL/brønn av Ringers løsning alene i lignende intervaller. Etter eksponering fjernes løsningen og erstattes med vekstmedium. I henhold til den andre protokoll (kontinuerlig eksponering), tilsettes en tiendedel av volumet av treonat av 10x styrke (fremstillet i sterilt vann) til kulturmediet og inkuberingen fortsettes ved 37°C. Den samme behandling gjentas ved daglige tilsetninger av fersk bruksløsning.
Eksempel 3
Behandling av cellekulturer med askorbinsyre
pluss kalsiumtreonat
Celler behandles med kalsiumtreonat (CT), som i Eksempel 2, i 60 minutter ved 37°C, etterfulgt av tilsetning av askorbinsyre (AA) i Ringers løsning og kontinuerlig inkubering i 30 minutter. Ved slutten av behandlingsperioden fjernes løsningen og erstattes med 1 mL/brønn vekstmedium.
Eksempel 4
Behandling av cellekulturer med Test 1
(Ester-C® kalsiumaskorbat pluss metabolitter) og
Test 4 (kalsiumaskorbat pluss kalsiumtreonat)
Subkonfluente monolag av cellekulturer, utsådd i 24-brønns plater, suppleres med en tiendedels volum bruksløsning for å oppnå Test 1 sluttkonsentrasjon i området 0,006 til 0,06 % (tilsvarende 0,28 mM-2,8 mM askorbinsyre ekvivalenter). Parallelle sett av brønner behandles tilsvarende med stamløsninger av CA pluss CT og CA alene, inneholdende de samme ekvivalenter AA som Test 1. Kontrollkulturer behandles med et likeverdig volum sterilt vann. Periodisk behandling med disse blandingene gjentas med 1-2 dagers intervaller ved direkte tilsetning av ferske løsninger (uten endring av vekstmedium).
Eksempel 5
Bestemmelse av celleoverlevelse og celledød (apoptose) Celleoverlevelse etter behandling bestemmes til forutbestemte intervaller ved å ta tellinger av levende celler under bruk av et Neubauer hemocytometer. Levende celler er de som er i stand til å ekskludere trypanblått som tidligere beskrevet (Harakeh Jariwalla, Am. J. Clin. Nutr. 54:1231S-1235S (1991)). Dataene benyttes til plotting av levende cellekultur (antall celler/mL) mot konsentrasjonen av testløsninger for å evaluere effekten på celleoverlevelse.
Induksjonen av apotose etter behandling av forskjellige tumorcelletyper med testblandingene og kontroller beskrevet i Eksempel 1, evalueres ved å benytte en ELISA (enzyme-linked immunoassay) utviklet av Boehringer-Mannheim (Indianapolis, IN). Ved denne bestemmelse foretas en spesifikk screening og påvisning av histon-assosierte DNA-komplekser (nukleosomale fragmenter) som forekommer i cyto-plasmaet til behandlede celler, i forhold til de i ubehandlede kontroller. Forekomsten og nivået av nukleosomale fragmenter i cytoplasma-lysater etter forskjellige behandlinger bestemmes ved å benytte fremgangsmåten angitt i ELISA-settet for påvisning av celledød, levert av Boehringer-Mannheim.
I korte trekk foretas ELISA-bestemmelsen på følgende måte. Til forskjellige tidsrom etter behandling med testblandingen, suges mediet av og cellemembraner lyseres ved inkubering med 200-500 lyseringsløsning i 30 minutter ved romtemperatur. Cellelysatet oppsamles i et Eppendorfrør og sentrifugeres ved 2500 rpm i 10 minutter for å fraskille den nukleære fraksjon. En alikvot av supernatanten som inneholder cytoplasmafraksjonen, benyttes til å kvantifisere de nukleosomale frag-mentene ved fotometrisk påvisning ved 410 nm i en mikroplateleser. Data behandles som følger: den midlere absorbans ved 410 nm plottes mot konsentrasjonen av test-forbindelsen for å sammenligne de relative apoptose-induserende doser bestemt for hver behandling. Den minste apoptose-induserende dose defineres som den som fordres for å forårsake en 2-gangers endring av apoptose (dvs. nukleoprotein-nivå) i forhold til den ubehandlede kontroll. Maksimal apoptose er definert som det maksimale antall gangers endring i apoptose i forhold til kontroll.
I Tabell 1 ovenfor er den «minste apoptotiske dose» den konsentrasjon av blandingen som fordres for å bevirke en 2 gangers endring i apoptose i forhold til kontrollen. «Antall behandlinger» er det totale antall behandlinger med blandingen. «Maksimalt antall gangers økning av apoptose» er det maksimale antall gangers endring av apoptose i forhold til kontrollen, og «maksimal dose» er den konsentrasjon av blandingen som induserer «maksimalt antall gangers økning av apoptose» sammenlignet med kontrollen.
KONKLUSJONER
Resultatene av de ovenfor beskrevne tester fører til følgende konklusjoner: Mineralaskorbat/vitamin C metabolittblandingene illustrert ved Test 1-blandingen induserer selektiv celledød (apoptose) av diverse tumorcelletyper på en dose-avhengig måte.
Mineralaskorbat/vitamin C metabolittblandinger (som illustrert ved Test 1-blandingen) fører til apoptose, dvs. minst 2 gangers økning i celledød-rate, ved lavere konsentrasjoner (AA ekvivalent) enn det som fordres for å oppnå en slik nedgang med enten mineralaskorbat alene (som illustrert ved Test 2-blandingen) eller med askorbinsyre alene.
Det maksimale apoptosenivå som kan oppnås med mineralaskorbat/vitamin C metabolittblandinger (som illustrert ved Test 1-blandingen) overfor spesifikke celle-typer, er høyere enn hva som kan oppnås med mineralaskorbat eller askorbinsyre alene.
Den AA ekvivalente konsentrason av mineralaskorbat/vitamin C metabolittblandinger (som illustrert ved Test 1-blandingen) som fordres for å indusere apoptose i tumorceller, er lavere enn for normale celler, og graden av celledød i normale celler er betraktelig mindre enn i tumorceller.
Behandling av cellekulturer med askorbinsyre (AA) og/eller kalsiumtreonat (CT) (som illustrert i Eksempel 2) førte til selektiv doseavhengig celledød (apoptose) i hepatom- og melanomceller sammenlignet med deres respektive normale cellulære motstykker.
Forbehandling av hepatomceller med CT etterfulgt av tilførsel av AA induserte høyere grad av cellulær apoptose enn tilsvarende dose av AA eller CT alene.
Claims (4)
1. Anvendelse ved fremstilling av en kreft-kjemoterapi blanding av en blanding omfattende: (a) et plasmaløselig mineralaskorbat; og (b) én eller flere vitamin C metabolitter valgt fra gruppen bestående av (i) aldonsyrer og aldonolaktoner,
aldonolaktider og ikke-toksiske metallsalter derav, og (ii) dehydroaskorbinsyre, treose, erytreose, 4-hydroksy-5-metyl-3(2H)-furanon, 3-hydroksykojisyre og 5-hydroksymaltol.
2. Anvendelse i følge krav 1, hvor blandingen omfatter omtrent 78,4 % AA ekvivalent av kalsiumaskorbat, 0,9 % TA ekvivalent av kalsiumtreonat, 10,4 % AA ekvivalent av andre AA metabolitter og resten krystallisasjonsvann.
3. Anvendelse i følge krav 1 eller 2, omfattende en farmasøytisk akseptabel intravenøs bærer.
4. Anvendelse i følge krav 1, 2 eller 3, idet blandingen er for anvendelse i en dose på 12 til 15 g askorbat per dag.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/US1999/019449 WO2001015692A1 (en) | 1999-08-30 | 1999-08-30 | Methods and compositions for selective cancer chemotherapy |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20012027D0 NO20012027D0 (no) | 2001-04-25 |
| NO20012027L NO20012027L (no) | 2001-06-20 |
| NO326995B1 true NO326995B1 (no) | 2009-03-30 |
Family
ID=22273462
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20012027A NO326995B1 (no) | 1999-08-30 | 2001-04-25 | Anvendelse av plasmaloselig metalaskorbat og vitamin C metabolitter for fremstilling av en kreft-kjemoterapi blanding. |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040092549A1 (no) |
| EP (1) | EP1124550B9 (no) |
| JP (1) | JP2003508437A (no) |
| CN (1) | CN1165301C (no) |
| AT (1) | ATE401071T1 (no) |
| AU (1) | AU783283B2 (no) |
| CA (1) | CA2348565A1 (no) |
| CY (1) | CY1108293T1 (no) |
| DE (1) | DE69939123D1 (no) |
| DK (1) | DK1124550T3 (no) |
| ES (1) | ES2310941T3 (no) |
| NO (1) | NO326995B1 (no) |
| NZ (1) | NZ511396A (no) |
| PT (1) | PT1124550E (no) |
| TW (1) | TWI245643B (no) |
| WO (1) | WO2001015692A1 (no) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2001280448B8 (en) * | 1998-01-05 | 2008-05-29 | The Ester C Company | Vitamin C Compositions |
| US6878744B2 (en) * | 1999-02-05 | 2005-04-12 | Oxycal Laboratories, Inc. | Vitamin C compositions |
| EP1282416A2 (en) * | 2000-05-19 | 2003-02-12 | Progenics Pharmaceuticals, Inc. | Dehydroascorbic acid formulations and uses thereof |
| US6468980B1 (en) * | 2000-09-01 | 2002-10-22 | Oxycal Laboratories, Inc. | Methods and compositions for potentiating cancer chemotherapeutic agents |
| EP2859894A1 (en) * | 2001-06-26 | 2015-04-15 | The Ester C Company | Vitamin C compositions |
| GB0212405D0 (en) * | 2002-05-29 | 2002-07-10 | Insignion Holdings Ltd | Composition and its therapeutic use |
| CN101506679B (zh) * | 2006-08-18 | 2013-03-06 | 通用电气医疗集团股份有限公司 | 细胞死亡的13c-mr成像或波谱分析 |
| WO2010043029A1 (en) * | 2008-10-15 | 2010-04-22 | Xingnong Wang | Use of tetrose to inhibit cancer and to increase cell viability |
| WO2014070769A1 (en) | 2012-10-29 | 2014-05-08 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Methods and compositions for treating mucosal tissue disorders |
| US20210283095A1 (en) * | 2020-03-11 | 2021-09-16 | Harold E. Siess | Detection and Treatment of Viral Diseases and Cancer |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4822816A (en) * | 1987-04-10 | 1989-04-18 | Oxycal Laboratories, Inc. | Compositions and methods for administering vitamin C |
| GB2208798B (en) * | 1987-07-20 | 1991-06-05 | Norsk Hydro As | Anti-cancer agent comprising l-ascorbic acid and o-benzylidene-l-ascorbic acid or deuterated derivative |
| WO1990012571A1 (en) * | 1989-04-07 | 1990-11-01 | Oxycal Laboratories, Inc. | Compositions and methods for administering vitamin c |
| WO1990003167A1 (en) * | 1988-09-19 | 1990-04-05 | Oxycal Laboratories, Inc. | Compositions and methods for administering therapeutically active compounds |
| US5626883A (en) * | 1994-04-15 | 1997-05-06 | Metagenics, Inc. | Ascorbic acid compositions providing enhanced human immune system activity |
| KR100266373B1 (ko) * | 1997-01-06 | 2000-09-15 | 더블유. 유 병 | 김치의 제조방법 |
| PT982990E (pt) * | 1998-02-06 | 2007-01-31 | Ester C Company | Composições líquidas estáveis de ascorbato de cálcio e métodos de preparação e utilização |
-
1999
- 1999-08-30 WO PCT/US1999/019449 patent/WO2001015692A1/en active IP Right Grant
- 1999-08-30 DE DE69939123T patent/DE69939123D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-30 EP EP99945197A patent/EP1124550B9/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-30 NZ NZ511396A patent/NZ511396A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-08-30 AU AU57853/99A patent/AU783283B2/en not_active Ceased
- 1999-08-30 PT PT99945197T patent/PT1124550E/pt unknown
- 1999-08-30 CA CA002348565A patent/CA2348565A1/en not_active Abandoned
- 1999-08-30 AT AT99945197T patent/ATE401071T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-08-30 ES ES99945197T patent/ES2310941T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-30 JP JP2001519906A patent/JP2003508437A/ja not_active Ceased
- 1999-08-30 DK DK99945197T patent/DK1124550T3/da active
- 1999-08-30 US US09/830,912 patent/US20040092549A1/en not_active Abandoned
- 1999-08-30 CN CNB998139181A patent/CN1165301C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-23 TW TW088116389A patent/TWI245643B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-04-25 NO NO20012027A patent/NO326995B1/no not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-08-25 CY CY20081100910T patent/CY1108293T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ511396A (en) | 2003-08-29 |
| CN1329489A (zh) | 2002-01-02 |
| NO20012027L (no) | 2001-06-20 |
| AU783283B2 (en) | 2005-10-13 |
| TWI245643B (en) | 2005-12-21 |
| AU5785399A (en) | 2001-03-26 |
| DE69939123D1 (de) | 2008-08-28 |
| EP1124550A1 (en) | 2001-08-22 |
| ATE401071T1 (de) | 2008-08-15 |
| JP2003508437A (ja) | 2003-03-04 |
| WO2001015692A1 (en) | 2001-03-08 |
| EP1124550B1 (en) | 2008-07-16 |
| CN1165301C (zh) | 2004-09-08 |
| CA2348565A1 (en) | 2001-03-08 |
| EP1124550A4 (en) | 2002-08-21 |
| DK1124550T3 (da) | 2008-11-17 |
| EP1124550B9 (en) | 2008-11-05 |
| NO20012027D0 (no) | 2001-04-25 |
| PT1124550E (pt) | 2008-08-29 |
| CY1108293T1 (el) | 2014-02-12 |
| US20040092549A1 (en) | 2004-05-13 |
| WO2001015692A8 (en) | 2001-10-11 |
| ES2310941T3 (es) | 2009-01-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Ranelletti et al. | Growth‐inhibitory effect of quercetin and presence of type‐II estrogen‐binding sites in human colon‐cancer cell lines and primary colorectal tumors | |
| Scambia et al. | Inhibitory effect of quercetin on primary ovarian and endometrial cancers and synergistic activity with cis-diamminedichloroplatinum (II) | |
| Sieber et al. | Carcinogenic and other adverse effects of procarbazine in nonhuman primates | |
| CN1383381A (zh) | 一种含有五羟黄酮衍生物活性成分的骨质疏松症治疗剂 | |
| NO326995B1 (no) | Anvendelse av plasmaloselig metalaskorbat og vitamin C metabolitter for fremstilling av en kreft-kjemoterapi blanding. | |
| Capasso et al. | Bicarbonate transport along the loop of Henle. I. Microperfusion studies of load and inhibitor sensitivity. | |
| Hedlund et al. | Prostatic fluid concentrations of isoflavonoids in soy consumers are sufficient to inhibit growth of benign and malignant prostatic epithelial cells in vitro | |
| Hess et al. | Effect of adrenergic blocking agents on the calcium pump of the fragmented cardiac sarcoplasmic reticulum | |
| Gadgil et al. | Effect of Activated Charcoal on the Pharmacokinetics of High-Dose Methotrexate¹, 2 | |
| EP4110045A1 (en) | Cannabinoid compositions | |
| Chen et al. | E35 ablates acute leukemia stem and progenitor cells in vitro and in vivo | |
| Yoshida et al. | Theophylline and cisplatin synergize in down regulation of BCL-2 induction of apoptosis in human granulosa cells transformed by a mutated p53 (p53 val135) and Ha-ras oncogene. | |
| Csonka et al. | Effect of thioridazine stereoisomers on the drug accumulation of mouse lymphoma and human prostate cancer cell lines in vitro | |
| EP1932527A1 (en) | The use of phthalide derivatives | |
| ElGendy et al. | The Role of Erythropoietin, Vitamin C and L-NAME in Carboplatin-Induced Hematological and Renal Dysfunctions | |
| US20070117864A1 (en) | Composition for preventing and treating hepatoma | |
| WO2021208080A1 (zh) | 鱼针草内酯抗新型冠状病毒的用途 | |
| EP3188726B1 (en) | Pharmaceutical compounds | |
| WO2022191724A1 (en) | Composition of the phytocompounds intended to enhance cytotoxic activity in the treatment of acute lymphoblastic leukemia | |
| Morikawa et al. | Growth arrest and apoptosis induced by quercetin is not linked to adipogenic conversion of human preadipocytes | |
| JP2015527988A (ja) | 異常な脂質生合成シグナル伝達を有するがんを処置するための組成物および方法 | |
| MXPA01004312A (en) | Methods and compositions for selective cancer chemotherapy | |
| Bairy et al. | Evaluation of intraperitoneal vincristine in malignant peritoneal effusion | |
| Lina et al. | A thirteen week dietary toxicity study with 7-hydroxymatairesinol potassium acetate (HMRlignan) in rats | |
| CN114010791B (zh) | MyD88-IFNγR1二聚体作为靶点在制备预防结肠癌的药物中的应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |