JP2003506065A - 置換された３−フェニル−プロパン酸エステル及び置換された３−フェニル−プロパン酸の調製の方法 - Google Patents

置換された３−フェニル−プロパン酸エステル及び置換された３−フェニル−プロパン酸の調製の方法

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JP2003506065A JP2001515321A JP2001515321A JP2003506065A JP 2003506065 A JP2003506065 A JP 2003506065A JP 2001515321 A JP2001515321 A JP 2001515321A JP 2001515321 A JP2001515321 A JP 2001515321A JP 2003506065 A JP2003506065 A JP 2003506065A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、高められた鏡像異性体純度を有する、エステル（II）及び酸（III）、又は２種の異なったエステル（V）及び（VI）を得るために、他よりも高い割合で、式（I）又は（ＩＩ）のラセミ体又は鏡像異性体的に富化されたエステルの２種の鏡像異性体形の1つの酵素による加水分解又はエステル交換、及び高められた鏡像異性体純度を有する、エステル（IX）及び酸（VIII）を得るために、ラセミ体又は鏡像異性体的に富化された酸（VII）の酵素によるエステル化工程を含んで成る方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の分野： 本発明は、３−フェニル−プロパン酸及び置換された３−フェニル−プロパン
酸の光学的に富化された置換エステルの調製のための新規方法に関する。
【０００２】 発明の背景： Yasuo Katoなどは、細菌コリネバクテリウム・エクイ（Corynebucterium equi
）の増殖細胞と共にα−ベンジルオキシカルボン酸エステルのインキュベーショ
ンが、不斉加水分解を通してキラルエステルを付与することを示している（Tetr
ahedron Letters, Vol. 28, No. 12, 1303-1306, 1987）。
【０００３】 日本特許出願第61−208680号は、コリネバクテリウム属に属する細胞の使用に
よる光学的活性のα−ヒドロキシカルボン酸誘導体の生成方法を記載する。この
特許出願においては、24〜65時間の振盪培養の間、培養溶液（微生物が増殖でき
る）においてラセミエステル（2g/ｌ）を転換する方法が記載されている。 しかしながら、K. Faber, “Biotransformations in Organic Chemistry”, 4 th ED., Springer Veriag 1999, p. 10 によれば、増殖細胞培養物の用法は、多
くの欠点−対−単離された酵素、例えばより困難な工程制御、化学プラントにお
ける多量のバイオマスの取り扱い、及び副生成物形成を伴なう。
【０００４】 日本特許出願第63−107536号は、光学的活性の２−ヒドロキシカルボン酸及び
エステルの生成のためへの少数のリパーゼの使用を記載する。 Jean−Marc Riccaなどは、有機溶媒に懸濁されたα−キモトリプシンがL−ア
ミノ酸誘導体の加水分解に関して立体選択的であるが、しかし立体選択性は、α
−ヒドロキシエステルが基質として使用される場合、観察されなかった（J. Che
m. Soc. Perkin Trans., Vol. 1, 1225-1233, 1993）。
【０００５】 David Haigh などは、メチル３−［４−［２−［N−（ベンズオキサゾリル）
−N−メチルアミノ］エトキシ］−フェニル］−２−メトキシプロパノエートの
リゾパス・デレマル リパーゼ触媒された加水分解が（R）−（＋）及び（S）−
（−）異性体を、84％以上の立体異性体で付与することを示している（Bioorgan
ic and Medical Chemistry Vol. 7, 821-830, 1999）。 しかしながら、（S）−酸についての光学的純度を達成するためには、二重酵
素分解が必要であった。（S）−酸は、初期酵素加水分解から単離され、再エス
テル化され、そして酵素的に再加水分解された。
【０００６】 Collins Sheldrake Crosby (Chirality in Industry, 1992 Section 1.3.1)
により記載されるように、最少の材料を処理することは、大規模生成のために大
きな利点を有する。これを行うためには、キラル精製が合成路においてできるだ
け早く行われる必要がある。これは、Haightの文献にみられることとは反対であ
るが、しかし本出願に記載される方法と調和している。例えば、環境原価（廃棄
物がほとんど生成されない）、操作原価及び材料原価のような全体の処理原価は
、キラル分解が本発明に関して見られるような合成において早く行われる工程に
おいて一般的に低い。
【０００７】 β−アリール−α−オキシ置換されたアルキルカルボン酸が低脂血症及び抗高
血糖症に使用されることが最近示されている（WO99/19313号）。それらの化合物
の合成は、薬理学的活性を示す化合物の純粋な鏡像異性体形を達成するために、
いくつかの段階を包含する。WO00/26200号は、光学的に富化されたβ−アリール
−α−オキシ置換されたアルキルカルボン酸、及びWO99/19313号に言及される化
合物に関連するエステルの合成を開示する。
【０００８】 従って、本発明の目的は、大規模製造に適合でき、良好な収率及び高い純度を
提供し、そして例えば環境原価（廃棄物がほとんど生成されない）としての製造
の原価を低める、３−フェニルプロパン酸及び置換された３−フェニル−プロパ
ン酸の光学的に富化された置換エステルの調製のための酵素分解段階を包含する
新規方法を提供する。
【０００９】 発明の記載： 本発明は、高められた鏡像異性体純度を有する、エステル（II）及び酸（III
）、又は２種の異なった、異なったR基を有するエステル（V）及び（VI）を得る
ために、他よりも高い割合で、式I又はIVのラセミ体又は鏡像異性体的に富化さ
れたエステルの２種の鏡像異性体形の1つの酵素による加水分解又はエステル交
換、及び高められた鏡像異性体純度を有する、エステル（IX）及び酸（VIII）を
得るために、ラセミ体又は鏡像異性体的に富化された酸（VII）の酵素によるエ
ステル化工程を含んで成る方法に関する。
【００１０】 前記方法は、WO99/19313号及びHaighなど. (Bioorganic and Medicinal Chemi
stry Vol. 7, 821-830, 1999) に記載されている化合物のように、Peroxisome P
roliferator-Activated Receptors (PPAR) で活性的な化合物の調製のための重
要な構築ブロックを合成するために使用され得る。 本発明の方法は、次の３種のタイプの反応スキームに分けられ得る： 工程１：
【００１１】
【化４】
【００１２】 ２種のラセミ体又は鏡像異性体的に富化された（I）の１つが、高められた鏡
像異性体純度を有する、酸（III）及びエステル（II）の生成物混合物を得るた
めに、酵素により、溶媒中において他よりも高い割合で加水分解され、ここでR1 はそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC1-30−アルキル、C2-30−アルケニル、C2-30
−アルキニル、C4-30−アルケニニルとして定義され、それらの個々はハロゲン
、-CF3, -CN, -OH, -SH, -COOH, C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、-SCF 3 , -OCF3, -CONH2, -CSNH2, Z, -NRXRY (ここで、X及びYは独立して、水素又はC 1-6 −アルキルとして定義される) から選択された１又は複数の置換基により任
意に置換され、又はR1は任意には、フェニル又はフェノキシにより置換され、こ
こでフェニル又はフェノキシはハロゲン、-OH, -SH, -COOH, -NRXRY -CF3, -CN,
C1-4−アルキル、C1-4−アルコキシ、C1-4−アルキルチオ、-SCF3、-OCF3, -CO
NH2又は-CSNH2から選択された１又は複数の置換基により任意に置換され；そし
て
【００１３】 R4はそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC1-10アルキル、C2-10−アルケルニ、C2-1 0 −アルキニル、C4-10−アルケニニルであり、それらの個々はハロゲン、-CF3,
-CN, -OH, -SH, -COOH, C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、-SCF3, -OCF3 , -CONH2, -CSNH2, Z, -NRXRY (ここで、X及びYは独立して、水素又はC1-6−ア
ルキルとして定義される) から選択された１又は複数の置換基により任意に置換
され、又はR1は任意には、フェニル又はフェノキシにより置換され、ここでフェ
ニル又はフェノキシはハロゲン、-OH, -SH, -COOH, -NRXRY -CF3, -CN, C1-4−
アルキル、C1-4−アルコキシ、C1-4−アルキルチオ、-SCF3、-OCF3, -CONH2又は
-CSNH2から選択された１又は複数の置換基により任意に置換され；そして
【００１４】 Zは５又は６員の複素環式基であり、前記複素環式基は、ハロゲン、-OH, -SH,
-COOH, -NRXRY ，-CF3, -CN, C1-4−アルキル、C1-4−アルコキシ、C1-4−アル
キルチオ、-SCF3、-OCF3, -CONH2又は-CSNH2、フェニル、ベンジル又はチエニル
から選択された１又は複数の置換基により、炭素又は窒素原子で任意に置換され
、又は酸素原子と共に前記複素環式基における炭素原子はカルボニル基を形成し
、又は前記複素環式基はフェニル基により任意に融合される。 適用される酵素に依存して、次の生成物混合物が形成される：光学的に富化さ
れたR(II)及びS(III)、又は光学的に富化されたS(II)及びR(III)。
【００１５】 下記工程２：
【化５】
【００１６】 ２種のラセミ体又は鏡像異性体的に富化された（IV）の１つが、高められた鏡
像異性体純度を有する、２種の異なったエステル（V）及び（VI）の生成物混合
物を得るために、酵素により、適切なアルコールを含む溶媒中において他よりも
高い割合でエステル交換され、ここでR1はそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC1-30
−アルキル、C2-30−アルケニル、C2-30−アルキニル、C4-30−アルケニニルと
して定義され、それらの個々はハロゲン、-CF3, -CN, -OH, -SH, -COOH, C1-6−
アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、-SCF3, -OCF3, -CONH2, -CSNH2, Z, -NRXRY
(ここで、X及びYは独立して、水素又はC1-6−アルキルとして定義される) から
選択された１又は複数の置換基により任意に置換され、又はR1は任意には、フェ
ニル又はフェノキシにより置換され、ここでフェニル又はフェノキシはハロゲン
、-OH, -SH, -COOH, -NRXRY -CF3, -CN, C1-4−アルキル、C1-4−アルコキシ、C 1-4 −アルキルチオ、-SCF3、-OCF3, -CONH2又は-CSNH2から選択された１又は複
数の置換基により任意に置換され、そして
【００１７】 R2は、R1として定義され、但し、R2は出発材料において実際のR1とは異なり；
そして R4はそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC1-10アルキル、C2-10−アルケルニ、C2-1 0 −アルキニル、C4-10−アルケニニルであり、それらの個々はハロゲン、-CF3,
-CN, -OH, -SH, -COOH, C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、-SCF3, -OCF3 , -CONH2, -CSNH2, Z, -NRXRY (ここで、X及びYは独立して、水素又はC1-6−ア
ルキルとして定義される) から選択された１又は複数の置換基により任意に置換
され、又はR1は任意には、フェニル又はフェノキシにより置換され、ここでフェ
ニル又はフェノキシはハロゲン、-OH, -SH, -COOH, -NRXRY ，-CF3, -CN, C1-4
−アルキル、C1-4−アルコキシ、C1-4−アルキルチオ、-SCF3、-OCF3, -CONH2又
は-CSNH2から選択された１又は複数の置換基により任意に置換され；そして
【００１８】 Zは５又は６員の複素環式基であり、前記複素環式基は、ハロゲン、-OH, -SH,
-COOH, -NRXRY -CF3, -CN, C1-4−アルキル、C1-4−アルコキシ、C1-4−アルキ
ルチオ、-SCF3、-OCF3, -CONH2又は-CSNH2、フェニル、ベンジル又はチエニルか
ら選択された１又は複数の置換基により、炭素又は窒素原子で任意に置換され、
又は酸素原子と共に前記複素環式基における炭素原子はカルボニル基を形成し、
又は前記複素環式基はフェニル基により任意に融合される。
【００１９】 適用される酵素に依存して、次の生成物混合物が形成される：富化されたR(V)
及びS(VI)、又は富化されたS(V)及びR(VI)。好ましくは、前記２種のエステルは
、出発材料（IV）を水において可溶性にするR1及び生成物（VI）を水混和性でな
い有機溶媒において可溶性にするR2において異なり、その結果、それらのエステ
ルは抽出により容易に分離され得る。
【００２０】 下記工程３：
【化６】
【００２１】 ２種のラセミ体又は鏡像異性体的に富化された（VII）の１つが、高められた
鏡像異性体純度を有する、酸（VIII）及びエステル（IX）の生成物混合物を得る
ために、酵素により、適切なアルコールを含む溶媒中において他よりも高い割合
でエステル化され、ここでR3はそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC1-30−アルキル
、C2-30−アルケニル、C2-30−アルキニル、C4-30−アルケニニルとして定義さ
れ、それらの個々はハロゲン、-CF3, -CN, -OH, -SH, -COOH, C1-6−アルコキシ
、C1-6−アルキルチオ、-SCF3, -OCF3, -CONH2, -CSNH2, Z, -NRXRY (ここで、X
及びYは独立して、水素又はC1-6−アルキルとして定義される) から選択された
１又は複数の置換基により任意に置換され、又はR3は任意には、フェニル又はフ
ェノキシにより置換され、ここでフェニル又はフェノキシはハロゲン、-OH, -SH
, -COOH, -NRXRY -CF3, -CN, C1-4−アルキル、C1-4−アルコキシ、C1-4−アル
キルチオ、-SCF3、-OCF3, -CONH2又は-CSNH2から選択された１又は複数の置換基
により任意に置換され；
【００２２】 そしてR4はそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC1-10アルキル、C2-10−アルケルニ
、C2-10−アルキニル、C4-10−アルケニニルであり、それらの個々はハロゲン、
-CF3, -CN, -OH, -SH, -COOH, C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、-SCF3,
-OCF3, -CONH2, -CSNH2, Z, -NRXRY (ここで、X及びYは独立して、水素又はC1- 6 −アルキルとして定義される) から選択された１又は複数の置換基により任意
に置換され、又はR1は任意には、フェニル又はフェノキシにより置換され、ここ
でフェニル又はフェノキシはハロゲン、-OH, -SH, -COOH, -NRXRY -CF3, -CN, C 1-4 −アルキル、C1-4−アルコキシ、C1-4−アルキルチオ、-SCF3、-OCF3, -CONH 2 又は-CSNH2から選択された１又は複数の置換基により任意に置換され；そして
【００２３】 Zは５又は６員の複素環式基であり、前記複素環式基は、ハロゲン、-OH, -SH,
-COOH, -NRXRY ，-CF3, -CN, C1-4−アルキル、C1-4−アルコキシ、C1-4−アル
キルチオ、-SCF3、-OCF3, -CONH2又は-CSNH2、フェニル、ベンジル又はチエニル
から選択された１又は複数の置換基により、炭素又は窒素原子で任意に置換され
、又は酸素原子と共に前記複素環式基における炭素原子はカルボニル基を形成し
、又は前記複素環式基はフェニル基により任意に融合される。
【００２４】 適用される酵素に依存して、次の生成物混合物が形成される：富化されたR(VI
II)及びS(IX)、又は富化されたS(VIII)及びR(IX)。好ましくは、前記２種のエス
テルは、抽出により容易に分離され得る。 工程１、２及び３は、鏡像異性体純度を増強するために組み合わされ得る。鏡
像異性体的に富化されたIIIは、工程３において出発材料VIIとして使用され得；
鏡像異性体的に富化されたII又はIXは工程２において出発材料IVとして使用され
得；鏡像異性体的に富化されたV、VI及びIXは工程１において出発材料Iとして使
用され得る。
【００２５】 用語“C1-n’−アルキル”（ここで、n’は２〜30である）とは、本明細書に
おいて使用される場合、単独で又は組合して、線状又は枝分かれ又は環状形状の
いずれかで、企画された長さのそれらのアルキル基を包含することを意味し、例
えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ
ヘプチル、シクロオクチル及び同様のものを表す。典型的なC1-30−アルキル基
は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-
ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ル、シクロオクチル及び同様のモノを包含するが、但しそれらだけには限定され
ない。
【００２６】 用語“C2-n’−アルケニル”（ここで、n’は３〜30である）とは、本明細書
において使用され得る場合、２〜特定数の炭素原子及び少なくとも１つの二重結
合を有するオレフィン性不飽和の枝分かれ鎖又は直鎖の基を表す。そのような基
の例は、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、アリル、イソプロペニル、
１，３−ブタジェニル、１−ブテニル、ヘキセニル、ペンテニル及び同様のもの
を包含するが、但し、それらだけには限定されない。
【００２７】 用語“C2-n’−アルキニル”（n’は３〜30である）とは、本明細書において
使用される場合、２〜得定数の炭素原子及び少なくとも1つの三重結合を有する
不飽和の枝分かれ鎖又は直鎖の基を表す。そのような基の例は、１−プロピニル
、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチ
ニル及び同様のものを表す。 用語“C4-n’−アルケニニル”（n’は５−30である）とは、本明細書におい
て使用される場合、４〜特定数の炭素原子及び少なくとも1つのニ重結合及び少
なくとも1つの三重結合の両者を有する不飽和の枝分かれ鎖又は直鎖の基を表す
。そのような基の例は、１−ペンテン−４−イン、３−ペンテン−１−イン、１
，３−ヘキサジエン−５−イン及び同様のものを包含するが、但しそれらだけに
は限定されない。
【００２８】 用語“C1-8−アルコキシ”とは、本明細書において使用される場合、単独で又
は組合して、エーテル酸素からのその遊離原子価結合を有するエーテル酸素を通
して結合される線状又は枝分かれ又は環状形状のいずれかでの企画された長さの
C1-6−アルキル基を包含することを意味する。線状アルコキシ基の例は、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ及び同様のもの
を包含する。枝分かれアルコキシの例は、イソプロポキシ、sec−ブトキシ、ter
t−ブトキシ、イソペントキシ、イソヘキソキシ及び同様のものを包含する。環
状アルコキシの例は、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペン
チルオキシ、シクロヘキシルオキシ及び同様のものである。
【００２９】 用語“C1-6−アルキルチオ”とは、本明細書において使用される場合、単独で
又は組合して、硫黄原子からのその遊離原子価結合を有する二価の硫黄原子を通
して結合され、そして１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は枝分かれ鎖又は環状
の一価の置換基を言及し、そしてメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチ
ルチオ、ペンチルチオ及び同様のものを表す。環状アルキルチオの例は、シクロ
プロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ及
び同様のものである。
【００３０】 本明細書において使用される場合、用語“５又は６員の複素環式基”とは、１
〜４個のN, O又はS原子又はその組み合わせを含む基を意味し、この複素環式基
は、炭素原子又は窒素原子で、ハロゲン、-OH, -CF3, -CN, C1-4−アルキル、C1 -4 −アルコキシ、C1-4−アルキルチオ、-SCF3, -OCF3, -CONH2, -CSNH2, フェニ
ル、ベンジル又はチエニルにより任意に置換され、又は酸素原子と共に複素環式
基における炭素原子はカルボニル基を形成し、又は複素環式基は任意には、フェ
ニル基により融合される。
【００３１】 用語“５又は６員の複素環式基”とは、１つのヘテロ原子を有する５員の複素
環式化合物（例えば、チオフェン、ピロール、フラン）；１，２又は１，３位置
に２個のヘテロ原子を有する５員の複素環式化合物（例えば、オキサゾール、ピ
ラゾール、イミダゾール、チアゾール、プリン）；３個のヘテロ原子を有する５
員の複素環式化合物（例えば、トリアゾール、チアジアゾール）；４個のヘテロ
原子を有する５員の複素環式化合物；1つのヘテロ原子を有する６員の複素環式
化合物（例えば、ピリジン、キノリン、イソキノリン、フェナンチリジン、シク
ロペプタ［ｂ］ピリジン）；２個のヘテロ原子を有する６員の複素環式化合物（
例えば、ピリダジン、シンノリン、ブタラジン、ピラジン、ピリジン、キナゾリ
ン）；３個のヘテロ原子を有する６員の複素環式化合物（例えば、１，３，５−
トリアジン）；及び４個のヘテロ原子を有する６員の複素環式化合物を言及する
が、但しそれらだけには限定されない。
【００３２】 本発明においては、用語“プロテアーゼ”とは、ヒドロラーゼ、ペプチダーゼ
、プロテイナーゼ、又はEC3.4−3.11に包含されるようなタンパク質分解活性及
びそのいずれかの変性（その変性は、酵素の活性を保持している）を有する酵素
を意味する。プロテアーゼ活性を有する酵素は、微生物の使用を包含する手段に
より又は組換え手段により誘導され得る。
【００３３】 本発明の適切なプロテアーゼは、動物、植物又は微生物起源のそれらのプロテ
アーゼを包含する。化学的に修飾された又はタンパク質構築された変異体が包含
される。プロテアーゼは、セリンプロテアーゼ又はメタロプロテアーゼ、例えば
アルカリ微生物プロテアーゼ、又はトリプシン−様プロテアーゼであり得る。ア
ルカリプロテアーゼの例は、スブチリシン、特にバチルスに由来するそれらのも
の、例えばスブチリシン Novo, スブチリシン Carlsberg, スブチリシン309、
スブチリシン147及びスブチリシン168である（WO89/06279号に記載される）。ト
リプシン−様プロテアーゼの例は、トリプシン（例えば、ブタ又はウシ起源の）
及びWO89/06270号及びWO94/25583号に記載されるフサリウム プロテアーゼであ
る。
【００３４】 有用なプロテアーゼの他の例は、WO92/19729号、WO98/20115号、WO98/20116号
及びWO98/34946号に記載される変異体、特に次の位置の１又は複数の位置で置換
を有する変異体である：27, 36, 57, 76, 87, 97, 101, 104, 120, 123, 167, 1
70, 194, 206, 218, 222, 224, 235及び274。 特定の市販の及び有用なプロテアーゼ酵素は、Alcalase（商標）, Savinase（
商標）, Primase（商標）, Duralase（商標）, Esperase（商標）, Kannase (No
vo Nordisk A/S), Maxatase（商標）, Maxacal（商標）, Maxapem（商標）, Pro
perase（商標）, Purafect（商標）, Purafect Oxp（商標）, FN2TM 及び FN3TM を包含する（Genencor International Inc.）。
【００３５】 本明細書においては、用語“リパーゼ”とは、いずれかのヒドロラーゼ、又は
EC3,1,1-3.1.7に包含されるような脂肪分解活性及びいずれかのその変性（その
変性は酵素の活性を保持している）を有する酵素を意味する。リパーゼ活性を有
する酵素は、微生物の使用を包含する手段により又は組換えにより誘導され得る
。本発明の親脂肪分解酵素は、原核生物、特に細菌酵素、例えばシュードモナス
からの酵素であり得る。
【００３６】 例えばシュードモナス リパーゼ、例えばP. セパシア（アメリカ特許第5,290
,694号、pdb file 10IL）、P. グルマエ（N. Frenken など．，(1992)、Appl. E
nvir. Microbiol. 58: 3787-3791, pdb file 1TAH and 1QGE）、P.シュードアル
カリゲネス（ヨーロッパ特許第334462号）及びシュードモナスsp. 株SD705（RER
M BP-4772）(WO95/06720号、ヨーロッパ特許第721981号、WO96/27002号、ヨーロ
ッパ特許第812910号)からの酵素であり得る。P.グルマエ リパーゼ配列は、クロ
モバクテリウム・ビスコサムのアミノ酸と同一である（デンマーク特許第390812
1A1号）。他の例は、例えばシュードモナス、例えばP.メンドシナ（アメリカ特
許第5,389,536号）又はP.プチダ（WO88/09367号）からの細菌クリナーゼである
。
【００３７】 他方では、親脂肪分解酵素は、真核生物、例えば菌類脂肪分解酵素、例えばヒ
ューミコラ科及びヅイゴミセテス科の脂肪分解酵素、及び菌類クチナーゼであり
得る。 脂肪分解酵素のヒューミコラ科は、H.ラヌギノサ株DSM4109からのリパーゼ及
び前記リパーゼと50％以上の相同性を有するリパーゼから成る。H.ラヌギノサ（
サーモミセス・ラヌギノサス）からのリパーゼは、ヨーロッパ特許第258068号及
び第305216号に記載されており、そしてアメリカ特許第5,869,438号の配列番号
２の位置１−269に示されるアミノ酸配列を有する。
【００３８】 ヒューミコラ科はまた、次の脂肪分解酵素も包含する：ペニシリウム・カメン
ベルチ（Penicillium camembertii）からのリパーゼ（P25234）、フサリウム・
オキシスポラムからのリパーゼ/ホスホリパーゼ（ヨーロッパ特許第130064号、W
O98/26057号）、F.ヘテロスポラムからのリパーゼ（R87979）、アスペルギラス
・フォエチダス（Aspergillus foefidus）からのリゾホスホリパーゼ（W33009）
、A.オリザエからのホスホリパーゼA1（JP−A 10−155483）、A. オリザエから
のリパーゼ（D85895）、A．ニガーからのリパーゼ/フェルラ酸エステラーゼ、A
．チュビンゲネシスからのリパーゼ/フェルラ酸エステラーゼ（YO9331）、A．ツ
ビンゲンシスからのリパーゼ（WO98/45453号）、A．ニガーからのリゾホスホリ
パーゼ（WO98/31790号）、6.9の等電点及び30kDaの見掛け分子量を有するF.ソラ
ニからのリパーゼ（WO96/18729号）。
【００３９】 ズイゴミセス科は、リゾムコリ・ミエヘイのリパーゼと少なくとも50％の相同
性を有するリパーゼを含んで成る（P19515）。この科はまた、アブシジア・レフ
レキサ、A．スポフォラ、A．コリムビフェラ、A．ブラケスレアナ、A．グリセオ
ラ（すべて、WO96/13578号及びWO97/27276号に記載される）及びリゾパス・オリ
ザエからのリパーゼを包含する（P21811）。括弧内の数次は、EMBL、GenGank、G
eneSeqp又はSwiss−Protデータベースへの公表又は受託番号を示す。 本発明において、用語“エステラーゼ”とは、加水分解でき、そしてエステル
結合を形成することができるいずれかの酵素を意味する。 本発明において、用語“クチナーゼ”とは、基質クチンを加水分解できるいず
れかの酵素を意味する。
【００４０】 本発明の菌類クチナーゼの例は、フサリウム・ソラニ ピシ（S．Longhiなど.
, Journal of Molecular Biology, 268 (4), 779-799 (1997)）及びヒューミコ
ラ・インソレンス（アメリカ特許第5,627,719号）のクチナーゼである。 用語“溶媒”とは、本明細書において使用される場合、記載される反応が生じ
る溶媒を言及する。 好ましい態様においては、前記用語“溶媒”とは、本明細書において使用され
る場合、有機溶媒、有機溶媒の混合物、有機溶媒又は有機溶媒及び塩を含むか、
又は塩緩衝されているか又は塩緩衝されていない水の混合物、塩緩衝されている
か又は塩緩衝されていない水、有機及び水性相を含んで成る２相システム、エマ
ルジョン及び懸濁液を言及する。
【００４１】 もう１つの好ましい態様においては、前記用語“溶媒”とは、本明細書におい
て使用される場合、有機溶媒、有機溶媒の混合物、有機溶媒又は有機溶媒及び塩
を含むか、又は塩緩衝されているか又は塩緩衝されていない水の混合物、塩緩衝
されているか又は塩緩衝されていない水、有機及び水性相を含んで成る２相シス
テム、エマルジョン及び懸濁液を含んで成り、ここで“有機溶媒”とは、例えば
炭化水素、例えばヘキサン、シクロへキサン、ヘプタン、トルエン、キシレン、
ケトン、例えばtert−ブチル−メチルケトン、メチルイソプロピルケトン、２−
ブタノン、アセトン、２−メチル−２−ペンタノン、エーテル、例えばジエチル
エーテル、tert−ブチルメチルエーテル、イソプロピル−メチルエーテル、ジオ
キサン、ジブチルエーテル、ジオキソラン、アニソール、及びテトラヒドロフラ
ン、ニトリル、
【００４２】 例えばアセトニトリル及び３−ヒドロキシプロピオニトリル、極性溶媒、例え
ばジメチルスルオキシド、N, N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン
、スルホラン、ジメチルプロピルウレア（DMPU）、グリオキサール、酸、例えば
酢酸及び蟻酸、アルデヒド、例えばアセトアルデヒド、ハロゲン化炭化水素、例
えばジクロロメタン、トリクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン、ジク
ロロベンゼン及びジクロロエタン、エステル、例えばエチルアセテート、イソプ
ロピルアセテート又はtert−ブチルアセテート、直鎖又は枝分かれ鎖のアルコー
ル、例えば２−メチル−２−ブタノール、tert−ブタノール、メタノール、エタ
ノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール及びイソプロパノールを言及する。
【００４３】 もう１つの好ましい態様においては、前記用語“溶媒”とは、本明細書におい
て使用される場合、緩衝された（例えば、ホスフェート、アセテート）、緩衝さ
れていない水、又は水混和性有機溶媒、例えばアセトン、テトラヒドロフラン、
２−プロパノール、エタノール、ｔ−ブタノール、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド又は２−メチル−２−ペンタノン、又はエーテル、例えばtert
−ブチルメチルエーテル（水により飽和されているか又は飽和されていない）を
含む、緩衝されているか又は緩衝されていない水を言及する。
【００４４】 本発明のもう１つの好ましい態様においては、前記用語“溶媒”とは、本明細
書において使用される場合、有機溶媒、有機溶媒の混合物、有機溶媒又は有機溶
媒及び塩を含むか、又は塩緩衝されているか又は塩緩衝されていない水の混合物
、塩緩衝されているか又は塩緩衝されていない水、有機及び水性相を含んで成る
２相システム、エマルジョン及び懸濁液を含んで成り、ここで“有機溶媒”とは
、例えば炭化水素、例えばヘキサン及びヘプタン、ケトン、例えばtert−ブチル
−メチルケトン、２−ブタノン、及びアセトン、２−メチル−２−ペンタノン、
エーテル、例えばジエチルエーテル、
【００４５】 tert−ブチルメチルエーテル、イソプロピル−メチルエーテル、及びテトラヒ
ドロフラン、ニトリル、例えばアセトニトリル及び３−ヒドロキシプロピオニト
リル、ジメチルスルオキシド、N, N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリ
ドン、スルホラン、ジメチルプロピルウレア（DMPU）、グリオキサール、酸、例
えば酢酸及び蟻酸、アルデヒド、例えばアセトアルデヒド、ハロゲン化炭化水素
、例えばジクロロメタン、及びジクロロエタン、エステル、例えばエチルアセテ
ート、直鎖又は枝分かれ鎖のアルコール、例えば２−メチル−２−ブタノール、
tert−ブタノール、メタノール、エタノール、プロパノール、及びイソプロパノ
ールを言及する。
【００４６】 本発明のもう１つの好ましい態様においては、前記用語“溶媒”とは、本明細
書において使用される場合、緩衝された（例えば、ホスフェート、アセテート）
、緩衝されていない水、又は有機溶媒、例えばアセトニトリル、又は２−メチル
−２−ペンタノンを含む、緩衝されているか又は緩衝されていない水を言及する
。 本発明の好ましい態様においては、前記工程１の酵素加水分解は、任意には水
混和性有機補助溶媒を添加されている緩衝水又は非緩衝水において５〜80℃でpH
３〜９で生じる。
【００４７】 本発明の好ましい態様においては、前記工程１の酵素加水分解は、任意には水
混和性有機補助溶媒を添加されている緩衝水又は非緩衝水において10〜50℃でpH
３〜９で生じる。 本発明の好ましい態様においては、前記工程１の酵素加水分解は、任意には水
混和性有機補助溶媒、例えばアセトン、テトラヒドロフラン、２−プロパノール
、エタノール、ｔ−ブタノール、ジメチルホルムアミドを添加されている緩衝水
又は非緩衝水において10〜50℃でpH３〜９で生じる。
【００４８】 本発明の好ましい態様においては、前記工程１の酵素加水分解は、アセトン、
テトラヒドロフラン、２−プロパノール、エタノール、ｔ−ブタノール、ジメチ
ルホルムアミドから選択された水混和性有機補助溶媒を添加されている緩衝水又
は非緩衝水において10〜50℃でpH３〜９で生じる。 本発明のもう１つの好ましい態様においては、前記工程１の酵素加水分解は、
任意には水混和性有機補助溶媒を添加されている緩衝水又は非緩衝水において10
〜50℃でpH３〜８で生じる。
【００４９】 本発明のもう１つの好ましい態様においては、前記工程１の酵素加水分解は
、任意には水混和性有機補助溶媒、例えばアセトン、テトラヒドロフラン、２−
プロパノール、エタノール、ｔ−ブタノール、ジメチルホルムアミド、又はジメ
チルスルホキシドを添加されている緩衝水又は非緩衝水において10〜50℃でpH３
〜８で生じる。 本発明のもう１つの好ましい態様においては、前記工程１の酵素加水分解は、
アセトン、テトラヒドロフラン、２−プロパノール、エタノール、ｔ−ブタノー
ル、ジメチルホルムアミド、又はジメチルスルホキシドから選択された水混和性
有機補助溶媒を添加されている緩衝水又は非緩衝水において10〜50℃でpH３〜８
で生じる。
【００５０】 本発明のもう１つの好ましい態様においては、前記工程１の酵素加水分解は、
任意には水混和性有機補助溶媒を添加されている緩衝水又は非緩衝水において20
〜40℃でpH５〜８で生じる。 本発明のもう１つの好ましい態様においては、前記工程１の酵素加水分解は、
任意には水混和性有機補助溶媒、例えばアセトン、テトラヒドロフラン、２−プ
ロパノール、エタノール、ｔ−ブタノール、ジメチルホルムアミド、又はジメチ
ルスルホキシドを添加されている緩衝水又は非緩衝水において20〜40℃でpH５〜
８で生じる。
【００５１】 本発明のもう１つの好ましい態様においては、前記工程１の酵素加水分解は、
アセトン、テトラヒドロフラン、２−プロパノール、エタノール、ｔ−ブタノー
ル、ジメチルホルムアミド、又はジメチルスルホキシドから選択された水混和性
有機補助溶媒を添加されている緩衝水又は非緩衝水において20〜40℃でpH５〜８
で生じる。 本発明のもう１つの好ましい態様においては、前記工程１の酵素加水分解は、
任意には水混和性有機補助溶媒を添加されている緩衝水又は非緩衝水において20
〜30℃でpH５〜８で生じる。
【００５２】 本発明のもう１つの好ましい態様においては、前記工程１の酵素加水分解は、
任意には水混和性有機補助溶媒、例えばアセトン、テトラヒドロフラン、２−プ
ロパノール、エタノール、ｔ−ブタノール、ジメチルホルムアミド、又はジメチ
ルスルホキシドを添加されている緩衝水又は非緩衝水において20〜30℃でpH５〜
８で生じる。 本発明のもう１つの好ましい態様においては、前記工程１の酵素加水分解は、
アセトン、テトラヒドロフラン、２−プロパノール、エタノール、ｔ−ブタノー
ル、ジメチルホルムアミド、又はジメチルスルホキシドから選択された水混和性
有機補助溶媒を添加されている緩衝水又は非緩衝水において20〜30℃でpH５〜８
で生じる。
【００５３】 本発明のもう１つの好ましい態様においては、前記工程１の酵素加水分解は、
任意には水混和性有機補助溶媒を添加されている緩衝水又は非緩衝水において20
〜30℃でpH５〜７で生じる。 本発明のもう１つの好ましい態様においては、前記工程１の酵素加水分解は、
任意には水混和性有機補助溶媒、例えばアセトン、テトラヒドロフラン、２−プ
ロパノール、エタノール、ｔ−ブタノール、ジメチルホルムアミド、又はジメチ
ルスルホキシドを添加されている緩衝水又は非緩衝水において20〜30℃でpH５〜
７で生じる。
【００５４】 本発明のもう１つの好ましい態様においては、前記工程１の酵素加水分解は、
アセトン、テトラヒドロフラン、２−プロパノール、エタノール、ｔ−ブタノー
ル、ジメチルホルムアミド、又はジメチルスルホキシドから選択された水混和性
有機補助溶媒を添加されている緩衝水又は非緩衝水において20〜30℃でpH５〜７
で生じる。 本発明のもう１つの好ましい態様においては、前記工程３の酵素エステル化は
、エーテルもしくは炭化水素、又はケトンもしくは水素化された炭化水素におい
て15〜90℃で生じる。
【００５５】 本発明のもう１つの好ましい態様においては、前記工程３の酵素エステル化は
、エーテル又は炭化水素において15〜90℃で生じる。 本発明のもう１つの好ましい態様においては、前記工程３の酵素エステル化は
、アルコールにおいて15〜90℃で生じる。 本発明のもう１つの好ましい態様においては、前記工程３の酵素エステル化は
、エステル化反応において求核試薬として使用されるアルコールにおいて15〜90
℃で生じる。 本発明のもう１つの好ましい態様においては、前記工程３の酵素エステル化は
、メタノール、又は２−プロパノール、又はエタノール、又は１−プロパノール
において15〜90℃で生じる。
【００５６】 本発明のもう１つの好ましい態様においては、前記工程３の酵素エステル化は
、エーテル又は炭化水素において30〜85℃で生じる。 本発明のもう１つの好ましい態様においては、前記工程３の酵素エステル化は
、tert−ブチルメチルエーテルとしてのエーテルにおいて30〜85℃で生じる。 本発明のもう１つの好ましい態様においては、前記工程３の酵素エステル化は
、tert−ブチルメチルエーテルにおいて50〜60℃で生じる。
【００５７】 もう１つの好ましい態様においては、R1はそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC1-3 0 −アルキル、C2-30−アルケニル、C2-30−アルキニル、C4-30−アルケニニルで
あり、それらの個々はハロゲン、-CF3, -OH, -SH, -COOH, C1-6−アルコキシ、C 1-6 −アルキルチオ、-CONH2, Z, -NRXRY (ここで、X及びYは独立して、水素又は
C1-6−アルキルとして定義される) から選択された１又は複数の置換基により任
意に置換され、又はR1は任意には、フェニル又はフェノキシにより置換され、こ
こでフェニル又はフェノキシはハロゲン、-OH, -SH, -COOH, -NRXRY -CF3, C1-4 −アルキル、C1-4−アルコキシ、C1-4−アルキルチオ、-CONH2から選択された１
又は複数の置換基により任意に置換され；そして
【００５８】 R4はそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC1-12アルキル、C2-10−アルケルニ、C2-1 0 −アルキニル、C4-10−アルケニニルであり、又はR4は-CF3, -OH, -SH, -COOH,
C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、Z、フェニル又はフェノキシにより任
意に置換され、ここでフェニル又はフェノキシはハロゲン、-OH, -SH, -COOH, -
NRXRY -CF3, C1-4−アルキル、C1-4−アルコキシ、C1-4−アルキルチオ、-CONH2 から選択された１又は複数の置換基により任意に置換され；そして
【００５９】 Zは５又は６員の複素環式基であり、前記複素環式基は、ハロゲン、-OH, -SH,
-COOH, -NRXRY ，-CF3, C1-4−アルキル、C1-4−アルコキシ、C1-4−アルキル
チオ、-CONH2、フェニル、ベンジル又はチエニルから選択された１又は複数の置
換基により、炭素又は窒素原子で任意に置換され、又は酸素原子と共に前記複素
環式基における炭素原子はカルボニル基を形成し、又は前記複素環式基はフェニ
ル基により任意に融合される。
【００６０】 もう１つの好ましい態様においては、R2はそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC1-3 0 −アルキル、C2-30−アルケニル、C2-30−アルキニル、C4-30−アルケニニルで
あり、それらの個々はハロゲン、-CF3, -OH, -SH, -COOH, C1-6−アルコキシ、C 1-6 −アルキルチオ、-CONH2, Z, -NRXRY (ここで、X及びYは独立して、水素又は
C1-6−アルキルとして定義される) から選択された１又は複数の置換基により任
意に置換され、又はR2は任意には、フェニル又はフェノキシにより置換され、こ
こでフェニル又はフェノキシはハロゲン、-OH, -SH, -COOH, -NRXRY -CF3, C1-4 −アルキル、C1-4−アルコキシ、C1-4−アルキルチオ、-CONH2から選択された１
又は複数の置換基により任意に置換され；そして
【００６１】 R4はそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC1-12アルキル、C2-10−アルケルニ、C2-1 0 −アルキニル、C4-10−アルケニニルであり、又はR4は-CF3, -OH, -SH, -COOH,
C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、Z、フェニル又はフェノキシにより任
意に置換され、ここでフェニル又はフェノキシはハロゲン、-OH, -SH, -COOH, -
NRXRY ，-CF3, C1-4−アルキル、C1-4−アルコキシ、C1-4−アルキルチオ、-CON
H2から選択された１又は複数の置換基により任意に置換され；そして
【００６２】 Zは５又は６員の複素環式基であり、前記複素環式基は、ハロゲン、-OH, -SH,
-COOH, -NRXRY ，-CF3, C1-4−アルキル、C1-4−アルコキシ、C1-4−アルキル
チオ、-CONH2、フェニル、ベンジル又はチエニルから選択された１又は複数の置
換基により、炭素又は窒素原子で任意に置換され、又は酸素原子と共に前記複素
環式基における炭素原子はカルボニル基を形成し、又は前記複素環式基はフェニ
ル基により任意に融合される。
【００６３】 もう１つの好ましい態様においては、R3はそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC1-3 0 −アルキル、C2-30−アルケニル、C2-30−アルキニル、C4-30−アルケニニルで
あり、それらの個々はハロゲン、-CF3, -OH, -SH, -COOH, C1-6−アルコキシ、C 1-6 −アルキルチオ、-CONH2, Z, -NRXRY (ここで、X及びYは独立して、水素又は
C1-6−アルキルとして定義される) から選択された１又は複数の置換基により任
意に置換され、又はR3は任意には、フェニル又はフェノキシにより置換され、こ
こでフェニル又はフェノキシはハロゲン、-OH, -SH, -COOH, -NRXRY -CF3, C1-4 −アルキル、C1-4−アルコキシ、C1-4−アルキルチオ、-CONH2から選択された１
又は複数の置換基により任意に置換され；そして
【００６４】 R4はそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC1-12アルキル、C2-10−アルケルニ、C2-1 0 −アルキニル、C4-10−アルケニニルであり、又はR4は-CF3, -OH, -SH, -COOH,
C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、Z、フェニル又はフェノキシにより任
意に置換され、ここでフェニル又はフェノキシはハロゲン、-OH, -SH, -COOH, -
NRXRY ，-CF3, C1-4−アルキル、C1-4−アルコキシ、C1-4−アルキルチオ、-CON
H2から選択された１又は複数の置換基により任意に置換され；そして
【００６５】 Zは５又は６員の複素環式基であり、前記複素環式基は、ハロゲン、-OH, -SH,
-COOH, -NRXRY ，-CF3, C1-4−アルキル、C1-4−アルコキシ、C1-4−アルキル
チオ、-CONH2、フェニル、ベンジル又はチエニルから選択された１又は複数の置
換基により、炭素又は窒素原子で任意に置換され、又は酸素原子と共に前記複素
環式基における炭素原子はカルボニル基を形成し、又は前記複素環式基はフェニ
ル基により任意に融合される。
【００６６】 もう１つの好ましい態様においては、R1はそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC1-3 0 −アルキル、C2-30−アルケニル、C2-30−アルキニル、C4-30−アルケニニルと
して定義され、それらの個々はハロゲン、-OH, Z, -SH, C1-6−アルコキシ、C1- 6 −アルキルチオから選択された１又は複数の置換基により任意に置換され、又
はR1はフェニル又はフェノキシにより任意に置換され；そしてR4はそれぞれ直鎖
又は枝分かれ鎖のC1-12アルキル、C2-10−アルケルニ、C2-10−アルキニル、C4- 10 −アルケニニルであり、又はR4は任意には、-CF3, -OH, -SH, C1-6−アルコキ
シ、C1-6−アルキルチオ、Z、フェニル又はフェノキシにより任意に置換され；
そしてZは５又は６員の複素環式基であり、前記複素環式基は、フェニル基によ
り任意に融合される。
【００６７】 もう１つの好ましい態様においては、R2はそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC1-3 0 −アルキル、C2-30−アルケニル、C2-30−アルキニル、C4-30−アルケニニルと
して定義され、それらの個々はハロゲン、-OH, Z, -SH, C1-6−アルコキシ、C1- 6 −アルキルチオから選択された１又は複数の置換基により任意に置換され、又
はR2はフェニル又はフェノキシにより任意に置換され；そしてR4はそれぞれ直鎖
又は枝分かれ鎖のC1-12アルキル、C2-10−アルケルニ、C2-10−アルキニル、C4- 10 −アルケニニルであり、又はR4は任意には、-CF3, -OH, -SH, C1-6−アルコキ
シ、C1-6−アルキルチオ、Z、フェニル又はフェノキシにより任意に置換され；
そしてZは５又は６員の複素環式基であり、前記複素環式基は、フェニル基によ
り任意に融合される。
【００６８】 もう１つの好ましい態様においては、R3はそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC1-3 0 −アルキル、C2-30−アルケニル、C2-30−アルキニル、C4-30−アルケニニルと
して定義され、それらの個々はハロゲン、-OH, Z, -SH, C1-6−アルコキシ、C1- 6 −アルキルチオから選択された１又は複数の置換基により任意に置換され、又
はR3はフェニル又はフェノキシにより任意に置換され；そしてR4はそれぞれ直鎖
又は枝分かれ鎖のC1-12アルキル、C2-10−アルケルニ、C2-10−アルキニル、C4- 10 −アルケニニルであり、又はR4は任意には、-CF3, -OH, -SH, C1-6−アルコキ
シ、C1-6−アルキルチオ、Z、フェニル又はフェノキシにより任意に置換され；
そしてZは５又は６員の複素環式基であり、前記複素環式基は、フェニル基によ
り任意に融合される。
【００６９】 もう１つの好ましい態様においては、R1はそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC1-3 0 −アルキル、C2-30−アルケニル、C2-30−アルキニル、C4-30−アルケニニルで
あり、それらの個々は-OH, -SH, Z, C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオか
ら選択された１又は複数の置換基により任意に置換され；そしてR4は任意には、
直鎖又は枝分かれ鎖のC1-12−アルキル、直鎖又は枝分かれ鎖のC2-10−アルケニ
ル、直鎖又は枝分かれ鎖のC2-10−アルキニルであり、又はR4は-CF3, -OH, -SH,
C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、Z、フェニル又はフェノキシにより任
意に置換され；そしてZは５又は６員の複素環式基である。
【００７０】 もう１つの好ましい態様においては、R1はそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC1-3 0 −アルキル、C2-30−アルケニル、C2-30−アルキニル、C4-30−アルケニニルで
あり、それらの個々は-OH, -SH, Z, C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオか
ら選択された１又は複数の置換基により任意に置換され；そしてR4は任意には、
直鎖又は枝分かれ鎖のC1-12−アルキル、直鎖又は枝分かれ鎖のC2-10−アルケニ
ル、直鎖又は枝分かれ鎖のC2-10−アルキニルであり、又はR4は-CF3, -OH, -SH,
C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、Z、フェニル又はフェノキシにより任
意に置換され；そしてZは５又は６員の複素環式基である。
【００７１】 もう１つの好ましい態様においては、R3はそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC1-3 0 −アルキル、C2-30−アルケニル、C2-30−アルキニル、C4-30−アルケニニルで
あり、それらの個々は-OH, -SH, Z, C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオか
ら選択された１又は複数の置換基により任意に置換され；そしてR4は任意には、
直鎖又は枝分かれ鎖のC1-12−アルキル、直鎖又は枝分かれ鎖のC2-10−アルケニ
ル、直鎖又は枝分かれ鎖のC2-10−アルキニルであり、又はR4は-CF3, -OH, -SH,
C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、Z、フェニル又はフェノキシにより任
意に置換され；そしてZは５又は６員の複素環式基である。
【００７２】 もう１つの好ましい態様においては、R1はそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC1-3 0 −アルキル、C2-30−アルケニル、C2-30−アルキニル、C4-30−アルケニニルで
あり、それらの個々は-OH, -SH, Z, C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオか
ら選択された１又は複数の置換基により任意に置換され；そしてR4は任意には、
直鎖又は枝分かれ鎖のC1-12−アルキル、直鎖又は枝分かれ鎖のC2-10−アルケニ
ル、直鎖又は枝分かれ鎖のC2-10−アルキニルであり、又はR4は-CF3, -OH, -SH,
C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、Z、フェニル又はフェノキシにより任
意に置換され；そしてZはチオフェン、ピロール、フラン、オキサゾール、ピラ
ゾール、イミダゾール、チアゾール、プリン、トリアゾール、チアジアゾール、
ピリジン、キノリン、イソキノリン、フェナントリジン、シクロヘプタ［b］ピ
リジン、ピリダジン、シンノリン、フタラジン、ピラジン、ピリミジン、キナゾ
リン又は１、３，５−トリアジンである。
【００７３】 もう１つの好ましい態様においては、R2はそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC1-3 0 −アルキル、C2-30−アルケニル、C2-30−アルキニル、C4-30−アルケニニルで
あり、それらの個々は-OH, -SH, Z, C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオか
ら選択された１又は複数の置換基により任意に置換され；そしてR4は任意には、
直鎖又は枝分かれ鎖のC1-12−アルキル、直鎖又は枝分かれ鎖のC2-10−アルケニ
ル、直鎖又は枝分かれ鎖のC2-10−アルキニルであり、又はR4は-CF3, -OH, -SH,
C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、Z、フェニル又はフェノキシにより任
意に置換され；そしてZはチオフェン、ピロール、フラン、オキサゾール、ピラ
ゾール、イミダゾール、チアゾール、プリン、トリアゾール、チアジアゾール、
ピリジン、キノリン、イソキノリン、フェナントリジン、シクロヘプタ［b］ピ
リジン、ピリダジン、シンノリン、フタラジン、ピラジン、ピリミジン、キナゾ
リン又は１、３，５−トリアジン である。 もう１つの好ましい態様においては、R3はそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC1-3 0 −アルキル、C2-30−アルケニル、C2-30−アルキニル、C4-30−アルケニニルで
あり、それらの個々は-OH, -SH, Z, C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオか
ら選択された１又は複数の置換基により任意に置換され；そしてR4は任意には、
直鎖又は枝分かれ鎖のC1-12−アルキル、直鎖又は枝分かれ鎖のC2-10−アルケニ
ル、直鎖又は枝分かれ鎖のC2-10−アルキニルであり、又はR4は-CF3, -OH, -SH,
C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、Z、フェニル又はフェノキシにより任
意に置換され；そしてZはチオフェン、ピロール、フラン、オキサゾール、ピラ
ゾール、イミダゾール、チアゾール、プリン、トリアゾール、チアジアゾール、
ピリジン、キノリン、イソキノリン、フェナントリジン、シクロヘプタ［b］ピ
リジン、ピリダジン、シンノリン、フタラジン、ピラジン、ピリミジン、キナゾ
リン又は１、３，５−トリアジンである。
【００７４】 もう１つの好ましい態様においては、R1はそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC1-3 0 −アルキル、C2-30−アルケニル、C2-30−アルキニル、C4-30−アルケニニルで
あり、それらの個々は-OH, -SH, Z, C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオか
ら選択された１又は複数の置換基により任意に置換され；そしてR4は任意には、
直鎖又は枝分かれ鎖のC1-12−アルキル、直鎖又は枝分かれ鎖のC2-10−アルケニ
ル、直鎖又は枝分かれ鎖のC2-10−アルキニルであり、又はR4は-CF3, -OH, -SH,
C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、Z、フェニル又はフェノキシにより任
意に置換され；そしてZはチオフェン、ピロール、フラン、イミダゾール、トリ
アゾール、チアジアゾール、ピリジン、キノリン又はイソキノリンである。
【００７５】 もう１つの好ましい態様においては、R2はそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC1-3 0 −アルキル、C2-30−アルケニル、C2-30−アルキニル、C4-30−アルケニニルで
あり、それらの個々は-OH, -SH, Z, C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオか
ら選択された１又は複数の置換基により任意に置換され；そしてR4は任意には、
直鎖又は枝分かれ鎖のC1-12−アルキル、直鎖又は枝分かれ鎖のC2-10−アルケニ
ル、直鎖又は枝分かれ鎖のC2-10−アルキニルであり、又はR4は-CF3, -OH, -SH,
C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、Z、フェニル又はフェノキシにより任
意に置換され；そしてZはチオフェン、ピロール、フラン、イミダゾール、トリ
アゾール、チアジアゾール、ピリジン、キノリン又はイソキノリンである。
【００７６】 もう１つの好ましい態様においては、R3はそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC1-3 0 −アルキル、C2-30−アルケニル、C2-30−アルキニル、C4-30−アルケニニルで
あり、それらの個々は-OH, -SH, Z, C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオか
ら選択された１又は複数の置換基により任意に置換され；そしてR4は任意には、
直鎖又は枝分かれ鎖のC1-12−アルキル、直鎖又は枝分かれ鎖のC2-10−アルケニ
ル、直鎖又は枝分かれ鎖のC2-10−アルキニルであり、又はR4は-CF3, -OH, -SH,
C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、Z、フェニル又はフェノキシにより任
意に置換され；そしてZはチオフェン、ピロール、フラン、イミダゾール、トリ
アゾール、チアジアゾール、ピリジン、キノリン又はイソキノリンである。
【００７７】 もう１つの好ましい態様においては、R1はそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC1-1 2 −アルキル、C2-12−アルケニル、C2-12−アルキニル、C4-10−アルケニニルで
あり、それらの個々は-CF3, -OH-, -SH, C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチ
オから選択された１又は複数の置換基により任意に置換され；そしてR4は任意に
は、直鎖又は枝分かれ鎖のC1-12−アルキル、直鎖又は枝分かれ鎖のC2-10−アル
ケニル、直鎖又は枝分かれ鎖のC2-10−アルキニルであり、又はR4は-CF3, C1-6
−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、又はフェニルにより任意に置換される。
【００７８】 もう１つの好ましい態様においては、R2はそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC4-2 0 −アルキル、C6-30−アルケニル、C6-30−アルキニル、C4-10−アルケニニルで
あり、それらの個々は-CF3, -OH-, -SH, C1-6−アルコキシ、C8-30−アルキルチ
オから選択された１又は複数の置換基により任意に置換され；そしてR4は任意に
は、直鎖又は枝分かれ鎖のC1-12−アルキル、直鎖又は枝分かれ鎖のC2-10−アル
ケニル、直鎖又は枝分かれ鎖のC2-10−アルキニルであり、又はR4は-CF3, C1-6
−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、又はフェニルにより任意に置換される。
【００７９】 もう１つの好ましい態様においては、R3はそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC1-1 2 −アルキル、C2-12−アルケニル、C2-12−アルキニル、C4-10−アルケニニルで
あり、それらの個々は-CF3, -OH-, -SH, C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチ
オから選択された１又は複数の置換基により任意に置換され；そしてR4は任意に
は、直鎖又は枝分かれ鎖のC1-12−アルキル、直鎖又は枝分かれ鎖のC2-10−アル
ケニル、直鎖又は枝分かれ鎖のC2-10−アルキニルであり、又はR4は-CF3, C1-6
−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、又はフェニルにより任意に置換される。
【００８０】 もう１つの好ましい態様においては、R1はそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC1-1 2 −アルキル、C2-12−アルケニル、C2-12−アルキニル、C4-10−アルケニニルで
あり；そしてR4は任意には、直鎖又は枝分かれ鎖のC1-12−アルキルであり、又
はR4は-CF3, C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、又はフェニルにより任意
に置換される。 もう１つの好ましい態様においては、R2はそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC4-2 0 −アルキル、C6-30−アルケニル、C6-30−アルキニル、C4-10−アルケニニルで
あり；そしてR4は直鎖又は枝分かれ鎖のC1-12−アルキルであり、又はR4は-CF3,
C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、又はフェニルにより任意に置換され
る。
【００８１】 もう１つの好ましい態様においては、R3はそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC1-1 2 −アルキル、C2-12−アルケニル、C2-12−アルキニル、C4-10−アルケニニルで
あり；そしてR4は直鎖又は枝分かれ鎖のC1-12−アルキルであり、又はR4は-CF3,
C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、又はフェニルにより任意に置換され
る。 もう１つの好ましい態様においては、R1は、C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキ
ルチオから選択された１又は複数の置換基により任意に置換された直鎖又は枝分
かれ鎖のC1-12−アルキルであり；そしてR4は直鎖又は枝分かれ鎖のC1-10−アル
キルであり、又はR4はC1-6−アルコキシ、又はフェニルにより任意に置換される
。
【００８２】 もう１つの好ましい態様においては、R2は、C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキ
ルチオから選択された１又は複数の置換基により任意に置換された直鎖又は枝分
かれ鎖のC4-20−アルキルであり；そしてR4は直鎖又は枝分かれ鎖のC1-10−アル
キルであり、又はR4はC1-6−アルコキシ、又はフェニルにより任意に置換される
。 もう１つの好ましい態様においては、R3は、C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキ
ルチオから選択された１又は複数の置換基により任意に置換された直鎖又は枝分
かれ鎖のC1-12−アルキルであり；そしてR4は直鎖又は枝分かれ鎖のC1-10−アル
キルであり、又はR4はC1-6−アルコキシ、又はフェニルにより任意に置換される
。
【００８３】 もう１つの好ましい態様においては、R1は、C1-6−アルコキシから選択された
１又は複数の置換基により任意に置換された直鎖又は枝分かれ鎖のC1-12−アル
キルであり；そしてR4は直鎖又は枝分かれ鎖のC1-8−アルキルであり、又はR4は
フェニルにより任意に置換される。 もう１つの好ましい態様においては、R2は、C1-6−アルコキシから選択された
１又は複数の置換基により任意に置換された直鎖又は枝分かれ鎖のC4-20−アル
キルであり；そしてR4は直鎖又は枝分かれ鎖のC1-8−アルキルであり、又はR4は
フェニルにより任意に置換される。
【００８４】 もう１つの好ましい態様においては、R3は、C1-6−アルコキシから選択された
１又は複数の置換基により任意に置換された直鎖又は枝分かれ鎖のC1-12−アル
キルであり；そしてR4は直鎖又は枝分かれ鎖のC1-8−アルキルであり、又はR4は
フェニルにより任意に置換される。 もう１つの好ましい態様においては、R1は、C1-6−アルコキシから選択された
１又は複数の置換基により任意に置換された直鎖又は枝分かれ鎖のC1-10−アル
キルであり；そしてR4は直鎖又は枝分かれ鎖のC1-8−アルキルであり、又はR4は
フェニルにより任意に置換される。
【００８５】 もう１つの好ましい態様においては、R2は、C1-6−アルコキシから選択された
１又は複数の置換基により任意に置換された直鎖又は枝分かれ鎖のC6-20−アル
キルであり；そしてR4は直鎖又は枝分かれ鎖のC1-8−アルキルであり、又はR4は
フェニルにより任意に置換される。 もう１つの好ましい態様においては、R3は、C1-6−アルコキシから選択された
１又は複数の置換基により任意に置換された直鎖又は枝分かれ鎖のC1-10−アル
キルであり；そしてR4は直鎖又は枝分かれ鎖のC1-8−アルキルであり、又はR4は
フェニルにより任意に置換される。
【００８６】 もう１つの好ましい態様においては、R1は、メチル、エチル、１−プロピル、
２−プロピル、１−ヘキシル又はエトキシエチルであり；そしてR4がエチル、２
−プロピル、１−ブチル、１−ヘキシル又は４−フェニル−１−ブチルである。 もう１つの好ましい態様においては、R2は、n−ブチル、n−ヘキシル、n−デ
シル又は３−メチル−１−ブチルであり；そしてR4がエチル、２−プロピル、１
−ブチル、１−ヘキシル又は４−フェニル−１−ブチルである。 もう１つの好ましい態様においては、R3は直鎖又は枝分かれ鎖のC1-12−アル
キル、直鎖又は枝分かれ鎖のC2-12−アルキニルであり、それらの個々は、ハロ
ゲン、−CN、C1-6−アルコキシ、C1-8−アルキルチオから選択された１又は複数
の置換基により任意に置換され；そしてR4がエチル、２−プロピル、1−ブチル
、１−ヘキシル、４−フェニル−１−ブチルである。
【００８７】 もう１つの好ましい態様においては、R3はメチル、エチル、１−プロピル、２
−プロピル、１−ブチル、１−ペンチル、１−ヘキシル、１−ヘプチル、１−オ
クチル、１−デカニル、１−ドデシル、３−メチル−１−ブチル、４−メチル−
１−ペンチル、エトキシエチル、４，４，４−トリフルオロブチル、２−（メチ
ルメルカプト）エチル、５−ヘキセン−１−イル、３−シアノプロピル、３，３
−ジメチル−１−ブチル、３−クロロ−１−プロピル、シトロネルチル、３−シ
クロヘキシル−１−プロピル、３−フェニルプロピル、３−（４−ヒドロキシフ
ェニル）プロピルであり；そしてR4がエチル、２−プロピル、１−ブチル、１−
ヘキシル、４−フェニル−１−ブチルである。
【００８８】 もう１つの好ましい態様においては、R3はメチル、エチル、１−プロピル、２
−プロピル、１−ブチル、１−ペンチル、１−ヘキシル、１−ヘプチル、１−オ
クチル、１−デカニル、１−ドデシル、３−メチル−１−ブチル、４−メチル−
１−ペンチル、エトキシエチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、3−シクロヘ
キシル−１−プロピル、３−フェニルプロピルであり；そしてR4がエチル、２−
プロピル、１−ブチル、１−ヘキシル、４−フェニル−１−ブチルである。 もう１つの好ましい態様においては、R2はメチル、エチル、1−プロピル、２
−プロピル、１−ブチル又はエトキシエチルであり、そしてR1及びR3が独立して
、直鎖又は枝分かれ鎖のC6-30−アルキルであり；そしてR4がエチル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシル又は４−フェニル−１−ブチルである。
【００８９】 もう１つの好ましい態様においては、R1及びR3は独立して、メチル、エチル、
ｎ−プロピル、２−プロピル、ブチル、又はエトキシエチルであり、そしてR2が
直鎖又は枝分かれ鎖のC6-30−アルキルであり；そしてR4がエチル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシル又は４−フェニル−１−ブチルである。 もう１つの好ましい態様においては、R1はメチル、エチル、1−プロピル、２
−プロピル、１−ヘキシル又はエトキシエチルであり、そしてR2がｎ−ブチル、
ｎ−ヘキシル、ｎ−デシル又は３−メチル−１−ブチルであり；そしてR4がエチ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシル又は４−フェニル−１−ブチルで
ある。
【００９０】 もう１つの好ましい態様においては、R2はメチル、エチル、1−プロピル、２
−プロピル、１−ヘキシル又はエトキシエチルであり、そしてR1がｎ−ブチル、
ｎ−ヘキシル、ｎ−デシル又は３−メチル−１−ブチルであり；そしてR4がエチ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシル又は４−フェニル−１−ブチルで
ある。
【００９１】 もう１つの好ましい態様においては、R1はそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC1-3 0 −アルキル、C2-30−アルケニル、C2-30−アルキニル、C4-30−アルケニニルで
あり、それらの個々はハロゲン、-CF3, -OH, -SH, -COOH, C1-6−アルコキシ、C 1-6 −アルキルチオ、-CONH2, Z, -NRXRY (ここで、X及びYは独立して、水素又は
C1-6−アルキルとして定義される) から選択された１又は複数の置換基により任
意に置換され、又はR1は任意には、フェニル又はフェノキシにより置換され、こ
こでフェニル又はフェノキシはハロゲン、-OH, -SH, -COOH, -NRXRY -CF3, C1-4 −アルキル、C1-4−アルコキシ、C1-4−アルキルチオ、-CONH2から選択された１
又は複数の置換基により任意に置換され；そして
【００９２】 Zは５又は６員の複素環式基であり、前記複素環式基は、ハロゲン、-OH, -SH,
-COOH, -NRXRY ，-CF3, C1-4−アルキル、C1-4−アルコキシ、C1-4−アルキル
チオ、-CONH2、フェニル、ベンジル又はチエニルから選択された１又は複数の置
換基により、炭素又は窒素原子で任意に置換され、又は酸素原子と共に前記複素
環式基における炭素原子はカルボニル基を形成し、又は前記複素環式基はフェニ
ル基により任意に融合される。
【００９３】 もう１つの好ましい態様においては、R2はそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC1-3 0 −アルキル、C2-30−アルケニル、C2-30−アルキニル、C4-30−アルケニニルで
あり、それらの個々はハロゲン、-CF3, -OH, -SH, -COOH, C1-6−アルコキシ、C 1-6 −アルキルチオ、-CONH2, Z, -NRXRY (ここで、X及びYは独立して、水素又は
C1-6−アルキルとして定義される) から選択された１又は複数の置換基により任
意に置換され、又はR2は任意には、フェニル又はフェノキシにより置換され、こ
こでフェニル又はフェノキシはハロゲン、-OH, -SH, -COOH, -NRXRY -CF3, C1-4 −アルキル、C1-4−アルコキシ、C1-4−アルキルチオ、-CONH2から選択された１
又は複数の置換基により任意に置換され；そして
【００９４】 Zは５又は６員の複素環式基であり、前記複素環式基は、ハロゲン、-OH, -SH,
-COOH, -NRXRY ，-CF3, C1-4−アルキル、C1-4−アルコキシ、C1-4−アルキル
チオ、-CONH2、フェニル、ベンジル又はチエニルから選択された１又は複数の置
換基により、炭素又は窒素原子で任意に置換され、又は酸素原子と共に前記複素
環式基における炭素原子はカルボニル基を形成し、又は前記複素環式基はフェニ
ル基により任意に融合される。
【００９５】 もう１つの好ましい態様においては、R3はそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC1-3 0 −アルキル、C2-30−アルケニル、C2-30−アルキニル、C4-30−アルケニニルで
あり、それらの個々はハロゲン、-CF3, -OH, -SH, -COOH, C1-6−アルコキシ、C 1-6 −アルキルチオ、-CONH2, Z, -NRXRY (ここで、X及びYは独立して、水素又は
C1-6−アルキルとして定義される) から選択された１又は複数の置換基により任
意に置換され、又はR3は任意には、フェニル又はフェノキシにより置換され、こ
こでフェニル又はフェノキシはハロゲン、-OH, -SH, -COOH, -NRXRY -CF3, C1-4 −アルキル、C1-4−アルコキシ、C1-4−アルキルチオ、-CONH2から選択された１
又は複数の置換基により任意に置換され；そして
【００９６】 Zは５又は６員の複素環式基であり、前記複素環式基は、ハロゲン、-OH, -SH,
-COOH, -NRXRY ，-CF3, C1-4−アルキル、C1-4−アルコキシ、C1-4−アルキル
チオ、-CONH2、フェニル、ベンジル又はチエニルから選択された１又は複数の置
換基により、炭素又は窒素原子で任意に置換され、又は酸素原子と共に前記複素
環式基における炭素原子はカルボニル基を形成し、又は前記複素環式基はフェニ
ル基により任意に融合される。
【００９７】 もう１つの好ましい態様においては、R4はそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC1-1 2 アルキル、C2-10−アルケルニ、C2-10−アルキニル、C4-10−アルケニニルであ
り、又はR4は-CF3, -OH, -SH, -COOH, C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ
、Z、フェニル又はフェノキシにより任意に置換され、ここでフェニル又はフェ
ノキシはハロゲン、-OH, -SH, -COOH, -NRXRY -CF3, C1-4−アルキル、C1-4−ア
ルコキシ、C1-4−アルキルチオ、-CONH2から選択された１又は複数の置換基によ
り任意に置換され；そして
【００９８】 Zは５又は６員の複素環式基であり、前記複素環式基は、ハロゲン、-OH, -SH,
-COOH, -NRXRY ，-CF3, C1-4−アルキル、C1-4−アルコキシ、C1-4−アルキル
チオ、-CONH2、フェニル、ベンジル又はチエニルから選択された１又は複数の置
換基により、炭素又は窒素原子で任意に置換され、又は酸素原子と共に前記複素
環式基における炭素原子はカルボニル基を形成し、又は前記複素環式基はフェニ
ル基により任意に融合される。
【００９９】 もう１つの好ましい態様においては、R1はそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC1-3 0 −アルキル、C2-30−アルケニル、C2-30−アルキニル、C4-30−アルケニニルで
あり、それらの個々はハロゲン、-OH, Z, -SH, C1-6−アルコキシ、C1-6−アル
キルチオから選択された１又は複数の置換基により任意に置換され、又はR1は任
意には、フェニル又はフェノキシにより置換され；そしてZは５又は６員の複素
環式基であり、前記複素環式基はフェニル基により任意に融合される。
【０１００】 もう１つの好ましい態様においては、R2はそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC1-3 0 −アルキル、C2-30−アルケニル、C2-30−アルキニル、C4-30−アルケニニルで
あり、それらの個々はハロゲン、-OH, Z, -SH, C1-6−アルコキシ、C1-6−アル
キルチオから選択された１又は複数の置換基により任意に置換され、又はR2は任
意には、フェニル又はフェノキシにより置換され；そしてZは５又は６員の複素
環式基であり、前記複素環式基はフェニル基により任意に融合される。
【０１０１】 もう１つの好ましい態様においては、R3はそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC1-3 0 −アルキル、C2-30−アルケニル、C2-30−アルキニル、C4-30−アルケニニルで
あり、それらの個々はハロゲン、-OH, Z, -SH, C1-6−アルコキシ、C1-6−アル
キルチオから選択された１又は複数の置換基により任意に置換され、又はR3は任
意には、フェニル又はフェノキシにより置換され；そしてZは５又は６員の複素
環式基であり、前記複素環式基はフェニル基により任意に融合される。
【０１０２】 もう１つの好ましい態様においては、R4はそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC1-1 2 アルキル、C2-10−アルケルニ、C2-10−アルキニル、C4-10−アルケニニルであ
り、又はR4は-CF3, -OH, -SH, C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、Z、フ
ェニル又はフェノキシにより任意に置換され；そしてZは５又は６員の複素環式
基であり、前記複素環式基はフェニル基により任意に融合される。 もう１つの好ましい態様においては、R1はそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC1-3 0 −アルキル、C2-30−アルケニル、C2-30−アルキニル、C4-30−アルケニニルで
あり、それらの個々は-OH, -SH, Z, C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオか
ら選択された１又は複数の置換基により任意に置換され；そしてZは５又は６員
の複素環式基である。
【０１０３】 もう１つの好ましい態様においては、R2はそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC1-3 0 −アルキル、C2-30−アルケニル、C2-30−アルキニル、C4-30−アルケニニルで
あり、それらの個々は-OH, -SH, Z, C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオか
ら選択された１又は複数の置換基により任意に置換され；そしてZは５又は６員
の複素環式基である。 もう１つの好ましい態様においては、R3はそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC1-3 0 −アルキル、C2-30−アルケニル、C2-30−アルキニル、C4-30−アルケニニルで
あり、それらの個々は-OH, -SH, Z, C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオか
ら選択された１又は複数の置換基により任意に置換され；そしてZは５又は６員
の複素環式基である。
【０１０４】 もう１つの好ましい態様においては、R4はそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC1-1 2 アルキル、C2-10−アルケルニ、C2-10−アルキニルであり、又はR4は-CF3, -OH
, -SH, C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、Z、フェニル又はフェノキシに
より任意に置換され；そしてZは５又は６員の複素環式基である。 もう１つの好ましい態様においては、R1はそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC1-3 0 −アルキル、C2-30−アルケニル、C2-30−アルキニル、C4-30−アルケニニルで
あり、それらの個々は-OH, -SH, Z, C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオか
ら選択された１又は複数の置換基により任意に置換され；そしてZはチオフェン
、ピロール、フラン、オキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、
プリン、トリアゾール、チアジアゾール、ピリジン、キノリン、イソキノリン、
フェナントリジン、シクロヘプタ［b］ピリジン、ピリダジン、シンノリン、フ
タラジン、ピラジン、ピリミジン、キナゾリン又は１、３，５−トリアジンであ
る。
【０１０５】 もう１つの好ましい態様においては、R2はそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC1-3 0 −アルキル、C2-30−アルケニル、C2-30−アルキニル、C4-30−アルケニニルで
あり、それらの個々は-OH, -SH, Z, C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオか
ら選択された１又は複数の置換基により任意に置換され；そしてZはチオフェン
、ピロール、フラン、オキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、
プリン、トリアゾール、チアジアゾール、ピリジン、キノリン、イソキノリン、
フェナントリジン、シクロヘプタ［b］ピリジン、ピリダジン、シンノリン、フ
タラジン、ピラジン、ピリミジン、キナゾリン又は１、３，５−トリアジンであ
る。
【０１０６】 もう１つの好ましい態様においては、R3はそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC1-3 0 −アルキル、C2-30−アルケニル、C2-30−アルキニル、C4-30−アルケニニルで
あり、それらの個々は-OH, -SH, Z, C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオか
ら選択された１又は複数の置換基により任意に置換され；そしてZはチオフェン
、ピロール、フラン、オキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、
プリン、トリアゾール、チアジアゾール、ピリジン、キノリン、イソキノリン、
フェナントリジン、シクロヘプタ［b］ピリジン、ピリダジン、シンノリン、フ
タラジン、ピラジン、ピリミジン、キナゾリン又は１、３，５−トリアジンであ
る。
【０１０７】 もう１つの好ましい態様においては、R4はそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC1-1 2 −アルキル、C2-10−アルケニル、C2-10−アルキニルであり、又はR4は-CF3, -
OH, -SH, C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、Z、フェニル又はフェノキシ
により任意に置換され；そしてZはチオフェン、ピロール、フラン、オキサゾー
ル、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、プリン、トリアゾール、チアジア
ゾール、ピリジン、キノリン、イソキノリン、フェナントリジン、シクロヘプタ
［b］ピリジン、ピリダジン、シンノリン、フタラジン、ピラジン、ピリミジン
、キナゾリン又は１、３，５−トリアジンである。
【０１０８】 もう１つの好ましい態様においては、R1はそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC1-3 0 −アルキル、C2-30−アルケニル、C2-30−アルキニル、C4-30−アルケニニルで
あり、それらの個々は-OH, -SH, Z, C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオか
ら選択された１又は複数の置換基により任意に置換され；そしてZはチオフェン
、ピロール、フラン、イミダゾール、トリアゾール、ピリジン、キノリン、又は
イソキノリンである。
【０１０９】 もう１つの好ましい態様においては、R2はそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC1-3 0 −アルキル、C2-30−アルケニル、C2-30−アルキニル、C4-30−アルケニニルで
あり、それらの個々は-OH, -SH, Z, C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオか
ら選択された１又は複数の置換基により任意に置換され；そしてZはチオフェン
、ピロール、フラン、イミダゾール、トリアゾール、ピリジン、キノリン、又は
イソキノリンである。
【０１１０】 もう１つの好ましい態様においては、R3はそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC1-3 0 −アルキル、C2-30−アルケニル、C2-30−アルキニル、C4-30−アルケニニルで
あり、それらの個々は-OH, -SH, Z, C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオか
ら選択された１又は複数の置換基により任意に置換され；そしてZはチオフェン
、ピロール、フラン、イミダゾール、トリアゾール、ピリジン、キノリン、又は
イソキノリンである。
【０１１１】 もう１つの好ましい態様においては、R4はそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC1-1 2 −アルキル、C2-10−アルケニル、C2-10−アルキニルであり、又はR4は-CF3, -
OH, -SH, C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、Z、フェニル又はフェノキシ
により任意に置換され；そしてZはチオフェン、ピロール、フラン、イミダゾー
ル、トリアゾール、ピリジン、キノリン、又はイソキノリンである。 もう１つの好ましい態様においては、R1はそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC1-6 −アルキル、C2-6−アルケニル、C2-6−アルキニル、C4-10−アルケニニルであ
り、それらの個々は-CF3, -OH, -SH, C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオか
ら選択された１又は複数の置換基により任意に置換される。
【０１１２】 もう１つの好ましい態様においては、R2はそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC4-2 0 −アルキル、C6-30−アルケニル、C6-30−アルキニル、C6-30−アルケニニルで
あり、それらの個々は-CF3, -OH, -SH, C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ
から選択された１又は複数の置換基により任意に置換される。 もう１つの好ましい態様においては、R3はそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC1-6 −アルキル、C2-6−アルケニル、C2-6−アルキニル、C4-10−アルケニニルであ
り、それらの個々は-CF3, -OH, -SH, C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオか
ら選択された１又は複数の置換基により任意に置換される。
【０１１３】 もう１つの好ましい態様においては、R4はそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC1-1 2 −アルキル、C2-10−アルケニル、C2-10−アルキニルであり、又はR4は-CF3, C 1-6 −アルコキシ、C1-6−アルキルチオ又はフェニルにより任意に置換される。 もう１つの好ましい態様においては、R1はそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC1-6 −アルキル、C2-6−アルケニル、C2-6−アルキニル、C4-10−アルケニニルであ
る。 もう１つの好ましい態様においては、R2はそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC4-2 0 −アルキル、C6-30−アルケニル、C6-30−アルキニル、C6-30−アルケニニルで
ある。 もう１つの好ましい態様においては、R1はそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC1-6 −アルキル、C2-8−アルケニル、C2-8−アルキニル、C4-10−アルケニニルであ
る。
【０１１４】 もう１つの好ましい態様においては、R4は直鎖又は枝分かれ鎖のC1-12−アル
キルであり、又はR4は-CF3, C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ又はフェニ
ルにより任意に置換され。 もう１つの好ましい態様においては、R1は、C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキ
ルチオから選択された１又は複数の置換基により任意に置換された直鎖又は枝分
かれ鎖のC1-10−アルキルである。 もう１つの好ましい態様においては、R2は、C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキ
ルチオから選択された１又は複数の置換基により任意に置換された直鎖又は枝分
かれ鎖のC4-20−アルキルである。
【０１１５】 もう１つの好ましい態様においては、R3は、C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキ
ルチオから選択された１又は複数の置換基により任意に置換された直鎖又は枝分
かれ鎖のC1-6−アルキルである。 もう１つの好ましい態様においては、R4は直鎖又は枝分かれ鎖のC1-10−アル
キルであり、又はR4はC1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ又はフェニルによ
り任意に置換される。 もう１つの好ましい態様においては、R1は、C1-6−アルコキシから選択された
１又は複数の置換基により任意に置換された直鎖又は枝分かれ鎖のC1-12−アル
キルである。
【０１１６】 もう１つの好ましい態様においては、R2は、C1-6−アルコキシから選択された
１又は複数の置換基により任意に置換された直鎖又は枝分かれ鎖の4-20−アルキ
ルである。 もう１つの好ましい態様においては、R3は、C1-6−アルコキシから選択された
１又は複数の置換基により任意に置換された直鎖又は枝分かれ鎖のC1-12−アル
キルである。 もう１つの好ましい態様においては、R4は直鎖又は枝分かれ鎖のC1-10−アル
キルであり、又はR4はC1-6−アルコキシ、又はフェニルにより任意に置換される
。 もう１つの好ましい態様においては、R4は直鎖又は枝分かれ鎖のC1-6−アルキ
ルであり、又はR4はC1-6−アルコキシ、又はフェニルにより任意に置換される。
【０１１７】 もう１つの好ましい態様においては、R4は直鎖又は枝分かれ鎖のC1-6−アルキ
ルであり、又はR4はフェニルにより任意に置換される。 もう１つの好ましい態様においては、R1はメチル、エチル、１−プロピル、２
−プロピル、１−ヘキシル、又はエトキシエチルである。 もう１つの好ましい態様においては、R2はn−ブチル、n−ヘキシル、n−デシ
ル又は３−メチル−１−ブチルである。 もう１つの好ましい態様においては、R3は直鎖又は枝分かれ鎖のC1-12−アル
キル、直鎖又は枝分かれ鎖のC2-12−アルキニルであり、それらの個々は、ハロ
ゲン、−CN、C1-6−アルコキシ、C1-8−アルキルチオから選択された１又は複数
の置換基により任意に置換される。
【０１１８】 もう１つの好ましい態様においては、R3はメチル、エチル、１−プロピル、２
−プロピル、１−ブチル、１−ペンチル、１−ヘキシル、１−ヘプチル、１−オ
クチル、１−デカニル、１−ドデシル、３−メチル−１−ブチル、４−メチル−
１−ペンチル、エトキシエチル、４，４，４−トリフルオロブチル、２−（メチ
ルメルカプト）エチル、５−ヘキセン−１−イル、３−シアノプロピル、３，３
−ジメチル−１−ブチル、３−クロロ−１−プロピル、シトロネルチル、３−シ
クロヘキシル−１−プロピル、３−フェニルプロピル、３−（４−ヒドロキシフ
ェニル）プロピルである。
【０１１９】 もう１つの好ましい態様においては、R3はメチル、エチル、１−プロピル、２
−プロピル、１−ブチル、１−ペンチル、１−ヘキシル、１−ヘプチル、１−オ
クチル、１−デカニル、１−ドデシル、３−メチル−１−ブチル、４−メチル−
１−ペンチル、エトキシエチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、3−シクロヘ
キシル−１−プロピル、又は３−フェニルプロピルである。 もう１つの好ましい態様においては、R3はメチル、エチル、１−プロピル、２
−プロピル、１−ブチル、１−ペンチル、１−ヘキシル、１−ヘプチル、１−オ
クチル、１−デカニル、又は１−ドデシルである。
【０１２０】 もう１つの好ましい態様においては、R2は、エチル、1−プロピル、２−プロ
ピル、１−ブチル又はエトキシエチルであり、そしてR1及びR3が独立して、直鎖
又は枝分かれ鎖のC6-30−アルキルである。 もう１つの好ましい態様においては、R1及びR3は独立して、メチル、エチル、
ｎ−プロピル、２−プロピル、ブチル、又はエトキシエチルであり、そしてR2が
直鎖又は枝分かれ鎖のC6-30−アルキルである。 もう１つの好ましい態様においては、R1はメチル、エチル、1−プロピル、２
−プロピル、１−ヘキシル又はエトキシエチルであり、そしてR2がｎ−ブチル、
ｎ−ヘキシル、ｎ−デシル又は３−メチル−１−ブチルである。
【０１２１】 もう１つの好ましい態様においては、R2はメチル、エチル、1−プロピル、２
−プロピル、１−ヘキシル又はエトキシエチルであり、そしてR1がｎ−ブチル、
ｎ−ヘキシル、ｎ−デシル又は３−メチル−１−ブチルである。 もう１つの好ましい態様においては、R2はメチル、エチル、n−プロピル、２
−プロピル、ブチル又はエトキシエチルであり、そしてR1及びR3が独立して、直
鎖又は枝分かれ鎖のC6-30−アルキルである。 もう１つの好ましい態様においては、R4はエチル、２−プロピル、１−ブチル
、１−ヘキシル又は４−フェニル−１−ブチルである。 本発明のもう１つの好ましい態様においては、前記酵素はプロテアーゼである
。
【０１２２】 本発明のもう1つの好ましい態様においては、プロテアーゼは、市販のプロテ
アーゼ、例えばAlcalase（商標）(バチルス・リケニホルミスの株の含浸発酵に
より生成される)、Esperase（商標）(バチルスの好アルカリ性種の含浸発酵によ
り生成される)、Rennilase（商標）(ムコル・ミエヘイの非病原性株の含浸発酵
により生成される)、Savinase（商標）(バチルスの遺伝的おいて修飾された株の
含浸発酵により生成される)、例えばWO92/19729号として公開された国際特許出
願に開示される変異体、及びDurazym（商標）(Savinase（商標）のタンパク質構
築された変異体)である。また、Everlase（商標）及びKannase（商標）も有用で
ある。すべての言及される市販のプロテアーゼは、生成され、そしてNovo Nordi
sk A/S, DK-2880 Bagsvaerd, Denmarkにより市販されている。
【０１２３】 さらに有用な市販のプロテアーゼは、International Bio−Synthetics, Inc.
(The Netherlands) からのMAXATASE（商標）、及び１又は複数の特許に従って、
Genencor International, Inc. により製造されたプロテアーゼ（Caldwellなど.
, アメリカ特許第5,185,258号、第5,204,015号及び第、5,244,791号）、例えばP
roperase（商標）である。上記に開示される特許文献は、引用により本明細書に
組み込まれる。
【０１２４】 他の好ましいセリン−プロテアーゼは、ノカルジオプシス、アスペルギラス、
リゾパス、バチルス・アルカロフィラス、B.セレウス、N.ナット、B.バルガタス
、B.ミコイドからのプロテアーゼ、及びバチルスからのスブチリシン、特に種ノ
カルジオプシスsp.及びノカルジオプシス・ダソンビレイからのプロテアーゼ、
例えばWO88/03947号として公開される国際特許出願に開示されるそれら、特に種
ノカルジオプシスsp. NRRL 18262及びノカルジオプシス・ダソンビレイ、NRRL 1
8133からのプロテアーゼである。さらに他の好ましいプロテアーゼは、国際特許
出願PCT/DK89/00002及び国際特許出願WO91/00345号に開示されるバチルス・スブ
チリシンの変異体からのセリンプロテアーゼ、及びヨーロッパ特許第415296号に
開示されるプロテアーゼである。
【０１２５】 もう１つの好ましい種類のプロテアーゼは、微生物起源のメタロプロテアーゼ
である。便利には、従来の発酵された市販のプロテアーゼが有用である。そのよ
うな市販のプロテアーゼの例は、Novo Nordisk A/S, DK-2880, Bagsvaerd Denma
rkにより生成され、そして市販されているNeutrase（商標）(Zn)（バチルス・ス
ブチリスの株の含浸発酵により生成される）である。上記に開示される特許文献
は、引用により本明細書に組み込まれる。
【０１２６】 他の好ましい市販のプロテアーゼ酵素調製物は、Sandoz AG, Basic, Switzerl
and から入手できるBactosol（商標）WO及びBactosel（商標）SI; Toyo Boseki
Co. Ltd., Japan から入手できるToyozyme（商標）；及びKao Corporation Ltd.
, Japan から入手できるProteinase K（商標）(バチルスsp．KSM−K16の株の含
浸発酵により生成される)である。
【０１２７】 さらに他の好ましいプロテアーゼは、プロテアーゼA（1985年１月９日に公開
されたヨーロッパ特許出願第87303761.8号を参照のこと）；プロテアーゼB（198
7年４月28日に出願されたヨーロッパ特許出願第87303761.8号、及び1985年１月
９日に公開される、Bottなどによるヨーロッパ特許出願第130,756号を参照のこ
と）を包含する。上記に開示される特許文献は、引用により本明細書に組み込ま
れる。
【０１２８】 本発明のもう1つの好ましい態様においては、プロテアーゼは次のものを選択
される：プロテアーゼA又はB；アスペルギラス・アキュレアタスからのプロテア
ーゼ２（又はアスペルギロペプシンI）;バチルス・クラウジからのサビナーゼの
変異体、カンナーゼ；フサリウム・オキシスポラムからのトリプシン様プロテア
ーゼ；アスペルギラス・オリザエからのAlpプロテアーゼ（又はオリジン）；ア
スペルギラス・オリザエからのプロテアーゼ２A;バチルス・リケニホルミスから
のC-成分；アスペルギラス・アキュレンタスからのプロテアーゼ１（又はアスペ
ルギロペプシンII）；
【０１２９】 アスペルギラス・オリザエからのNpIプロテアーゼ（又は中性プロテアーゼI又
はFungalysin）;アスペルギラス・オリザエからのNpIIプロテアーゼ；アスペル
ギラス・オリザエからのペプシンAプロテアーゼ；バチルスsp. からのPD498プロ
テアーゼ；パパイヤからのグリシン特異的プロテアーゼ；ウシ膵臓からのII型α
−キモトリプシン；ウシ膵臓からのVII型α−キモトリプシン；アスペルギラス
・オリザエからのプロテイナーゼ２A；シュードモナス・プチダからのプロテア
ーゼ、例えばNovozym180；アスペルギラス・オリザエからのプロテイナーゼ６；
アスペルギラス・オリザエからのFlavourzyme（商標）。
【０１３０】 本発明のもう1つの好ましい態様においては、前記プロテアーゼは、アスペル
ギラス、バチルス、フサリウム、パパイヤ、ウシ膵臓により生成されるか又はそ
れらから単離される。 本発明のもう1つの好ましい態様においては、前記プロテアーゼは、アスペル
ギラス・アキュレアタス、バチルス・クラウジ、フサリウム・オキシスポラム、
アスペルギラス・ニガー、アスペルギラス・オリザエ、バチルス・リケニホルミ
ス、バチルスsp., パパイヤ、ウシ膵臓により生成されるか又はそれらから単離
される。 本発明のもう1つの好ましい態様においては、前記酵素はリパーゼである。
【０１３１】 本発明のもう1つの好ましい態様においては、前記酵素は、酵母、例えばカン
ジダ リパーゼ、細菌、例えばシュードモナス又はバチルス リパーゼ、又は菌
類、例えばヒューミコラ又はリゾパス リパーゼから選択されたリパーゼである
。より特定には、適切なリパーゼは、リゾムコム・ミエヘイ リパーゼ（例えば
、ヨーロッパ特許第238023号に記載のようにして調製された；商標LipozymeTMと
してNovo Nordiskから市販されている）、ヨーロッパ特許第305216号に記載の
ようにして調製されたサーモミセス・ラヌギノサ リパーゼ（商標LipolaseTMと
してNovo Nordiskから市販されている）、ヒューミコラ・インソレンス リパ
ーゼ、ヒューミコラ・ラヌギノサ リパーゼ、シュードモナス・スツゼリ（例え
ば、ATCC19.154）リパーゼ、
【０１３２】 シュードモナス・セパシア リパーゼ、カンジダ アンタルクチカ リパーゼ
A又はB、又はrGPL、アブシジア・ブラケスリーナ、アブシジア・コリムビフェラ
、フサリウム・ソラニ、フサリウム・オキシスポラム、ペニシリウム・シクロピ
ウム、ペニシリウム・クルストサム、ペニシリウム・エクスパンサン、ロドトル
ラ・グルチニス、チアロスポレラ・ファセオリナ、リゾパス・ミクロスポラス、
スポロボロミセス・シバタヌス、アウレオバジジウム・プルランス、ハンセヌラ
・アノマラ、ゲオトリカム・ペニシラタム、ラクトバチルス・クルバタス、ブロ
コトリクス・サーモソハタ、コプリヌス・シネリウス、トリコダーマ・ハルザニ
ウム、トリコダーマ・リセイ、リゾパス・ジャポリカス又はシュードモナス・プ
ランタリからのリパーゼである。
【０１３３】 適切なリパーゼの他の例は、WO92/05249号又はWO93/11254号に記載されるよう
な上記リパーゼのいずれか１つの変異体であり得る。本明細書において使用する
ための適切なリパーゼ酵素は、1978年２月24日に公開されている日本特許出願第
54,20487号に記載されるそれらのものを包含する。このリパーゼは、“Amano−P
”としてこの後に言及される、商標Lipase P “Amano”としてAmano Pharmaceut
ical CO. Ltd., Nagoya, Japan から入手できる。
【０１３４】 他の市販のリパーゼは、Amano−CES、クロモバクター・ビスコサムからのリパ
ーゼ、例えばToyo Jozo Co., Tagata, Japan から市販されているクロモバクタ
ー・ビスコサム var. リポリチカムNRRLB3673; 及びU.S. Biochemical Corp., U
.S.A. and Bisoymth Co., The Netherlands からの追加のクロモバクター・ビス
コサム リパーゼ、及びシュードモナス・グラジオリからのリパーゼを包含する
。上記に開示される特許文献は、引用により本明細書に組み込まれる。
【０１３５】 本発明のもう1つの好ましい態様においては、前記酵素はクチナーゼである。 本発明のもう1つの好ましい態様においては、前記クチナーゼは、生物フサリ
ウム・ソラニ ピシ（S. Longhiなど., Journal of Molecular Biology, 268(4)
, 779-799 (1997)）又はヒューミコラ・インソレンス（アメリカ特許第5,827,71
9号）からである。 本発明のもう1つの好ましい態様においては、前記酵素はホスホリパーゼであ
る。 本発明のもう1つの好ましい態様においては、前記酵素はエステラーゼである
。
【０１３６】 本発明のもう1つの好ましい態様においては、前記エステラーゼは、ウサギ肝
臓からのエステラーゼ（Sigma E-9636）、ブタ肝臓からのエステラーゼ（Sigma
E-7259）、雄ブタ膵臓からのエステラーゼ、雄ブタ肝臓からのエステラーゼ、電
気ウサギからのタイプV−Sエステラーゼ、又はシュードモナス・プチダからのエ
ステラーゼである。 本発明のもう1つの好ましい態様においては、前記プロテアーゼは、アスペル
ギラス・オリザエからのフェルラ酸エステラーゼ、又はアスペルギラス・オリザ
エにおいて発現されるアスペルギラス・アキュレアタスからのアセチルキシラン
エステラーゼである。
【０１３７】 本発明のもう1つの好ましい態様においては、前記エステラーゼは、アスペル
ギラスにより生成される。 本発明のもう1つの好ましい態様においては、前記エステラーゼは、アスペル
ギラス・アキュレアタスにより生成される。 本発明のもう1つの好ましい態様においては、前記エステラーゼは、アスペル
ギラス・オリザエにより生成される。 本発明のもう1つの好ましい態様においては、前記エステラーゼは、アスペル
ギラス・ニガーにより生成される。 本発明のもう1つの好ましい態様においては、前記エステラーゼは、シュード
モナスにより生成される。
【０１３８】 本発明のもう1つの好ましい態様においては、前記エステラーゼは、アスペル
ギラス・アキュレアタス、アスペルギラス・オリザエ又はアスペルギラス・ニガ
ーにおいて発現される市販の酵素調製物、例えばPectinexTM Ultra SP-L, Pecti
nexTM BE, FlavourzymeTM, KojizymeTM 500MG, ShearzymeTM 500L, PectinexTM
AFP L-2, PectinexTM SMASH, Novozyme188又はRheozyme（商標）（すべてはNovo
Nordisk A/Sから入手できる）からである。 本発明のもう1つの好ましい態様においては、前記エステラーゼは、アスペル
ギラス・オリザエの発酵（IFO4177 Institute For Fermentation, Osaka, Japa
n）から得られる。
【０１３９】 本発明のもう1つの好ましい態様においては、前記エステラーゼは、アスペル
ギラス・アキュレアタスの発酵(CBS データベースNo. CBS590.94)から得られる
。 本発明のもう1つの好ましい態様においては、前記酵素は、複数の加水分解酵
素、例えばプロテアーゼ、リパーゼ、エステラーゼ、クチナーゼ又はホスホリパ
ーゼ、又は３種又はそれ以上のプロテアーゼ、リパーゼ、エステラーゼ、クチナ
ーゼ又はホスホリパーゼを含む加水分解酵素混合物である。 本発明のもう1つの好ましい態様においては、工程１に関して、前記酵素は、
リゾパス、ヒューミコラ、バチルス、ウシ膵臓、シュードモナス、アスペルギラ
ス、トリプシン又はフサリウムにより生成されるか又はそれらから単離され得る
。
【０１４０】 本発明のもう1つの好ましい態様においては、工程１に関して、前記酵素はエ
ステラーゼである。 本発明のもう1つの好ましい態様においては、工程１に関して、前記エステラ
ーゼは、アスペルギラスにより生成される。 本発明のもう1つの好ましい態様においては、工程１に関して、前記エステラ
ーゼは、アスペルギラス・アキュレアタスにより生成される。 本発明のもう1つの好ましい態様においては、工程１に関して、前記エステラ
ーゼは、アスペルギラス・オリザエにより生成される。 本発明のもう1つの好ましい態様においては、工程１に関して、前記エステラ
ーゼは、アスペルギラス・ニガーにより生成される。
【０１４１】 本発明のもう1つの好ましい態様においては、工程１に関して、前記エステラ
ーゼは、アスペルギラス・アキュレアタス、アスペルギラス・オリザエ又はアス
ペルギラス・ニガーにおいて発現される市販の酵素調製物、例えばPectinexTM U
ltra SP-L, PectinexTM BE, FlavourzymeTM, KojizymeTM 500MG, ShearzymeTM 5
00L, PectinexTM AFP L-2, PectinexTM SMASH, Novozyme188又はRheozyme（商標
）（すべてはNovo Nordisk A/Sから入手できる）からである。 本発明のもう1つの好ましい態様においては、工程１に関して、前記エステラ
ーゼは、アスペルギラス・オリザエの発酵（IFO4177 Institute For Fermentat
ion, Osaka, Japan)から得られる。 本発明のもう1つの好ましい態様においては、前記エステラーゼは、アスペル
ギラス・アキュレアタスの発酵(CBS データベースNo. CBS590.94)から得られる
。
【０１４２】 もう1つの好ましい態様においては、工程１に関して、前記酵素は、リゾムコ
ル・ミエヘイ リパーゼ；ヒューミコラ・ラヌギノサ リパーゼ；Esperase（バ
チルス・リケニホルミス プロテアーゼ）；Savinase（バチルス・クラウジ プ
ロテアーゼ）；ウシ膵臓からのα―キモトリプシン；プソイドモナス・プチダか
らのプロテアーゼ、例えばNovozyme180；アスペルギラスsp. からのプロテイナ
ーゼ６；アスペルギラス・オリザエからのFlavourzyme; アスペルギラス・オリ
ザエからの分泌された酵素を含む、アスペルギラス・オリザエにおいて発現され
るアスペルギラス・アキュレアタスからのプロテアーゼ１（又はアスペルギロペ
プシンII）；
【０１４３】 アスペルギラス・オリザエからの分泌された酵素を含む、アスペルギラス・オ
リザエにおいて発現されるアスペルギラス・アキュレアタスからのプロテアーゼ
２（又はアスペルギロペプシンI）；アスペルギラス・オリザエからの分泌され
た酵素を含む、アスペルギラス・オリザエにおいて発現されるアスペルギラス・
オリザエからのNpIプロテアーゼ（又は中性プロテアーゼI又はFungalysin）;ア
スペルギラス・オリザエからの分泌された酵素を含む、アスペルギラス・オリザ
エにおいて発現されるフサリウム・オキシスポラムからのトリプシン様プロテア
ーゼ；Rheozyme, すなわちアスペルギラス・アキュレアタスからのペクチンメチ
ルエステラーゼ；
【０１４４】 アスペルギラス・オリザエからの分泌された酵素を含む、アスペルギラス・オ
リザエにおいて発現されるアスペルギラス・オリザエからのAlp.プロテアーゼ（
又はオリジン）；アスペルギラス・オリザエからのプロテアーゼ２A；アスペル
ギラス・アキュレアタスからのPectinex Ultra SP-L; アスペルギラス・ニガー
からのPectinex BE 3L；アスペルギラス・オリザエからのKojizyme 500MG; アス
ペルギラス・オリザエからのフェルラ酸エステラーゼ；アスペルギラス・アキュ
レアタスからのアセチルキシランエステラーゼ；アスペルギラス・アキュレアタ
スからのShearzyme 500L; Pectinex AFP L-2; Pectinex SMASH; アスペルギラス
・ニガーからのNovozym188；Kannase, すなわちバチルス・クラウジからのSavin
aseの変異体；ヒューミコラ、インソレンスからのクチナーゼ；アスペルギラス
・オリザエの発酵から得られた加水分解酵素混合物から選択される。
【０１４５】 さらにより好ましい態様においては、工程１に関して、前記酵素は、アスペル
ギラス・オリザエからの分泌された酵素を含む、アスペルギラス・オリザエにお
いて発現されるアスペルギラス・アキュレアタスからのプロテアーゼ１（又はア
スペルギロペプシンII）；アスペルギラス・オリザエからの分泌された酵素を含
む、アスペルギラス・オリザエにおいて発現されるアスペルギラス・アキュレア
タスからのプロテアーゼ２（又はアスペルギロペプシンI）；アスペルギラス・
アキュレアタスからのプロテアーゼNp1；アスペルギラス・オリザエからの分泌
された酵素を含む、アスペルギラス・オリザエにおいて発現されるアスペルギラ
ス・オリザエからのNpIプロテアーゼ（又は中性プロテアーゼI又はFungalysin）
;
【０１４６】 アスペルギラス・オリザエからの分泌された酵素を含む、アスペルギラス・オ
リザエにおいて発現されるフサリウム・オキシスポラムからのトリプシン様プロ
テアーゼ；Rheozyme, すなわちアスペルギラス・アキュレアタスからのペクチン
メチルエステラーゼ；アスペルギラス・オリザエからの分泌された酵素を含む、
アスペルギラス・オリザエにおいて発現されるアスペルギラス・オリザエからの
Alp.プロテアーゼ（又はオリジン）；アスペルギラス・オリザエからのプロテア
ーゼ２A；アスペルギラス・アキュレアタスからのPectinex Ultra SP-L; アスペ
ルギラス・ニガーからのPectinex BE 3L；アスペルギラス・オリザエからのKoji
zyme 500MG; アスペルギラス・オリザエからのフェルラ酸エステラーゼ；
【０１４７】 アスペルギラス・アキュレアタスからのアセチルキシランエステラーゼ；アス
ペルギラス・アキュレアタスからのShearzyme 500L; Pectinex AFP L-2; Pectin
ex SMASH; アスペルギラス・ニガーからのNovozym188；Kannase, すなわちバチ
ルス・クラウジからのSavinaseの変異体；ヒューミコラ、インソレンスからのク
チナーゼ；アスペルギラス・オリザエの発酵から得られた加水分解酵素混合物か
ら選択される。
【０１４８】 最も好ましい態様においては、工程１に関して、前記酵素は、アスペルギラス
・オリザエからの分泌された酵素を含む、アスペルギラス・オリザエにおいて発
現されるアスペルギラス・アキュレアタスからのプロテアーゼ１（又はアスペル
ギロペプシンII）；アスペルギラス・オリザエからの分泌された酵素を含む、ア
スペルギラス・オリザエにおいて発現されるアスペルギラス・アキュレアタスか
らのプロテアーゼ２（又はアスペルギロペプシンI）；アスペルギラス・アキュ
レアタスからのプロテアーゼNp1；アスペルギラス・オリザエからの分泌された
酵素を含む、アスペルギラス・オリザエにおいて発現されるアスペルギラス・オ
リザエからのNpIプロテアーゼ（又は中性プロテアーゼI又はFungalysin）;
【０１４９】 アスペルギラス・オリザエからの分泌された酵素を含む、アスペルギラス・オ
リザエにおいて発現されるフサリウム・オキシスポラムからのトリプシン様プロ
テアーゼ；Rheozyme, すなわちアスペルギラス・アキュレアタスからのペクチン
メチルエステラーゼ；アスペルギラス・オリザエからの分泌された酵素を含む、
アスペルギラス・オリザエにおいて発現されるアスペルギラス・オリザエからの
Alp.プロテアーゼ（又はオリジン）；アスペルギラス・オリザエからのプロテア
ーゼ２A；
【０１５０】 アスペルギラス・アキュレアタスからのPectinex Ultra SP-L; アスペルギラ
ス・ニガーからのPectinex BE 3L；アスペルギラス・オリザエからのKojizyme 5
00MG; アスペルギラス・オリザエからのフェルラ酸エステラーゼ；アスペルギラ
ス・アキュレアタスからのアセチルキシランエステラーゼ；アスペルギラス・ア
キュレアタスからのShearzyme 500L; Pectinex AFP L-2; Pectinex SMASH; アス
ペルギラス・ニガーからのNovozym188；アスペルギラス・オリザエの発酵から得
られた加水分解酵素混合物から選択される。
【０１５１】 もう1つの好ましい態様においては、工程２に関して、前記酵素はリゾパス科
からである。 もう1つの好ましい態様においては、工程３に関して、前記酵素はリゾパス科
からである。 もう1つの好ましい態様においては、工程２に関して、前記酵素はリゾムコル
・ミエヘイ リパーゼである。 もう1つの好ましい態様においては、工程３に関して、前記酵素はリゾムコル
・ミエヘイ リパーゼである。
【０１５２】 もう1つの好ましい態様においては、工程１に関して、R1は直鎖又は枝分かれ
鎖のC1-6−アルキル又はエトキシエチルであり、前記酵素がアスペルギラス・ア
キュレアタス又はアスペルギラス・オリザエからのヒドロラーゼ又はエステラー
ゼであり、前記反応混合物のpHが４〜８であり、前記反応混合物が水及び０〜15
％の有機溶媒を含み、そして温度が15〜40℃である。
【０１５３】 もう1つの好ましい態様においては、工程１に関して、R1は直鎖又は枝分かれ
鎖のC1-3−アルキル又はエトキシエチルであり、前記酵素がアスペルギラス・ア
キュレアタス又はアスペルギラス・オリザエからのヒドロラーゼ又はエステラー
ゼであり、前記反応混合物のpHが５〜７であり、前記反応混合物が水及び０〜５
％の有機溶媒を含み、そして温度が20〜30℃である。
【０１５４】 実施例 R4＝エチルである出発化合物を、Geoffrey G. Coxなど., Tetrahedron Letter
s, 35, 3139, 1994のような既知の文献方法に従って調製する。一般的な記載が
下記に与えられる。
【０１５５】２−エトキシエチル（2RS）３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−エ
トキシプロパノエート ： エステルを、２−エトキシエタノールによる３−［４−（ベンジルオキシ）フ
ェニル］−２−エトキシプロパン酸のエステル化を酸触媒することにより調製す
ることができる。イソクラティクHPLC方法２（4.34分）：97.6％。２−プロピル（2RS）３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−エトキシ
プロパノエート ： エステルを、２−プロパノールによる３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル
］−２−エトキシプロパン酸のエステル化を酸触媒することにより調製すること
ができる。イソクラティクHPLC方法２（4.96分）：98.4％。
【０１５６】ヘキシル（2RS）３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−エトキシプロ
パノエート ： エステルを、１−ヘキサノールによる３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル
］−２−エトキシプロパン酸のエステル化を酸触媒することにより調製すること
ができる。イソクラティクHPLC方法２（8.57分）：92.2％。エチル（２RS）２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート ： 標記化合物を、メチルエステルについて、Geoffrey G. Gox などにより記載さ
れるようにして調製することができる。イソクラティクHPLC方法２（2.88分）：
95.6％；1H-NMR (CDCl3) δ：1.18 (dt, 6H), 2.93 (d, 2H), 3.38 (m, 1H), 3
.60 (m, 1H), 4.01 (t, 1H), 4.15 (q, 2H), 6.01 (bs, 1H), 6.72 (d, 2H), 7.
06 (d, 2H)。
【０１５７】２−エトキシエチル（２RS）２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プ ロパノエート ： 脱ベンジル化されたエステルを、２−エトキシエチル（２RS）３−［４−（ベ
ンジルオキシ）フェニル］−２−エトキシプロパノエートのエタノールにおける
標準の木炭上パラジウム触媒上での低圧水素化により調製した。イソクラティク
HPLC方法２（2.85分）：99.6％；1H-NMR (CDCl3) δ：1.17 (dt, 6H), 2.95 (dd
, 2H), 3.32 (m, 1H), 3.51 (q, 2H), 3.55-3.68 (m, 3H), 4.01 (t, 1H), 4.25
(t, 2H), 5.92 (s, 1H), 6.72 (d, 2H), 7.08 (d, 2H)。
【０１５８】２−プロピル（2RS）２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノ
エート ： 脱ベンジル化されたエステルを、２−プロピル（２RS）３−［４−（ベンジル
オキシ）フェニル］−２−エトキシプロパノエートのエタノールにおける標準の
木炭上パラジウム触媒上での低圧水素化により調製した。イソクラティクHPLC方
法２（3.0分）：98.0％；1H-NMR (CDCl3) δ：1.19 (dt, 6H), 2.93 (d, 2H), 3
.38 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.96 (t, 1H), 5.03 (m, 1H), 5.63 (bs, 1H), 6.
72 (d, 2H), 7.10 (d, 2H)。
【０１５９】ヘキシル（2RS）２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエー
ト ： 脱ベンジル化されたエステルを、ヘキシル（２RS）３−［４−（ベンジルオキ
シ）フェニル］−２−エトキシプロパノエートのエタノールにおける標準の木炭
上パラジウム触媒上での低圧水素化により調製した。イソクラティクHPLC方法２
（3.9分）：98.0％；1H-NMR (CDCl3) δ：0.89 (t, 3H), 1.19 (t, 3H), 1.28 (
m, 6H), 1.59 (m, 2H), 2.93 (d, 2H), 3.38 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.98 (t,
1H), 4.07 (t, 2H), 5.65 (bs, 1H), 6.73 (d, 2H), 7.09 (d, 2H)。
【０１６０】ブチル（2RS）２−ブトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート
： 標記化合物を、４−（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒドとブチル２−ブトキ
シ−２−（ジエトキシホスホリル）アセテート（Grellなど., Liebigs Ann. Che
m. Vol. 699, 53-67, 1966に従ってMichaells−Arbuzov反応においてブトキシ−
クロロ−酢酸ブチルエステル及びトリエチルホスフィットから調製された）との
Witting−Homer−Emmons反応により調製し、続いて、木炭上パラジウムにより触
媒された標準の水素化を行い、二重結合を減じ、そしてベンジル保護基を除去し
た。1H-NMR (CDCl3) δ：0.85 (t, 3H), 0.91 (t, 3H), 1.34 (m, 4H), 1.56 (m
, 4H), 2.94 (d, 2H), 3.28 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.97 (t, 1H), 4.11 (t,
2H), 5.5 (bs, 1H), 6.73 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), MS (ES) 295 (MH+)。
【０１６１】エチル（2RS）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−イソプロポキシプロパノ
エート ： 標記化合物を、４−（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒドとエチル２−イソプ
ロポキシ−２−（ジエトキシホスホリル）アセテート（Moodyなど., Tetrahedro
n, Vol. 48, 3991-4004, 1992により記載される一般方法に従って調製された）
とのWitting−Homer−Emmons反応により調製し、続いて、木炭上パラジウムによ
り触媒された標準の水素化を行い、二重結合を減じ、そしてベンジル保護基を除
去した。1H-NMR (CDCl3) δ：0.98 (d, 3H), 1.15 (d, 3H), 1.24 (t, 3H), 2.9
1 (m, 2H), 3.51 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 4.17 (m, 2H), 5.5 (bs, 1H), 6.74
(d, 2H), 7.09 (d, 2H), MS (ES) 253 (MH+)。
【０１６２】エチル（2RS）２−（ヘキシルオキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロ
パノエート ： 標記化合物を、４−（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒドとエチル２−（ジエ
トキシホスホリル）−２―（ヘキシルオキシ）アセテート（Moodyなど., Tetrah
edron, Vol. 48, 3991-4004, 1992により記載される一般方法に従って調製され
た）とのWitting−Homer−Emmons反応により調製し、続いて、木炭上パラジウム
により触媒された標準の水素化を行い、二重結合を減じ、そしてベンジル保護基
を除去した。1H-NMR (CDCl3) δ：0.85 (t, 3H), 1.23 (t, 3H), 1.2 (m, 6H),
1.53 (m, 2H), 2.94 (d, 2H), 3.29 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.97 (t, 1H), 4.
17 (m, 2H), 6.0 (bs, 1H), 6.73 (d, 2H), 7.08 (d, 2H)。
【０１６３】エチル（2RS）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−フェニルブトキシ
）プロパノエート ： 標記化合物を、４−（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒドとエチル２−（ジエ
トキシホスホリル）−２−（４−フェニルブトキシ）アセテート（Moodyなど.,
Tetrahedron, Vol. 48, 3991-4004, 1992により記載される一般方法に従って調
製された）とのWitting−Homer−Emmons反応により調製し、続いて、木炭上パラ
ジウムにより触媒された標準の水素化を行い、二重結合を減じ、そしてベンジル
保護基を除去した。1H-NMR (CDCl3) δ：1.22 (t, 3H), 1.5 (m, 4H), 2.56 (m,
2H), 2.93 (m, 2H), 3.27 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.94 (6, 1H), 4.16 (m, 2
H), 6.72 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 7.13 (m, 2H), 7.28 (m, 3H)。（2RS）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−置換されたプロパン酸 ： 標記化合物を、標準方法を用いて塩基性加水分解によりその対応するエステル
から調製した。
【０１６４】クロマトグラフィー方法 ：イソクラティックHPLC方法１ ： 条件： ・カラム： 250×4.0mm, 5mm C-18 YMC-Silica 120Å ・流速： 0.9ml/分 ・検出器波長： 220nm ・試験時間： 30分 HPLC溶離剤： ・pH３での50％アセトニトリル
【０１６５】 イソクラティックHPLC方法２： 条件： ・カラム： 250×4.0mm, 5mm C-18 YMC-Silica 120Å ・流速： 0.9ml/分 ・検出器波長： 220nm ・試験時間： 30分 HPLC溶離剤： ・pH７での90％メタノール（トリエチルアミン及びリン酸により調節pH）
【０１６６】グラジエントHPLC方法１（エチル、２−プロピル、エトキシエチルエステル及び その対応する酸） ： 条件： ・カラム： Nucleosil C18 60★4 ・検出器波長： 225nm/275nm HPLC 溶離剤： A： 水及びトリフルオロ酢酸0.01％ B： アセトニトリル及びトリフルオロ酢酸0.01％
【０１６７】 予定表： 時間（分） B％ 流速（ml/分） 0 0 1.8 0.01 0 2.7 6 100 2.7 6.2 100 2.7 6.3 0 2.7 6.9 0 2.7 7 0 1.8
【０１６８】グラジエントHPLC方法２（エチル及びデシルエステル） ： 条件： ・カラム： Nucleosil C18 60★4 ・検出器波長： 225nm/275nm ・試験時間： 55分 HPLC溶離剤： A： 水及びトリフルオロ酢酸0.01% B： アセトニトリル及びトリフルオロ酢酸0.01%
【０１６９】 予定表： 時間（分） B% 流速（ml/分） 0 0 1.8 0.01 0 2.7 2.7 45 2.7 4 100 2.7 5.4 100 2.7 55 0 1.8
【０１７０】グラジエントHPLC方法３（エチルエステル及びその対応する酸）： 条件 ： ・カラム： 250×4.0mm, 5mm C-18 YMC-Silica 120Å ・検出器波長： 250nm ・試験時間： 40分 HPLC溶離剤： A： 80％及びリン酸0.1％/20％アセトニトリル B： アセトニトリル及びリン酸0.1％
【０１７１】 予定表： 時間（分） B% 流速（ml/分） 0 0 1.0 25 75 1.0 30 75 1.0 31 0 1.0 40 0 1.0キラルHPLC方法のためのサンプル調製 ： 反応混合物のサンプル（200μl）を、酢酸エチル（200μl）により抽出した。
有機相を蒸発し、そしてｎ−ヘプタン及び２−プロパノールの混合物（85/15）
（200μl）に溶解した。
【０１７２】キラルHPLC方法１（エチルエステル） ： 条件： ・カラム： Chiracel OD 250★4.6 ・流速： 1ml/分 ・検出器波長： 225nm/275nm ・試験時間： 35分 HPLC溶離剤：ｎ−ヘプタン/２−プロパノール/酢酸（95：5：0.1）
【０１７３】キラルHPLC方法２（エトキシエチルエステル） ： 条件： ・カラム： Chiracel OD 250★4.6 ・流速： 1ml/分 ・検出器波長： 225nm/275nm ・試験時間： 45分 HPLC溶離剤： A： ｎ−ヘプタン/２−プロパノール/酢酸（90：10：0.1） B： ｎ−ヘプタン/酢酸0.1％ A：B（60：40）：
【０１７４】キラルHPLC方法３（２−プロピルエステル） ： 条件： ・カラム： Chiracel OD 250★4.6 ・流速： 1ml/分 ・検出器波長： 225nm/275nm ・試験時間： 40分 HPLC溶離剤：ｎ−ヘプタン/２−プロパノール/酢酸（98：2：0.1）
【０１７５】キラルHPLC方法４（デシルエステル） ： 条件： ・カラム： Chiracel OD 250★4.6 ・流速： 0.9ml/分 ・検出器波長： 225nm/275nm ・試験時間： 20分 HPLC溶離剤：ｎ−ヘプタン/２−プロパノール/酢酸（97：３：0.1）
【０１７６】キラルHPLC方法５ ： 条件： ・カラム： Chiracel OD 250★4.6 ・流速： 1ml/分 ・検出器波長： 225nm/275nm ・試験時間： 40分 HPLC溶離剤：ｎ−ヘプタン/２−プロパノール/トリフルオロ酢酸（96：4：0.1）
【０１７７】キラル細管電気泳動（CCE）方法１ ： 条件： ・HP 3D細管電気泳動 ・80.5/72.0cm, 50μmのHPバブル細管 ・電解質は、10/90のCAN/10mMのSB−β−CD（Advasep）、50mMのリン酸緩衝液
pH2.5（HP）であった。 方法： 約0.04mg/mlに希釈された反応混合物を注入した（3.0秒で20mバール）。Rsは1
.7であり、そしてカルボン酸生成物のための移動時間は、19.1及び19.4分であっ
た。
【０１７８】キラル細管電気泳動（CCE）方法２ ： 条件： ・HP 30細管電気泳動 ・80.5/72.0cm, 50μmのHPバブル細管 ・電解質は，25mMの硼酸緩衝液（pH9.3）（HP）中、HS-β−CD（Regis）（２
％w/v）及びTM−β−CD（Sigma）（2%W/v）であった。 方法： 硼酸緩衝液（5mM, pH9.3）(又は最終濃度約0.025mg/ml〜0.1mg/ml)中において
約25倍に希釈された反応混合物を、注入した（4.0秒で50mバール）。適用された
電圧は30kVであった。
【０１７９】
【表１】 図：エチル（2RS）―２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノ
エート及び（2RS）―２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン
酸の混合物の電気泳動図（CCE方法２）
【０１８０】キラル細管電気泳動（CCE）方法３ ： 条件： ・HP 3D細管電気泳動 ・80.5/72.0cm, 50μmのHPバブル細管 ・電解質：25mMの硼酸緩衝液（pH9.3）（HP）中、HS-β−CD（Regis）（２％w
/v） ・電圧： 30kV ・注入： ５秒間30mバール 方法： 反応混合物を酸性化し、そして酢酸エチルにより抽出した。抽出された酢酸エ
チルを蒸発し、そしてアセトニトリルに再溶解した：5mMの硼酸緩衝液pH9.3（４
：６）。
【０１８１】アスペルギラス・オリザエからの加水分解酵素混合物の調製 ： アスペルギラス・オリザエIFO4177を、主要炭素源としてマルトース/マルトデ
キストリン又はグルコースにより、供給−バッチ工程を用いて発酵した。バッチ
培地は、次のものを含んだ：マルトース/マルトデキストリン、硫酸アンモニウ
ム、リン酸二水素カリウム、酵母抽出物、ブナキシラン、MgSO4・7H2O、クエン
酸、硫酸カリウム、微量金属溶液及び消泡剤。すべてのそれらの成分は、すべて
１〜18g/lの最終培地の範囲内にある濃度で使用された。培地のpHは、決定的な
工程のパラメーターとして考慮され、そして発酵を通して4.5で維持された。供
給物は、280g/lの範囲でのマルトース/マルトデキストリン又はグルコースから
構成された。
【０１８２】 6.5kgのバッチ培地を、種子培養物500mlにより接種した。バッチ発酵の15−25
時間後、供給物の添加を、15―25gの供給物/時の供給添加速度を用いて開始した
。この供給−バッチ状態を、100〜160時間の発酵の間、続けた。50％以上の溶解
された酵素飽和率を、撹拌速度の密閉ループ調節により維持した。通気は、１体
積の空気/バッチ培地体積/時で維持された。0.5バールの過剰圧力のヘッドスペ
ースが、全発酵を通して維持された。ブイヨンの収穫の後、バイオマス及び溶解
されなかった物質の両者を、濾過段階で除去した。上清液を、限外濾過、蒸発又
は凍結乾燥を用いての除去により濃縮した。
【０１８３】例１ ：（2S）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸/エチル（2 R）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート ： エチル（2RS）（＋/−）２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロ
パノエート（100mg）を、水飽和された４−メチル−２−ペンタノン（18ml）に
室温で溶解した。固定されたムコル・ミエヘイ リパーゼを、Accurel EP100ロ
ード上に固定した：187klu/g(1mg) を添加し、そしてその反応混合物を振盪した
。エステルのラセミ性又は鏡像性体的に富化された混合物の転換に続いて、記載
されるイソクラティックHPLC工程１及び２を進めた。撹拌を異なった時間で停止
し、そして酵素を有さない反応混合物の半分を除去した。撹拌を４時間後に停止
し、そして反応混合物を３℃で18時間、貯蔵した。この期間の後、反応混合物の
撹拌を室温で続けた。 出発材料の転換率（イソクラティックHPLC方法１）：
【表２】 ４及び９時間のサンプルを含むバイアルを、CCE方法1により分析した： サンプル（４時）：転換率51％；ee (エステル)：69％ サンプル（９時）：転換率79％；ee (エステル)：81％。
【０１８４】例２ ：（2S）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸/エチル（2 R）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート ： エチル（2RS）（＋/−）２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロ
パノエート（100mg）を、水飽和された４−メチル−２−ペンタノン（18ml）に
室温で溶解した。固定されたヒューミコラ・ラヌギノサ リパーゼを、Accurel
EP100ロード上に固定した：712klu/g(0.5mg) を添加し、そしてその反応混合物
を振盪した。エステルのラセミ性又は鏡像性体的に富化された混合物の転換に続
いて、記載されるイソクラティックHPLC工程１及び２を進めた。撹拌を異なった
時間で停止し、そして酵素を有さない反応混合物の半分を除去した。撹拌を４時
間後に停止し、そして反応混合物を３℃で18時間、貯蔵した。この期間の後、反
応混合物の撹拌を室温で続けた。 出発材料の転換率（イソクラティックHPLC方法１）：
【０１８５】
【表３】 ９時間のサンプルを含むバイアルを、CCE方法1により分析した： サンプル（９時）：転換率57％；ee（エステル）：29％。
【０１８６】例３ ：（2S）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸/２−エト
キシエチル（2R）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエ ート ： エトキシエチル（2RS）（＋/−）２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニ
ル）プロパノエート（リン酸緩衝液（pH７）又は酢酸緩衝液（pH5）1ml当たり2m
gを含む溶液（0.1M）0.5ml）を、反応容器に添加し、続いて酵素（酸素溶液0.5m
l）を添加した。その反応混合物を、室温で振盪し、そして異なった時間で分析
した（最大36時間）。反応混合物を、グラジエントHPLC方法１により、キラルHP
LC方法２及び５により、及びCCE方法１により処理しないで分析した。 出発材料の転換率：
【０１８７】
【表４】
【０１８８】 ａ：エスペラーゼ： ｂ：アスペルギラス・オリザエからの分泌された酵素をまた含むアスペルギラ
ス・オリザエにおいて発現されたアスペルギラス・アキュレアタスからのプロテ
アーゼ１（又はAspergillopepsin II）(WO95/02044号；Handbook of Proteolyti
c Enzymes, Barrett, Rawlings, and Woessner Eds., 1998, Academic Press re
f. 1 chap. 327);
【０１８９】 ｃ：アスペルギラス・オリザエからの分泌された酵素をまた含むアスペルギラ
ス・オリザエにおいて発現されたアスペルギラス・アキュレアタスからのプロテ
アーゼ２（又はAspergillopepsin I）(WO95/02044号；Handbook of Proteolytic
Enzymes, Barrett, Rawlings, and Woessner Eds., 1998, Academic Press ref
. 1 chap. 294); ｄ：アスペルギラス・オリザエからの分泌された酵素もまた含むアスペルギラ
ス・オリザエにおいて発現されるアスペルギラス・オリザエからのNpIプロテア
ーゼ（又は中性プロテアーゼI又はFungalysin）（EMBL ID=AC=AF099904; Handbo
ok of Proteolytic Enzymes, Barrett, Rawlings, and Woessner Eds., 1998, A
cademic Press ref. 1 chap. 514）。
【０１９０】例４ ：（2S）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸/エチル（2 R）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート ： エチル（2RS）（＋/−）２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロ
パノエート（リン酸緩衝液（pH７）又は酢酸緩衝液（pH5）1ml当たり2mgを含む
溶液（0.1M）0.5ml）を、反応容器に添加し、続いて酵素（酸素溶液0.5ml）を添
加した。その反応混合物を、室温で振盪し、そして異なった時間で分析した（最
大36時間）。反応混合物を、グラジエントHPLC方法１により、及びキラルHPLC方
法２及び５により処理しないで分析した。 出発材料の転換率：
【０１９１】
【表５】
【０１９２】 ａ：バチルス・クラウジからのSavinase; ｂ：バチルス・クラウジからのSavinasseの変異体であるKannase; ｃ：アスペルギラス・オリザエからの分泌された酵素を又含むアスペルギラス
・オリザエにおいて発現されるフサリウム・オキシスプラムからのトリプシン様
プロテアーゼ(Swissprot AC=P35049 and/or EMBL ID=AC=S63827, Handbook of P
roteolytic Enzymes, Barrett, Rawlings, and Woessner Eds., 1988, Academic
Press ref. Chao. 3)；
【０１９３】 ｄ：アスペルギラス・オリザエからの分泌された酵素をまた含むアスペルギラ
ス・オリザエにおいて発現されたアスペルギラス・アキュレアタスからのプロテ
アーゼ１（又はAspergillopepsin II）(WO95/02044号；Handbook of Proteolyti
c Enzymes, Barrett, Rawlings, and Woessner Eds., 1998, Academic Press re
f. 1 chap. 327)； e：アスペルギラス・オリザエからの分泌された酵素をまた含むアスペルギラ
ス・オリザエにおいて発現されたアスペルギラス・アキュレアタスからのプロテ
アーゼ２（又はAspergillopepsin I）(WO95/02044号；Handbook of Proteolytic
Enzymes, Barrett, Rawlings, and Woessner Eds., 1998, Academic Press ref
. 1 chap. 294)；
【０１９４】 ｆ：ウシ膵臓からのII型α−キモトリプシン（SIGMA）; ｇ：ウシ膵臓からのVIII型α−キモトリプシン（SIGMA）; ｈ：アスペルギラス・オリザエからの分泌された酵素をまた含むアスペルギラ
ス・オリザエにおいて発現されたアスペルギラス・オリザエからのAlpプロテア
ーゼ（又はオリジン）（Seissprot AC=P12547; Handbook od Proteolytic Enzym
es, Barrett, Rawlings, and Woessner Eds., 1998, Academic Press ref. 1 ch
ap. 105）；ｉ：酢酸緩衝液、0.1M；ｊ；Rheozyme、すなわちアスペルギラス・
アウレアタスからのペクチンメチルエステラーゼ。
【０１９５】例５ ：（2S）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸/イソプロ
ピル（2R）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート ： イソプロピル（2RS）（＋/−）２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル
）プロパノエート（リン酸緩衝液（pH７）又は酢酸緩衝液（pH5）1ml当たり2mg
を含む溶液（0.1M）0.5ml）を、反応容器に添加し、続いて酵素（酸素溶液0.5ml
）を添加した。その反応混合物を、室温で振盪し、そして異なった時間で分析し
た（最大28時間）。反応混合物を、グラジエントHPLC方法１により、キラルHPLC
方法２及び５により、及びCCE方法１により処理しないで分析した。 出発材料の転換率：
【０１９６】
【表６】
【０１９７】 ａ：アスペルギラス・オリザエからの分泌された酵素を又含むアスペルギラス
・オリザエにおいて発現されるフサリウム・オキシスプラムからのトリプシン様
プロテアーゼ(Swissprot AC=P35049 and/or EMBL ID=AC=S63827, Handbook of P
roteolytic Enzymes, Barrett, Rawlings, and Woessner Eds., 1988, Academic
Press ref. Chao. 3)； ｂ：アスペルギラス・オリザエからの分泌された酵素をまた含むアスペルギラ
ス・オリザエにおいて発現されたアスペルギラス・アキュレアタスからのプロテ
アーゼ２（又はAspergillopepsin I）(WO95/02044号；Handbook of Proteolytic
Enzymes, Barrett, Rawlings, and Woessner Eds., 1998, Academic Press ref
. 1 chap. 294)；
【０１９８】 ｄ：アスペルギラス・オリザエからの分泌された酵素をまた含むアスペルギラ
ス・オリザエにおいて発現されたアスペルギラス・オリザエからのAlpプロテア
ーゼ（又はオリジン）（Seissprot AC=P12547; Handbook od Proteolytic Enzym
es, Barrett, Rawlings, and Woessner Eds., 1998, Academic Press ref. 1 ch
ap. 105）； ｅ：H．インソレンスからのクチナーゼ；ｆ：酢酸緩衝液、0.1M；ｇ：時間間
隔19，26，48時間。
【０１９９】例６ ：（2S）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸 ： エチル（2R/S）（＋/−）２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プ
ロパノエート（13g）を、0.1Mの水性リン酸緩衝液（pH７）（2.6L）に添加した
。アスペルギラス・オリザエ（Fluka No. 82463; 0.51単位/mg）（7.9g）を添加
し、そしてその混合物を室温で14時間、撹拌した。酸へのエステルの転換に続い
て、記載されるイソクラティックHPLC方法１にゆだねた。６時間の撹拌の後、反
応混合物を、エステルが水性相に検出されなくなるまで（水生相のpH6.8）、酢
酸エチルにより５度、抽出した。
【０２００】 ４Mの塩化水素水溶液（200ml）を添加し（水生相のpH１）、続いて、tert−ブ
チル−メチル−エーテル（500ml）を添加した。エマルジョンをhybloを通して濾
過し、そして２相を分離した。水性相を、tert−ブチルーメチルエーテル（500m
l×３）により抽出した。プールされた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、
そして蒸発し、標記生物4.9gを得た（CCE方法１：ee＝97％）。δ(400MHz; [2H6 ] DMSO) 1.04 (3H, t), 2.78 (2H, ddd), 3.38 (1H, dq), 3.49 (1H, dq), 3.90
(1H, m), 6.62 (2H, d), 7.0 (2H, d), 9.1 (1H, bs), 12.53 (1H, bs)。 出発材料の転換（イソクラティックHPLC方法１）：
【０２０１】
【表７】
【０２０２】例７ ：（2R）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸/２−エト
キシエチル（2S）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエ ート ： エトキシエチル（2RS）２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロ
パノエート（リン酸緩衝液（pH7.0, 0.1M）1ml当たり2mgを含む溶液0.5mlを、添
加し、続いてシュードモナス・プチダからの固定されたプロテアーゼ（Novo Nor
diskからNovozym 180又はSP180として入手できるL−アミノペプチダーゼ）（5mg
）及びリン酸緩衝液（0.1M、pH7、0.5ml）を添加した。その反応混合物を室温で
振盪し、そして異なった時間（最大36時間）で分析した。その反応混合物を、グ
ラジエントHPLC方法１及びキラルHPLC方法により分析した。 出発材料の転換：
【０２０３】
【表８】
【０２０４】例８ ：（2R）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸/イソプロ
ピル（2S）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート ： イソプロピル（2RS）２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパ
ノエート（リン酸緩衝液（pH7.0, 0.1M）1ml当たり2mgを含む溶液0.5mlを、添加
し、続いてウシ膵臓からのα-キモトリプシンII型（SIGMA）（リン酸緩衝液（pH
7.0, 0.1M， 0.5ml）において2.5ml）を添加した。その反応混合物を室温で振盪
し、そして異なった時間（最大28時間）で分析した。その反応混合物を、グラジ
エントHPLC方法１及びキラルHPLC方法により分析した。 出発材料の転換率：
【０２０５】
【表９】
【０２０６】例９ ：（2S）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸/エチル（2 R）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート ： 酢酸緩衝液（0.1m、pH5；アセトニトリル12.5体積％が緩衝液に添加される）1
ml当たりエチル（2RS）（＋/−）２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル
）プロパノエート6.25mgを含む溶液（0.4ml）を、添加し、続いて、酢酸緩衝液
（0.1M；pH＝５）中、アスペルギラス・オリザエからの分泌された酵素をまた含
むアスペルギラス・オリザエにおいて発現されるアスペルギラス・アキュレアタ
スからのプロテアーゼ２（又はAspergillopepsin I）（WO95/02044；Handbook o
f Proteolytic Enzymes, Barrett, Rawlings, and Woessner Eds., 1998, Acade
mic Press ref. 1 chap. 294）のサンプル（1ml当たり5mgを含む溶液0.1ml）を
添加した。その反応混合物を室温で振盪し、そして異なった時間（最大24時間）
で分析した。その反応混合物を、グラジエントHPLC方法１及びキラルHPLC方法１
により分析した。 出発材料の転換率：
【０２０７】
【表１０】
【０２０８】例10 ：ｎ−デシル（2S）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエ ート/エチル（2R）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノ
エート ： エチル（2RS）（＋/−）２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロ
パノエート（9mg）を、次の成分を含む溶液に添加した：Accurel EP 100ロード
上に固定された、固定されたムコル・ミエヘイ リパーゼ：187klu/g (18mg)、ｎ
−デカノール14μl、ヘプタン0.9ml及び４Åの分子篩。その反応混合物を室温で
振盪し、そして異なった時間（最大７時間）で分析した。その混合物を、グラジ
エントHPLC方法２及びキラルHPLC方法４により分析した。 出発材料の転換率：
【０２０９】
【表１１】
【０２１０】例11 ：ｎ−アルキルアルコールによる（2RS）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ
フェニル）プロパン酸のエステル化 ： （2RS）（＋/−）２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸
（100mg）及びtert−ブチルメチルエーテル（TMBE）1mlに溶解された、それぞれ
ｎ−アルキルアルコール（１．２当量）を、１Mのリポザイム10mg（Novo Nordis
kから市販されている固定されたムコル・ミエヘイ リパーゼ）と共に、25℃（M
eOHに関しては40℃）で振盪した。その反応混合物を、キラルCCE方法２により異
なった時間で分析した。 48及び144時間後のそれぞれのエステルの収率及びee：
【０２１１】
【表１２】
【０２１２】例12 ：（2RS）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸/エチル（ 2R）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート ： エチル（2RS）（＋/−）２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロ
パノエート（0.5g）を、有機補助溶媒（下記表に従って）及び１Mのリン酸緩衝
液（pH＝７）1mlにおいて、アスペルギラス・オリザエからの凍結乾燥された加
水分解酵素混合物60mlと共に27℃で振盪した。その反応混合物を、４時間後、20
mlのMeOH中に注ぎ、酵素反応を停止し、続いてキラルCCE方法２により分析した
。
【０２１３】
【表１３】
【０２１４】例13 ：鏡像異性体的に富化された（2S）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニ ル）プロパン酸のエタノールによるエステル化 ： tert−ブチルメチルエーテル（４〜10mg/酸1g）に溶解された、鏡像異性体的
に富化された（2S）（＋/−）２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）
プロパン酸及びエタノール（1.5−２当量）を、10−30重量％のリポザイム１M（
Novo Nordiskから市販されている固定されたムコル・ミエヘイリパーゼ）と共に
、周囲温度又は還流下で撹拌した。その反応混合物を、下記表に報告される転換
率（グラジエントHPLC方法３により決定される）が達成される場合、キラルCCE
方法２により分析した。 出発酸及び最終エチルエステルの収率及びee：
【０２１５】
【表１４】
【０２１６】例14 ：エチル（2R）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート ： 鏡像異性体的に富化された（ee Renantiomer＝60％）エチル２−エトキシ−３
−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（5.2g）を、アセトン30mlに溶解
し、そして0.1Mの水性リン酸緩衝液pH７（1.0L）に添加した。アスペルギラス・
オリザエからのプロテアーゼ２A（Fluka No. 82463; 0.51単位/mg）（13g）を添
加し、そしてその混合物を室温で３日間、撹拌した。その反応混合物を、200ml
のTBMEにより４度抽出した。組合された有機相の硫酸ナトリウム上での乾燥及び
TBMEの蒸発の後、4.3gのエチル（2R）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフ
ェニル）プロパノエートを油状物として得た（CCE方法２：ee＝100％）。 出発材料の転換率（イソクラティックHPLC方法１）：
【０２１７】
【表１５】
【０２１８】例15 ：（2S）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸/エチル（2 R）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート ： エチル（2R/S）（＋/−）２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プ
ロパノエート（5g）を、0.1Mの水性リン酸緩衝液（pH７）10mlに添加した。Pect
inex Ultra SP-1 (Novo Nordisk) 15mlを添加し、そしてその混合物を室温で44
時間、撹拌した。この間、反応混合物のpHを、NaOHの添加によりpH＝７で一定し
て維持した。
【０２１９】 ほとんどの水を真空下で蒸発した。加水分解を停止するために、メタノールを
残るスラリーに添加した。形成された沈殿物を濾過し、そしてメタノールを真空
下で蒸発した。残る油状物を水に溶解し、続いて、未反応のエステルをTMBEによ
り抽出した（CCE方法２：eeester＝100％）。水性相をpH＝３に酸性化し、そし
てその酸をTMBEにより抽出した。硫酸ナトリウム上で乾燥し、そしてTMBEを蒸発
した後、1.7gの（2S）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパ
ン酸を、油状物として得、これを静置し、結晶化した（CCE方法２：eeecid＝98
％）。
【０２２０】例16 ：（2S）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸/エチル（2 R）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート ： エチル（2R/S）（＋/−）２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プ
ロパノエート（5g）を、0.1Mの水性リン酸緩衝液（pH７）10mlに添加した。アス
ペルギラス・オリザエからの凍結乾燥された加水分解性酵素混合物100mlを添加
し、そしてその混合物を室温で44時間、撹拌した。この間、反応混合物のpHを、
NaOHの添加によりpH＝６−８で一定して維持した。ほとんどの水を真空下で蒸発
した。加水分解を停止するために、メタノールを残るスラリーに添加した。
【０２２１】 形成された沈殿物を濾過し、そしてメタノールを真空下で蒸発した。残る油状
物を水に溶解し、続いて、未反応のエステルをTMBEにより抽出した（CCE方法２
：eeester＝87％）。水性相をpH＝３に酸性化し、そしてその酸をTMBEにより抽
出した。硫酸ナトリウム上で乾燥し、そしてTMBEを蒸発した後、1.8gの（2S）−
２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸を、油状物として得
、これを静置し、結晶化した（m.p.=105 ℃、CCE方法２：eeecid＝＞99％）。
【０２２２】例17 ：ｎ−デシル（2S）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエ ート/エチル（2R）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノ
エート ： ヘプタン（４Åの分子節上で乾燥された）（1ml）、トリエチルアミン（0.4μ
l）及びｎ−デカノール（８μl）中、エチル（2RS）（＋/−）２−エトキシ−３
−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（5mg）の溶液に、４Åの分子篩
及びリゾパス・アリザス（Rhizopus arrhizus）リパーゼ（Flulca 62305; 2.2U/
g）(20mg) を添加した。その反応混合物を室温で振盪し、そして異なった時間で
分析した。その反応混合物を、グラジエントHPLC方法２及びキラルHPLC方法４に
より分析した。 出発材料の転換率：
【０２２３】
【表１６】
【０２２４】例18 ：ｎ−デシル（2S）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸 /エチル（2R）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエー
ト ： ヘプタン（４Åの分子節上で乾燥された）（0.5ml）、トリエチルアミン（0.4
μl）及びｎ−デカノール（８μl）中、エチル（2RS）（＋/−）２−エトキシ−
３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（5mg）の溶液に、４Åの分子
篩及びアスペルギラス・ニガーリパーゼ（Flulca 62394; １U/g）(40mg) を添加
した。その反応混合物を室温で振盪し、そして異なった時間で分析した。その反
応混合物を、グラジエントHPLC方法２及びキラルHPLC方法４により分析した。 出発材料の転換率：
【０２２５】
【表１７】
【０２２６】例19 ：（2S）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸/エチル（2 R）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート ： エチル（2RS）（＋/−）２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロ
パノエート（リン酸又はクエン酸―リン酸緩衝液（0.1M）1ml当たり1mgを含む溶
液0.5mlに、酵素（下記に示される量）を添加した。その反応混合物を室温で振
盪し、そして異なった時間で分析した。反応混合物を、グラジエントHPLC方法１
及びキラルHPLCにより分析した。 出発材料の転換率：
【０２２７】
【表１８】
【０２２８】 ａ：アスペルギラスsp.からのプロテイナーゼ６（Fluka82539）; ｂ：A. オリザエからのFluvourzyme（Novo Nordisk）; ｃ：アスペルギラス・ニガーからのPectunex BE3L (Novo Nordisk); ｄ：アスペルギラス・オリザエからのKojizyme 500MG (Novo Nordisk); ｅ：アスペルギラス・オリザエからのフェルラ酸（0.5mg/ml）； ｆ；アスペルギラス・アキュレアタスからのアセチルキシランエステラーゼ（
2mg/ml）； ｇ：アスペルギラス・アキュレアタスからのPectinex Ultra SP-L (Novo Nord
isk); ｈ: リン酸緩衝液、0.1M；ｉ：リン酸−クエン酸緩衝液、0.1M。
【０２２９】例20 ：（2S）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸/ヘキシル
（2R）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート ： ヘキシル（2RS）（＋/−）２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プ
ロパノエート（リン酸緩衝液（pH７）又は酢酸緩衝液（pH5）1ml当たり2mgを含
む溶液（0.1M）0.5ml）に、酵素（酵素溶液0.5ml）を添加した。その反応混合物
を室温で振盪し、そして異なった時間（最大30時間）で分析した。反応混合物を
、グラジエントHPLC方法１及びキラルCE方法１により分析した。 出発材料の転換率：
【０２３０】
【表１９】
【０２３１】 ａ：カンナーゼ、すなわちバチルス・クラウジからのサビナーゼの変異体； ｂ：B. リケニホルミスからのエスペラーゼ； ｃ：アスペルギラス・オリザエからの分泌された酵素をまた含むアスペルギラ
ス・オリザエにおいて発現されたアスペルギラス・アキュレアタスからのプロテ
アーゼ２（又はAspergillopepsin I）(WO95/02044号；Handbook of Proteolytic
Enzymes, Barrett, Rawlings, and Woessner Eds., 1998, Academic Press ref
. 1 chap. 294);
【０２３２】 ｄ：アスペルギラス・オリザエからの分泌された酵素もまた含むアスペルギラ
ス・オリザエにおいて発現されるアスペルギラス・オリザエからのNpIプロテア
ーゼ（又は中性プロテアーゼI又はFungalysin）（EMBL ID=AC=AF099904; Handbo
ok of Proteolytic Enzymes, Barrett, Rawlings, and Woessner Eds., 1998, A
cademic Press ref. 1 chap. 514）；e：リン酸緩衝液、0.1M；ｆ：酢酸緩衝液
、0.1M。
【０２３３】例21 ：（2S）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸/エチル（2 R）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート ： 酵素 (100μl)aを、エチル（2RS）（＋/−）２−エトキシ−３−（４−ヒドロ
キシフェニル）プロパノエート（酢酸緩衝液（pH5）（350μl）及び下記表に従
っての有機補助溶媒（50μl）の0.1M溶液2.5ml）に添加した。その反応混合物を
、室温で振盪し、そして異なった時間で分析した。その反応混合物を、グラジエ
ントHPLC方法１及びキラルCE方法１により分析した。
【０２３４】 ａ：アスペルギラス・オリザエからの分泌された酵素をまた含むアスペルギラ
ス・オリザエにおいて発現されたアスペルギラス・アキュレアタスからのプロテ
アーゼ２（又はAspergillopepsin I）(WO95/02044号；Handbook of Proteolytic
Enzymes, Barrett, Rawlings, and Woessner Eds., 1998, Academic Press ref
. 1 chap. 294)（1mg/ml）。 出発材料の転換率：
【０２３５】
【表２０】
【０２３６】例22 ：（2S）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−プロパン酸/エチル
（2R）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−プロパノエート ： エチル（2RS）（＋/−）２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−プ
ロパノエート（リン酸緩衝液（pH７）1ml当たり2mgを含む0.1Mの溶液0.25ml）に
、リン酸緩衝液（0.1M, pH7）に希釈された酵素（下記に示される量）を添加し
た（緩衝液体積、例えば合計反応混合物体積は0.5mlであった）。その反応混合
物を室温で振盪し、そして異なった時間で分析した。その反応混合物を、グラジ
エントHPLC方法１及びキラルCE方法２により分析した。 出発材料の転換率：
【０２３７】
【表２１】
【０２３８】 ａ：Pectinex Smash (Novo Nordisk); ｂ：アスペルギラス・ニガー及びアスペルギラス・アキュレアタスからのPect
inex AFP L-2 (Novo Nordisk); ｃ：アスペルギラス・ニガーからのNovozyme 188 (Novo Nordisk)； ｄ：アスペルギラス・オリザエからのShearzyme500L（Novo Noedisk）。
【０２３９】例２３ ：（2S）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−プロパン酸/イソプ
ロピル（2R）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−プロパノエー ト ： イソプロピル（2RS）（＋/−）２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル
）−プロパノエート（リン酸緩衝液（pH７）及びアセトニトリル10％(v/v)1ml当
たり2mgを含む0.1Mの溶液0.25ml）に、リン酸緩衝液（0.1M, pH7）に希釈された
酵素（下記に示される量）を添加した（緩衝液体積、例えば合計反応混合物体積
は0.5mlであった）。その反応混合物を室温で振盪し、そして異なった時間で分
析した。その反応混合物を、グラジエントHPLC方法１及びキラルCE方法２により
分析した。 出発材料の転換率：
【０２４０】
【表２２】
【０２４１】 ａ：Pectinex Smash (Novo Nordisk); ｂ：アスペルギラス・ニガー及びアスペルギラス・アキュレアタスからのPect
inex AFP L-2 (Novo Nordisk); ｃ：アスペルギラス・ニガーからのNovozyme 188 (Novo Nordisk)； ｄ：アスペルギラス・オリザエからのShearzyme500L（Novo Noedisk）。
【０２４２】例２４ ：（2S）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−プロパン酸/エトキ
シエチル（2R）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−プロパノエ ート ： エトキシエチル（2RS）（＋/−）２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−プロパノエート（リン酸緩衝液（pH７）1ml当たり2mgを含む0.1Mの溶液0.
25ml）に、リン酸緩衝液（0.1M, pH7）に希釈された酵素（下記に示される量）
を添加した（緩衝液体積、例えば合計反応混合物体積は0.5mlであった）。その
反応混合物を室温で振盪し、そして異なった時間で分析した。その反応混合物を
、グラジエントHPLC方法１及びキラルCE方法２により分析した。 出発材料の転換率：
【０２４３】
【表２３】
【０２４４】 ａ：Pectinex Smash (Novo Nordisk); ｂ：アスペルギラス・ニガー及びアスペルギラス・アキュレアタスからのPect
inex AFP L-2 (Novo Nordisk); ｃ：アスペルギラス・ニガーからのNovozyme 188 (Novo Nordisk)； ｄ：アスペルギラス・オリザエからのShearzyme500L（Novo Noedisk）。
【０２４５】例２５ ：（2S）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−プロパン酸/ヘキシ
ル（2R）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−プロパノエート ： ヘキシル（2RS）（＋/−）２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−
プロパノエート（リン酸緩衝液（pH７）及びアセトニトリル1ml当たり2mgを含む
0.1Mの溶液0.25ml）に、リン酸緩衝液（0.1M, pH7）に希釈された酵素（下記に
示される量）を添加した（緩衝液体積、例えば合計反応混合物体積は0.5mlであ
った）。その反応混合物を室温で振盪し、そして異なった時間で分析した。その
反応混合物を、グラジエントHPLC方法１及びキラルCE方法２により分析した。 出発材料の転換率：
【０２４６】
【表２４】
【０２４７】 ａ：Pectinex Smash (Novo Nordisk); ｂ：アスペルギラス・ニガー及びアスペルギラス・アキュレアタスからのPect
inex AFP L-2 (Novo Nordisk); ｃ：アスペルギラス・ニガーからのNovozyme 188 (Novo Nordisk)； ｄ：アスペルギラス・オリザエからのShearzyme500L（Novo Noedisk）; ｅ：反応混合物体積の％(v/v)。
【０２４８】例26 ：ｎ−ヘキシル（2R）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノ エート/エチル（2S）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパ
ノエート ： ｔ−ブチルエチルエーテル（３Å分子篩上で乾燥された）（10mg/ml）中、（2
RS）（＋/−）２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート
の溶液に、ｎ−ヘキサノール（２当量）、トリエチルアミン（３Å分子篩上で乾
燥された）（14モル％）、４Å分子篩、及びムコル・ミエヘイ リパーゼLipozy
me IM (Novo Nordiskからの)（20mg）を添加した。その反応混合物を室温で振盪
し、そして異なった時間で分析した。その反応混合物を、グラジエントHPLC方法
１及びキラルCE方法２により分析した。 出発材料の転換率：
【０２４９】
【表２５】
【０２５０】例27 ：アルキル（2R）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエー ト/エチル（2S）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエ
ート ： ｔ−ブチルエチルエーテル（３Å分子篩上で乾燥された）（10mg/ml）中、（2
RS）（＋/−）２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート
の溶液に、アルカノール（２当量）、トリエチルアミン（３Å分子篩上で乾燥さ
れた）（14モル％）、４Å分子篩、及びムコル・ミエヘイ リパーゼLipozyme I
M (Novo Nordiskからの)（20mg）を添加した。その反応混合物を室温で振盪し、
そして異なった時間で分析した。その反応混合物を、グラジエントHPLC方法１及
びキラルCE方法２により分析した。 出発材料の転換率：
【０２５１】
【表２６】
【０２５２】例28 ：ｎ−デシル（2S）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエ ート/エチル（2R）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノ
エート ： エチル（2RS）（＋/−）２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロ
パノエート（5mg）を、ムコル・ミエヘイリパーゼLipozyme IM (Novo Nordiskか
ら市販されている固定されたムコル・ミエヘイリパーゼ（10mg）、ｎ−デカノー
ル８μl、ヘプタン0.5ml及び４Åの分子篩を含む溶液に添加した。その反応混合
物を室温で振盪し、そして異なった時間で分析した。その反応混合物を、グラジ
エントHPLC方法２及びキラルHPLC方法により分析した。 出発材料の転換率：
【０２５３】
【表２７】
【０２５４】例29 ：（2R, S）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸のアル
コールによるエステル化 ： ラセミ（2R, S）(＋/−)２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロ
パン酸（200mg）及びtert−ブチルメチルエーテル（2ml）に溶解された種々のア
ルコール（1.2当量）を、20mgのLipozyme IM (Novo Nordisk から市販されてい
る固定されたムコル・ミエヘイ リパーゼ) と共に25℃で振盪した。その反応混
合物を、243時間後、キラルCCE方法２及びグラジエントHPLC方法３により分析し
た。 出発材料の転換率及びee：
【０２５５】
【表２８】
【０２５６】例30 ：（2S）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸/エチル（2 R）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート ： クエン酸−リン酸緩衝液0.1M（400μl）（下記に示されるようなpH）中、エチ
ル（2RS）（＋/−）２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエ
ート（2.5mg）に、プロテアーゼ２（アスペルギラス・オリザエからの分泌され
た酵素をまた含むアスペルギラス・オリザエにおいて発現されたアスペルギラス
・アキュレアタスからのプロテアーゼ２（又はAspergillopepsin I）(WO95/0204
4号；Handbook of Proteolytic Enzymes, Barrett, Rawlings, and Woessner Ed
s., 1998, Academic Press ref. 1 chap. 294）（100μl、1mg/mlのタンパク質
の最終濃度）を添加した。その反応混合物を室温で振盪し、そして異なった時間
で分析した。その反応混合物を、グラジエントHPLC方法１及びキラルHPLC方法５
により分析した。
【０２５７】
【表２９】
【０２５８】例31 ：（2S）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸/エチル（2 R）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート ： クエン酸−リン酸緩衝液0.1M（400μl）中、エチル（2RS）（＋/−）２−エト
キシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（2.5mg）に、プロテア
ーゼ２（アスペルギラス・オリザエからの分泌された酵素をまた含むアスペルギ
ラス・オリザエにおいて発現されたアスペルギラス・アキュレアタスからのプロ
テアーゼ２（又はAspergillopepsin I）(WO95/02044号；Handbook of Proteolyt
ic Enzymes, Barrett, Rawlings, and Woessner Eds., 1998, Academic Press r
ef. 1 chap. 294）（100μl、1mg/mlのタンパク質の最終濃度）を添加した。そ
の反応混合物を室温で振盪し、そして異なった時間で分析した。その反応混合物
を、グラジエントHPLC方法１及びキラルHPLC方法５により分析した。
【０２５９】
【表３０】
【０２６０】例32 ：ｎ−デシル（2S）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエ ート/エチル（2R）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノ
エート ： エチル（2RS）（＋/−）２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロ
パノエート（5mg）を、ムコル・ミエヘイリパーゼLipozyme IM (Novo Nordiskか
ら市販されている固定されたムコル・ミエヘイリパーゼ（10mg）、ｎ−デカノー
ル８μl、ヘプタン0.5ml及び４Åの分子篩を含む溶液に添加した。その反応混合
物を室温で振盪し、そして異なった時間で分析した。その反応混合物を、グラジ
エントHPLC方法２及びキラルHPLC方法4により分析した。 出発材料の転換率：
【０２６１】
【表３１】
【０２６２】例33 ：（2S）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−イソプロポキシプロパン酸/エチ
ル（2R）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−イソプロポキシプロパノエー ト ： エチル（＋/−）（2RS）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−イソプロポ
キシプロパノエート（50mMのリン酸緩衝液（pH７）及びアセトニトリル（９：１
）1ml当たり2mgを含む溶液0.25ml）に、リン酸緩衝液（50mM, pH7）（緩衝液体
積、例えば合計の反応混合物体積は0.5mlであった）に希釈された酵素（量は下
記に示される）を添加した。反応混合物を室温で振盪し、そして異なった時間で
分析した。その反応混合物を、グラジエントHPLC方法１及びキラルCE方法２によ
り分析した。 出発材料の転換率：
【０２６３】
【表３２】
【０２６４】 ａ：アスペルギラス・オリザエからのプロテイナーゼ２； ｂ：アスペルギラス・オリザエからの分泌された酵素をまた含むアスペルギラ
ス・オリザエにおいて発現されたアスペルギラス・アキュレアタスからのプロテ
アーゼ２（又はAspergillopepsin I）(WO95/02044号；Handbook of Proteolytic
Enzymes, Barrett, Rawlings, and Woessner Eds., 1998, Academic Press ref
. 1 chap. 294);
【０２６５】 ｃ：アスペルギラス・オリザエからの分泌された酵素もまた含むアスペルギラ
ス・オリザエにおいて発現されるアスペルギラス・オリザエからのNpIプロテア
ーゼ（又は中性プロテアーゼI又はFungalysin）（EMBL ID=AC=AF099904; Handbo
ok of Proteolytic Enzymes, Barrett, Rawlings, and Woessner Eds., 1998, A
cademic Press ref. 1 chap. 514）； ｄ：Rheozymeすなわちアスペルギラス・アキュレアタスからのペクチンメチル
エステラーゼ； ｅ：アスペルギラス・ニガーからのNovozyme 188 (Novo Nordisk);
【０２６６】 ｆ：アスペルギラス・アキュレアタスからのPectinex Ultra SP-L (Novo Nord
isk); ｇ：アスペルギラス・オリザエからの分泌された酵素をまた含むアスペルギラ
ス・オリザエにおいて発現されたアスペルギラス・オリザエからのAlpプロテア
ーゼ（又はオリジン）（Seissprot AC=P12547; Handbook od Proteolytic Enzym
es, Barrett, Rawlings, and Woessner Eds., 1998, Academic Press ref. 1 ch
ap. 105）； ｈ：アスペルギラス・オリザエからのKojizyme SOOMG;
【０２６７】 ｉ：アスペルギラス・オリザエからの分泌された酵素をまた含むアスペルギラ
ス・オリザエにおいて発現されたアスペルギラス・アキュレアタスからのプロテ
アーゼ１（又はAspergillopepsin II）(WO95/02044号；Handbook of Proteolyti
c Enzymes, Barrett, Rawlings, and Woessner Eds., 1998, Academic Press re
f. 1 chap. 327)； ｊ：アスペルギラス・ニガー及びアスペルギラス・アキュレアタスからのPect
inex AFP L-2 (Novo Nordisk)。
【０２６８】例34 ：（2S）２−ブトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸/ブチル（2R
）２−ブトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート ： ブチル（2RS）（＋/−）２−ブトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロ
パノエート（50mMのリン酸緩衝液（pH７）及びアセトニトリル（７：３）1ml当
たり2mgを含む溶液0.25ml）に、リン酸緩衝液（50mM, pH7）（緩衝液体積、例え
ば合計の反応混合物体積は0.5mlであった）に希釈された酵素（量は下記に示さ
れる）を添加した。反応混合物を室温で振盪し、そして異なった時間で分析した
。その反応混合物を、グラジエントHPLC方法１及びキラルCE方法２により分析し
た。 出発材料の転換率：
【０２６９】
【表３３】
【０２７０】 ａ：アスペルギラス・オリザエからの分泌された酵素をまた含むアスペルギラ
ス・オリザエにおいて発現されたアスペルギラス・アキュレアタスからのプロテ
アーゼ２（又はAspergillopepsin I）(WO95/02044号；Handbook of Proteolytic
Enzymes, Barrett, Rawlings, and Woessner Eds., 1998, Academic Press ref
. 1 chap. 294)； ｂ：アスペルギラス・オリザエからの分泌された酵素を又含むアスペルギラス
・オリザエにおいて発現されるフサリウム・オキシスプラムからのトリプシン様
プロテアーゼ(Swissprot AC=P35049 and/or EMBL ID=AC=S63827)；
【０２７１】 ｃ：Rheozymeすなわちアスペルギラス・アキュレアタスからのペクチンメチル
エステラーゼ； ｄ：アスペルギラス・ニガーからのNovozyme 188 (Novo Nordisk); ｅ：アスペルギラス・アキュレアタスからのPectinex Ultra SP-L (Novo Nord
isk)； ｆ：アスペルギラス・オリザエからの分泌された酵素をまた含むアスペルギラ
ス・オリザエにおいて発現されたアスペルギラス・オリザエからのAlpプロテア
ーゼ（又はオリジン）（Seissprot AC=P12547; Handbook od Proteolytic Enzym
es, Barrett, Rawlings, and Woessner Eds., 1998, Academic Press ref. 1 ch
ap. 105）。
【０２７２】例35 ：（2RS）−２−ブトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸のアルコ
ールによるエステル化 ： （2RS）（＋/−）２−ブトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸
（10mg）及びtert−ブチルメチルエーテル（TMBE）3mlに溶解された、それぞれ
アルキルアルコール（１２当量）を、10mgのリポザイムIMの（Novo Nordiskから
市販されている固定されたムコル・ミエヘイ リパーゼ）と共に、30℃で振盪し
た。その反応混合物を、キラルCCE方法２により異なった時間で分析した。 21及び43時間後のそれぞれのエステルの収率及びee：
【０２７３】
【表３４】
【０２７４】例36 ：（2RS）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−イソプロポキシプロパン酸のア
ルコールによるエステル化 ： （2RS）（＋/−）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−イソプロポキシプロ
パン酸（10mg）及びtert−ブチルメチルエーテル（TMBE）3mlに溶解された、そ
れぞれアルキルアルコール（１２当量）を、10mgのリポザイムIMの（Novo Nordi
skから市販されている固定されたムコル・ミエヘイ リパーゼ）と共に、30℃で
振盪した。その反応混合物を、キラルCCE方法２により異なった時間で分析した
。 21及び43時間後のそれぞれのエステルの収率及びee：
【０２７５】
【表３５】
【０２７６】例37 ：（2Ｓ）２−（ヘキシルオキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸/ エチル（2R）２−（ヘキシルオキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパ ノエート ： エチル（2RS）（＋/−）２−ヘキシルオキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル
）プロパノエート（50mMのリン酸緩衝液（pH７）及びアセトニトリル（８：２）
1ml当たり2mgを含む溶液0.25ml）に、リン酸緩衝液（50mM, pH7）（緩衝液体積
、例えば合計の反応混合物体積は0.5mlであった）に希釈された酵素（量は下記
に示される）を添加した。反応混合物を室温で振盪し、そして異なった時間で分
析した。その反応混合物を、グラジエントHPLC方法１及びキラルCE方法３により
分析した。 出発材料の転換率：
【０２７７】
【表３６】
【０２７８】 ａ：アスペルギラス・オリザエからの分泌された酵素をまた含むアスペルギラ
ス・オリザエにおいて発現されたアスペルギラス・アキュレアタスからのプロテ
アーゼ２（又はAspergillopepsin I）(WO95/02044号；Handbook of Proteolytic
Enzymes, Barrett, Rawlings, and Woessner Eds., 1998, Academic Press ref
. 1 chap. 294)； ｂ：アスペルギラス・ニガーからのNovozyme 188 (Novo Nordisk)； ｃ：アスペルギラス・アキュレアタスからのPectinex Ultra SP-L (Novo Nord
isk)。
【０２７９】例38 ：（2RS）２−（ヘキシルオキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸
のアルコールによるエステル化 ： （2RS）（＋/−）２−（ヘキシルオキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）
プロパン酸（15mg）及びtert−ブチルメチルエーテル（TMBE）3mlに溶解された
、それぞれアルコール（１２当量）を、10mgのリポザイムIMの（Novo Nordiskか
ら市販されている固定されたムコル・ミエヘイ リパーゼ）と共に、40℃で振盪
した。その反応混合物を、キラルCCE方法３により異なった時間で分析した。 19時間後の残る酸の転換率及びee：
【０２８０】
【表３７】
【０２８１】例39 ：（2Ｓ）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（4−フェニルブトキシ）プロパ ン酸/エチル（2R）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（4−フェニルブトキ シ）プロパノエート ： エチル（2RS）（＋/−）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−フェニ
ルブトキシ）プロパノエート（50mMのリン酸緩衝液（pH７）及びアセトニトリル
（７：３）1ml当たり2mgを含む溶液0.25ml）に、リン酸緩衝液（50mM, pH7）（
緩衝液体積、例えば合計の反応混合物体積は0.5mlであった）に希釈された酵素
（量は下記に示される）を添加した。反応混合物を室温で振盪し、そして異なっ
た時間で分析した。その反応混合物を、グラジエントHPLC方法１及びキラルCE方
法３により分析した。 出発材料の転換率：
【０２８２】
【表３８】
【０２８３】 ａ：アスペルギラス・オリザエからの分泌された酵素をまた含むアスペルギラ
ス・オリザエにおいて発現されたアスペルギラス・アキュレアタスからのプロテ
アーゼ２（又はAspergillopepsin I）(WO95/02044号；Handbook of Proteolytic
Enzymes, Barrett, Rawlings, and Woessner Eds., 1998, Academic Press ref
. 1 chap. 294)； ｂ：アスペルギラス・ニガーからのNovozyme 188 (Novo Nordisk)； ｃ：アスペルギラス・アキュレアタスからのPectinex Ultra SP-L (Novo Nord
isk)。
【０２８４】例40 ：（2RS）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−フェニルブトキシ）プロ
パン酸のアルコールによるエステル化 ： （2RS）（＋/−）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−フェニルブト
キシ）プロパン酸（15mg）及びtert−ブチルメチルエーテル（TMBE）3mlに溶解
された、それぞれアルコール（１２当量）を、10mgのリポザイムIMの（Novo Nor
diskから市販されている固定されたムコル・ミエヘイ リパーゼ）と共に、40℃
で振盪した。その反応混合物を、キラルCCE方法３により異なった時間で分析し
た。 19時間後の残る酸の転換率及びee：
【０２８５】
【表３９】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 デウセン，ハインス−ヨセフ ドベルドベ ー． デンマーク国，デーコー−2860 セボル ウ，モセバンエン 16 (72)発明者 ズンデル，マガリ デンマーク国，デーコー−2860 セボル ウ，３ テー．ホー．，プランテバイ 27 (72)発明者 ブリー，ポール スタンレイ デンマーク国，デーコー−2400 ケベンハ ウン エンベー，ヨートホルムス アレ 48 Ｆターム(参考） 4B064 AD66 CA02 CA05 CA21 CB03 DA01 DA16 4H006 AA01 AB84

Claims (167)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 高められた鏡像異性体純度を有する、エステル（II）及び酸
    （III）、又は２種の異なったエステル（V）及び（VI）を得るために、他よりも
    高い割合で、式（I）のラセミ体又は鏡像異性体的に富化されたエステルの２種
    の鏡像異性体形の1つの酵素による加水分解又はエステル交換、及び高められた
    鏡像異性体純度を有する、エステル（IX）及び酸（VIII）を得るために、ラセミ
    体又は鏡像異性体的に富化された酸（VII）の酵素によるエステル化工程を含ん
    で成る、（I）、（IV）及び（VII）としてのラセミ体又は鏡像異性体的に富化さ
    れた基質の２種の鏡像異性体の１つが、他の鏡像異性体よりも高い割合で（III
    ）、（VI）又は（IX）に転換され、これからの生物混合物（II）及び（III）、
    （V）及び（VI）、及び（VIII）及び（IX）が分離され得る方法であって、 下記工程１： 【化１】 ここで、２種のラセミ体又は鏡像異性体的に富化された（I）の１つが、高め
    られた鏡像異性体純度を有する、酸（III）及びエステル（II）の生成物混合物
    を得るために、酵素により、溶媒中において他よりも高い割合で加水分解され、
    ここでR1はそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC1-30−アルキル、C2-30−アルケニル
    、C2-30−アルキニル、C4-30−アルケニニルとして定義され、それらの個々はハ
    ロゲン、-CF3, -CN, -OH, -SH, -COOH, C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ
    、-SCF3, -OCF3, -CONH2, -CSNH2, Z, -NRXRY (ここで、X及びYは独立して、水
    素又はC1-6−アルキルとして定義される) から選択された１又は複数の置換基に
    より任意に置換され、あるいはR1は任意には、フェニル又はフェノキシにより置
    換され、ここでフェニル又はフェノキシはハロゲン、-OH, -SH, -COOH, -NRXRY
    -CF3, -CN, C1-4−アルキル、C1-4−アルコキシ、C1-4−アルキルチオ、-SCF3、
    -OCF3, -CONH2又は-CSNH2から選択された１又は複数の置換基により任意に置換
    され；そしてR4はそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC1-10アルキル、C2-10−アルケ
    ルニ、C2-10−アルキニル、C4-10−アルケニニルであり、それらの個々はハロゲ
    ン、-CF3, -CN, -OH, -SH, -COOH, C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、-S
    CF3, -OCF3, -CONH2, -CSNH2, Z, -NRXRY (ここで、X及びYは独立して、水素又
    はC1-6−アルキルとして定義される) から選択された１又は複数の置換基により
    任意に置換され、又はR1は任意には、フェニル又はフェノキシにより置換され、
    ここでフェニル又はフェノキシはハロゲン、-OH, -SH, -COOH, -NRXRY -CF3, -C
    N, C1-4−アルキル、C1-4−アルコキシ、C1-4−アルキルチオ、-SCF3、-OCF3, -
    CONH2又は-CSNH2から選択された１又は複数の置換基により任意に置換され；そ
    してZは５又は６員の複素環式基であり、前記複素環式基は、ハロゲン、-OH, -S
    H, -COOH, -NRXRY ，-CF3, -CN, C1-4−アルキル、C1-4−アルコキシ、C1-4−ア
    ルキルチオ、-SCF3、-OCF3, -CONH2又は-CSNH2、フェニル、ベンジル又はチエニ
    ルから選択された１又は複数の置換基により、炭素又は窒素原子で任意に置換さ
    れ、又は酸素原子と共に前記複素環式基における炭素原子はカルボニル基を形成
    し、又は前記複素環式基はフェニル基により任意に融合され；あるいは、 下記工程２： 【化２】 ここで、２種のラセミ体又は鏡像異性体的に富化された（IV）の１つが、高め
    られた鏡像異性体純度を有する、２種の異なったエステル（V）及び（VI）の生
    成物混合物を得るために、酵素により、適切なアルコールを含む溶媒中において
    他よりも高い割合でエステル交換され、ここでR1はそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖
    のC1-30−アルキル、C2-30−アルケニル、C2-30−アルキニル、C4-30−アルケニ
    ニルとして定義され、それらの個々はハロゲン、-CF3, -CN, -OH, -SH, -COOH,
    C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、-SCF3, -OCF3, -CONH2, -CSNH2, Z, -
    NRXRY (ここで、X及びYは独立して、水素又はC1-6−アルキルとして定義される)
    から選択された１又は複数の置換基により任意に置換され、又はR1は任意には
    、フェニル又はフェノキシにより置換され、ここでフェニル又はフェノキシはハ
    ロゲン、-OH, -SH, -COOH, -NRXRY -CF3, -CN, C1-4−アルキル、C1-4−アルコ
    キシ、C1-4−アルキルチオ、-SCF3、-OCF3, -CONH2又は-CSNH2から選択された１
    又は複数の置換基により任意に置換され、そしてR2は、R1として定義され、但し
    、R2は出発材料において実際のR1とは異なり；そしてR4はそれぞれ直鎖又は枝分
    かれ鎖のC1-10アルキル、C2-10−アルケルニ、C2-10−アルキニル、C4-10−アル
    ケニニルであり、それらの個々はハロゲン、-CF3, -CN, -OH, -SH, -COOH, C1-6 −アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、-SCF3, -OCF3, -CONH2, -CSNH2, Z, -NRXR Y (ここで、X及びYは独立して、水素又はC1-6−アルキルとして定義される) か
    ら選択された１又は複数の置換基により任意に置換され、又はR1は任意には、フ
    ェニル又はフェノキシにより置換され、ここでフェニル又はフェノキシはハロゲ
    ン、-OH, -SH, -COOH, -NRXRY ，-CF3, -CN, C1-4−アルキル、C1-4−アルコキ
    シ、C1-4−アルキルチオ、-SCF3、-OCF3, -CONH2又は-CSNH2から選択された１又
    は複数の置換基により任意に置換され；そしてZは５又は６員の複素環式基であ
    り、前記複素環式基は、ハロゲン、-OH, -SH, -COOH, -NRXRY -CF3, -CN, C1-4
    −アルキル、C1-4−アルコキシ、C1-4−アルキルチオ、-SCF3、-OCF3, -CONH2又
    は-CSNH2、フェニル、ベンジル又はチエニルから選択された１又は複数の置換基
    により、炭素又は窒素原子で任意に置換され、又は酸素原子と共に前記複素環式
    基における炭素原子はカルボニル基を形成し、又は前記複素環式基はフェニル基
    により任意に融合され；あるいは、 下記工程３： 【化３】 ここで、２種のラセミ体又は鏡像異性体的に富化された（VII）の１つが、高
    められた鏡像異性体純度を有する、酸（VIII）及びエステル（IX）の生成物混合
    物を得るために、酵素により、適切なアルコールを含む溶媒中において他よりも
    高い割合でエステル化され、ここでR3はそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC1-30−
    アルキル、C2-30−アルケニル、C2-30−アルキニル、C4-30−アルケニニルとし
    て定義され、それらの個々はハロゲン、-CF3, -CN, -OH, -SH, -COOH, C1-6−ア
    ルコキシ、C1-6−アルキルチオ、-SCF3, -OCF3, -CONH2, -CSNH2, Z, -NRXRY (
    ここで、X及びYは独立して、水素又はC1-6−アルキルとして定義される) から選
    択された１又は複数の置換基により任意に置換され、又はR3は任意には、フェニ
    ル又はフェノキシにより置換され、ここでフェニル又はフェノキシはハロゲン、
    -OH, -SH, -COOH, -NRXRY -CF3, -CN, C1-4−アルキル、C1-4−アルコキシ、C1- 4 −アルキルチオ、-SCF3、-OCF3, -CONH2又は-CSNH2から選択された１又は複数
    の置換基により任意に置換され、；そしてR4はそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC1 -10 アルキル、C2-10−アルケルニ、C2-10−アルキニル、C4-10−アルケニニルで
    あり、それらの個々はハロゲン、-CF3, -CN, -OH, -SH, -COOH, C1-6−アルコキ
    シ、C1-6−アルキルチオ、-SCF3, -OCF3, -CONH2, -CSNH2, Z, -NRXRY (ここで
    、X及びYは独立して、水素又はC1-6−アルキルとして定義される) から選択され
    た１又は複数の置換基により任意に置換され、又はR1は任意には、フェニル又は
    フェノキシにより置換され、ここでフェニル又はフェノキシはハロゲン、-OH, -
    SH, -COOH, -NRXRY -CF3, -CN, C1-4−アルキル、C1-4−アルコキシ、C1-4−ア
    ルキルチオ、-SCF3、-OCF3, -CONH2又は-CSNH2から選択された１又は複数の置換
    基により任意に置換され；そしてZは５又は６員の複素環式基であり、前記複素
    環式基は、ハロゲン、-OH, -SH, -COOH, -NRXRY ，-CF3, -CN, C1-4−アルキル
    、C1-4−アルコキシ、C1-4−アルキルチオ、-SCF3、-OCF3, -CONH2又は-CSNH2、
    フェニル、ベンジル又はチエニルから選択された１又は複数の置換基により、炭
    素又は窒素原子で任意に置換され、又は酸素原子と共に前記複素環式基における
    炭素原子はカルボニル基を形成し、又は前記複素環式基はフェニル基により任意
    に融合される；により特徴づけられる方法。
  2. 【請求項２】 R1がそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC1-30−アルキル、C2-30 −アルケニル、C2-30−アルキニル、C4-30−アルケニニルであり、それらの個々
    はハロゲン、-CF3, -OH, -SH, -COOH, C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ
    、-CONH2, Z, -NRXRY (ここで、X及びYは独立して、水素又はC1-6−アルキルと
    して定義される) から選択された１又は複数の置換基により任意に置換され、又
    はR1は任意には、フェニル又はフェノキシにより置換され、ここでフェニル又は
    フェノキシはハロゲン、-OH, -SH, -COOH, -NRXRY -CF3, C1-4−アルキル、C1-4 −アルコキシ、C1-4−アルキルチオ、-CONH2から選択された１又は複数の置換基
    により任意に置換され；そしてR4はそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC1-12アルキ
    ル、C2-10−アルケルニ、C2-10−アルキニル、C4-10−アルケニニルであり、又
    はR4は-CF3, -OH, -SH, -COOH, C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、Z、フ
    ェニル又はフェノキシにより任意に置換され、ここでフェニル又はフェノキシは
    ハロゲン、-OH, -SH, -COOH, -NRXRY -CF3, C1-4−アルキル、C1-4−アルコキシ
    、C1-4−アルキルチオ、-CONH2から選択された１又は複数の置換基により任意に
    置換され；そしてZは５又は６員の複素環式基であり、前記複素環式基は、ハロ
    ゲン、-OH, -SH, -COOH, -NRXRY ，-CF3, C1-4−アルキル、C1-4−アルコキシ、
    C1-4−アルキルチオ、-CONH2、フェニル、ベンジル又はチエニルから選択された
    １又は複数の置換基により、炭素又は窒素原子で任意に置換され、又は酸素原子
    と共に前記複素環式基における炭素原子はカルボニル基を形成し、又は前記複素
    環式基はフェニル基により任意に融合される請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 R2がそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC1-30−アルキル、C2-30 −アルケニル、C2-30−アルキニル、C4-30−アルケニニルであり、それらの個々
    はハロゲン、-CF3, -OH, -SH, -COOH, C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ
    、-CONH2, Z, -NRXRY (ここで、X及びYは独立して、水素又はC1-6−アルキルと
    して定義される) から選択された１又は複数の置換基により任意に置換され、又
    はR2は任意には、フェニル又はフェノキシにより置換され、ここでフェニル又は
    フェノキシはハロゲン、-OH, -SH, -COOH, -NRXRY -CF3, C1-4−アルキル、C1-4 −アルコキシ、C1-4−アルキルチオ、-CONH2から選択された１又は複数の置換基
    により任意に置換され；そしてR4はそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC1-12アルキ
    ル、C2-10−アルケルニ、C2-10−アルキニル、C4-10−アルケニニルであり、又
    はR4は-CF3, -OH, -SH, -COOH, C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、Z、フ
    ェニル又はフェノキシにより任意に置換され、ここでフェニル又はフェノキシは
    ハロゲン、-OH, -SH, -COOH, -NRXRY ，-CF3, C1-4−アルキル、C1-4−アルコキ
    シ、C1-4−アルキルチオ、-CONH2から選択された１又は複数の置換基により任意
    に置換され；そしてZは５又は６員の複素環式基であり、前記複素環式基は、ハ
    ロゲン、-OH, -SH, -COOH, -NRXRY ，-CF3, C1-4−アルキル、C1-4−アルコキシ
    、C1-4−アルキルチオ、-CONH2、フェニル、ベンジル又はチエニルから選択され
    た１又は複数の置換基により、炭素又は窒素原子で任意に置換され、又は酸素原
    子と共に前記複素環式基における炭素原子はカルボニル基を形成し、又は前記複
    素環式基はフェニル基により任意に融合される請求項１〜２のいずれか１記載の
    方法。
  4. 【請求項４】 R3がそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC1-30−アルキル、C2-30 −アルケニル、C2-30−アルキニル、C4-30−アルケニニルであり、それらの個々
    はハロゲン、-CF3, -OH, -SH, -COOH, C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ
    、-CONH2, Z, -NRXRY (ここで、X及びYは独立して、水素又はC1-6−アルキルと
    して定義される) から選択された１又は複数の置換基により任意に置換され、又
    はR3は任意には、フェニル又はフェノキシにより置換され、ここでフェニル又は
    フェノキシはハロゲン、-OH, -SH, -COOH, -NRXRY -CF3, C1-4−アルキル、C1-4 −アルコキシ、C1-4−アルキルチオ、-CONH2から選択された１又は複数の置換基
    により任意に置換され；そしてR4はそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC1-12アルキ
    ル、C2-10−アルケルニ、C2-10−アルキニル、C4-10−アルケニニルであり、又
    はR4は-CF3, -OH, -SH, -COOH, C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、Z、フ
    ェニル又はフェノキシにより任意に置換され、ここでフェニル又はフェノキシは
    ハロゲン、-OH, -SH, -COOH, -NRXRY ，-CF3, C1-4−アルキル、C1-4−アルコキ
    シ、C1-4−アルキルチオ、-CONH2から選択された１又は複数の置換基により任意
    に置換され；そしてZは５又は６員の複素環式基であり、前記複素環式基は、ハ
    ロゲン、-OH, -SH, -COOH, -NRXRY ，-CF3, C1-4−アルキル、C1-4−アルコキシ
    、C1-4−アルキルチオ、-CONH2、フェニル、ベンジル又はチエニルから選択され
    た１又は複数の置換基により、炭素又は窒素原子で任意に置換され、又は酸素原
    子と共に前記複素環式基における炭素原子はカルボニル基を形成し、又は前記複
    素環式基はフェニル基により任意に融合される請求項１〜３のいずれか１記載の
    方法。
  5. 【請求項５】 R1がそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC1-30−アルキル、C2-30 −アルケニル、C2-30−アルキニル、C4-30−アルケニニルとして定義され、それ
    らの個々はハロゲン、-OH, Z, -SH, C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオか
    ら選択された１又は複数の置換基により任意に置換され、又はR1はフェニル又は
    フェノキシにより任意に置換され；そしてR4はそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC1 -12 アルキル、C2-10−アルケルニ、C2-10−アルキニル、C4-10−アルケニニルで
    あり、又はR4は任意には、-CF3, -OH, -SH, C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキル
    チオ、Z、フェニル又はフェノキシにより任意に置換され；そしてZは５又は６員
    の複素環式基であり、前記複素環式基は、フェニル基により任意に融合される請
    求項１〜４のいずれか１記載の方法。
  6. 【請求項６】 R2がそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC1-30−アルキル、C2-30 −アルケニル、C2-30−アルキニル、C4-30−アルケニニルとして定義され、それ
    らの個々はハロゲン、-OH, Z, -SH, C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオか
    ら選択された１又は複数の置換基により任意に置換され、又はR2はフェニル又は
    フェノキシにより任意に置換され；そしてR4はそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC1 -12 アルキル、C2-10−アルケルニ、C2-10−アルキニル、C4-10−アルケニニルで
    あり、又はR4は任意には、-CF3, -OH, -SH, C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキル
    チオ、Z、フェニル又はフェノキシにより任意に置換され；そしてZは５又は６員
    の複素環式基であり、前記複素環式基は、フェニル基により任意に融合される請
    求項１〜５のいずれか１記載の方法。
  7. 【請求項７】 R3がそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC1-30−アルキル、C2-30 −アルケニル、C2-30−アルキニル、C4-30−アルケニニルとして定義され、それ
    らの個々はハロゲン、-OH, Z, -SH, C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオか
    ら選択された１又は複数の置換基により任意に置換され、又はR3はフェニル又は
    フェノキシにより任意に置換され；そしてR4はそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC1 -12 アルキル、C2-10−アルケルニ、C2-10−アルキニル、C4-10−アルケニニルで
    あり、又はR4は任意には、-CF3, -OH, -SH, C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキル
    チオ、Z、フェニル又はフェノキシにより任意に置換され；そしてZは５又は６員
    の複素環式基であり、前記複素環式基は、フェニル基により任意に融合される請
    求項１〜６のいずれか１記載の方法。
  8. 【請求項８】 R1がそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC1-30−アルキル、C2-30 −アルケニル、C2-30−アルキニル、C4-30−アルケニニルであり、それらの個々
    は-OH, -SH, Z, C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオから選択された１又は
    複数の置換基により任意に置換され；そしてR4は任意には、直鎖又は枝分かれ鎖
    のC1-12−アルキル、直鎖又は枝分かれ鎖のC2-10−アルケニル、直鎖又は枝分か
    れ鎖のC2-10−アルキニルであり、又はR4は-CF3, -OH, -SH, C1-6−アルコキシ
    、C1-6−アルキルチオ、Z、フェニル又はフェノキシにより任意に置換され；そ
    してZは５又は６員の複素環式基である請求項１〜７のいずれか１記載の方法。
  9. 【請求項９】 R1がそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC1-30−アルキル、C2-30 −アルケニル、C2-30−アルキニル、C4-30−アルケニニルであり、それらの個々
    は-OH, -SH, Z, C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオから選択された１又は
    複数の置換基により任意に置換され；そしてR4は任意には、直鎖又は枝分かれ鎖
    のC1-12−アルキル、直鎖又は枝分かれ鎖のC2-10−アルケニル、直鎖又は枝分か
    れ鎖のC2-10−アルキニルであり、又はR4は-CF3, -OH, -SH, C1-6−アルコキシ
    、C1-6−アルキルチオ、Z、フェニル又はフェノキシにより任意に置換され；そ
    してZは５又は６員の複素環式基である請求項１〜8のいずれか１記載の方法。
  10. 【請求項１０】 R3がそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC1-30−アルキル、C2- 30 −アルケニル、C2-30−アルキニル、C4-30−アルケニニルであり、それらの個
    々は-OH, -SH, Z, C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオから選択された１又
    は複数の置換基により任意に置換され；そしてR4は任意には、直鎖又は枝分かれ
    鎖のC1-12−アルキル、直鎖又は枝分かれ鎖のC2-10−アルケニル、直鎖又は枝分
    かれ鎖のC2-10−アルキニルであり、又はR4は-CF3, -OH, -SH, C1-6−アルコキ
    シ、C1-6−アルキルチオ、Z、フェニル又はフェノキシにより任意に置換され；
    そしてZは５又は６員の複素環式基である請求項１〜９のいずれか１記載の方法
    。
  11. 【請求項１１】 R1がそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC1-30−アルキル、C2- 30 −アルケニル、C2-30−アルキニル、C4-30−アルケニニルであり、それらの個
    々は-OH, -SH, Z, C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオから選択された１又
    は複数の置換基により任意に置換され；そしてR4は任意には、直鎖又は枝分かれ
    鎖のC1-12−アルキル、直鎖又は枝分かれ鎖のC2-10−アルケニル、直鎖又は枝分
    かれ鎖のC2-10−アルキニルであり、又はR4は-CF3, -OH, -SH, C1-6−アルコキ
    シ、C1-6−アルキルチオ、Z、フェニル又はフェノキシにより任意に置換され；
    そしてZはチオフェン、ピロール、フラン、オキサゾール、ピラゾール、イミダ
    ゾール、チアゾール、プリン、トリアゾール、チアジアゾール、ピリジン、キノ
    リン、イソキノリン、フェナントリジン、シクロヘプタ［b］ピリジン、ピリダ
    ジン、シンノリン、フタラジン、ピラジン、ピリミジン、キナゾリン又は１、３
    ，５−トリアジン である請求項１〜10のいずれか１記載の方法。
  12. 【請求項１２】 R2がそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC1-30−アルキル、C2- 30 −アルケニル、C2-30−アルキニル、C4-30−アルケニニルであり、それらの個
    々は-OH, -SH, Z, C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオから選択された１又
    は複数の置換基により任意に置換され；そしてR4は任意には、直鎖又は枝分かれ
    鎖のC1-12−アルキル、直鎖又は枝分かれ鎖のC2-10−アルケニル、直鎖又は枝分
    かれ鎖のC2-10−アルキニルであり、又はR4は-CF3, -OH, -SH, C1-6−アルコキ
    シ、C1-6−アルキルチオ、Z、フェニル又はフェノキシにより任意に置換され；
    そしてZはチオフェン、ピロール、フラン、オキサゾール、ピラゾール、イミダ
    ゾール、チアゾール、プリン、トリアゾール、チアジアゾール、ピリジン、キノ
    リン、イソキノリン、フェナントリジン、シクロヘプタ［b］ピリジン、ピリダ
    ジン、シンノリン、フタラジン、ピラジン、ピリミジン、キナゾリン又は１、３
    ，５−トリアジン である請求項１〜11のいずれか１記載の方法。
  13. 【請求項１３】 R3がそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC1-30−アルキル、C2- 30 −アルケニル、C2-30−アルキニル、C4-30−アルケニニルであり、それらの個
    々は-OH, -SH, Z, C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオから選択された１又
    は複数の置換基により任意に置換され；そしてR4は任意には、直鎖又は枝分かれ
    鎖のC1-12−アルキル、直鎖又は枝分かれ鎖のC2-10−アルケニル、直鎖又は枝分
    かれ鎖のC2-10−アルキニルであり、又はR4は-CF3, -OH, -SH, C1-6−アルコキ
    シ、C1-6−アルキルチオ、Z、フェニル又はフェノキシにより任意に置換され；
    そしてZはチオフェン、ピロール、フラン、オキサゾール、ピラゾール、イミダ
    ゾール、チアゾール、プリン、トリアゾール、チアジアゾール、ピリジン、キノ
    リン、イソキノリン、フェナントリジン、シクロヘプタ［b］ピリジン、ピリダ
    ジン、シンノリン、フタラジン、ピラジン、ピリミジン、キナゾリン又は１、３
    ，５−トリアジン である請求項１〜12のいずれか１記載の方法。
  14. 【請求項１４】 R1がそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC1-30−アルキル、C2- 30 −アルケニル、C2-30−アルキニル、C4-30−アルケニニルであり、それらの個
    々は-OH, -SH, Z, C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオから選択された１又
    は複数の置換基により任意に置換され；そしてR4は任意には、直鎖又は枝分かれ
    鎖のC1-12−アルキル、直鎖又は枝分かれ鎖のC2-10−アルケニル、直鎖又は枝分
    かれ鎖のC2-10−アルキニルであり、又はR4は-CF3, -OH, -SH, C1-6−アルコキ
    シ、C1-6−アルキルチオ、Z、フェニル又はフェノキシにより任意に置換され；
    そしてZはチオフェン、ピロール、フラン、イミダゾール、トリアゾール、チア
    ジアゾール、ピリジン、キノリン又はイソキノリンである請求項１〜13のいずれ
    か１記載の方法。
  15. 【請求項１５】 R2がそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC1-30−アルキル、C2- 30 −アルケニル、C2-30−アルキニル、C4-30−アルケニニルであり、それらの個
    々は-OH, -SH, Z, C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオから選択された１又
    は複数の置換基により任意に置換され；そしてR4は任意には、直鎖又は枝分かれ
    鎖のC1-12−アルキル、直鎖又は枝分かれ鎖のC2-10−アルケニル、直鎖又は枝分
    かれ鎖のC2-10−アルキニルであり、又はR4は-CF3, -OH, -SH, C1-6−アルコキ
    シ、C1-6−アルキルチオ、Z、フェニル又はフェノキシにより任意に置換され；
    そしてZはチオフェン、ピロール、フラン、イミダゾール、トリアゾール、チア
    ジアゾール、ピリジン、キノリン又はイソキノリンである請求項１〜14のいずれ
    か１記載の方法。
  16. 【請求項１６】 R3がそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC1-30−アルキル、C2- 30 −アルケニル、C2-30−アルキニル、C4-30−アルケニニルであり、それらの個
    々は-OH, -SH, Z, C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオから選択された１又
    は複数の置換基により任意に置換され；そしてR4は任意には、直鎖又は枝分かれ
    鎖のC1-12−アルキル、直鎖又は枝分かれ鎖のC2-10−アルケニル、直鎖又は枝分
    かれ鎖のC2-10−アルキニルであり、又はR4は-CF3, -OH, -SH, C1-6−アルコキ
    シ、C1-6−アルキルチオ、Z、フェニル又はフェノキシにより任意に置換され；
    そしてZはチオフェン、ピロール、フラン、イミダゾール、トリアゾール、チア
    ジアゾール、ピリジン、キノリン又はイソキノリンである請求項１〜15のいずれ
    か１記載の方法。
  17. 【請求項１７】 R1がそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC1-12−アルキル、C2- 12 −アルケニル、C2-12−アルキニル、C4-10−アルケニニルであり、それらの個
    々は-CF3, -OH-, -SH, C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオから選択された
    １又は複数の置換基により任意に置換され；そしてR4は任意には、直鎖又は枝分
    かれ鎖のC1-12−アルキル、直鎖又は枝分かれ鎖のC2-10−アルケニル、直鎖又は
    枝分かれ鎖のC2-10−アルキニルであり、又はR4は-CF3, C1-6−アルコキシ、C1- 6 −アルキルチオ、又はフェニルにより任意に置換される請求項１〜16のいずれ
    か１記載の方法。
  18. 【請求項１８】 R2がそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC4-20−アルキル、C6- 30 −アルケニル、C6-30−アルキニル、C4-10−アルケニニルであり、それらの個
    々は-CF3, -OH-, -SH, C1-6−アルコキシ、C8-30−アルキルチオから選択された
    １又は複数の置換基により任意に置換され；そしてR4は任意には、直鎖又は枝分
    かれ鎖のC1-12−アルキル、直鎖又は枝分かれ鎖のC2-10−アルケニル、直鎖又は
    枝分かれ鎖のC2-10−アルキニルであり、又はR4は-CF3, C1-6−アルコキシ、C1- 6 −アルキルチオ、又はフェニルにより任意に置換される請求項１〜17のいずれ
    か１記載の方法。
  19. 【請求項１９】 R3がそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC1-12−アルキル、C2- 12 −アルケニル、C2-12−アルキニル、C4-10−アルケニニルであり、それらの個
    々は-CF3, -OH-, -SH, C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオから選択された
    １又は複数の置換基により任意に置換され；そしてR4は任意には、直鎖又は枝分
    かれ鎖のC1-12−アルキル、直鎖又は枝分かれ鎖のC2-10−アルケニル、直鎖又は
    枝分かれ鎖のC2-10−アルキニルであり、又はR4は-CF3, C1-6−アルコキシ、C1- 6 −アルキルチオ、又はフェニルにより任意に置換される請求項１〜18のいずれ
    か１記載の方法。
  20. 【請求項２０】 R1がそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC1-12−アルキル、C2- 12 −アルケニル、C2-12−アルキニル、C4-10−アルケニニルであり；そしてR4は
    任意には、直鎖又は枝分かれ鎖のC1-12−アルキルであり、又はR4は-CF3, C1-6
    −アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、又はフェニルにより任意に置換される請求
    項１〜19のいずれか１記載の方法。
  21. 【請求項２１】 R2がそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC4-20−アルキル、C6- 30 −アルケニル、C6-30−アルキニル、C4-10−アルケニニルであり；そしてR4は
    直鎖又は枝分かれ鎖のC1-12−アルキルであり、又はR4は-CF3, C1-6−アルコキ
    シ、C1-6−アルキルチオ、又はフェニルにより任意に置換される請求項１〜20の
    いずれか１記載の方法。
  22. 【請求項２２】 R3がそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC1-12−アルキル、C2- 12 −アルケニル、C2-12−アルキニル、C4-10−アルケニニルであり；そしてR4は
    直鎖又は枝分かれ鎖のC1-12−アルキルであり、又はR4は-CF3, C1-6−アルコキ
    シ、C1-6−アルキルチオ、又はフェニルにより任意に置換される請求項１〜21の
    いずれか１記載の方法。
  23. 【請求項２３】 R1が、C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオから選択さ
    れた１又は複数の置換基により任意に置換された直鎖又は枝分かれ鎖のC1-12−
    アルキルであり；そしてR4は直鎖又は枝分かれ鎖のC1-10−アルキルであり、又
    はR4はC1-6−アルコキシ、又はフェニルにより任意に置換される請求項１〜22の
    いずれか１記載の方法。
  24. 【請求項２４】 R2が、C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオから選択さ
    れた１又は複数の置換基により任意に置換された直鎖又は枝分かれ鎖のC4-20−
    アルキルであり；そしてR4は直鎖又は枝分かれ鎖のC1-10−アルキルであり、又
    はR4はC1-6−アルコキシ、又はフェニルにより任意に置換される請求項１〜23の
    いずれか１記載の方法。
  25. 【請求項２５】 R3が、C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオから選択さ
    れた１又は複数の置換基により任意に置換された直鎖又は枝分かれ鎖のC1-12−
    アルキルであり；そしてR4は直鎖又は枝分かれ鎖のC1-10−アルキルであり、又
    はR4はC1-6−アルコキシ、又はフェニルにより任意に置換される請求項１〜24の
    いずれか１記載の方法。
  26. 【請求項２６】 R1が、C1-6−アルコキシから選択された１又は複数の置換
    基により任意に置換された直鎖又は枝分かれ鎖のC1-12−アルキルであり；そし
    てR4は直鎖又は枝分かれ鎖のC1-8−アルキルであり、又はR4はフェニルにより任
    意に置換される請求項１〜25のいずれか１記載の方法。
  27. 【請求項２７】 R2が、C1-6−アルコキシから選択された１又は複数の置換
    基により任意に置換された直鎖又は枝分かれ鎖のC4-20−アルキルであり；そし
    てR4は直鎖又は枝分かれ鎖のC1-8−アルキルであり、又はR4はフェニルにより任
    意に置換される請求項１〜26のいずれか１記載の方法。
  28. 【請求項２８】 R3が、C1-6−アルコキシから選択された１又は複数の置換
    基により任意に置換された直鎖又は枝分かれ鎖のC1-12−アルキルであり；そし
    てR4は直鎖又は枝分かれ鎖のC1-8−アルキルであり、又はR4はフェニルにより任
    意に置換される請求項１〜27のいずれか１記載の方法。
  29. 【請求項２９】 R1が、C1-6−アルコキシから選択された１又は複数の置換
    基により任意に置換された直鎖又は枝分かれ鎖のC1-10−アルキルであり；そし
    てR4は直鎖又は枝分かれ鎖のC1-8−アルキルであり、又はR4はフェニルにより任
    意に置換される請求項１〜28のいずれか１記載の方法。
  30. 【請求項３０】 R2が、C1-6−アルコキシから選択された１又は複数の置換
    基により任意に置換された直鎖又は枝分かれ鎖のC6-20−アルキルであり；そし
    てR4は直鎖又は枝分かれ鎖のC1-8−アルキルであり、又はR4はフェニルにより任
    意に置換される請求項１〜29のいずれか１記載の方法。
  31. 【請求項３１】 R3が、C1-6−アルコキシから選択された１又は複数の置換
    基により任意に置換された直鎖又は枝分かれ鎖のC1-10−アルキルであり；そし
    てR4は直鎖又は枝分かれ鎖のC1-8−アルキルであり、又はR4はフェニルにより任
    意に置換される請求項１〜30のいずれか１記載の方法。
  32. 【請求項３２】 R1が、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１
    −ヘキシル又はエトキシエチルであり；そしてR4がエチル、２−プロピル、１−
    ブチル、１−ヘキシル又は４−フェニル−１−ブチルである請求項１〜31のいず
    れか１記載の方法。
  33. 【請求項３３】 R2が、n−ブチル、n−ヘキシル、n−デシル又は３−メチ
    ル−１−ブチルであり；そしてR4がエチル、２−プロピル、１−ブチル、１−ヘ
    キシル又は４−フェニル−１−ブチルである請求項１〜32のいずれか１記載の方
    法。
  34. 【請求項３４】 R3が直鎖又は枝分かれ鎖のC1-12−アルキル、直鎖又は枝
    分かれ鎖のC2-12−アルキニルであり、それらの個々は、ハロゲン、−CN、C1-6
    −アルコキシ、C1-8−アルキルチオから選択された１又は複数の置換基により任
    意に置換され；そしてR4がエチル、２−プロピル、1−ブチル、１−ヘキシル、
    ４−フェニル−１−ブチルである請求項１〜33のいずれか１項記載の方法。
  35. 【請求項３５】 R3がメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−
    ブチル、１−ペンチル、１−ヘキシル、１−ヘプチル、１−オクチル、１−デカ
    ニル、１−ドデシル、３−メチル−１−ブチル、４−メチル−１−ペンチル、エ
    トキシエチル、４，４，４−トリフルオロブチル、２−（メチルメルカプト）エ
    チル、５−ヘキセン−１−イル、３−シアノプロピル、３，３−ジメチル−１−
    ブチル、３−クロロ−１−プロピル、シトロネルチル、３−シクロヘキシル−１
    −プロピル、３−フェニルプロピル、３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル
    であり；そしてR4がエチル、２−プロピル、１−ブチル、１−ヘキシル、４−フ
    ェニル−１−ブチルである請求項１〜34のいずれか１項記載の方法。
  36. 【請求項３６】 R3がメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−
    ブチル、１−ペンチル、１−ヘキシル、１−ヘプチル、１−オクチル、１−デカ
    ニル、１−ドデシル、３−メチル−１−ブチル、４−メチル−１−ペンチル、エ
    トキシエチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、3−シクロヘキシル−１−プロ
    ピル、３−フェニルプロピルであり；そしてR4がエチル、２−プロピル、１−ブ
    チル、１−ヘキシル、４−フェニル−１−ブチルである請求項１〜35のいずれか
    １項記載の方法。
  37. 【請求項３７】 R2がメチル、エチル、1−プロピル、２−プロピル、１−
    ブチル又はエトキシエチルであり、そしてR1及びR3が独立して、直鎖又は枝分か
    れ鎖のC6-30−アルキルであり；そしてR4がエチル、イソプロピル、ｎ−ブチル
    、ｎ−ヘキシル又は４−フェニル−１−ブチルである請求項１〜36のいずれか１
    項記載の方法。
  38. 【請求項３８】 R1及びR3が独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２
    −プロピル、ブチル、又はエトキシエチルであり、そしてR2が直鎖又は枝分かれ
    鎖のC6-30−アルキルであり；そしてR4がエチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、
    ｎ−ヘキシル又は４−フェニル−１−ブチルである請求項１〜37のいずれかの１
    項記載の方法。
  39. 【請求項３９】 R1がメチル、エチル、1−プロピル、２−プロピル、１−
    ヘキシル又はエトキシエチルであり、そしてR2がｎ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ
    −デシル又は３−メチル−１−ブチルであり；そしてR4がエチル、イソプロピル
    、ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシル又は４−フェニル−１−ブチルである請求項１〜38
    のいずれか１項記載の方法。
  40. 【請求項４０】 R2がメチル、エチル、1−プロピル、２−プロピル、１−
    ヘキシル又はエトキシエチルであり、そしてR1がｎ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ
    −デシル又は３−メチル−１−ブチルであり；そしてR4がエチル、イソプロピル
    、ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシル又は４−フェニル−１−ブチルである請求項１〜39
    のいずれか１項記載の方法。
  41. 【請求項４１】 R1がそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC1-30−アルキル、C2- 30 −アルケニル、C2-30−アルキニル、C4-30−アルケニニルであり、それらの個
    々はハロゲン、-CF3, -OH, -SH, -COOH, C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチ
    オ、-CONH2, Z, -NRXRY (ここで、X及びYは独立して、水素又はC1-6−アルキル
    として定義される) から選択された１又は複数の置換基により任意に置換され、
    又はR1は任意には、フェニル又はフェノキシにより置換され、ここでフェニル又
    はフェノキシはハロゲン、-OH, -SH, -COOH, -NRXRY -CF3, C1-4−アルキル、C1 -4 −アルコキシ、C1-4−アルキルチオ、-CONH2から選択された１又は複数の置換
    基により任意に置換され；そしてZは５又は６員の複素環式基であり、前記複素
    環式基は、ハロゲン、-OH, -SH, -COOH, -NRXRY ，-CF3, C1-4−アルキル、C1-4 −アルコキシ、C1-4−アルキルチオ、-CONH2、フェニル、ベンジル又はチエニル
    から選択された１又は複数の置換基により、炭素又は窒素原子で任意に置換され
    、又は酸素原子と共に前記複素環式基における炭素原子はカルボニル基を形成し
    、又は前記複素環式基はフェニル基により任意に融合される請求項１〜40のいず
    れか１記載の方法。
  42. 【請求項４２】 R2がそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC1-30−アルキル、C2- 30 −アルケニル、C2-30−アルキニル、C4-30−アルケニニルであり、それらの個
    々はハロゲン、-CF3, -OH, -SH, -COOH, C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチ
    オ、-CONH2, Z, -NRXRY (ここで、X及びYは独立して、水素又はC1-6−アルキル
    として定義される) から選択された１又は複数の置換基により任意に置換され、
    又はR2は任意には、フェニル又はフェノキシにより置換され、ここでフェニル又
    はフェノキシはハロゲン、-OH, -SH, -COOH, -NRXRY -CF3, C1-4−アルキル、C1 -4 −アルコキシ、C1-4−アルキルチオ、-CONH2から選択された１又は複数の置換
    基により任意に置換され；そしてZは５又は６員の複素環式基であり、前記複素
    環式基は、ハロゲン、-OH, -SH, -COOH, -NRXRY ，-CF3, C1-4−アルキル、C1-4 −アルコキシ、C1-4−アルキルチオ、-CONH2、フェニル、ベンジル又はチエニル
    から選択された１又は複数の置換基により、炭素又は窒素原子で任意に置換され
    、又は酸素原子と共に前記複素環式基における炭素原子はカルボニル基を形成し
    、又は前記複素環式基はフェニル基により任意に融合される請求項１〜41のいず
    れか１記載の方法。
  43. 【請求項４３】 R3がそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC1-30−アルキル、C2- 30 −アルケニル、C2-30−アルキニル、C4-30−アルケニニルであり、それらの個
    々はハロゲン、-CF3, -OH, -SH, -COOH, C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチ
    オ、-CONH2, Z, -NRXRY (ここで、X及びYは独立して、水素又はC1-6−アルキル
    として定義される) から選択された１又は複数の置換基により任意に置換され、
    又はR3は任意には、フェニル又はフェノキシにより置換され、ここでフェニル又
    はフェノキシはハロゲン、-OH, -SH, -COOH, -NRXRY -CF3, C1-4−アルキル、C1 -4 −アルコキシ、C1-4−アルキルチオ、-CONH2から選択された１又は複数の置換
    基により任意に置換され；そしてZは５又は６員の複素環式基であり、前記複素
    環式基は、ハロゲン、-OH, -SH, -COOH, -NRXRY ，-CF3, C1-4−アルキル、C1-4 −アルコキシ、C1-4−アルキルチオ、-CONH2、フェニル、ベンジル又はチエニル
    から選択された１又は複数の置換基により、炭素又は窒素原子で任意に置換され
    、又は酸素原子と共に前記複素環式基における炭素原子はカルボニル基を形成し
    、又は前記複素環式基はフェニル基により任意に融合される請求項１〜42のいず
    れか１記載の方法。
  44. 【請求項４４】 R4がそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC1-12アルキル、C2-10 −アルケルニ、C2-10−アルキニル、C4-10−アルケニニルであり、又はR4は-CF3 , -OH, -SH, -COOH, C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、Z、フェニル又は
    フェノキシにより任意に置換され、ここでフェニル又はフェノキシはハロゲン、
    -OH, -SH, -COOH, -NRXRY -CF3, C1-4−アルキル、C1-4−アルコキシ、C1-4−ア
    ルキルチオ、-CONH2から選択された１又は複数の置換基により任意に置換され；
    そしてZは５又は６員の複素環式基であり、前記複素環式基は、ハロゲン、-OH,
    -SH, -COOH, -NRXRY ，-CF3, C1-4−アルキル、C1-4−アルコキシ、C1-4−アル
    キルチオ、-CONH2、フェニル、ベンジル又はチエニルから選択された１又は複数
    の置換基により、炭素又は窒素原子で任意に置換され、又は酸素原子と共に前記
    複素環式基における炭素原子はカルボニル基を形成し、又は前記複素環式基はフ
    ェニル基により任意に融合される請求項１〜43のいずれか１記載の方法。
  45. 【請求項４５】 R1がそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC1-30−アルキル、C2- 30 −アルケニル、C2-30−アルキニル、C4-30−アルケニニルであり、それらの個
    々はハロゲン、-OH, Z, -SH, C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオから選択
    された１又は複数の置換基により任意に置換され、又はR1は任意には、フェニル
    又はフェノキシにより置換され；そしてZは５又は６員の複素環式基であり、前
    記複素環式基はフェニル基により任意に融合される請求項１〜44のいずれか１記
    載の方法。
  46. 【請求項４６】 R2がそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC1-30−アルキル、C2- 30 −アルケニル、C2-30−アルキニル、C4-30−アルケニニルであり、それらの個
    々はハロゲン、-OH, Z, -SH, C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオから選択
    された１又は複数の置換基により任意に置換され、又はR2は任意には、フェニル
    又はフェノキシにより置換され；そしてZは５又は６員の複素環式基であり、前
    記複素環式基はフェニル基により任意に融合される請求項１〜45のいずれか１記
    載の方法。
  47. 【請求項４７】 R3がそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC1-30−アルキル、C2- 30 −アルケニル、C2-30−アルキニル、C4-30−アルケニニルであり、それらの個
    々はハロゲン、-OH, Z, -SH, C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオから選択
    された１又は複数の置換基により任意に置換され、又はR3は任意には、フェニル
    又はフェノキシにより置換され；そしてZは５又は６員の複素環式基であり、前
    記複素環式基はフェニル基により任意に融合される請求項１〜46のいずれか１記
    載の方法。
  48. 【請求項４８】 R4がそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC1-12アルキル、C2-10 −アルケルニ、C2-10−アルキニル、C4-10−アルケニニルであり、又はR4は-CF3 , -OH, -SH, C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、Z、フェニル又はフェノ
    キシにより任意に置換され；そしてZは５又は６員の複素環式基であり、前記複
    素環式基はフェニル基により任意に融合される請求項１〜47のいずれか１記載の
    方法。
  49. 【請求項４９】 R1がそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC1-30−アルキル、C2- 30 −アルケニル、C2-30−アルキニル、C4-30−アルケニニルであり、それらの個
    々は-OH, -SH, Z, C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオから選択された１又
    は複数の置換基により任意に置換され；そしてZは５又は６員の複素環式基であ
    る請求項１〜48のいずれか１記載の方法。
  50. 【請求項５０】 R2がそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC1-30−アルキル、C2- 30 −アルケニル、C2-30−アルキニル、C4-30−アルケニニルであり、それらの個
    々は-OH, -SH, Z, C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオから選択された１又
    は複数の置換基により任意に置換され；そしてZは５又は６員の複素環式基であ
    る請求項１〜49のいずれか１記載の方法。
  51. 【請求項５１】 R3がそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC1-30−アルキル、C2- 30 −アルケニル、C2-30−アルキニル、C4-30−アルケニニルであり、それらの個
    々は-OH, -SH, Z, C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオから選択された１又
    は複数の置換基により任意に置換され；そしてZは５又は６員の複素環式基であ
    る請求項１〜50のいずれか１記載の方法。
  52. 【請求項５２】 R4がそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC1-12アルキル、C2-10 −アルケルニ、C2-10−アルキニルであり、又はR4は-CF3, -OH, -SH, C1-6−ア
    ルコキシ、C1-6−アルキルチオ、Z、フェニル又はフェノキシにより任意に置換
    され；そしてZは５又は６員の複素環式基である請求項１〜51のいずれか１記載
    の方法。
  53. 【請求項５３】 R1がそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC1-30−アルキル、C2- 30 −アルケニル、C2-30−アルキニル、C4-30−アルケニニルであり、それらの個
    々は-OH, -SH, Z, C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオから選択された１又
    は複数の置換基により任意に置換され；そしてZはチオフェン、ピロール、フラ
    ン、オキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、プリン、トリアゾ
    ール、チアジアゾール、ピリジン、キノリン、イソキノリン、フェナントリジン
    、シクロヘプタ［b］ピリジン、ピリダジン、シンノリン、フタラジン、ピラジ
    ン、ピリミジン、キナゾリン又は１、３，５−トリアジン である請求項１〜52
    のいずれか１記載の方法。
  54. 【請求項５４】 R2がそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC1-30−アルキル、C2- 30 −アルケニル、C2-30−アルキニル、C4-30−アルケニニルであり、それらの個
    々は-OH, -SH, Z, C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオから選択された１又
    は複数の置換基により任意に置換され；そしてZはチオフェン、ピロール、フラ
    ン、オキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、プリン、トリアゾ
    ール、チアジアゾール、ピリジン、キノリン、イソキノリン、フェナントリジン
    、シクロヘプタ［b］ピリジン、ピリダジン、シンノリン、フタラジン、ピラジ
    ン、ピリミジン、キナゾリン又は１、３，５−トリアジン である請求項１〜53
    のいずれか１記載の方法。
  55. 【請求項５５】 R3がそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC1-30−アルキル、C2- 30 −アルケニル、C2-30−アルキニル、C4-30−アルケニニルであり、それらの個
    々は-OH, -SH, Z, C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオから選択された１又
    は複数の置換基により任意に置換され；そしてZはチオフェン、ピロール、フラ
    ン、オキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、プリン、トリアゾ
    ール、チアジアゾール、ピリジン、キノリン、イソキノリン、フェナントリジン
    、シクロヘプタ［b］ピリジン、ピリダジン、シンノリン、フタラジン、ピラジ
    ン、ピリミジン、キナゾリン又は１、３，５−トリアジン である請求項１〜54
    のいずれか１記載の方法。
  56. 【請求項５６】 R4がそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC1-12−アルキル、C2- 10 −アルケニル、C2-10−アルキニルであり、又はR4は-CF3, -OH, -SH, C1-6−
    アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、Z、フェニル又はフェノキシにより任意に置
    換され；そしてZはチオフェン、ピロール、フラン、オキサゾール、ピラゾール
    、イミダゾール、チアゾール、プリン、トリアゾール、チアジアゾール、ピリジ
    ン、キノリン、イソキノリン、フェナントリジン、シクロヘプタ［b］ピリジン
    、ピリダジン、シンノリン、フタラジン、ピラジン、ピリミジン、キナゾリン又
    は１、３，５−トリアジン である請求項１〜55のいずれか１記載の方法。
  57. 【請求項５７】 R1がそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC1-30−アルキル、C2- 30 −アルケニル、C2-30−アルキニル、C4-30−アルケニニルであり、それらの個
    々は-OH, -SH, Z, C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオから選択された１又
    は複数の置換基により任意に置換され；そしてZはチオフェン、ピロール、フラ
    ン、イミダゾール、トリアゾール、ピリジン、キノリン、又はイソキノリンであ
    る請求項１〜56のいずれか１記載の方法。
  58. 【請求項５８】 R2がそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC1-30−アルキル、C2- 30 −アルケニル、C2-30−アルキニル、C4-30−アルケニニルであり、それらの個
    々は-OH, -SH, Z, C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオから選択された１又
    は複数の置換基により任意に置換され；そしてZはチオフェン、ピロール、フラ
    ン、イミダゾール、トリアゾール、ピリジン、キノリン、又はイソキノリンであ
    る請求項１〜57のいずれか１記載の方法。
  59. 【請求項５９】 R3がそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC1-30−アルキル、C2- 30 −アルケニル、C2-30−アルキニル、C4-30−アルケニニルであり、それらの個
    々は-OH, -SH, Z, C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオから選択された１又
    は複数の置換基により任意に置換され；そしてZはチオフェン、ピロール、フラ
    ン、イミダゾール、トリアゾール、ピリジン、キノリン、又はイソキノリンであ
    る請求項１〜58のいずれか１記載の方法。
  60. 【請求項６０】 R4がそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC1-12−アルキル、C2- 10 −アルケニル、C2-10−アルキニルであり、又はR4は-CF3, -OH, -SH, C1-6−
    アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、Z、フェニル又はフェノキシにより任意に置
    換され；そしてZはチオフェン、ピロール、フラン、イミダゾール、トリアゾー
    ル、ピリジン、キノリン、又はイソキノリンである請求項１〜59のいずれか１記
    載の方法。
  61. 【請求項６１】 R1がそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC1-6−アルキル、C2-6 −アルケニル、C2-6−アルキニル、C4-10−アルケニニルであり、それらの個々
    は-CF3, -OH, -SH, C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオから選択された１又
    は複数の置換基により任意に置換される請求項１〜60のいずれか１記載の方法。
  62. 【請求項６２】 R2がそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC4-20−アルキル、C6- 30 −アルケニル、C6-30−アルキニル、C6-30−アルケニニルであり、それらの個
    々は-CF3, -OH, -SH, C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオから選択された１
    又は複数の置換基により任意に置換される請求項１〜61のいずれか１記載の方法
    。
  63. 【請求項６３】 R3がそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC1-6−アルキル、C2-6 −アルケニル、C2-6−アルキニル、C4-10−アルケニニルであり、それらの個々
    は-CF3, -OH, -SH, C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオから選択された１又
    は複数の置換基により任意に置換される請求項１〜62のいずれか１記載の方法。
  64. 【請求項６４】 R4がそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC1-12−アルキル、C2- 10 −アルケニル、C2-10−アルキニルであり、又はR4は-CF3, C1-6−アルコキシ
    、C1-6−アルキルチオ又はフェニルにより任意に置換される請求項１〜63のいず
    れか１記載の方法。
  65. 【請求項６５】 R1がそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC1-6−アルキル、C2-6 −アルケニル、C2-6−アルキニル、C4-10−アルケニニルである請求項１〜64の
    いずれか１記載の方法。
  66. 【請求項６６】 R2がそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC4-20−アルキル、C6- 30 −アルケニル、C6-30−アルキニル、C6-30−アルケニニルである請求項１〜65
    のいずれか１記載の方法。
  67. 【請求項６７】 R1がそれぞれ直鎖又は枝分かれ鎖のC1-6−アルキル、C2-8 −アルケニル、C2-8−アルキニル、C4-10−アルケニニルである請求項１〜66の
    いずれか１記載の方法。
  68. 【請求項６８】 R4が直鎖又は枝分かれ鎖のC1-12−アルキルであり、又はR 4 は-CF3, C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ又はフェニルにより任意に置
    換され請求項１〜67のいずれか１記載の方法。
  69. 【請求項６９】 R1が、C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオから選択さ
    れた１又は複数の置換基により任意に置換された直鎖又は枝分かれ鎖のC1-10−
    アルキルである請求項１〜68のいずれか１記載の方法。
  70. 【請求項７０】 R2が、C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオから選択さ
    れた１又は複数の置換基により任意に置換された直鎖又は枝分かれ鎖のC4-20−
    アルキルである請求項１〜69のいずれか１記載の方法。
  71. 【請求項７１】 R3が、C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオから選択さ
    れた１又は複数の置換基により任意に置換された直鎖又は枝分かれ鎖のC1-6−ア
    ルキルである請求項１〜70のいずれか１記載の方法。
  72. 【請求項７２】 R4が直鎖又は枝分かれ鎖のC1-10−アルキルであり、又はR 4 はC1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ又はフェニルにより任意に置換され
    る請求項１〜71のいずれか１記載の方法。
  73. 【請求項７３】 R1が、C1-6−アルコキシから選択された１又は複数の置換
    基により任意に置換された直鎖又は枝分かれ鎖のC1-12−アルキルである請求項
    １〜72のいずれか１記載の方法。
  74. 【請求項７４】 R2が、C1-6−アルコキシから選択された１又は複数の置換
    基により任意に置換された直鎖又は枝分かれ鎖の4-20−アルキルである請求項１
    〜73のいずれか１記載の方法。
  75. 【請求項７５】 R3が、C1-6−アルコキシから選択された１又は複数の置換
    基により任意に置換された直鎖又は枝分かれ鎖のC1-12−アルキルである請求項
    １〜74のいずれか１記載の方法。
  76. 【請求項７６】 R4が直鎖又は枝分かれ鎖のC1-10−アルキルであり、又はR 4 はC1-6−アルコキシ、又はフェニルにより任意に置換される請求項１〜75のい
    ずれか１記載の方法。
  77. 【請求項７７】 R4が直鎖又は枝分かれ鎖のC1-6−アルキルであり、又はR4 はC1-6−アルコキシ、又はフェニルにより任意に置換される請求項１〜76のいず
    れか１記載の方法。
  78. 【請求項７８】 R4が直鎖又は枝分かれ鎖のC1-6−アルキルであり、又はR4 はフェニルにより任意に置換される請求項１〜77のいずれか１記載の方法。
  79. 【請求項７９】 R1がメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−
    ヘキシル、又はエトキシエチルである請求項１〜78のいずれか１項記載の方法。
  80. 【請求項８０】 R2がn−ブチル、n−ヘキシル、n−デシル又は３−メチル
    −１−ブチルである請求項１〜79のいずれか１項記載の方法。
  81. 【請求項８１】 R3が直鎖又は枝分かれ鎖のC1-12−アルキル、直鎖又は枝
    分かれ鎖のC2-12−アルキニルであり、それらの個々は、ハロゲン、−CN、C1-6
    −アルコキシ、C1-8−アルキルチオから選択された１又は複数の置換基により任
    意に置換される請求項１〜80のいずれか１項記載の方法。
  82. 【請求項８２】 R3がメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−
    ブチル、１−ペンチル、１−ヘキシル、１−ヘプチル、１−オクチル、１−デカ
    ニル、１−ドデシル、３−メチル−１−ブチル、４−メチル−１−ペンチル、エ
    トキシエチル、４，４，４−トリフルオロブチル、２−（メチルメルカプト）エ
    チル、５−ヘキセン−１−イル、３−シアノプロピル、３，３−ジメチル−１−
    ブチル、３−クロロ−１−プロピル、シトロネルチル、３−シクロヘキシル−１
    −プロピル、３−フェニルプロピル、３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル
    である請求項１〜81のいずれか１項記載の方法。
  83. 【請求項８３】 R3がメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−
    ブチル、１−ペンチル、１−ヘキシル、１−ヘプチル、１−オクチル、１−デカ
    ニル、１−ドデシル、３−メチル−１−ブチル、４−メチル−１−ペンチル、エ
    トキシエチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、3−シクロヘキシル−１−プロ
    ピル、又は３−フェニルプロピルである請求項１〜82のいずれか１項記載の方法
    。
  84. 【請求項８４】 R3がメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−
    ブチル、１−ペンチル、１−ヘキシル、１−ヘプチル、１−オクチル、１−デカ
    ニル、又は１−ドデシルである請求項１〜83のいずれか１項記載の方法。
  85. 【請求項８５】 R2がメチル、エチル、1−プロピル、２−プロピル、１−
    ブチル又はエトキシエチルであり、そしてR1及びR3が独立して、直鎖又は枝分か
    れ鎖のC6-30−アルキルである請求項１〜84のいずれか１項記載の方法。
  86. 【請求項８６】 R1及びR3が独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２
    −プロピル、ブチル、又はエトキシエチルであり、そしてR2が直鎖又は枝分かれ
    鎖のC6-30−アルキルである請求項１〜85のいずれかの１項記載の方法。
  87. 【請求項８７】 R1がメチル、エチル、1−プロピル、２−プロピル、１−
    ヘキシル又はエトキシエチルであり、そしてR2がｎ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ
    −デシル又は３−メチル−１−ブチルである請求項１〜86のいずれか１項記載の
    方法。
  88. 【請求項８８】 R2がメチル、エチル、1−プロピル、２−プロピル、１−
    ヘキシル又はエトキシエチルであり、そしてR1がｎ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ
    −デシル又は３−メチル−１−ブチルである請求項１〜87のいずれか１項記載の
    方法。
  89. 【請求項８９】 R2がメチル、エチル、n−プロピル、２−プロピル、ブチ
    ル又はエトキシエチルであり、そしてR1及びR3が独立して、直鎖又は枝分かれ鎖
    のC6-30−アルキルである請求項１〜88 のいずれか１項記載の方法。
  90. 【請求項９０】 R4がエチル、２−プロピル、１−ブチル、１−ヘキシル又
    は４−フェニル−１−ブチルである請求項１〜89のいずれか１項記載の方法。
  91. 【請求項９１】 前記工程１の酵素加水分解が、任意には水混和性有機補助
    溶媒を添加されている緩衝水又は非緩衝水において５〜80℃でpH３〜９で生じる
    請求項１〜90 のいずれか１項記載の方法。
  92. 【請求項９２】 前記工程１の酵素加水分解が、任意には水混和性有機補助
    溶媒を添加されている緩衝水又は非緩衝水において10〜50℃でpH３〜９で生じる
    請求項１〜91 のいずれか１項記載の方法。
  93. 【請求項９３】 前記工程１の酵素加水分解が、任意には水混和性有機補助
    溶媒、例えばアセトン、テトラヒドロフラン、２−プロパノール、エタノール、
    ｔ−ブタノール、ジメチルホルムアミド、又はジメチルスルホキシドを添加され
    ている緩衝水又は非緩衝水において10〜50℃でpH３〜９で生じる請求項１〜92
    のいずれか１項記載の方法。
  94. 【請求項９４】 前記工程１の酵素加水分解が、アセトン、テトラヒドロフ
    ラン、２−プロパノール、エタノール、ｔ−ブタノール、ジメチルホルムアミド
    、又はジメチルスルホキシドから選択された水混和性有機補助溶媒を添加されて
    いる緩衝水又は非緩衝水において10〜50℃でpH３〜９で生じる請求項１〜93 の
    いずれか１項記載の方法。
  95. 【請求項９５】 前記工程１の酵素加水分解が、任意には水混和性有機補助
    溶媒を添加されている緩衝水又は非緩衝水において10〜50℃でpH３〜８で生じる
    請求項１〜94 のいずれか１項記載の方法。
  96. 【請求項９６】 前記工程１の酵素加水分解が、任意には水混和性有機補助
    溶媒、例えばアセトン、テトラヒドロフラン、２−プロパノール、エタノール、
    ｔ−ブタノール、ジメチルホルムアミド、又はジメチルスルホキシドを添加され
    ている緩衝水又は非緩衝水において10〜50℃でpH３〜８で生じる請求項１〜95
    のいずれか１項記載の方法。
  97. 【請求項９７】 前記工程１の酵素加水分解が、アセトン、テトラヒドロフ
    ラン、２−プロパノール、エタノール、ｔ−ブタノール、ジメチルホルムアミド
    、又はジメチルスルホキシドから選択された水混和性有機補助溶媒を添加されて
    いる緩衝水又は非緩衝水において10〜50℃でpH３〜８で生じる請求項１〜96 の
    いずれか１項記載の方法。
  98. 【請求項９８】 前記工程１の酵素加水分解が、任意には水混和性有機補助
    溶媒を添加されている緩衝水又は非緩衝水において20〜40℃でpH５〜８で生じる
    請求項１〜97 のいずれか１項記載の方法。
  99. 【請求項９９】 前記工程１の酵素加水分解が、任意には水混和性有機補助
    溶媒、例えばアセトン、テトラヒドロフラン、２−プロパノール、エタノール、
    ｔ−ブタノール、ジメチルホルムアミド、又はジメチルスルホキシドを添加され
    ている緩衝水又は非緩衝水において20〜40℃でpH５〜８で生じる請求項１〜98
    のいずれか１項記載の方法。
  100. 【請求項１００】 前記工程１の酵素加水分解が、アセトン、テトラヒドロ
    フラン、２−プロパノール、エタノール、ｔ−ブタノール、ジメチルホルムアミ
    ド、又はジメチルスルホキシドから選択された水混和性有機補助溶媒を添加され
    ている緩衝水又は非緩衝水において20〜40℃でpH５〜８で生じる請求項１〜99
    のいずれか１項記載の方法。
  101. 【請求項１０１】 前記工程１の酵素加水分解が、任意には水混和性有機補
    助溶媒を添加されている緩衝水又は非緩衝水において20〜30℃でpH５〜８で生じ
    る請求項１〜100のいずれか１項記載の方法。
  102. 【請求項１０２】 前記工程１の酵素加水分解が、任意には水混和性有機補
    助溶媒、例えばアセトン、テトラヒドロフラン、２−プロパノール、エタノール
    、ｔ−ブタノール、ジメチルホルムアミド、又はジメチルスルホキシドを添加さ
    れている緩衝水又は非緩衝水において20〜30℃でpH５〜８で生じる請求項１〜10
    1 のいずれか１項記載の方法。
  103. 【請求項１０３】 前記工程１の酵素加水分解が、アセトン、テトラヒドロ
    フラン、２−プロパノール、エタノール、ｔ−ブタノール、ジメチルホルムアミ
    ド、又はジメチルスルホキシドから選択された水混和性有機補助溶媒を添加され
    ている緩衝水又は非緩衝水において20〜30℃でpH５〜８で生じる請求項１〜102
    のいずれか１項記載の方法。
  104. 【請求項１０４】 前記工程１の酵素加水分解が、任意には水混和性有機補
    助溶媒を添加されている緩衝水又は非緩衝水において20〜30℃でpH５〜７で生じ
    る請求項１〜103のいずれか１項記載の方法。
  105. 【請求項１０５】 前記工程１の酵素加水分解が、任意には水混和性有機補
    助溶媒、例えばアセトン、テトラヒドロフラン、２−プロパノール、エタノール
    、ｔ−ブタノール、ジメチルホルムアミド、又はジメチルスルホキシドを添加さ
    れている緩衝水又は非緩衝水において20〜30℃でpH５〜７で生じる請求項１〜10
    4 のいずれか１項記載の方法。
  106. 【請求項１０６】 前記工程１の酵素加水分解が、アセトン、テトラヒドロ
    フラン、２−プロパノール、エタノール、ｔ−ブタノール、ジメチルホルムアミ
    ド、又はジメチルスルホキシドから選択された水混和性有機補助溶媒を添加され
    ている緩衝水又は非緩衝水において20〜30℃でpH５〜７で生じる請求項１〜105
    のいずれか１項記載の方法。
  107. 【請求項１０７】 前記工程３の酵素エステル化が、エーテルもしくは炭化
    水素、又はケトンもしくは水素化された炭化水素において15〜90℃で生じる請求
    項１〜106 のいずれか１項記載の方法。
  108. 【請求項１０８】 前記工程３の酵素エステル化が、エーテル又は炭化水素
    において15〜90℃で生じる請求項１〜107 のいずれか１項記載の方法。
  109. 【請求項１０９】 前記工程３の酵素エステル化が、アルコールにおいて15
    〜90℃で生じる請求項１〜108 のいずれか１項記載の方法。
  110. 【請求項１１０】 前記工程３の酵素エステル化が、エステル化反応におい
    て求核試薬として使用されるアルコールにおいて15〜90℃で生じる請求項１〜10
    9のいずれか１項記載の方法。
  111. 【請求項１１１】 前記工程３の酵素エステル化が、メタノール、又は２−
    プロパノール、又はエタノール、又は１−プロパノールにおいて15〜90℃で生じ
    る請求項１〜110 のいずれか１項記載の方法。
  112. 【請求項１１２】 前記工程３の酵素エステル化が、エーテル又は炭化水素
    において30〜85℃で生じる請求項１〜111 のいずれか１項記載の方法。
  113. 【請求項１１３】 前記工程３の酵素エステル化が、tert−ブチルメチルエ
    ーテルとしてのエーテルにおいて30〜85℃で生じる請求項１〜112 のいずれか１
    項記載の方法。
  114. 【請求項１１４】 前記工程３の酵素エステル化が、tert−ブチルメチルエ
    ーテルにおいて50〜60℃で生じる請求項１〜113 のいずれか１項記載の方法。
  115. 【請求項１１５】 前記用語“溶媒”とは、本明細書において使用される場
    合、有機溶媒、有機溶媒の混合物、有機溶媒又は有機溶媒及び塩を含むか、又は
    塩緩衝されているか又は塩緩衝されていない水の混合物、塩緩衝されているか又
    は塩緩衝されていない水、有機及び水性相を含んで成る２相システム、エマルジ
    ョン及び懸濁液を含んで成る１〜114のいずれか１項記載の方法。
  116. 【請求項１１６】 前記用語“溶媒”とは、本明細書において使用される場
    合、有機溶媒、有機溶媒の混合物、有機溶媒又は有機溶媒及び塩を含むか、又は
    塩緩衝されているか又は塩緩衝されていない水の混合物、塩緩衝されているか又
    は塩緩衝されていない水、有機及び水性相を含んで成る２相システム、エマルジ
    ョン及び懸濁液を含んで成り、ここで“有機溶媒”とは、例えば炭化水素、例え
    ばヘキサン、シクロへキサン、ヘプタン、トルエン、キシレン、ケトン、例えば
    tert−ブチル−メチルケトン、メチルイソプロピルケトン、２−ブタノン、アセ
    トン、２−メチル−２−ペンタノン、エーテル、例えばジエチルエーテル、tert
    −ブチルメチルエーテル、イソプロピル−メチルエーテル、ジオキサン、ジブチ
    ルエーテル、ジオキソラン、アニソール、及びテトラヒドロフラン、ニトリル、
    例えばアセトニトリル及び３−ヒドロキシプロピオニトリル、極性溶媒、例えば
    ジメチルスルオキシド、N, N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、
    スルホラン、ジメチルプロピルウレア（DMPU）、グリオキサール、酸、例えば酢
    酸及び蟻酸、アルデヒド、例えばアセトアルデヒド、ハロゲン化炭化水素、例え
    ばジクロロメタン、トリクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン、ジクロ
    ロベンゼン及びジクロロエタン、エステル、例えばエチルアセテート、イソプロ
    ピルアセテート又はtert−ブチルアセテート、直鎖又は枝分かれ鎖のアルコール
    、例えば２−メチル−２−ブタノール、tert−ブタノール、メタノール、エタノ
    ール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール及びイソプロパノールを言及する請求
    項１〜115のいずれか１項記載の方法。
  117. 【請求項１１７】 前記用語“溶媒”とは、本明細書において使用される場
    合、緩衝された（例えば、ホスフェート、アセテート）、緩衝されていない水、
    又は水混和性有機溶媒、例えばアセトン、テトラヒドロフラン、２−プロパノー
    ル、エタノール、ｔ−ブタノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
    ド又は２−メチル−２−ペンタノン、又はエーテル、例えばtert−ブチルメチル
    エーテル（水により飽和されているか又は飽和されていない）を含む、緩衝され
    ているか又は緩衝されていない水を包含する請求項１〜116のいずれか１項記載
    の方法。
  118. 【請求項１１８】 前記用語“溶媒”とは、本明細書において使用される場
    合、有機溶媒、有機溶媒の混合物、有機溶媒又は有機溶媒及び塩を含むか、又は
    塩緩衝されているか又は塩緩衝されていない水の混合物、塩緩衝されているか又
    は塩緩衝されていない水、有機及び水性相を含んで成る２相システム、エマルジ
    ョン及び懸濁液を含んで成り、ここで“有機溶媒”とは、例えば炭化水素、例え
    ばヘキサン及びヘプタン、ケトン、例えばtert−ブチル−メチルケトン、２−ブ
    タノン、及びアセトン、２−メチル−２−ペンタノン、エーテル、例えばジエチ
    ルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、イソプロピル−メチルエーテル、及
    びテトラヒドロフラン、ニトリル、例えばアセトニトリル及び３−ヒドロキシプ
    ロピオニトリル、ジメチルスルオキシド、N, N−ジメチルホルムアミド、N−メ
    チルピロリドン、スルホラン、ジメチルプロピルウレア（DMPU）、グリオキサー
    ル、酸、例えば酢酸及び蟻酸、アルデヒド、例えばアセトアルデヒド、ハロゲン
    化炭化水素、例えばジクロロメタン、及びジクロロエタン、エステル、例えばエ
    チルアセテート、直鎖又は枝分かれ鎖のアルコール、例えば２−メチル−２−ブ
    タノール、tert−ブタノール、メタノール、エタノール、プロパノール、及びイ
    ソプロパノールを言及する請求項１〜117のいずれか１項記載の方法。
  119. 【請求項１１９】 前記用語“溶媒”とは、本明細書において使用される場
    合、緩衝された（例えば、ホスフェート、アセテート）、緩衝されていない水、
    又は有機溶媒、例えばアセトニトリル、又は２−メチル−２−ペンタノンを含む
    、緩衝されているか又は緩衝されていない水を包含する請求項１〜118のいずれ
    か１項記載の方法。
  120. 【請求項１２０】 前記酵素がプロテアーゼである請求項１〜119のいずれ
    か１項記載の方法。
  121. 【請求項１２１】 前記プロテアーゼが、市販のプロテアーゼ、例えばAlca
    lase（商標）, Esperase（商標）, Rannilase（商標）, Durazym（商標）, ever
    lase（商標）, Kannase（商標）, MAXATASE（商標）又はProperase（商標）であ
    る請求項１〜120のいずれか１項記載の方法。
  122. 【請求項１２２】 前記プロテアーゼが、ノカルジオプシス（Nocardiopsis
    ）, アスペルギラス（Aspergillus）、リゾパス（Rhizopus），バチルス・アル
    カロフィラス（Bacillus alcalophilus）、B.セレウス（B．cereus）、N.ナッ
    ト（N.natto）、B．バルガタス（B. vulgatus）、B．ミコイデ（B. micoide）、
    ノカルジオプシスsp. (Nocardiopsis sp.) 又はノカルジオプシス・ダソンビレ
    イ（Nocardiopsis dassonvillei）からである請求項１〜121のいずれか１項記載
    の方法。
  123. 【請求項１２３】 前記セリンプロテアーゼが、バチルス・スブチリシン（
    Bacillus subtilisins）の変異体からである請求項１〜122のいずれか１項記載
    の方法。
  124. 【請求項１２４】 前記プロテアーゼがNeutrase（商標）(Zn)である請求項
    １〜123のいずれか１項記載の方法。
  125. 【請求項１２５】 前記プロテアーゼ酵素調製物が、Bactasal（商標）WO又
    はBactosol（商標）SI, Toyozyme（商標）、又はProteinase K（商標）である請
    求項１〜124のいずれか１項記載の方法。
  126. 【請求項１２６】 前記プロテアーゼが、プロテアーゼA又はB；アスペルギ
    ラス・アキュレアタスからのプロテアーゼ２（又はアスペルギロペプシンI）;バ
    チルス・クラウジからのサビナーゼの変異体、カンナーゼ；フサリウム・オキシ
    スポラムからのトリプシン様プロテアーゼ；アスペルギラス・オリザエからのAl
    pプロテアーゼ（又はオリジン）；アスペルギラス・オリザエからのプロテアー
    ゼ２A;バチルス・リケニホルミスからのC-成分；アスペルギラス・アキュレンタ
    スからのプロテアーゼ１（又はアスペルギロペプシンII）；アスペルギラス・オ
    リザエからのNpIプロテアーゼ（又は中性プロテアーゼI又はFungalysin）;アス
    ペルギラス・オリザエからのNpIIプロテアーゼ；アスペルギラス・オリザエから
    のペプシンAプロテアーゼ；バチルスsp. からのPD498プロテアーゼ；パパイヤか
    らのグリシン特異的プロテアーゼ；ウシ膵臓からのII型α−キモトリプシン；ウ
    シ膵臓からのVII型α−キモトリプシン；アスペルギラス・オリザエからのプロ
    テイナーゼ２A；シュードモナス・プチダからのプロテアーゼ、例えばNovozym18
    0；アスペルギラス・オリザエからのプロテイナーゼ６；アスペルギラス・オリ
    ザエからのFlavourzyme（商標）である請求項１〜125のいずれか１項記載の方法
    。
  127. 【請求項１２７】 前記プロテアーゼが、アスペルギラス、バチルス、フサ
    リウム、パパイヤ、ウシ膵臓により生成されるか又はそれらから単離される請求
    項１〜126のいずれか１項記載の方法。
  128. 【請求項１２８】 前記プロテアーゼが、アスペルギラス・アキュレアタス
    、バチルス・クラウジ、フサリウム・オキシスポラム、アスペルギラス・ニガー
    、アスペルギラス・オリザエ、バチルス・リケニホルミス、バチルスsp., パパ
    イヤ、ウシ膵臓により生成されるか又はそれらから単離される請求項１〜127の
    いずれか１項記載の方法。
  129. 【請求項１２９】 前記酵素がリパーゼである請求項１〜128のいずれか１
    項記載の方法。
  130. 【請求項１３０】 前記酵素が、酵母、例えばカンジダ リパーゼ、細菌、
    例えばシュードモナス又はバチルス リパーゼ、又は菌類、例えばヒューミコラ
    又はリゾパス リパーゼから選択されたリパーゼである請求項１〜129のいずれ
    か１項記載の方法。
  131. 【請求項１３１】 前記リパーゼが、リゾムコム・ミエヘイ リパーゼ（Li
    pozymeTM）、サーモミセス・ラヌギノサ リパーゼ（LipolaseTM）、ヒューミコ
    ラ・インソレンス リパーゼ、ヒューミコラ・ラヌギノサ リパーゼ、シュード
    モナス・スツゼリ（例えば、ATCC19.154）リパーゼ、シュードモナス・セパシア
    リパーゼ、カンジダ アンタルクチカ リパーゼA又はB、又はrGPL、アブシジ
    ア・ブラケスリーナ、アブシジア・コリムビフェラ、フサリウム・ソラニ、フサ
    リウム・オキシスポラム、ペニシリウム・シクロピウム、ペニシリウム・クルス
    トサム、ペニシリウム・エクスパンサン、ロドトルラ・グルチニス、チアロスポ
    レラ・ファセオリナ、リゾパス・ミクロスポラス、スポロボロミセス・シバタヌ
    ス、アウレオバジジウム・プルランス、ハンセヌラ・アノマラ、ゲオトリカム・
    ペニシラタム、ラクトバチルス・クルバタス、ブロコトリクス・サーモソハタ、
    コプリヌス・シネリウス、トリコダーマ・ハルザニウム、トリコダーマ・リセイ
    、リゾパス・ジャポリカス又はシュードモナス・プランタリからのリパーゼであ
    る請求項１〜130のいずれか１項記載の方法。
  132. 【請求項１３２】 前記リパーゼが、Lipase P Amano, Amano-CES又はNRRLB
    3673である請求項１〜131のいずれか１項記載の方法。
  133. 【請求項１３３】 前記酵素がクチナーゼである請求項１〜132のいずれか
    １項記載の方法。
  134. 【請求項１３４】 前記クチナーゼが、生物フサリウム・ソラニ ピシ又は
    ヒューミコラ・インソレンスからである請求項１〜133のいずれか１項記載の方
    法。
  135. 【請求項１３５】 前記酵素がホスホリパーゼである請求項１〜134のいず
    れか１項記載の方法。
  136. 【請求項１３６】 前記酵素がエステラーゼである請求項１〜135のいずれ
    か１項記載の方法。
  137. 【請求項１３７】 前記エステラーゼが、ウサギ肝臓からのエステラーゼ（
    Sigma E-9636）、ブタ肝臓からのエステラーゼ（Sigma E-7259）、雄ブタ膵臓か
    らのエステラーゼ、雄ブタ肝臓からのエステラーゼ、電気ウサギからのタイプV
    −Sエステラーゼ、又はシュードモナス・プチダからのエステラーゼである請求
    項１〜136のいずれか１項記載の方法。
  138. 【請求項１３８】 前記プロテアーゼが、アスペルギラス・オリザエからの
    フェルラ酸エステラーゼ、又はアスペルギラス・オリザエにおいて発現されるア
    スペルギラス・アキュレアタスからのアセチルキシラン エステラーゼである請
    求項１〜137のいずれか1項記載の方法。
  139. 【請求項１３９】 前記エステラーゼが、アスペルギラスにより生成される
    請求項１〜138のいずれか1項記載の方法。
  140. 【請求項１４０】 前記エステラーゼが、アスペルギラス・アキュレアタス
    により生成される請求項１〜139のいずれか1項記載の方法。
  141. 【請求項１４１】 前記エステラーゼが、アスペルギラス・オリザエにより
    生成される請求項１〜140のいずれか1項記載の方法。
  142. 【請求項１４２】 前記エステラーゼが、アスペルギラス・ニガーにより生
    成される請求項１〜141のいずれか1項記載の方法。
  143. 【請求項１４３】 前記エステラーゼが、シュードモナスにより生成される
    請求項１〜142のいずれか1項記載の方法。
  144. 【請求項１４４】 前記エステラーゼが、アスペルギラス・アキュレアタス
    、アスペルギラス・オリザエ又はアスペルギラス・ニガーにおいて発現される市
    販の酵素調製物からである請求項１〜143のいずれか１項記載の方法。
  145. 【請求項１４５】 前記エステラーゼが、PectinexTM Ultra SP-L, Pectine
    xTM BE, FlavourzymeTM, KojizymeTM 500MG, ShearzymeTM 500L, PectinexTM AF
    P L-2, PectinexTM SMASH, Novozyme188又はRheozyme（商標）である請求項１〜
    144のいずれか１項記載の方法。
  146. 【請求項１４６】 前記エステラーゼが、アスペルギラス・オリザエの発酵
    から得られる請求項１〜145のいずれか１項記載の方法。
  147. 【請求項１４７】 前記エステラーゼが、アスペルギラス・アキュレアタス
    の発酵から得られる請求項１〜146のいずれか１項記載の方法。
  148. 【請求項１４８】 前記酵素が、複数の加水分解酵素、例えばプロテアーゼ
    、リパーゼ、エステラーゼ、クチナーゼ又はホスホリパーゼ、又は３種又はそれ
    以上のプロテアーゼ、リパーゼ、エステラーゼ、クチナーゼ又はホスホリパーゼ
    を含む加水分解酵素混合物である請求項１〜147のいずれか１項記載の方法。
  149. 【請求項１４９】 工程１に関して、前記酵素が、リゾパス、ヒューミコラ
    、バチルス、ウシ膵臓、シュードモナス、アスペルギラス、トリプシン又はフサ
    リウムにより生成されるか又はそれらから単離され得る請求項１〜148のいずれ
    か１項記載の方法。
  150. 【請求項１５０】 工程１に関して、前記酵素がエステラーゼである請求項
    １〜149のいずれか１項記載の方法。
  151. 【請求項１５１】 工程１に関して、前記エステラーゼが、アスペルギラス
    により生成される請求項１〜150のいずれか1項記載の方法。
  152. 【請求項１５２】 工程１に関して、前記エステラーゼが、アスペルギラス
    ・アキュレアタスにより生成される請求項１〜151のいずれか1項記載の方法。
  153. 【請求項１５３】 工程１に関して、前記エステラーゼが、アスペルギラス
    ・オリザエにより生成される請求項１〜152のいずれか1項記載の方法。
  154. 【請求項１５４】 工程１に関して、前記エステラーゼが、アスペルギラス
    ・ニガーにより生成される請求項１〜153のいずれか1項記載の方法。
  155. 【請求項１５５】 工程１に関して、前記エステラーゼが、アスペルギラス
    ・アキュレアタス、アスペルギラス・オリザエ又はアスペルギラス・ニガーにお
    いて発現される市販の酵素調製物からである請求項１〜154のいずれか１項記載
    の方法。
  156. 【請求項１５６】 工程１に関して、前記エステラーゼが、PectinexTM Ult
    ra SP-L, PectinexTM BE, FlavourzymeTM, KojizymeTM 500MG, ShearzymeTM 500
    L, PectinexTM AFP L-2, PectinexTM SMASH, Novozyme188又はRheozyme（商標）
    である請求項１〜155のいずれか１項記載の方法。
  157. 【請求項１５７】 工程１に関して、前記エステラーゼが、アスペルギラス
    ・オリザエの発酵から得られる請求項１〜156のいずれか１項記載の方法。
  158. 【請求項１５８】 工程１に関して、 前記エステラーゼが、アスペルギラ
    ス・アキュレアタスの発酵から得られる請求項１〜157のいずれか１項記載の方
    法。
  159. 【請求項１５９】 工程１に関して、前記酵素が、リゾムコル・ミエヘイ
    リパーゼ；ヒューミコラ・ラヌギノサ リパーゼ；Esperase（バチルス・リケニ
    ホルミス プロテアーゼ）；Savinase（バチルス・クラウジ プロテアーゼ）；
    ウシ膵臓からのα―キモトリプシン；プソイドモナス・プチダからのプロテアー
    ゼ、例えばNovozyme180；アスペルギラスsp. からのプロテイナーゼ６；アスペ
    ルギラス・オリザエからのFlavourzyme; アスペルギラス・オリザエからの分泌
    された酵素を含む、アスペルギラス・オリザエにおいて発現されるアスペルギラ
    ス・アキュレアタスからのプロテアーゼ１（又はアスペルギロペプシンII）；ア
    スペルギラス・オリザエからの分泌された酵素を含む、アスペルギラス・オリザ
    エにおいて発現されるアスペルギラス・アキュレアタスからのプロテアーゼ２（
    又はアスペルギロペプシンI）；アスペルギラス・オリザエからの分泌された酵
    素を含む、アスペルギラス・オリザエにおいて発現されるアスペルギラス・オリ
    ザエからのNpIプロテアーゼ（又は中性プロテアーゼI又はFungalysin）;アスペ
    ルギラス・オリザエからの分泌された酵素を含む、アスペルギラス・オリザエに
    おいて発現されるフサリウム・オキシスポラムからのトリプシン様プロテアーゼ
    ；Rheozyme, すなわちアスペルギラス・アキュレアタスからのペクチンメチルエ
    ステラーゼ；アスペルギラス・オリザエからの分泌された酵素を含む、アスペル
    ギラス・オリザエにおいて発現されるアスペルギラス・オリザエからのAlp.プロ
    テアーゼ（又はオリジン）；アスペルギラス・オリザエからのプロテアーゼ２A
    ；アスペルギラス・アキュレアタスからのPectinex Ultra SP-L; アスペルギラ
    ス・ニガーからのPectinex BE 3L；アスペルギラス・オリザエからのKojizyme 5
    00MG; アスペルギラス・オリザエからのフェルラ酸エステラーゼ；アスペルギラ
    ス・アキュレアタスからのアセチルキシランエステラーゼ；アスペルギラス・ア
    キュレアタスからのShearzyme 500L; Pectinex AFP L-2; Pectinex SMASH; アス
    ペルギラス・ニガーからのNovozym188；Kannase, すなわちバチルス・クラウジ
    からのSavinaseの変異体；ヒューミコラ、インソレンスからのクチナーゼ；アス
    ペルギラス・オリザエの発酵から得られた加水分解酵素混合物から選択される請
    求項１〜158のいずれか１項記載の方法。
  160. 【請求項１６０】 工程１に関して、前記酵素が、アスペルギラス・オリザ
    エからの分泌された酵素を含む、アスペルギラス・オリザエにおいて発現される
    アスペルギラス・アキュレアタスからのプロテアーゼ１（又はアスペルギロペプ
    シンII）；アスペルギラス・オリザエからの分泌された酵素を含む、アスペルギ
    ラス・オリザエにおいて発現されるアスペルギラス・アキュレアタスからのプロ
    テアーゼ２（又はアスペルギロペプシンI）；アスペルギラス・アキュレアタス
    からのプロテアーゼNp1；アスペルギラス・オリザエからの分泌された酵素を含
    む、アスペルギラス・オリザエにおいて発現されるアスペルギラス・オリザエか
    らのNpIプロテアーゼ（又は中性プロテアーゼI又はFungalysin）;アスペルギラ
    ス・オリザエからの分泌された酵素を含む、アスペルギラス・オリザエにおいて
    発現されるフサリウム・オキシスポラムからのトリプシン様プロテアーゼ；Rheo
    zyme, すなわちアスペルギラス・アキュレアタスからのペクチンメチルエステラ
    ーゼ；アスペルギラス・オリザエからの分泌された酵素を含む、アスペルギラス
    ・オリザエにおいて発現されるアスペルギラス・オリザエからのAlp.プロテアー
    ゼ（又はオリジン）；アスペルギラス・オリザエからのプロテアーゼ２A；アス
    ペルギラス・アキュレアタスからのPectinex Ultra SP-L; アスペルギラス・ニ
    ガーからのPectinex BE 3L；アスペルギラス・オリザエからのKojizyme 500MG;
    アスペルギラス・オリザエからのフェルラ酸エステラーゼ；アスペルギラス・ア
    キュレアタスからのアセチルキシランエステラーゼ；アスペルギラス・アキュレ
    アタスからのShearzyme 500L; Pectinex AFP L-2; Pectinex SMASH; アスペルギ
    ラス・ニガーからのNovozym188；Kannase, すなわちバチルス・クラウジからのS
    avinaseの変異体；ヒューミコラ、インソレンスからのクチナーゼ；アスペルギ
    ラス・オリザエの発酵から得られた加水分解酵素混合物から選択される請求項１
    〜159のいずれか１項記載の方法。
  161. 【請求項１６１】 工程１に関して、前記酵素が、アスペルギラス・オリザ
    エからの分泌された酵素を含む、アスペルギラス・オリザエにおいて発現される
    アスペルギラス・アキュレアタスからのプロテアーゼ１（又はアスペルギロペプ
    シンII）；アスペルギラス・オリザエからの分泌された酵素を含む、アスペルギ
    ラス・オリザエにおいて発現されるアスペルギラス・アキュレアタスからのプロ
    テアーゼ２（又はアスペルギロペプシンI）；アスペルギラス・アキュレアタス
    からのプロテアーゼNp1；アスペルギラス・オリザエからの分泌された酵素を含
    む、アスペルギラス・オリザエにおいて発現されるアスペルギラス・オリザエか
    らのNpIプロテアーゼ（又は中性プロテアーゼI又はFungalysin）;アスペルギラ
    ス・オリザエからの分泌された酵素を含む、アスペルギラス・オリザエにおいて
    発現されるフサリウム・オキシスポラムからのトリプシン様プロテアーゼ；Rheo
    zyme, すなわちアスペルギラス・アキュレアタスからのペクチンメチルエステラ
    ーゼ；アスペルギラス・オリザエからの分泌された酵素を含む、アスペルギラス
    ・オリザエにおいて発現されるアスペルギラス・オリザエからのAlp.プロテアー
    ゼ（又はオリジン）；アスペルギラス・オリザエからのプロテアーゼ２A；アス
    ペルギラス・アキュレアタスからのPectinex Ultra SP-L; アスペルギラス・ニ
    ガーからのPectinex BE 3L；アスペルギラス・オリザエからのKojizyme 500MG;
    アスペルギラス・オリザエからのフェルラ酸エステラーゼ；アスペルギラス・ア
    キュレアタスからのアセチルキシランエステラーゼ；アスペルギラス・アキュレ
    アタスからのShearzyme 500L; Pectinex AFP L-2; Pectinex SMASH; アスペルギ
    ラス・ニガーからのNovozym188；アスペルギラス・オリザエの発酵から得られた
    加水分解酵素混合物から選択される請求項１〜160のいずれか１項記載の方法。
  162. 【請求項１６２】 工程２に関して、前記酵素がリゾパス科からである請求
    項１〜161のいずれか１項記載の方法。
  163. 【請求項１６３】 工程３に関して、前記酵素がリゾパス科からである請求
    項１〜162のいずれか１項記載の方法。
  164. 【請求項１６４】 工程２に関して、前記酵素がリゾムコル・ミエヘイ リ
    パーゼである請求項１〜163のいずれか１項記載の方法。
  165. 【請求項１６５】 工程３に関して、前記酵素がリゾムコル・ミエヘイ リ
    パーゼである請求項１〜164のいずれか１項記載の方法。
  166. 【請求項１６６】 工程１に関して、R1が直鎖又は枝分かれ鎖のC1-6−アル
    キル又はエトキシエチルであり、前記酵素がアスペルギラス・アキュレアタス又
    はアスペルギラス・オリザエからのヒドロラーゼ又はエステラーゼであり、前記
    反応混合物のpHが４〜８であり、前記反応混合物が水及び０〜15％の有機溶媒を
    含み、そして温度が15〜40℃である請求項１〜165のいずれか１項記載の方法。
  167. 【請求項１６７】 工程１に関して、R1が直鎖又は枝分かれ鎖のC1-3−アル
    キル又はエトキシエチルであり、前記酵素がアスペルギラス・アキュレアタス又
    はアスペルギラス・オリザエからのヒドロラーゼ又はエステラーゼであり、前記
    反応混合物のpHが５〜７であり、前記反応混合物が水及び０〜５％の有機溶媒を
    含み、そして温度が20〜30℃である請求項１〜166のいずれか１項記載の方法。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6559335B2 (en) 2000-09-22 2003-05-06 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for the preparation of 3-aryl-2-hydroxy propanoic acid
KR101058446B1 (ko) * 2002-10-10 2011-08-24 시바 홀딩 인코포레이티드 효소 촉매반응에 의한 페놀성 카르복실산 유도체 제조방법
SG112884A1 (en) * 2003-07-25 2005-07-28 Singapore Tech Aerospace Ltd Apparatus for inner surface cleaning and objects mounting on the inner surface
GB0427524D0 (en) * 2004-12-16 2005-01-19 Astrazeneca Ab Chemical process
WO2014181362A1 (en) 2013-05-09 2014-11-13 Council Of Scientific & Industrial Research A process for the preparation of 3-aryl-2-hydroxy propanoic acid compounds
CN104313064A (zh) * 2014-10-01 2015-01-28 青岛科技大学 一种细胞法生产手性溴苯基丙酸甲酯的方法
US10980992B2 (en) 2016-02-19 2021-04-20 North Carolina State University Methods and compositions related to physiologically responsive microneedle delivery systems
CN109897874A (zh) * 2019-03-25 2019-06-18 苏州同力生物医药有限公司 一种制备手性异喹啉羧酸的方法

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5061629A (en) * 1988-01-26 1991-10-29 Hoffman-La Roche Inc. Production of 2-hydroxy substituted arylalkanoic acids and esters by enzymatic hydrolysis
JPH01281098A (ja) * 1988-05-02 1989-11-13 Daicel Chem Ind Ltd 光学活性カルボン酸及び光学活性カルボン酸エステルの製造方法
JP3010497B2 (ja) * 1990-05-31 2000-02-21 チッソ株式会社 光学活性α―ヒドロキシエステル類の製造方法

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011509692A (ja) * 2008-01-25 2011-03-31 ゼノポート，インコーポレイティド アシロキシアルキルカルバメートプロドラッグの合成に使用されるアシロキシアルキルチオカーボネートの鏡像異性的な分解

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