JP2003504196A - 進行波誘電泳動装置および方法 - Google Patents

進行波誘電泳動装置および方法

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Abstract

(57)【要約】 第一周波数および多数の異なる位相での第一シグナルを、ＴＷＤ力を生成するために適用し、同時に第一周波数での粒子上の誘電泳動力の実質部分または仮想部分を変更する第二周波数で、第二シグナルを提供する、粒子の懸濁液に適用可能な進行波誘電泳動の方法。第二シグナルは、電極平面上の粒子の浮揚高を本質的に変更し、その上で進行波誘電泳動が起こっている周波数の範囲を変化させるように働く。このことは、粒子の二重電気的性質を特性化するための方法として電子回転を置換するための方法として使用できる。２つの型の粒子が存在する場合、粒子進行の速度は、粒子分離を補助するために、１つの型が進行し、他が進行しないか、型が異なる速度で、または反対方向に進行するように変化してよい。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の属する技術分野 本発明は、誘電泳動の技術を用いる装置および方法に関し、とりわけ、粒子を
濃縮するため、または希釈するため、または移動させるため、または分離するた
め、または検出するため、または特徴付けるためのアレンジメントに関する。
【０００２】 背景技術 誘電泳動（ＤＥＰ）の技術は、Gordon & Breach社, Amsterdam発行の書籍"Nan
otechnology in Medicine and the Biosciences", RRH CombsおよびD. W. Robin
son編、Ronald Pethigによる１１章、とりわけ153−168頁に記載されている。誘
電泳動は、不均一電場における粒子の移動である。電気泳動とは異なり、粒子そ
れ自体の電荷は、発生させるための効果に必要性ではなく、ＤＣ場よりもＡＣ場
を利用する。
【０００３】 液体媒体中に懸濁した粒子からなる系に電場を加えた場合、双極子モーメント
が、通常、その構造を規定する界面に形成する電気的分極の結果として各粒子中
に誘導される。交流（ＡＣ）電場を加える場合、誘導された双極子モーメントは
、一般的に、場の有する位相は不一致であり、このことを説明するために、双極
子モーメントは、同位相（実質値）および異位相（虚値）成分を有するベクトル
として定義される。場が不均一な場合、粒子は、粒子およびその周囲の媒体の電
気的性質に依存した大きさおよび極性の、誘電泳動力として知られる並進力を受
ける。この力はまた、加えた電場の大きさおよび周波数の関数でもある。従来の
ＤＥＰは定常電場を使用しており、粒子は同位相（実測値）ＤＥＰ力を受ける。
【０００４】 Kalerら, Biophys. J., Volime 63, 1992年7月, 58-69頁による論文において
は、粒子が同時に陽性および陰性のＤＥＰ力を同時に受けるように、異なる周波
数のシグナルを単一のピン電極に適用しており；かかるアレンジメントは粒子を
特徴付けするのに使用し得るが、分離するのに使用し得ない。
【０００５】 ＤＥＰの技術の他の適用は、WO 98／04355号、British Technology Groupに記
載されており、そこでは、粒子含有液体を、異なる周波数のシグナルを加える電
極の櫛様アレイ上を流動させ；粒子を特徴付け得るように、異なる特徴の粒子を
アレイの異なるＤＥＰ領域に優先的に向かって、またはそこから離れるようにさ
せる。流れる流体および定常場を有する従来のＤＥＰを使用している。
【０００６】 進行波ＤＥＰの技術はまた、Pethiq，１１章, 161−165頁によっても記載され
ている。異なる位相のシグナルを、進行電場を生成するように、電極の離間アレ
イに加えている。場における他の研究、とりわけY Huangら,"Electrokinetics b
ehaviour of colloidal particles in travelling electric field: studies us
ing yeast", J. Phys. D：Appl. Phys., 26, 1528-1535頁, 1993年に正式に参照
して、それは進行場で進行波ＤＥＰ（ＴＷＤ）を発生させるためには、粒子はＤ
ＥＰ力の陰性実質成分を受け、電極より引き離され、したがってその上方に浮揚
しなければならない。また、粒子がその場において並進運動を受けるように、発
生するためのＴＷＤに関するＤＥＰ力に対する仮想成分も存在しなければならな
い。定常ＡＣ電場中のＤＥＰ力の仮想成分は、それ自体、粒子を介した回転トル
クとしてあらわれ、この成分の周波数変動は、粒子を回転電場に付し、その電子
回転応答を測定することによって得ることができる。ＴＷＤが可能である周波数
範囲は、単一の粒子型での単一振動における従来のＴＷＤの原理を図示している
図１にてＴＷとして示されている。ＴＷは、粒子に対する進行波ウインドウとし
て考え得る。このウインドウ内で、粒子は、力Ｉの仮想成分のレベル、ならびに
力Ｒの実質部分の結果である粒子の空中浮揚高に依存した異なる速度で進行する
であろう。進行波ウインドウ内での粒子の進行速度の特性を、進行波「エンベロ
ープ」という。
【０００７】 発明が解決しようとする技術的課題 本明細書全体を通して、「粒子」なる語句は、個々に、または誘電泳動力を誘
導し得る合した実体としてのいずれかでの、生物細胞、細菌、ウイルス、寄生微
生物、ＤＮＡ、タンパク質、生体ポリマー、非生物粒子、または液体中に懸濁し
得るいずれか他の粒子を含むように使用する。それはまた、そこで誘電泳動力を
誘導し得る、液体に溶解または懸濁している化学化合物または気体にも適用する
。
【０００８】 課題を解決するための手段 本発明によれば、進行波誘電泳動の方法には、粒子の懸濁液に、それによって
粒子が進行波誘電泳動力を受ける、第一の周波数および異なる多数の位相の第一
のシグナルを加え、かつ同時に、それによって第一の周波数での粒子上の進行波
誘電泳動力の実質部分または仮想部分いずれかが、大きさが変化する、第二の周
波数の第二のシグナルを加えることが含まれる。
【０００９】 １つのアレンジメントにおいて、第二の周波数は、粒子の（前記に定義した）
進行波ウインドウの範囲を定めている周波数の範囲が、より狭く、または広くな
るように選択する。第二の周波数は、陽性または陰性いずれかである定常ＤＥＰ
場、実質的にゼロに等しい力の仮想部分を有するＴＷＤ場、または実質的にゼロ
に等しい力の実測部分を有するＴＷＤ場を生成するために選択し得る。
【００１０】 別法として、第二の周波数は、誘電泳動力を加える電極の上方の粒子の空中浮
揚高が変化するように選択する。第二の周波数は、陽性または陰性のいずれかで
ある定常ＤＥＰ場、または実質的にゼロに等しい力の仮想部分を有するＴＷＤ場
を生成するために選択し得る。
【００１１】 他のアレンジメントにおいて、第二の周波数は、２の粒子型が同時に進行する
ように選択し、その粒子型は、１の型のみが第一の周波数の適用で進行するよう
なものである。
【００１２】 他のアレンジメントにおいて、第二の周波数は、２の粒子型のうち、他の型が
進行している間に、１の型が電極によって保持されるように選択し、その粒子型
は両方の型が第一の周波数の適用で進行するようなものである。
【００１３】 他のアレンジメントにおいて、第二の周波数は、通常、１の粒子型がＴＷＤ力
の有意な仮想成分を受けるように第二の周波数を加えることによって、２つの異
なる粒子型の相対進行速度が増大するように選択する。
【００１４】 所望により、第三の周波数を加えて、要求する効果を達成し得、この第三の周
波数はまた、定常またはＴＷＤ場を生成するようなものである。
【００１５】 他のアレンジメントにおいて、第二の周波数は、第一の周波数のみを加えると
同一の向きで進行するであろう粒子型が反対の向きで進行するように選択する。
第二の周波数は、好ましくは、強い実測成分および仮想成分を有するＴＷＤ場を
生成し、第三の周波数を加えて、要求する結果を達成する可能性が高い。
【００１６】 全てのアレンジメントにおいて、第三またはそれを超える粒子型が存在し得、
第三またはそれを超える周波数を加え得る。
【００１７】 米国特許第4,801,543号、"Process and device for the differentiation of
particles in a medium"においてArnoldおよびZimmermannは、２の反対に対峙す
る（counter-opposed）回転電場を粒子の懸濁液に加える技術を記載している。
これは、異なる型の粒子は、その回転軸の周りで異なる回転速度を示すという結
果を有する。本発明によれば、定常および進行電場は、懸濁液中の粒子の並進運
動を変化させるように重ね合わせられる。
【００１８】 WO91／11262号は、粒子を、一緒かまたは別々かのいずれかで作動する２また
はそれを超える定常誘電泳動力に付すことによって粒子を操作するための方法を
開示している。それは、進行電場を用いて粒子を操作するか、または進行電場力
に、第二の誘電泳動または進行電場力を重ね合わせることによって粒子の誘電泳
動応答を変化させる、本発明において開示する方法を教示していない。
【００１９】 米国特許−Ａ−第5,489,506号は、チャンバー内の一連の電極を別々にかつ順
番に異なる電気周波数にて電圧を加える方法および機器を記載している。目的は
、異なる細胞型が別々の流路に物理学的に分離するように、細胞が電極を通過し
て流動するにしたがってそれらを一方にそらせることである。電極は流路の下方
に離れて位置し、異なる誘電泳動力の重なりは発生しないため、各電極は定常誘
電泳動力を細胞に対して生成する。米国特許第5,489,506号は、第二の誘電泳動
力シグナルを同一の電極に同時に重ね合わせることによって粒子の進行波誘電泳
動を変更することに関して、本発明において開示するような方法を教示していな
い。
【００２０】 ここに、本発明を、添付図面に参照して、単なる実施例のみを意図する方法で
説明する。
【００２１】 図１〜８では、粒子に関する予想される誘電泳動応答が示されており、粒子は
２ｍＳ／ｃｍの伝導率の媒体中に懸濁している。
【００２２】 図１には、先行技術から考えられる、広範囲の周波数にわたる誘電泳動場の適
用の赤血球細胞（ｒｂｃ）粒子に対する効果を示す。ＤＥＰ力の実質成分Ｒおよ
び仮想成分Ｉは、対数周波数に対して任意のスケールでプロットしている。
【００２３】 よく理解されるごとく、定常場の適用を従来ＤＥＰといい、ＤＥＰ力の実質成
分のみを活用する。ＴＷＤでは、力の実質成分および仮想成分の両方を活用する
。
【００２４】 ここで、第二の周波数のさらなるシグナルを適用する効果を考慮する。図２に
おいて、５つの可能性のあるさらなるシグナルの周波数を、一般的な誘電泳動ス
ペクトル上で矢印によって示し；この図は参照図であり、周波数Ｆ０〜Ｆ４のい
ずれもスペクトルに適用していない。
【００２５】 周波数Ｆ０においては、大きな陰性実質部分が存在し、仮想部分は存在しない
。
【００２６】 周波数Ｆ１においては、実質部分は存在せず、大きな陰性仮想部分が存在する
。
【００２７】 周波数Ｆ２においては、大きな陽性実質部分が存在し、仮想部分は存在しない
。
【００２８】 周波数Ｆ３においては、実質部分は存在せず、大きな陽性仮想部分が存在する
。
【００２９】 周波数Ｆ４においては、陰性の実質部分が存在し、仮想部分は存在しない。
【００３０】 赤血球細胞（ｒｂｃ）スペクトルに対する、周波数Ｆ２でのさらなるシグナル
の適用の効果を図３に示す。ここに、実際の適用を示すための線によって、シグ
ナルを示す。点線で示した仮想部分Ｉは、周波数Ｆ２においては仮想成分は存在
しないが（Ｉ＝０）、さらなるシグナルが実質部分Ｒ（周波数Ｆ２において陰性
）を点線Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、他によって示すシグナルＦ２の振幅にしたが
ってより陽性にするため、点線で示す虚値部分Ｉ。値の増加は、加えたシグナル
Ｆ２の電圧の二乗に比例している。
【００３１】 シグナルＦ２の振幅が増加するに従い、正味ＤＥＰ力の実質部分Ｒはより陽性
Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’になる。実質部分Ｒ２’’に対応する矢印ＴＷ’’によ
って示唆されているように、進行波ウインドウはより狭くなる。したがって、粒
子は、より狭い範囲の適用周波数にわたって進行し、結果として、粒子の制御お
よび特性化に対する選択性および感受性が増加する。
【００３２】 別法として、適当な条件の選択によって、ＴＷウインドウを、感受性を減少さ
せるために広げることができる。図２を参照すると、このことは周波数Ｆ０の第
二のシグナルを加えることによって達成し得た。
【００３３】 他の変法において、ＤＥＰ電極上方の粒子の空中浮揚高を変化させ得る。図２
を参照すると、このことを達成するための１つの方法は、周波数Ｆ０またはＦ２
の進行場シグナル、すなわちＤＰＥ力の実質部分が陽性かまたは陰性かいずれか
であり、仮想部分がゼロであるシグナルを加えることによって、ＤＥＰ電極上方
の粒子の空中浮揚高を変化させ得ることである。
【００３４】 別法として、定常ＤＥＰ場、すなわち実質ＤＥＰ成分のみを誘導し、仮想ＤＥ
Ｐ成分は誘導しないものを使用できる。再び図２を参照すると、Ｆ１以下のいず
れかの周波数が陰性のＤＥＰ力を加え、したがって電極上方の粒子の空中浮揚高
を増大するであろう。同様に、Ｆ１とＦ３との間のいずれかの周波数は陽性ＤＥ
Ｐ力を加え、したがって粒子の空中浮揚高を減少させるであろう。
【００３５】 粒子の空中浮揚高を調節するためのさらなる変形として、実質陽性または陰性
成分およびさらに仮想成分を有するいずれかの周波数を使用し得る。しかしなが
ら、かかる周波数の使用は、結果として、粒子の進行速度に対して直接的な効果
を有する仮想成分を変化させ、したがって、これは一般的に好ましくない。ＤＥ
Ｐ電極上方の粒子の空中浮揚高を変化させることにつき、定常ＤＥＰ場が好まし
い。
【００３６】 ＴＷＤ場中の粒子の空中浮揚高の制御はいくつかの利点を提供する。論文"Die
lectrophoretic forces on particles in travelling electric fields", J. Ph
ys. D: Appl. Phys. 29, 474-482頁，1996においてHughes らによって示されて
いるごとく、ＴＷＤ場中の粒子に作用している並進力は、電極平面上方の粒子の
高さの関数として顕著に変化する。さらに、電気的相ひずみ効果の影響下では、
この力は、電極平面に非常に近い高さに対する方向に反転し、J. Phys, D: App;
. Phys, 26, 1528-1535頁, 1993年でHuangらによって最初に記載されたごとき、
基本的に不安定な（ＦＵＮ）動電学的効果を生成する。これらの空中浮揚高依存
効果は、さらに、Wangら, Biophysical Journal 72, 1887-1899頁, 1997年によ
って研究されている。進行場内での粒子高を制御できることは、粒子特徴付けお
よび粒子分離に関する新たな方法に通じる。
【００３７】 本発明を使用することなしに、粒子高のかかる制御は不可能である。
【００３８】 本発明の技術は、粒子分離における実際の適用を有する。図４は、赤血球細胞
および大腸菌（Ｅ−ｃｏｌｉ）細菌のＤＥＰスペクトルの実質および仮想部分を
示している。観察により、両方の粒子に対する進行波ウインドウは同様であり、
約２０ｋＨｚ〜６００ｋＨｚであることが示されている。これらの２の粒子型の
分離用の従来のアレンジメントにおいては、ＴＷＤが約２００ｋＨｚの周波数で
適用されたであろう。線Ｆ５はこの周波数で図４で示され；２００ｋＨｚで示さ
れており、大腸菌細胞は赤血球細胞よりも遥かに強い空中浮揚（陰性実質部分Ｒ
）および並進（仮想部分Ｉ）力を受け、したがって、赤血球細胞が比較的ゆっく
りと移動する一方で、ＴＷＤ場中で比較的素早く移動することになる。しかしな
がら、効果的な分離のためには、非常に長いＴＷＤ電極アレイが効果的な分離の
ために、とりわけ、高い粒子濃度を利用する場合には、必要であろう。
【００３９】 反対に、２の粒子型のＤＥＰ特性の差は拡大されることを想定する。このこと
は、第二の周波数の適用によって達成でき、参照図４は、このシグナル周波数の
可能性のある値を矢印Ｆ６によって示している。図５は、周波数Ｆ６のさらなる
シグナルを適用することのスペクトルに対する効果を示しており；血球細胞の実
質成分と両方の細胞型の仮想成分が、この周波数で陽性であり、したがって上方
にシフトし、一方で血球細胞の実質成分はこの周波数で陰性であり、下方にシフ
トしている。第二のＴＷＤ周波数Ｆ５の適用の効果は、血球細胞はここで小さな
陽性ＤＥＰ力を受け、電極に引き寄せられ、浮揚しないであろうことである。し
たがって、血球細胞は、ＴＷＤ場中で進行しないであろう。大腸菌細胞は陰性Ｄ
ＥＰ力およびこの力の仮想成分を受け、したがって、ＴＷＤ場中で進行するであ
ろう。したがって、１の粒子型のみが進行するため、効果的な粒子分離が可能で
ある。
【００４０】 周波数Ｆ５は、異なる位相、例えば０°、９０°、１８０°、２７０°にて、
および任意の等しい振幅にて適用した従来の進行場シグナルである。同様に、第
二の周波数Ｆ６は、従来の進行波シグナルである。
【００４１】 変法においては、第二の周波数シグナルは、定常場、例えば０°および１８０
°の位相にて適用し得、これはＤＥＰスペクトルの仮想成分が不変のままである
一方で、実質成分に影響を与えるであろう。
【００４２】 重要な変法において、第二のシグナルは、逆転した極性の進行場として適用し
得、これはＤＥＰスペクトルの実質成分は不変のままである一方で、仮想成分の
極性を変化するであろう。
【００４３】 図６は、図４と同様の参照図であり、よく観察すると、図６中の周波数Ｆ７が
、図４中のＦ５よりも値がわずかに低く、周波数Ｆ８が図４中のＦ６よりもわず
かに高いことがわかる。
【００４４】 図６で示されたスペクトルに関して、２回の均一な高さのＤＥＰ力を達成する
ために周波数Ｆ８のシグナルを適用する場合、結果は図７に図示しているもので
ある。周波数Ｆ８において、血液および大腸菌の両方についての仮想成分は陽性
であり、血液についての実質成分は陽性であり、したがって、すべて値において
増大している。大腸菌の実質成分は陰性であり、値において低下している。図７
、周波数Ｆ７、ＴＷＤ周波数に示するごとく、効果は、血液細胞についての仮想
成分が陰性から陽性値に変化しているが、血液についての実質成分はもはや陰性
ではなく、したがって、血液細胞は浮揚せず、ＴＷＤは可能ではないことである
。
【００４５】 ここで、均一振幅および周波数Ｆ９での第三のシグナルの適用を考慮する（図
６を参照されたい）。結果は図８に示している。周波数Ｆ７において、３の周波
数Ｆ７、Ｆ８およびＦ９を適用することの効果は、両方の粒子についての正味Ｄ
ＥＰ力の実質部分が陰性であること、および両方の粒子が、そのＤＥＰ力に対す
る仮想成分を有することである。血液細胞は小さな陰性仮想成分を有し、一方で
大腸菌は陽性仮想成分を有する。したがって、ＴＷＤ条件は、両方の粒子系に対
して合致するが、それらの仮想成分は異なる符号のものであるため、血液細胞お
よび大腸菌は反対の向きに進行するであろう。したがって、２の粒子型の分離の
改善となる。
【００４６】 変法として、逆位相進行場シグナルを、図５〜８における実施例中で使用し得
る。逆位相進行場シグナルは、例えば、直角位相シグナルの９０°と２７０°相
対位相を交換することによって達成する。かかるシグナルを適用することの効果
は、誘電泳動力の実質部分を不変にしたままで、その力の仮想部分を逆転（すな
わち逆の極性であるが、同一の大きさ）させることであり；２の場から生じる並
進ＴＷＤ力はここで反対の向きで存在する。
【００４７】 再び図４を参照し、周波数Ｆ６を逆位相で適用することを仮定する。赤血球細
胞（ｒｂｃ）および大腸菌力に対する仮想部分Ｉから発生するＴＷＤ並進力はこ
こで逆転し得、一方でその力の実質部分は大腸菌に関しては陰性、ｒｂｃに関し
ては陽性のまま残るであろう。順相および逆相進行場および定常場の組合せを用
いることにより、粒子の操作および分離の改善となり得る。
【００４８】 他の変法において、ある種の条件で、進行場の適用が、明らかな流体力学流体
運動を誘導することができ、このことは公知である。第一の周波数ＴＷＤシグナ
ルと合わせてかかる流体力学流体運動を誘導するために、第二周波数シグナルを
適用することによって、結果として粒子分離が改善されることがわかった。
【００４９】 例えば、２の粒子型が分離されるべきであり、１の型は強力な、そして他方は
比較的弱いＴＷＤ並進運動を受け、例として図４に示した大腸菌およびｒｂｃで
あると仮定する。赤血球細胞が液体流動にて流体力学的に移動し、一方大腸菌が
ＴＷＤ力によって反対方向に進行するように、反対方向で、特定の大きさで、周
波数Ｆ５を適用し、加えて、第二（通常はより弱い）の周波数シグナルを適用す
る。１０ｋＨｚの進行場を、そのような流体運動を誘導するために使用できる。
第二の周波数進行場シグナルは、粒子上のＴＷＤ力の実質および／または仮想成
分の大きさを変化させ、ならびにさらに、流体力学的流体運動を誘導する。
【００５０】 したがって、２またはそれを超える周波数の進行波を適用することは、流体力
学的およびＴＷＤ力の組合せによって粒子を分離するために使用することができ
るが、第一の周波数シグナルは粒子に目的のＴＷＤ力を誘導するように選択し、
第二の周波数シグナルは顕著な流体力学的流体運動を誘導するように選択する。
好ましくは、流体力学的およびＴＷＤ力の組合せを誘導するための進行場シグナ
ルを、同一のＴＷＤ電極に適用する。
【００５１】 図９において、ＴＷＤ用の一般的器具を図示している。ガラス基板２０はその
表面上に平行電極のアレイ２２を持ち、その各々は多重コネクタ２４によってシ
グナル発生器２６に接続される。基板２０は、保護カバー２８（都合よくは第二
のガラス基板）によって覆われ得、この基板は、薄セルを形成するようにスペー
サー（図示せず）によって分離されている。好適なスペーサーはプラスチックス
トリップである。
【００５２】 セルは、光源３０によって下方から照らされ、表示スクリーン３６に接続した
光学顕微鏡／ビデオレコーダー３２によって上方から観察される。
【００５３】 使用に際し、液体中の粒子の懸濁液をセルに注入するか、または懸濁液を直接
基板２０上に配置することができ、カバー２８を場所におく。シグナル発生器２
６を、アレイ２２中の電極に異なる位相のシグナルを供給するように調整する。
たとえば、シグナル発生器２６は、４位相シヌソイドシグナル発生器であってよ
く、連続電極を、相対位相０°、９０°、１８０°および２７０°のシグナルに
連結し、次いで全アレイ２２を通してサイクルを繰り返す。よく知られているご
とく、かかるアレイは、進行波ＤＥＰ条件を生成する。
【００５４】 セルを光源３０によって照らし、スクリーン３６上で観察する。伝導において
、粒子は明確な領域として見られ、その運動はスクリーン上で明確に見ることが
できる。
【００５５】 ２または３の異なる周波数の多重相シグナルすべては、要求された位相にて、
互いに電気的に合計され、ついで電極アレイ２２に適用される。
【００５６】 電極は、望んだＴＷＤ場を提供するために、いずれの形態のものであってよい
。電極は、誘電泳動セルの内部または外部壁上、または誘電泳動セルの反対表面
上で、１つまたはそれ以上の基板上で形成されてよい。電極アレイは、基板間を
通過するワイヤの形態であってよい。３またはそれ以上の電極のＴＷＤ電極アレ
イを、定常ＤＥＰまたは動電学的力を適用するための追加電極または電極アレイ
と共に使用してよい。電極の２つの組を同一の平面にのせてよく、または生成さ
れた定常ＤＥＰまたは動電学的力が、進行場の平面と異なる平面にあるような方
法でのせてよい。さらに追加的な力を、誘電泳動セルの機械的または物理的運動
を含む、流体流動、光学的、磁気的、遠心力のようなＴＷＤ場、または１つまた
はそれ以上の粒子の分離または特性化を助ける可能性のある任意の他の力と一緒
に適用してもよい。
【００５７】 さらなる例において、２つのＴＷＤアレイを、お互いに対する１つの角度での
せてよい。同一または異なる周波数をこれらのアレイに適用してよい。異なる周
波数を適用する場合、誘電泳動スペクトルの異なる部分を刺激するように選択し
てよい。したがって、異なる粒子が異なって影響を受け得、異なった力を、互い
に対して相互的に異なる角度で適用する場合、異なる粒子が、異なる方向で、そ
して関連点に対して相互的に異なる角度で進行する可能性がある。粒子が進行す
る角度は、合力の結果である可能性がある。このことは、粒子のきわめて感受性
の高い特性化または分離を可能にし、粒子は進行場を横切ることで取り扱われる
。
【００５８】 粒子分離、およびさらなる実施例の方法をさらに補助するために、粒子それ自
身を、１つまたはそれ以上の粒子型を圧迫することまたは傷害を加えること、た
とえば赤血球細胞を溶解することまたは圧迫すること、粒子を選択的に圧迫する
ための温度の変更、溶液へ化学薬剤またはタンパク質を加えること、周囲の媒体
の伝導率、誘電率、ｐＨ、または他の生理学的内容を変更すること、言及してい
る粒子に追加的な粒子を付随させること、のような方法によって変更してよい。
これらのすべては、その誘電泳動スペクトルを変更することによって粒子の区別
を増加させ、本発明の方法による特性化、取り扱いおよび／または検出の改善を
可能にする。
【００５９】 実施例はここで、図２および３に関して記述されたようなＴＷＤウインドウを
広げることの実践的適用を与えるであろう。
【００６０】 現在、本発明のアレンジメントを使用することなしには、ＴＷＤは、相対的に
低い周波数領域または完全なスペクトルのウインドウ上で使用できるだけである
。特定の粒子の誘電泳動スペクトルは、その粒子の特定の性質に関連した多くの
異なる領域を持っていると見なすことができる。異なる粒子は、異なる誘電泳動
スペクトルを示し、したがって、そのことは、ＴＷＤが保証されうる以上に周波
数範囲を広げるために明らかに手助けになる。
【００６１】 最初の例として、その動電学的特性がさまざまな研究室によって広く調査され
ているので、実験を酵母細胞（Ｓａｃｃａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａ
ｅ）、株ＲＸＩＩ）にて実施した。細胞を、２００ｒｐｍにて動作させたインキ
ュウベーター−シェーカー中にて３０°にて、５％スクロース（Ｏｘｏｉｄ）、
０．５％酵母抽出物（Ｏｘｏｉｄ）および０．５％ペプトン（Ｏｘｏｉｄ）を含
むｐＨ５の培地中で、１９時間増殖させた。回収に際し、細胞を１００ｇにて５
分間遠心し、２８０ｍＭマンニトール中で洗浄し、この工程をさらに２回繰り返
し、その後最終的に２８０ｍＭマンニトール中の懸濁液とした。この細胞懸濁液
培地の伝導率を、Ｗｈａｔｍａｎ（モデルＣＤＭ４０１０）伝導計を用いて測定
し、ＮａＣｌを加えることで調整した。
【００６２】 電気泳動（ＲＯＴ）および誘電泳動（ＤＥＰ）測定を、「Ｈｕａｎｇ ｅｔ
ａｌ．，Ｐｈｙｓ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．３７，１４９９−１５１７，１９９２」
によって記述された方法を用いて酵母細胞に関して得た。１０．１ｍＳ／ｍの培
地伝導率に対する典型的な電気泳動スペクトルを、同時にＤＥＰ力が陰性から陽
性に変化する狭い周波数範囲上での誘電泳動（ＤＥＰ）力と共に図１０に示して
いる。ＴＷＤ速度測定を、図１１で示した電極デザインを用いて、酵母細胞上で
実施した。平行電極は、等しい広さ、および間隔（２０ミクロン）のものであり
、進行電場は、相分離０°、９０°、１８０°および２７０°のシヌソイド電位
で電極を連続的に対処することによって生成した。１０．１ｍＳ／ｍの培地伝導
率に対する、そして電極に対してなんの追加的シグナルを適用しない、典型的な
ＴＷＤスペクトルを図１２に示している。０．６Ｖｒｍｓの位相直交電圧を２０
ｋＨｚと２０ＭＨｚの間適用した。４０ｋＨｚ以下で、電気流体力学的効果によ
って誘導された流体運動の結果として、細胞が進行場と同一の方向で、およそ５
ミクロン／秒の速度にて電極上を移動する。真のＴＷＤ運動は、５０ｋＨｚ〜１
００ｋＨｚの間で観察され、細胞は進行場に対して反対の方向で移動する。２０
０ｋＨｚ〜４００ｋＨｚの間では、ＦＵＮと呼ばれる型を特性化する細胞スピニ
ングおよび不規則な、急速、共領域運動の現象が観察された。４００ｋＨｚ以上
で、細胞は電極にトラップされ、ＴＷＤを示さなかった。図１２で示したＴＷＤ
運動の方向は、図１０で示した電気回転スペクトルを反映し、一方でＴＷウイン
ドウの上方周波数は、細胞を浮揚させるために、ＤＥＰ力が陰性から変化し、結
果として細胞がトラップされる値と同時に起こる。
【００６３】 次いで定常ＤＥＰシグナルを進行波場に添加する効果を調査した。このことは
、２ｋＨｚの周波数における、反対の位相（０°または１８０°）でのシヌソイ
ド１．２Ｖｒｍｓで、近接した電極対を処置することで実施した。図２を参考に
すると、このことは、細胞の空中浮揚高を増加させるために、追加的な陰性ＤＥ
Ｐ力を与えるために、周波数「Ｆｒｅｑ ０」にてシグナルを加えることに相当
し、しかし、ほとんどまたは全く仮想力成分には効果を持たない。この方法によ
る浮揚高の増加の効果を、図１２に示している。使用した全周波数範囲を網羅す
るために、ＴＷＤウインドウは増加し、細胞運動の方向および大きさは、図１０
で示した電気回転スペクトルを反映している。
【００６４】 ＴＷウインドウを、周波数範囲にて広くしたり、または短くしたりできること
を示すために、さらなる結果を、４０．１８ｍＳ／ｍの伝導率の培地中に懸濁し
た酵母細胞に関して図１３に示している。進行波を、１．２Ｖｒｍｓ位相直交シ
グナルを用いて生成し、ＴＷウインドウを３０ｋＨｚ〜９０ｋＨｚまで引き延ば
し、ＦＵＮ型および続く細胞トラッピングが約１ＭＨｚにて始まった。図１３で
示されているように、ＴＷウインドウは、１０ＭＨｚ、０．６Ｖｒｍｓ、ＤＥＰ
シグナル（図２で周波数「Ｆｒｅｑ ２」を加えることと同等）を適用する際に
、３０ｋＨｚ〜６０ｋＨｚの範囲に狭まった。ところが、１．２Ｖｒｍｓ、４０
０ｋＨｚ、ＤＥＰシグナルを添加することによって、ＴＷウインドウは２０ＭＨ
ｚまで広がった。４００ｋＨｚの追加的シグナル（図２における「Ｆｒｅｑ ０
」と「Ｆｒｅｑ １」の間の周波数と同等）を使用することで、細胞もまた、特
別の、陰性の仮想力成分を受けたので、ＴＷＤ速度の反転は起こらなかった。
【００６５】 発明の効果 ＴＷＤ力およびＴＷＤ力を改変する周波数での第二シグナルを適用する本発明
の技術を適用することによって、 ａ）同定および列挙に関する高い特異性の細胞の分離、 ｂ）１つの手順のみを使用する工程での細胞欠失を避ける、不均一試料からの希
少な標的細胞の分離、 ｃ）高い細胞ソーティング率での試料の処理、 ｄ）生化学的標識化または改変の必要性のない、細胞の分離、 ｅ）ほとんどまたは全く生物学的傷害のない目視できる、培養可能な細胞の単離
、 ｆ）進行波誘電泳動周波数ウインドウを増加させることによって、粒子の特徴を
、電場周波数の関数として、粒子の並進運動を測定することで特性化またはモニ
タできる。同様の情報は、電気回転実験にて得るように測定できるが、粒子回転
の正確な測定は、並進運動の測定よりも難しい。 を含むさまざまな都合よい結果が実施できる。
【図面の簡単な説明】
【図１】 先行技術から考えられる広範囲の周波数にわたる誘電泳動場の適用の赤血球細
胞（ｒｂｃ）粒子に対する効果。
【図２】 ５つの可能性のある追加的第二周波数を示す図。
【図３】 単一粒子型における選択した第二周波数Ｆ２の大きさを増加させることの効果
を示す図。
【図４】 単一周波数での従来のＴＷＤによる２つの粒子の原理分離を図示しており、参
照図。
【図５】 周波数Ｆ６での第二シグナルを添加することの、図４アレンジメントにおける
影響を示す図。
【図６】 図４と同様の参照図。
【図７】 図６アレンジメントへの第二周波数Ｆ８の添加の効果を示す図。
【図８】 図６アレンジメントへの第三シグナルの添加の効果を示す図。
【図９】 ＴＷＤ器具を略図的を示す図。
【図１０】 酵母細胞に関する実験的電気泳動ＲＯＴおよび誘電泳動ＤＥＰデータを示す図
。
【図１１】 一組の平行直線電極を使用した、進行波誘電泳動（ＴＷＤ）スペクトルを得る
ために使用した電極アレイデザインを示す図。
【図１２】 追加的第二シグナルを適用しない場合（Ａ）、およびＴＷＤシグナルに２ｋＨ
ｚでの定常ＤＥＰ場を重ねた場合（Ｂ）の、酵母細胞に関する実験的ＴＷＤデー
タを示している。細胞は、周波数範囲Ｘにおいて、基本的に安定しない（ＦＮＵ
）挙動を示す図。
【図１３】 （Ａ）追加的第二シグナルを適用しない場合、および４００ｌＨｚ（Ｂ）また
は１０ＭＨＺ（Ｃ）で追加的定常ＤＥＰ場を適用した場合の、酵母細胞に関する
実験的ＴＷＤデータを示す図。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｇ０１Ｎ 33/569 Ｇ０１Ｎ 33/574 Ｄ 33/574 27/26 ３３１Ｚ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ロナルド・ペシグ イギリス、エルエル59・５ディティ、グウ ィネズ、アングルシー、メナイ・ブリッ ジ、テルフォード・ロード、レイン Ｆターム(参考） 2G045 AA02 CA25 CB01 CB21 DA12 DA13 DA36 FA34 FB05 4D054 FA10 FB02 FB11 FB20

Claims (26)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 化学的または力学的因子への曝露に対するその応答を含む、
    粒子の特性を測定するための方法であって、粒子の懸濁液にそれによって第一の
    周波数にて、そして粒子が、ネガティブな実質部分が存在し、仮想部分も存在す
    る進行波誘電泳動力を受ける、多数の異なる位相で、第一のシグナルを適用する
    こと、および同時に、それによって第一の周波数での粒子上の進行波誘電泳動力
    の実質部分または仮想部分いずれの大きさが変化する、第二の周波数にて第二の
    シグナルを適用することを含む、１を超える型の粒子を分離するための粒子の特
    性を測定するための方法。
  2. 【請求項２】 進行波誘電泳動ウインドウからなる第一の周波数の範囲内で
    、粒子が、実質部分が陰性であり、仮想部分も存在する進行波誘電泳動力を受け
    、第二の周波数の適用が、ウインドウの周波数範囲の広さを変化させることにな
    る、請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 前記第二シグナルの周波数を、シグナルを適用している電極
    上の粒子の空中浮揚高を変化させるように選択する、請求項１に記載の方法。
  4. 【請求項４】 懸濁液中に２つの型の粒子が存在し、第二周波数を、少なく
    とも１つの粒子型の進行の速度を変化させるように選択する、請求項１から３の
    いずれか１項に記載の方法。
  5. 【請求項５】 前記第二周波数を、２つの粒子型の進行の相対速度を増加さ
    せるように選択する、請求項４に記載の方法。
  6. 【請求項６】 １つの粒子型は進行し、他が進行しない、請求項５に記載の
    方法。
  7. 【請求項７】 前記第二周波数を、２つの粒子型の進行の相対速度を減少さ
    せるように選択する、請求項４に記載の方法。
  8. 【請求項８】 前記第二周波数を、両方の型の粒子が同時に進行するように
    選択する、請求項４に記載の方法。
  9. 【請求項９】 前記第二周波数を、２つの型の粒子が反対方向に進行するよ
    うに選択する、請求項４に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 前記第二シグナルが、定常ＤＥＰ場を生成する、請求項１
    から９のいずれか１項に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 前記第二シグナルが、第二進行波誘電泳動場を生成する、
    請求項１から９のいずれか１項に記載の方法。
  12. 【請求項１２】 前記第一および第二進行波が、異なる方向で粒子が移動す
    るように手配される、請求項１１に記載の方法。
  13. 【請求項１３】 前記第二シグナルを、前記実質部分および前記仮想部分の
    １つがゼロであり、他の部分が陽性である周波数にて適用し、前記他の部分が、
    第二シグナルの強度と一致して、値が増加するような、請求項１に記載の方法。
  14. 【請求項１４】 前記第二シグナルを、前記実質部分および前記仮想部分の
    １つが本質的にゼロであり、他の部分が陰性である周波数にて適用し、前記他の
    部分が、第二シグナルの強度と一致して、値が減少するような、請求項１に記載
    の方法。
  15. 【請求項１５】 さらに、それによって粒子上の進行波誘電泳動力の実質部
    分または仮想部分のいずれかが、大きさが変化する第三周波数にて、第三シグナ
    ルを適用することを含む、前記請求項のいずれかに記載の方法。
  16. 【請求項１６】 第一周波数でのＴＷＤ場を、液体中の両方の型の粒子の懸
    濁液に適用し、同時に第二周波数での第二電場を適用して、それによって１つの
    粒子のＴＷＤ場中での進行の速度または方向を変更することを含む、体液粒子か
    ら所望しない粒子を分離する方法。
  17. 【請求項１７】 前記所望しない粒子が癌細胞であり、体液粒子が血液細胞
    である、請求項１６に記載の方法。
  18. 【請求項１８】 前記所望しない粒子が細菌であり、体液粒子が血液細胞で
    ある、請求項１６に記載の方法。
  19. 【請求項１９】 前記細菌が大腸菌（Ｅ−ｃｏｌｉ）であり、前記血液細胞
    が赤血球細胞であり、第一および第二周波数を、大腸菌がＴＷＤ場中で進行し、
    赤血球細胞は進行しないように選択する、請求項１８に記載の方法。
  20. 【請求項２０】 前記細菌が大腸菌であり、前記血液細胞が赤血球細胞であ
    り、さらに第三周波数で第三シグナルを適用することを含み、第一、第二および
    第三周波数を、大腸菌がＴＷＤ場中で１つの方向で進行し、赤血球細胞が反対の
    方向で進行するように選択する、請求項１８に記載の方法。
  21. 【請求項２１】 前記第二シグナルを、前記懸濁液に流体力学的流体運動を
    誘導するように選択する、前記の請求項のいずれかに記載の方法。
  22. 【請求項２２】 ＴＷＤを、ヒト血液細胞に適用する方法であって、前記細
    胞の懸濁液に、第一ＴＷＤとして、５５ｋＨｚの周波数でのシグナルを、そして
    ５５ｋＨｚの周波数での第二、定常ＤＥＰシグナルを適用し、これによってＴＷ
    Ｄウインドウが１０ｋＨｚと１８ｋＨｚの間に伸びることを含む、方法。
  23. 【請求項２３】 進行波誘電泳動の適用のための装置であって、基板上の電
    極アレイ、第一周波数シグナル操作方法、周波数シグナル生成方法、そのような
    方法から２つのシグナルを電気的に合成するための、そして電極アレイに前記合
    成シグナルを適用するための方法を含む装置。
  24. 【請求項２４】 少なくとも第三シグナルを電極に適用するための、少なく
    とも第三シグナル生成方法を含む、請求項２３に記載の方法。
  25. 【請求項２５】 基板が透明であり、さらに基板を照らすための照明方法お
    よび基板上の任意の粒子を見るための観察方法をふくむ、請求項２３および２４
    に記載の装置。
  26. 【請求項２６】 付随する図面の図９に関連して、本明細書以上で記述した
    ような進行波誘電泳動の適用のための装置。
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