JP2003502432A - ６−ｏ−置換エリスロマイシン誘導体の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 １つの態様において、本発明は、パラジウム触媒およびホスフィン存在下での、２’−置換および任意に４”−置換９−オキシムエリスロマイシン誘導体とアルキル化剤との反応を含む成る６−Ｏ−置換エリスロマイシン誘導体の製法に関する。他の態様において、本発明は、パラジウム触媒のアルキル化反応を用いる６−Ｏ−置換エリスロマイシンケトリド類の製法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本出願は、１９９９年６月２４日に出願された米国仮特許出願番号６０／１４
０，９６８号からの優先権を主張する。

【０００２】 技術分野 本発明は、６−Ｏ−置換エリスロマイシン誘導体およびその６−Ｏ−置換エリ
スロマイシンケトリド類の製法に関する。具体的には、本発明は、ホスフィン存
在下、アルキル化剤を用いてパラジウム触媒によるエリスロマイシンから６−Ｏ
−置換エリスロマイシン誘導体の製法、およびそれに続く６−Ｏ−置換エリスロ
マイシンケトリド類への変換に関するものである。

【０００３】 発明の背景 ６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ（クラリスロマイシン）は、米国特許第４
，３３１，８０３号に開示された強力なマクロライド系抗生物質である。

【０００４】 一般にクラリスロマイシンの製造法は、出発物質としてエリスロマイシンＡを
用いて始める４ステップ法として考えられ得る。

【０００５】 ステップ１：９−オキソ基を任意にオキシムに変換する。

【０００６】 ステップ２：２’および４”水酸基を保護する。

【０００７】 ステップ３：６−水酸基をメチル化する、および ステップ４：２’位、４”位および９位を脱保護する。

【０００８】 ６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡを調製する種々の方法が文献に記載されて
いる。６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡは、エリスロマイシンＡの２’−Ｏ−
３’−Ｎ−ジベンジルオキシカルボニル−デス−Ｎ−メチル誘導体をメチル化す
ることにより調製できる（米国特許第４，３３１，８０３号）。６−Ｏ−メチル
エリスロマイシンＡは、９−オキシムエリスロマイシンＡ誘導体からも作製でき
る（米国特許第５，２７４，０８５号、米国特許第４，６８０，３８６号、米国
特許第４，６６８，７７６号、米国特許第４，６７０，５４９号、および米国特
許第４，６７２，１０９号、米国特許第４，９９０，６０２号、およびヨーロッ
パ特許出願第０２６０９３８号Ａ２号を参照）。幾つかの同一所有権の米国特許
第５，８７２，２２９号、米国特許第５，７１９，２７２号、米国特許第５，８
５２，１８０号、米国特許第５，８６４，０２３号、米国特許第５，８０８，０
１７号、米国特許第５，８３７，８２９号、および米国特許第５，９２９，２１
９号は、６−Ｏ−メチルエリスロマイシン誘導体を作製する方法においてオキシ
ムヒドロキシル、および２’−および４”−ヒドロキルに対して代わりの保護基
の利用を開示している。

【０００９】 クラリスロマイシンの発見以来、新たなマクロライド系抗生物質化合物が発見
されている。新しい種類の特に効果的なマクロライド系抗生物質は、米国特許第
５，８６６，５４９号に開示されている。マクロライドコアの６−Ｏ−位は、Ｃ _２ 〜Ｃ_６アルケニル基で置換できる。このような化合物は一般に６−Ｏ−メチル
エリスロマイシンＡに関して説明した方法で調整されてきた。しかしながら、メ
チル基以外の置換基で６−Ｏ−位の置換を成就するのが容易でなく、副反応、副
生成物および低収率を伴う。

【００１０】 したがって、エリスロマイシン誘導体の６−位にメチル以外の置換基導入のた
めに、より効率的でより純粋な方法を発見するに向けてかなりの努力の成果があ
る。

【００１１】 アルコール水酸基のパラジウム触媒のアルキル化は文献に知られている。例え
ば、Ｌａｋｈｍｉｒｉら、「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｄｅ Ｏ−ｇｌｙｃｏｓｉｄ
ｅｓ Ｄ’Ａｌｃｅｎｙｌｅｓ」、Ｊ．Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ、１２（２），２２３，（１９９３）、Ｌａｋｈｍｉｒｉら、Ｔｅｔｒ
ａｈｙｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、３０（３５），Ｎｏ．３５， ４６７３〜４
６７６ページ、（１９８９）、およびＬａｋｈｍｉｒｉら、「Ａｎ Ｉｍｐｒｏ
ｖｅｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ａｌｌｙｌ Ｅｔｈｅｒｓ ｏｆ Ｃａｒ
ｂｏｈｙｄｒａｔｅｓ」、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ
、２０（１０），１５５１〜１５５４（１９９０）を参照されたし。炭酸アリル
ｔ−ブチルを用いるフェノール誘導体のパラジウム触媒のアリル化は、Ｇｏｕｘ
Ｃ．ら、Ｓｙｎｌｅｔｔ．、７２５（１９９０）に開示されている。しかしな
がら、エリスロマイシン誘導体の水酸基におけるパラジウム触媒の置換、誘導化
または選択的アリル化に関する知られた報告はない。

【００１２】 発明の概要 したがって、１つの形態において本発明は、パラジウム触媒およびホスフィン
の存在下、エリスロマイシン誘導体を、式：

【００１３】

【化３２】 を有するアルキル化剤と反応させることを含む６−Ｏ−置換エリスロマイシン誘
導体の製法に関する（式中、Ｒは各出現時、水素、１個から１０個の炭素原子の
アルキル基、ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘ
テロアリールから成る群から各々独立に選ばれ；Ｒ^１は、１個から１０個の炭素
原子のアルキル基であり、Ｘは、ＯまたはＲ’がアルキルまたはアリールである
ＮＲ’であり、またはＲ^１およびＲ’が一緒になって芳香族環または非芳香族環
を形成する）。

【００１４】 本発明の方法に用いられるエリスロマイシン誘導体は、下式（Ｉ）：

【００１５】

【化３３】 （式中、Ｒ^ｐが両位置において同時に水素であってはならないことを除いて、Ｒ ^ｐ は各々独立に水素または水酸基の保護基であり； Ｖは、 ａ）Ｏ； ｂ）Ｒ^２が、水素、低級アルケニル基、アリール（低級アルキル）および置換
アリール（低級アルキル）基から成る群から選ばれる式Ｎ−Ｏ−Ｒ^２を有するオ
キシム； ｃ）Ｒ^３が、アルキル、アルキルアリール、アリールおよび置換アリールから
成る群から選ばれる式：

【００１６】

【化３４】 を有するオキシム；

【００１７】 ｄ）式：

【００１８】

【化３５】 を有するオキシム （式中、Ｒ^４が、低級アルキル基、シクロアルキル基、フェニル基、およびアリ
ール（低級アルキル）基から成る群から選ばれるか； Ｒ^４およびＲ^５またはＲ^４およびＲ^６ならびにそれらが付加する原子が一緒に
なって１個の酸素原子を含む５員環から７員環を形成し；および Ｒ^５およびＲ^６が、水素、低級アルキル基、フェニル基および置換アリール（
低級アルキル）基から成る群から独立に選ばれ；または（Ｒ^４およびＲ^５）、（
Ｒ^４およびＲ^６）または（Ｒ^５およびＲ^６）から選ばれるいずれかの置換基の対
およびそれらが付加する原子が一緒になって１個の酸素原子を含んでいてもよい
５員環から７員環を形成し；ただし１対の置換基（Ｒ^４およびＲ^５）、（Ｒ^４お
よびＲ^６）または（Ｒ^５およびＲ^６）のみが、それらが付加する原子と一緒にな
って上記環を形成してもよい）； ｅ）式：

【００１９】

【化３６】 を有するオキシム （式中、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９が、水素、低級アルキル基、アリール置換アルキ
ル、アリール、シクロアルキルおよび低級アルケニルから各々独立に選ばれる）
； ｆ）

【００２０】

【化３７】 （式中、Ｒ^１０およびＲ^１１が各出現時、水素、アルキルまたは窒素保護基から
独立に選ばれ、Ｒ^１０およびＲ^１１が一緒になって５員環から７員環のシクロア
ルキルを形成する） ；および ｇ）

【化３８】 （式中、Ｒ^１２およびＲ^１３が各出現時、水素、アルキルまたは窒素保護基から
独立に選ばれ、Ｒ^１２およびＲ^１３が一緒になって５員環から７員環のシクロア
ルキルを形成する） から成る群から選ばれ、 Ｚが水酸基または保護された水酸基から成る群から選ばれる）。 ６−Ｏ−置換エリスロマイシン誘導体は、式（ＩＩ）：

【００２１】

【化３９】 により表される（式中、Ｒ^ａは、式：

【００２２】

【化４０】 により表され、Ｒ、Ｒ^ｐ、ＶおよびＺは、上記に定義されるとおりである）。

【００２３】 式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）：

【００２４】

【化４１】 の化合物を得るために任意に脱保護および脱オキシム化されてもよい（式中、
Ｒ^ｐ、Ｒ^ａおよびＺは、上記に定義されるとおりである）。

【００２５】 式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）：

【００２６】

【化４２】 により表される１９９９年２月２日に発光された米国特許第５，８６６，５４
９号に記載されるマクロライド系抗生物質合成の有用な中間体である。

【００２７】 したがって、他の態様において、さらに発明の方法は： （ａ）式（ＩＩＩ）：

【００２８】

【化４３】 の化合物を、アミン塩基またはアミン塩基触媒の存在下、１，１’−カルボニ
ルジイミダゾールと反応させ、次いで強塩基存在下で任意に実施されるアンモニ
アまたは水酸化アンモニウムと反応させて式：

【００２９】

【化４４】 を有する化合物を得るステップと、 （ｂ）酸加水分解によりステップ（ａ）で得られた化合物からクラジノース部分
を除去して式：

【００３０】

【化４５】 を有する化合物を得るステップと、 （ｃ）３−水酸基を酸化し、任意に脱保護し、所望の化合物を単離するステップ
を含んでいる。

【００３１】 さらに他の態様において、本発明は、式（ＩＶ）の化合物を得るために、式（
Ｉ’）の化合物のクラジノース部分を酸により除去すること；２’−ヒドロキシ
ル官能性および３−ヒドロキシル官能性を保護すること；そこから得られた化合
物をアルキル化剤でアルキル化すること；脱オキシム化すること；１１，１２−
環式カルバメートを調製すること；保護される場合、３−ヒドロキシルを脱保護
すること；３−ヒドロキシル基を酸化すること；および２’−ヒドロキシルを任
意に脱保護することにより式（ＩＶ）の化合物の製法に関する。本発明の方法は
、知られたアルキル化法と比較して効率的な方法であり、高収率の所望の化合物
を提供する。

【００３２】 発明の詳細な説明 定義 数多くの用語がここに用いられて本発明の特定の要素を明示する。そのように
用いられる場合、以下の意味が意図される。

【００３３】 用語の「エリスロマイシン誘導体」とは、９−ケト基を有するエリスロマイシ
ン類、または９−ケト基が置換基を有しないオキシムまたはオキシムのヒドロキ
シル水素の替わりに具体的な置換基に変換されるエリスロマイシン類、および２
’水酸基および４”水酸基の水素の替わりに従来の保護基を任意に有するエリス
ロマイシン類を称す。

【００３４】 ここで用いられる用語の「エリスロマイシン９−オキシム誘導体」とは、９−
ケト基が、上記に定義されるようにオキシムに変換されるエリスロマイシン類を
称す。

【００３５】 ここで用いられる用語の「６−Ｏ−置換エリスロマイシン誘導体」とは、エリ
スロマイシン９−オキシム誘導体または種々の置換基で置換される６−水酸基の
水素を有するエリスロマイシン類を称す。

【００３６】 用語の「水酸基の保護基」とは、当業界によく知られており、合成中の望まし
くない反応および分解を防止する化学変換を受ける化合物の官能性水酸基上の置
換基を称す（例えば、Ｔ．Ｈ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒ
ｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ
、第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、ニューヨーク（１９９９年）
を参照）。水酸基の保護基の例としては、限定しないが、ベンゾイル、ベンジル
オキシカルボニル、アセチル、またはＲ^７，Ｒ^８およびＲ^９が同一または異なり
、および各々が水素原子、低級アルキル基、アルキル部分が１個から３個の炭素
原子を有するアリール置換アルキル基、、アリール基、５個から７個の炭素原子
を有するシクロアルキル基、または２個から５個の炭素原子を有する低級アルケ
ニル基、およびが挙げられ、少なくともＲ^７、Ｒ^８およびＲ^９の１つが、水素原
子ではない式ＳｉＲ^７Ｒ^８Ｒ^９の置換シリル基などが挙げられる。

【００３７】 用語の「アルキル」または「低級アルキル」とは、限定しないが、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチルおよびネオペンチルな
どの１個から６個の炭素原子を含むアルキル遊離基を称す。

【００３８】 用語の「低級アルコキシ」とは、エーテル結合により親分子部分に付加する前
記に定義された低級アルキル基を称す。

【００３９】 用語の「低級アルコキシ（メチル）」とは、メチレン基（−ＣＨ_２−）を介し
て親分子部分に付加する上記に定義されたアルコキシ基を称す。

【００４０】 用語の「保護されたヒドロキシル」とは、上記に定義された水酸基の保護基で
保護される水酸基を称す。

【００４１】 用語の「極性の非プロトン性溶媒」とは、限定しないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ヘキサメチ
ルホスホルトリアミド、テトタヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，
２−ジクロロエタン、アセトニトリルまたは酢酸エチルなど、またはその混合物
を含む容易に除去されるプロトンを欠く極性の有機溶媒類を称す。

【００４２】 ここで用いられる用語の「アリール」とは、限定しないが、フェニル、ナフチ
ル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルなどを含む１つの芳香環ま
たは２つの芳香環を有する単環式炭素環系または二環式炭素環系を称す。アリー
ル基（二環式アリール基を含む）は未置換であるか、または低級アルキル、置換
低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、アミノ、アルキル
アミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、ベンジルオキシカルボニル、シアノ
、ヒドロキシル、ハロ、メルカプト、ニトロ、カルボキサルデヒド、カルボキシ
、アルコキシカルボニル、カルボキサミドおよび保護されたヒドロキシルから独
立に選ばれる１つ、２つまたは３つの置換基で置換し得る。また、置換アリール
基は、テトラフルオロフェニルおよびペンタフルオロフェニルを含む。

【００４３】 ここで用いられる用語の「ヘテロアリール」とは、例えば、ピリジル、ピラジ
ニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキ
サゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニ
ル、フラニル、キノリニル、イソキノリニルなどのように、１個の環原子がＳ、
ＯおよびＮから選ばれ；ゼロ個、１個または２個の環原子がＳ、ＯおよびＮから
独立に選ばれる追加のヘテロ原子であり；および残りの環原子は炭素であり、該
遊離基が任意の環原子を介して分子の残りに接続する、５個から１０個の環原子
を有する単環式または二環式融合芳香族遊離基を称す。

【００４４】 ここで用いられる用語の「置換アリール」とは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＯＨ、
ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシ、アリールで置換された
Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシ、ハロアルキル、チオアルコキシ、アミノ、アルキルア
ミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、ニトロ、カルボキサルデヒド、カルボキ
シ、アルコキシカルボニルおよびカルボキサミドにより、その上の１個、２個ま
たは３個の水素原子を独立した置換により置換されたここで定義されるアリール
基を称す。また、任意の１つの置換基は、アリール基、ヘテロアリール基または
ヘテロシクロアルキル基であってもよい。また、置換アリール基は、テトラフル
オロフェニルおよびペンタフルオロフェニルを含む。

【００４５】 ここで用いられる用語の「置換ヘテロアリール」とは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、
ＯＨ、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシ、アリールで置換
されたＣ_１〜Ｃ_６−アルコキシ、ハロアルキル、チオアルコキシ、アミノ、アル
キルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、ニトロ、カルボキサルデヒド、カ
ルボキシ、アルコキシカルボニルおよびカルボキサミドにより、その上の１個、
２個または３個の水素原子を独立した置換により置換されたここで定義されるヘ
テロアリール基を称す。また、任意の１つの置換基は、アリール基、ヘテロアリ
ール基またはヘテロシクロアルキル基であってもよい。

【００４６】 ここで用いられる用語の「薬剤として許容される塩類」とは、安全な医療判定
の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを生ずることなく、適当な
損益比率をもってヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに好適であ
り、意図された使用に効果的であるこれらのカルボン酸塩類、エステル類および
本発明の化合物のプロドラッグならびに可能な場合には本発明の化合物の可能な
双性イオン形を称す。製剤的に許容できる塩類は、当業界によく知られており、
比較的非毒性である本発明の化合物の無機酸および有機酸付加塩を称す。例えば
、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、本明細書に引用文献として組み入れているＪ．Ｐｈ
ａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６：１〜１９（１９７７）に
製剤的に許容できる塩類を詳細に記載している。該塩類は、本発明の化合物の最
終単離および精製中にｉｎ ｓｉｔｅで調製できるか、または、遊離塩基官能基
を好適な有機酸と反応させることにより別に調製することができる。製剤的に許
容できる非毒性の酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸およ
び過塩素酸などの無機酸、または酢酸、蓚酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、
コハク酸またはマロン酸などの有機酸、またはイオン交換などの技術に用いられ
る他の方法を用いることにより形成されたアミノ基の塩類である。他の製剤的に
許容できる塩類としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、ア
スパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪
酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、修酸塩、シクロペンタンプロ
ピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシルスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ
酸塩、フマール酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、
ヘミスルホン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロ
キシエタンスルホン酸塩、ラクトビオ酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリルス
ルホン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２
−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、蓚酸塩、パ
ルミチン酸塩、パルモン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオ
ン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン
酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン
酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリまたはア
ルカリ土類金属塩類としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、
マグネシウムなどが挙げられる。さらに適当な場合、製剤的に許容できる塩とし
ては、非毒性アンモニウム、四級アンモニウム、およびハロゲン化物、水酸化物
、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩および
アリールスルホン酸塩などの対イオンを用いて形成されるアミンカチオン類が挙
げられる。

【００４７】 ここで用いられる用語の「製剤的に許容できるエステル」とは、インビボで加
水分解するエステル類を称し、人体で容易に分解されて親化合物またはその塩を
残すものが挙げられる。好適なエステル基は、例えば、各アルキルまたはアルケ
ニル部分が、有利には６個の炭素原子以下を有する製剤的に許容できる脂肪族カ
ルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカンジカ
ルボン酸から誘導されたものが挙げられる。具体的なエステル類の例としては、
ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル
酸エステルおよびエチルコハク酸エステルが挙げられる。

【００４８】 用語の「製剤的に許容できる溶媒和」とは、１つまたは複数の溶媒分子により
、本発明の化合物などの１つまたは複数の溶質を含んで成る集合体を表す。

【００４９】 ここで用いられる「製剤的に許容できるプロドラッグ類」とは、本発明の化合
物の可能な双性イオン形と同様に、安全な医療判定の範囲内で過度の毒性、刺激
、アレルギー反応などが無く、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用に好
適であり、妥当な損益比率に相応しく、意図された使用に効果的である、これら
本発明の化合物のプロドラッグ類を称す。用語の「プロドラッグ」とは、インビ
ボで迅速に変換して、例えば血中での加水分解により上記式の親化合物を生じる
化合物を称す。Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇ
ｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｖｏｌ．１４ ｏ
ｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ、およびＥｄｗａ
ｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編集、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ
ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃ
ａｌ ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎおよびＰｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７
年において徹底した考察が成されており、その２つは、引用文献として本明細書
に組み入れている。

【００５０】 本発明の方法は、式（Ｉ）の化合物を好適なアルキル化剤と反応させて式（Ｉ
Ｉ）の化合物を得て、前もって記載されたように、上記のステップ（ａ）〜（ｃ
）における次の変換を実施することにより、式（ＩＶ）の化合物を調製すること
を意味する。本発明の方法は、下記のスキーム１に例示されている。

【００５１】

【化４６】

【００５２】 スキーム１に従って、式１のエリスロマイシン類の９−ケト基は、米国特許第
４，９９０，６０２号に記載された方法によりオキシムに最初変換し、次にエリ
スロマイシン誘導体の２’−水酸基の保護および任意に４”−水酸基を保護して
式（Ｉ）のエリスロマイシン９−オキシムを得る。

【００５３】 保護されたエリスロマイシン類の調製は、引用文献として本明細書に組み入れ
ている米国特許第４，９９０，６０２号、米国特許第４，３３１，８０３号、米
国特許第４，６８０，３８６号、および米国特許第４，６７０，５４９号にも記
載されている。ヨーロッパ特許出願ＥＰ第２６０，９３８号もまた引用文献とし
て組み入れている。

【００５４】 エリスロマイシンのＣ−９−カルボニル基は、式Ｎ−Ｏ−Ｒ^２、

【００５５】

【化４７】

【００５６】 Ｎ−Ｏ−Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）−Ｏ−Ｒ^４、または

【００５７】

【化４８】 を有するＶにより表されるオキシムとして保護でき、式中Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ ^５ 、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は上記に定義されるとおりである。好ましいオ
キシム類は、ＶがＯ−（１−イソプロポキシシクロヘキシルケタール）オキシム
およびＯ−ベンゾイルオキシムであるものである。

【００５８】 シリルエーテル類は、エリスロマイシン誘導体の２’−水酸基および４”−水
酸基を保護するのに特に有用である。９−オキシム部分および２’−水酸基およ
び４”−水酸基を保護するためにシリルエーテル基の利用は、米国特許第５，８
９２，００８号に記載される。

【００５９】 エリスロマイシン類の９−カルボニル基はまた、１９９９年７月２７日に米国
特許第５，９２９，２１９号として発行され、１９９７年９月１０日に出願され
た米国特許出願第０８／９２７，０５７号に記載されるように、エリスロマイシ
ン９−ヒドラゾンに変換することにより保護してもよい。

【００６０】 ヒドラゾン類の調製法は、Ｓｉｇａｌら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７
８，３８８〜３９５，（１９５６）に記載されている。例として、該９−ヒドラ
ゾンは、出発物質が残らなくなるまで、ヒドラジン存在下、エリスロマイシンを
メタノール、エタノールまたはイソプロパノールなどのアルコール性溶媒中、加
熱還流することにより調製する。一般に該反応は、約１２時間から３６時間続く
。次いで溶媒を除去し、得られた粗成物をさらに精製することなく用いる。

【００６１】 ９−ヒドラゾンエリスロマイシン誘導体のアミノの窒素は、Ｔ．Ｈ．Ｇｒｅｅ
ｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ
Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆
Ｓｏｎｓ、ニューヨーク、第７章（１９９９年）；およびＰ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎ
ｓｋｉ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ、Ｔｈｉｅｍｅ、６章（１９９４
年）；およびそこに引用される参照文献に記載される方法によって、窒素保護基
により任意に保護してもよい。

【００６２】 例として、９−ヒドラゾンのアミノの窒素は、非プロトン性溶媒中トリエチル
アミンなどの有機塩基存在下、トリイソプロピルシリルトリフレートなどの１〜
２当量のシリル化剤でエリスロマイシン９−ヒドラゾンを処理することにより保
護する。好ましくは、該反応をジクロロエタン中、トリエチルアミン存在下実施
する。該反応により、２’−位および任意に４”−位が保護できる９−（Ｎ−ト
リイソプロピルシリル）ヒドラゾンエリスロマイシン誘導体が形成される。

【００６３】 エリスロマイシン９−ヒドラゾン誘導体はまた、例えば、米国特許第３，７８
０，０２０号およびドイツ特許第１，９６６，３１０号に記載される方法により
アジンに変換してもよい。例として、アジン誘導体は、ヒドラゾンを共存溶媒の
有無、およびモレキュラーシーブなどの添加された脱水剤の有無のいずれかで、
適当なケトン、アルデヒドまたはそのアセタールまたはオルトギ酸エステルを用
いて処理するすることにより調製する。該反応は、室温からケトン、アルデヒド
または共存溶媒の沸点間の温度で実施される。該反応は、約１時間から２４時間
実施する。アジンの窒素は、ギ酸または酢酸などの触媒量の酸存在下、９−アジ
ンエリスロマイシン誘導体を適当なケタールで処理することによりさらに保護し
てもよい。反応混合物を周囲温度で６時間から１８時間の一晩撹拌する。該混合
物を塩基によりｐＨ８〜１３に調整し、生成物を適当な溶媒に抽出する。

【００６４】 ２’−水酸基および４”−水酸基は、非プロトン性溶媒中、好適な水酸基保護
剤との反応により保護する。典型的な水酸基保護剤としては、限定しないが、ア
セチル化剤、シリル化剤、酸無水物、などが挙げられる。水酸基保護剤の例とし
ては、塩化アセチル、無水酢酸、塩化ベンゾイル、無水安息香酸、クロロギ酸ベ
ンジル、ヘキサメチルジシラザンおよび塩化トリアルキルシリル類である。

【００６５】 非プロトン性溶媒の例としては、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、ジエチ
ルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アセトアミド、ヘキサメチルホスホルトリアミド、その混合液、またはこれら溶
媒のうちの１つとエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキエタン、１
，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、酢酸エチル、アセトンなどとの混合液
である。非プロトン性溶媒類は、該反応に有害な影響を与えない。好ましくは、
該溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テ
トラヒドロフラン、Ｎ−メチルピロリジノンまたはその混合液から選ばれる。溶
媒類のさらに徹底した考察、および水酸基を保護する条件は、引用文献として組
み入れているＴ．Ｈ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃ
ｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版
、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ, Ｉｎｃ．、ニューヨーク（１９９９
年）に見ることができる。

【００６６】 化合物１の２’−水酸基および４”−水酸基の保護は、化合物（Ｉ）を提供す
るために連続的にまたは同時に達成してもよく、式中Ｒ^ｐは、例えばアセチル、
ベンゾイル、トリメチルシリルなどであり得る。好ましい保護基は、アセチル、
ベンゾイルおよびトリメチルシリルが挙げられる。水酸基およびオキシム部分を
保護するために特に好ましい基は、Ｒ^ｐがベンゾイルであるベンゾアート保護基
である。

【００６７】 水酸基のベンゾイル化は、典型的にはエリスロマイシン９−オキシム誘導体を
、ベンゾイル化剤、例えばベンゾイルハライドおよび無水ベンゾイルで処理する
ことにより達成される。好ましいベンゾイルハライドは塩化ベンゾイルである。
典型的には、該反応は、無水安息香酸で達成され、それは保護されたエリスロマ
イシン９−オキシム誘導体を得る。無水安息香酸は、エリスロマイシン９−オキ
シム化合物の保護には比較的高価な試薬である。

【００６８】 別途に、エリスロマイシン９−オキシム誘導体は、安息香酸ナトリウムおよび
塩化ベンゾイルで処理し、保護されたエリスロマイシン９−オキシム化合物を得
ることができる。試薬の組合せは、無水安息香酸を用いる替わりに、よりコスト
的に有効である。無水安息香酸をインシトウで生成することにより、該反応は、
より安価で且つより容易に入手できる出発物質を用いることにより２’−保護基
および４”−保護基および９−オキシムの効率的、効果的水酸化に関して可能に
する。一般に、約３モルから４．５モル当量の塩化ベンゾイルおよび安息香酸ナ
トリウムが、エリスロマイシンＡ９−オキシムの各当量に用いられる。好ましい
反応としては、約１：１モル比の塩化ベンゾイルおよび安息香酸ナトリウムを用
いて実施する。好ましくは、該反応は、溶媒としてテトラヒドロフラン中、任意
に塩基、例えばトリエチルアミンまたはイミダゾールの存在下で実施する。

【００６９】 典型的には、エリスロマイシン誘導体をオキシム化後および好適な保護基での
処理前に単離する。しかしながら、メタノール性溶媒中、エリスロマイシンＡの
ヒドロキシアミンおよびギ酸による変換は、単離することなく保護されたエリス
ロマイシンＡ９−オキシムに直接変換できるエリスロマイシンＡ９−オキシム誘
導体を得る。好ましい量のヒドロキシルアミンは、エリスロマイシンＡに比例し
て７モル当量から約１０モル当量である。約２モルから約５モルのギ酸が、出発
物質のエリスロマイシンＡの各モル数に対して用いられる。

【００７０】 未単離のエリスロマイシンＡ９−オキシム中間体に関して、ベンゾイル化は、
任意に塩基存在下、無水安息香酸試薬で実施することが好ましい。該反応は、テ
トラヒドロフラン中、任意に酢酸イソプロピルとの混合液中で実施して保護され
たエリスロマイシンＡ９−オキシム中間体化合物を得ることができる。

【００７１】 次に、式（Ｉ）のエリスロマイシン誘導体は、パラジウム触媒およびホスフィ
ンプロモータの存在下、Ｒ、Ｒ^１およびＸが上記の定義どおりである式：

【００７２】

【化４９】 のアルキル化剤と反応させて、Ｒ^ａ、Ｒ^ｐ、ＶおよびＺが上記の定義どおりであ
る式（ＩＩ）：

【００７３】

【化５０】 により表される化合物を得る。

【００７４】 たいていのパラジウム（０）触媒は、本法を作業するために期待される。ホス
フィンの作用によりｉｎ ｓｉｔｅでパラジウム（０）種に変換される酢酸パラ
ジウム（ＩＩ）などの幾つかのパラジウム（ＩＩ）触媒類は都合よく働く。例え
ば、Ｂｅｌｌｅｒら、Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．、１９
９５年、３４（１７），１８４８を参照されたし。該パラジウム触媒は、限定し
ないが、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、（テトラジベ
ンジリデンアセトン）ジパラジウムなどから成る群から選ぶことができる。本法
にとりパラジウム炭素およびパラジウム（ＩＩ）ハライド触媒は、他のパラジウ
ム触媒よりもあまり好ましくない。

【００７５】 一般に、ホスフィンに対するパラジウム触媒の比は、約２：１から約１：８の
範囲にある。

【００７６】 好適なホスフィン類は、限定しないが、トリフェニルホスフィン、ビス（ジフ
ェニルホスフィン）メタン、ビス（ジフェニルホスフィン）エタン、ビス（ジフ
ェニルホスフィン）プロパン、１，４−ビス（ジフェニルホスフィン）ブタン、
ビス（ジフェニルホスフィン）ペンタンおよびトリ（ｏ−トリル）ホスフィンな
どが挙げられる。

【００７７】 該反応は、非プロトン性溶媒中、好ましくは上昇温度で、好ましくは５０℃以
上で実施される。非プロトン性溶媒には、限定しないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ヘキサメチル
ホスホルトリアミド、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、メチル
−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ヘプタン、アセトニトリル、酢酸イソプロ
ピルおよび酢酸エチルが挙げられる。最も好ましい溶媒類は、テトラヒドロフラ
ンまたはトルエンである。

【００７８】 本発明の方法に有用なアルキル化剤は、アリル炭化水素の炭酸エステル類およ
びカルバメート類、例えばアリル炭酸エステル類およびアリルカルバメート類で
ある。一般に、反応に有用なアルキル化剤は、Ｒ^１が約１個から１０個の炭素原
子である以前に記載された式を一般に有する。好ましいアルキル化剤は、Ｒ^１が
ｔ−ブチル基、イソプロピルまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルであるものであり、
例えば炭酸ｔ−ブチル、炭酸イソプロピルまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルカルバ
メート化合物である。アルキル化剤は、例えば、炭酸アリルイソ−プロピル、炭
酸アリルｔ−ブチル、アリルＮ，Ｎ−ジ−イソプロピルカルバメート、炭酸３−
（３−キノリル）−２−プロペン−１−オールｔ−ブチルおよび 炭酸１−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オールｔ−ブチルを挙げるこ
とができる。炭酸エステルまたはカルバメート部分に組み入れるために、アルキ
ル化剤は、アルコールと広範囲の種類の化合物との反応により得られる。該化合
物としては、限定しないが、クロロギ酸ｔ−ブチル、２−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル−オキシイミノ）−２−フェニル−アセトニトリル、Ｎ−ｔ−ブトキシカル
ボニルオキシサクシンイミド、二炭酸ジ−ｔ−ブチル、および１−（ｔ−ブトキ
シカルボニル）イミダゾール、および該反応は有機塩基または無機塩基の存在下
実施する。反応温度は、約−３０℃から約３０℃まで変化する。好ましくは、ア
ルキル化剤は二炭酸ジ−ｔ−ブチルである。

【００７９】 アルコールを炭酸エステルまたはカルバメートに変換する他の方法は、アルコ
ールをホスゲンまたはトリホスゲンで処理することを含み、アルコールのクロロ
ギ酸エステル誘導体を調製する。次いでクロロギ酸エステル誘導体を、Ｃｏｔａ
ｒｃａ，Ｌ．、Ｄｅｌｏｇｕ，Ｐ．、Ｎａｒｄｅｌｌｉ，Ａ．、Ｓｕｎｉｊｉｃ
，Ｖ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９６年、５５３に記載された方法により炭酸エ
ステルまたはカルバメートに変換する。該反応を塩基存在下、ジクロロメタン、
トルエン、ジエチルエーテル、酢酸エチルおよびクロロホルムなどの多種の有機
溶媒中で実施できる。塩基の例としては、限定しないが、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸アン
モニウム、ジメチルアミノピリジン、ピリジン、トリエチルアミンなどが挙げら
れる。広範囲な多種の相間移動剤は、テトラブチルアンモニウムハライドなどを
含んで使用できる。温度条件は、０℃から約６０℃のあたりに変化できる。該反
応は、典型的には約３時間５時間かけて完結する。

【００８０】 アルキル化剤の調製法の一例としては、１９９９年６月２４日に出願された共
同所有権の米国特許出願番号６０／１４１，０４２号に記載され、下記のスキー
ム２に例証する。

【００８１】

【化５１】

【００８２】 スキーム２に従って、商品として入手できる３−ブロモキノリンは、有機塩基
、パラジウム触媒およびハロゲン化銅または臭化テロラブチルアンモニウムなど
の相間移動剤の存在下プロパルギルアルコールと反応させる。該反応は、約４０
℃から約９０℃の温度で実施される。

【００８３】 斯様に得られた３−（３−キノリル）−２−プロピン−１−オール（ｉ）は、
２つの方法の１つにより還元して３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オ
ールを生成する。還元は、シス異性体を生成するために水素ガスおよびパラジウ
ムを用いる接触還元または室温で白金触媒により、またはメタルヒドリド型試薬
、例えばアルミニウムヒドリド試薬を用いて達成し得る。−２０℃から約２５℃
の間でリチウムアルミニウムヒドリド（ＬＡＨ）およびトルエン中のビス（２−
メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリドナトリウム（Ｒｅｄ−Ａｌ）による反
応は、トランス異性体を生成する。ある一定の添加剤は、接触還元反応に好適で
あり、好収率でシス異性体を得ることができる。１つの好適な添加剤は、３，６
−ジチア−１，８−オクタンジオールであるが、種々の他の添加剤を水素化に用
いることができる。

【００８４】 次に上記で得られた３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オールは、下
記に示されるように、広範囲な種々の試薬との反応により炭酸エステル、または
知られた文献の方法によりカルバメートに変換する。

【００８５】

【化５２】 式中、ＸおよびＲ^１は、前に定義したとおりである。例えば、アリル性アルコー
ルの３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オールは、水酸化ナトリウムな
どの水酸化塩基の存在下、０℃で二炭酸ジ−ｔ−ブチルと反応させて対応する炭
酸エステルを得ることができる。Ｈｏｕｌｉｈａｎら、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．
１９８５，１５３を参照されたし。

【００８６】 次に式（ＩＩ）の化合物は、任意の脱保護および脱オキシム化により式（ＩＩ
Ｉ）の化合物に変換する。オキシム水酸基の脱保護は、保護基の性質に依り中性
、酸性または塩基性条件下で実施する。式Ｎ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^３の保護された
オキシムを脱保護する条件としては、限定しないが、室温または還流でアルコー
ル性溶媒との処理、またはブチルアミンなどの一級アミンとの処理が挙げられる
。脱保護に好ましいアルコール性溶媒は、メタノールおよびエタノールである。
式Ｎ−Ｏ−Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）−Ｏ−Ｒ^４の保護されたオキシムは、アセトニト
リル中水性酸、例えば、水性酢酸、塩酸または硫酸により変換することができる
。本法のさらに徹底した考察、すなわち保護基を除去する試薬および条件は、文
献、例えばＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔ
ｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、
Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９９年）に記載されてお
り、ここに引用文献として組み入れている。

【００８７】 ９−オキシムの脱オキシム化は、文献、例えばＧｒｅｅｎｅ（引用文献中）ら
により記載された方法に従って実施できる。脱オキシム化試薬の例としては、亜
硝酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリ
ウム、硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫
酸ナトリウム、ジチオン酸ナトリウム、チオ硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウ
ムなどの無機亜硝酸または酸化イオウ化合物がある。使用される溶媒の例として
は、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、トリメチ
ルシラノール、または記載された溶媒などの１つまたは複数の混合液がある。幾
つかの非プロトン性溶媒は、単独または水溶液中、例えばテトラヒドロフランが
反応に用いることができる。

【００８８】 脱オキシム化反応は、ギ酸、酢酸、クエン酸、蓚酸、酒石酸およびトリフルオ
ロ酢酸などの酸の存在下で実施することがさらに好都合である。使用される酸の
量は、使用される式（ＩＩ）の化合物量の約１当量から約１０当量である。好ま
しい反応において、脱オキシム化は、酒石酸などの有機酸の存在下、亜硫酸ナト
リウムを用いて実施する。好ましい反応は、テトラヒドロフランおよび水中で実
施し、対応する９−ケトエリスロマイシン誘導体を得る。

【００８９】 化合物（ＩＩＩ）は、次に強塩基の存在下カルボニルジイミダゾールと反応さ
せて、１１，１２−ジオール中間体を直接１２−アシルイミダゾリド中間体に変
換する。好適な塩基の例としては、アルカリメタルヒドリド、アミン塩基または
アミン塩基触媒が挙げられる。好ましい塩基は、ヘキサメチルジシラジドナトリ
ウムおよび１，８−ジアザ−ビシクロ［５．４．０］−ウンデカ−７−エン（Ｄ
ＢＵ）である。ヘキサメチルジシラジドナトリウムおよびＤＢＵとの処理に続き
、アンモニアまたは水酸化アンモニウムの処理ができて環式カルバメートを得る
。アルカリメタルは、ナトリウム、カリウム、またはリチウムであり得て、非プ
ロトン性溶媒は、上記に定義されたものの１つであり得る。

【００９０】 変換反応は、２ステップで実施できる。第１のステップは、約−３０℃から約
４５℃の温度で約８時間から約２４時間、非プロトン性溶媒中カルボニルジイミ
ダゾールの存在下、化合物（ＩＩＩ）と塩基との反応を含み、式（ＩＩＩ’）の
化合物を提供する。

【００９１】

【化５３】

【００９２】 該反応は、使用される条件に依って約−２０℃から約４５℃、好ましくは約０
℃から約３５℃の冷却または加熱が必要となり得る。該反応を完結するために、
約０．５時間から約１０日、好ましくは約１０時間から約２日を必要とする。こ
の反応配列の大部分は、Ｂａｋｅｒら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９８８，５
３，２３４０により記載された方法に従う。化合物（ＩＩＩ’）は、次にアンモ
ニアまたは水酸化アンモニウムと反応させることにより１１，１２−環式カルバ
メートに変換する。カリウムｔ−ブトキシドなどの塩基は、環化を促進するため
に任意に添加できる。

【００９３】 別途に、１１，１２−ジオールは、メタンスルホニル誘導体で処理し、続いて
アミン塩基で処理することにより、式：

【００９４】

【化５４】 の１，２−ジヒドロキシエノン中間体を得る。化合物（ＩＩＩ”）を調製する好
ましい試薬は、ピリジン中無水メタンスルホン酸に続いて、アセトンまたはベン
ゼン中ＤＢＵなどのアミン塩基である。式（ＩＩＩ’）を有する化合物と１，１
’−カルボニルジイミダゾールとの処理は、式（ＩＩＩ’）の化合物を得る。任
意に塩基存在下、式（ＩＩＩ’）の化合物とアンモニアとの処理は、１２−アシ
ルイミダゾリド中間体を１１，１２−環式カルバメートに変換する。

【００９５】 マクロライドのクラジノース部分は、緩和な水性酸の存在下、加水分解により
除去できて２を提供する。代表的な酸としては、希塩酸、硫酸、過塩素酸、クロ
ロ酢酸、ジクロロ酢酸またはトリフルオロ酢酸が挙げられる。該反応に好適な溶
媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノールなどが挙
げられる。反応時間は、典型的に０．５時間から２４時間である。反応温度は、
約−１０℃から約６０℃が好ましい。

【００９６】 ２の３−水酸基は、変法Ｓｗｅｒｎ酸化法またはＣｏｒｅｙ−Ｋｉｍ酸化条件
を用いてケトン（ＩＶ）に酸化できる。１つの方法において、塩化オキサリルな
どの塩化ジアシルは、好適な酸化剤、例えばジメチルスルホキシドの活性を促進
し、２のジメチルアルコキシスルホニウム塩を与える。生じた中間体と二級また
は三級アミン塩基との処理は、対応するケトンを得る。該反応にとり好ましい塩
基は、ジエチルアミン、トリエチルアミンおよびＨｕｎｉｇ塩基である。

【００９７】 他の好適な酸化剤としては、限定しないが、Ｎ−クロロ−スクシンイミド−ジ
メチルスルホキシド、カルボジイミド−ジメチルスルホキシドなどが挙げられる
。典型的な例では、化合物２を、−１０℃から２５℃でメチレンクロリドなどの
塩素化溶媒中、予め形成したＮ−クロロ−スクシンイミドとジメチルスルヒド錯
体に添加する。０．５〜４時間撹拌後、トリエチルアミンまたはＨｕｎｉｇ塩基
などの三級アミンを添加し、対応するケトンを生成する。

【００９８】 別途に、ルテニウム遷移金属を含有する化合物は、有機溶媒中、酸化反応を実
施するうえで好適である。典型的な試薬は、テトラプロピル−ペルルテナート（
ＴＰＡＰ）である。該反応にとり好ましい溶媒は、メチレンクロリドである。

【００９９】 ２’−水酸基の脱保護は、所望のケトリド（ＩＶ）を提供する。保護基が酢酸
エステルまたは安息香酸エステルなどのエステルである場合、化合物は、メタノ
ールまたはエタノールとの処理により脱保護され得る。Ｒ^ｐが、トリアルキルシ
リル基である場合、化合物は、ＴＨＦ中またはアセトニトリル中フッ化物源で処
理することにより脱保護され得る。

【０１００】 スキーム３に示される他の方法に従って、エリスロマイシンＡの９−オキシム
化合物である化合物（Ｉ’）は、前記のように希鉱酸または有機酸による酸加水
分解に供され、クラジノース部分を除去して、化合物３を得る。３−水酸基およ
び２’−水酸基およびオキシムは、前記のように好適な保護剤で適切に保護でき
、化合物４を得る。保護は、オキシムおよび水酸基に対して、前記の保護剤で各
官能基を個々に保護し単離することにより同時にまたはステップごとに達成され
る。スキーム１に前記したように、次に化合物４をアルキル加し、脱保護し、脱
オキシム化して化合物５を得る。化合物５の２’−水酸基および３−水酸基は、
任意に保護し、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールおよびヘキサメチルジシラジ
ドナトリウムと反応させ、次いでアンモニアおよび続く２’−水酸基および３−
水酸基の脱保護によりカルバメート２を得る。化合物２の酸化は、式（ＩＶ）の
化合物を得る。

【０１０１】

【化５５】

【０１０２】 本発明はまた、式：

【０１０３】

【化５６】 の化合物により表される中間体化合物に関するものであり、式中、Ｖ’は、酸素
またはＲ^１４がアセチル、ベンゾイルまたはトリメチルシリルから成る群から選
ばれるＮ−Ｏ−Ｒ^１４であり；Ｒ^ｐ’がアセチル、ベンゾイルまたはトリメチル
シリルから各々独立に選ばれ；ＬおよびＴはが各々水酸基であり；またはＴと一
緒になってＬは、１１，１２−カルバメートを形成し；およびＲ^ａが前記のとお
りである。好ましくは、Ｒ^１４およびＲ^ｐ’は、各々アセチルまたはベンゾイル
である。

【０１０４】 好ましい実施形態において、Ｒ^ａは、３−（３−キノリル）−２−プロペニル
または２−アリルであり、Ｒ^ｐ’は、ベンゾイルである。

【０１０５】 略語 実施例で用いられる略語は、アセチルではＡｃ；テトラヒドロフランではＴＨ
Ｆ；１，１’―カルボニルジイミダゾールではＣＤＩ；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミドではＤＭＦ；１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−ウンデカ−７−エ
ンではＤＢＵ；ジメチルスルホキシドではＤＭＳＯ；塩化トリメチルシリルでは
ＴＭＳＣｌ；１，４−ビス（ジフェニルホスフィン）ブタンではｄｐｐｂ；トリ
ス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムではＰｄ_２（ｄｂａ）_３；酢酸イソ
プロピルではＩＰＡＣ；メチルｔ−ブチルエーテルではＭＴＢＥ；Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノ−ピリジンではＤＭＡＰ；およびイソプロピルアルコールではＩＰＡ
である。

【０１０６】 出発物質、試薬類および溶媒類は、他に下記に指定していない限り、Ａｌｄｒ
ｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ（ウィスコンシン州ミルウォーキー
）から購入した。

【０１０７】 参照実施例 本発明の化合物および方法は、参照実施例および実施例を参照すればより良く
理解されよう。これらは発明を例示するためのものであり、添付の特許請求の範
囲で定義される本発明の範囲を限定するものではない。

【０１０８】 参照実施例 以下の参照実施例は、本発明の方法に適したアルキル化剤の調製を例示したも
のである。これらのアルキル化剤は、エクスロマイシンまたはケトウド誘導体の
６−Ｏ位置に付着できる、前述のＲ^ａで表される基を与える。

【０１０９】 以下の参照実施例は、本発明のためのアルキル化剤の網羅的リストの作成を記
述するものではない。

【０１１０】 参照実施例１ 炭酸アリルｔ−ブチルの調製 出発物質および使用量は、下記の表１に示される。

【０１１１】

【表１】

【０１１２】 炭酸エステル類の製法は、Ｈｏｕｌｉｈａｎら、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９
８５，１５３に記載された方法に従って実施した。機械撹拌装置、窒素導入アダ
プタ、等圧滴下漏斗を備えた３−Ｌの三口丸底フラスコにアリルアルコール、二
炭酸ジ−ｔ−ブチルおよびＣＨ_２Ｃｌ_２を入れ、０℃に冷却した。０℃の３０％
ＮａＯＨ（水性）を内温が２０℃を超えないような速度で迅速撹拌溶液に滴下し
て加えた（約１時間）。後処理前に反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。

【０１１３】 粗製の反応混合物を１Ｌの水および５００ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２で分配した。有
機層を分離し、１Ｌの水、１Ｌの飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄、ＭｇＳＯ_４にて乾燥
、ろ過、減圧乾固して、約３００ｇの黄色オイルを得た。７０ｍｍＨｇでｂｐ９
６℃で無色オイル２５０．３ｇ（６８％）として生成物を得た。

【０１１４】

【化５７】

【０１１５】 参照実施例２ 炭酸３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オールｔ−ブチルの調製 ステップ（１）：３−（３−キノリル）−２−プロピン−１−オールの調製（
化合物（ｉ）） 予め窒素でパージした乾燥２Ｌの三口フラスコに、３−ブロモキノリン（１１
８．７７ｇ、５７０ミリモル）、プロパルギルアルコール（７１．９ｇ、１．２
８モル、２．２５当量）、トリエチルアミン（１５００ｍＬ）、ヨー化銅（Ｉ）
（３．６２ｇ、１９ミリモル、０．０３３当量）およびジクロロビス（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（６．６７ｇ、９．５ミリモル）を入れた
。次に生じた混合物を機械的に撹拌し、３時間加熱還流した。冷却し、トリエチ
ルアミン液をろ過シ、トリエチルアミン（３００ｍＬ）で洗浄した。次に濾液を
減圧濃縮して固体を得て、５％ＮａＨＣＯ_３（６００ｍＬ）に懸濁し、酢酸エチ
ル（１×６００ｍＬ）で抽出した。ろ過後残った固体を同様の方法（すなわち、
５％ＮａＨＣＯ_３に懸濁し、酢酸エチルで抽出した）で処理した。合わせた酢酸
エチル抽出液をシリカゲル（１５ｇ）と脱色剤炭素（３ｇ）と共に撹拌してから
、珪藻土ベッドを通してろ過した。濾液を減圧濃縮し、黄褐色の固体が得られ、
４５℃で一晩減圧オーブンで乾燥した。３−（３−キノリル）−２−プロピン−
１−オールが単離された。９２．１４ｇ、８８．３％収率。

【０１１６】

【化５８】

【０１１７】 ステップ（２Ａ）：シス−３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オール
の調製（化合物（ｉｉ）） １Ｌの三口丸底フラスコに、３−（３−キノリル）−２−プロピン−１−オー
ル（３１．６５ｇ、１７３ミリモル）、エタノール（５５０ｍＬ）および鉛で毒
化した５％パラジウム炭酸カルシウム（リンドラー触媒、７５０ｍｇ、０．００
２４当量）を入れた。不均一混合物上の空気を水素でパージした後、風船を介し
て水素を反応に送達させた。反応進行をＴＬＣ（１：１酢酸エチル／ヘプタン）
によりモニタした。反応終了時（約１６時間）に混合物を窒素でパージし、珪藻
土ベッドを通して減圧ろ過した。生成物の濾液を減圧濃縮した。生じた残渣を酢
酸エチル（７５０ｍＬ）に溶かして２ＮＨＣｌ（２×７５０ｍＬ）で抽出した。
水性酸生成物の溶液を２Ｎ ＮａＯＨでｐＨ９に調整して酢酸イソプロピル（２
×７００ｍＬ）で抽出した。次に有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥、ろ過、減圧濃縮
してオイルとした。生成オイルの３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オ
ール（２９．５ｇ、９２．２％）は、シスおよびトランス双方の混合物から成り
、フラッシュクロマトグラフィ（１：１酢酸／ヘプタン）に供し、純粋なシスア
ルケノールを単離した。

【０１１８】

【化５９】

【０１１９】 ステップ（２Ｂ）：３−（３−キノリル）トランス−２−プロペン−１−オー
ルの調製 乾燥２５０ｍＬの三口ジャケット丸底フラスコに、ナトリウムビス（２−メト
キシエトキシ）アルミニウムヒドリド（Ｒｅｄ−Ａｌ、トルエン中７０重量％、
１１．０ｇ、３８．１ミリモル１．３９当量）および無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）を
入れた。これを予め冷却し（０〜２℃）、磁気撹拌して、３−（３−キノリル）
−２−プロピン−１−オール（５．０ｇ、２７．３２ミリモル）のＴＨＦ（５０
ｍＬ）溶液を等圧滴下漏斗を介して加えた。温度は１５℃以上上昇させないよう
にした。添加が完了したら（２０分）、混合物を室温まで温めて１時間撹拌した
。溶液を冷却して０℃に戻し、内温が１５℃以上に上がらないように水性１０％
硫酸（２０ｍＬ）の添加によりクエンチした。二相の反応混合物を水性濃ＮＨ_４ ＯＨでｐＨ９〜１０に塩基性化して酢酸エチル（２×１２５ｍＬ）で抽出した。
合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮して固体として
３−（３−キノリル）トランス−２−プロペン−１−オールを圧倒的に得た：４
．１ｇ、８１％。

【０１２０】

【化６０】

【０１２１】 ステップ（３）：炭酸３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オールｔ−
ブチルの調製 オーバーヘッドメカニカルスターラーを備えた５００ｍＬの三口丸底フラスコ
に、シスおよびトランス異性体混合物（８１％シス、１９％トランス）としての
３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オール（１３．０３ｇ、７０．４３
ミリモル）、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１６．９１ｇ、７７．４８ミリモル、１．
１１当量）、テトラ−ｎ−ブチル−アンモニウム硫酸水素塩（７４２ｍｇ、２．
１７ミリモル）およびメチレンクロリド（１３５ｍＬ）を入れた。撹拌混合物を
０℃から５℃に冷却し、その時点で水性２５％水酸化ナトリウム（３３．３ｍＬ
）を、内温が２０℃より上がらないように４５分かけて加えた。反応終了時に（
１時間から４時間）、反応混合物をメチレンクロリド（５０ｍＬ）で希釈し、水
（２×１２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、
減圧濃縮して炭酸３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オールｔ−ブチル
をオイルとして得た：１８．３５ｇ（９１．４％）。本物質をシリカゲルクロマ
トグラフィによりさらに精製でき、シスおよびトランス異性体の原料の比率が残
る無色オイルとして純粋な炭酸エステルを与えた：１７．５ｇ、８７．２％。

【０１２２】 シス異性体に関して：

【０１２３】

【化６１】

【０１２４】 トランス異性体に関して：

【０１２５】

【化６２】

【０１２６】 参照実施例３ 炭酸シス−３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オールｔ−ブチルの調
製 ステップ（１）：シス−３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オールの
調製 熱電対を備えた３０００ｍＬの三口ジャケットフラスコに、シス−３−（３−
キノリル）−２−プロピン−１−オール（７６ｇ、４１５．３ミリモル）、５％
Ｐｄ／ＣａＣＯ_３（１．５２ｇ）および３，６−ジチア−１，８−オクタンジオ
ール（０．７６ｇ）を入れた。次に３Ａエタノール（１１２５ｍＬ）を入れ、生
じた混合物を周囲温度（１９℃）で激しく撹拌した。混合物上の空気を水素でパ
ージし、排出した。このパージおよび排出工程は２度繰り返した。水素の風船（
０．３２ｐｓｉ）を反応混合物の上部に取り付けて、還元の進行をＨＰＬＣ分析
によりモニターした。２５時間後反応を止めた。

【０１２７】 混合物を珪藻土ベッドを通してろ過し、フラスコおよびケークを３Ａエタノー
ルで洗浄した。濾液を減圧濃縮した。残渣をメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ
、４００ｍＬ）に溶解し、この溶液をろ過助剤のプラグ（３８ｇ）を通した。Ｍ
ＩＢＫ（１２５ｍＬ）は、濾液が無色になるまでフラスコおよびケークを濯ぐた
めに用いた。合わせた濾液を２００ｍＬの容積に濃縮し、ＭＩＢＫ（２７０ｍＬ
）で希釈した時点でシス−３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オールの
結晶化が始まった。結晶溶液を撹拌しながらヘプタン（２７０ｍＬ）でゆっくり
と粉砕してから０℃に一晩冷却した。生成物を冷ＭＩＢＫ／ヘプタン（３：４、
１５０ｍＬ）で洗浄した。濡れたケークを５０℃６時間、減圧オーブンで乾燥し
てシス−３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オール（５０．０ｇ、７０
．０％収率、出発物質の力価に調整した）を得た。ＨＰＬＣにより決定された純
度は９８．９％であった。

【０１２８】 ステップ（２）：シス−３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オールの
Ｂｏｃ保護 固体のシス−３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オール（１０．０ｇ
、５４．１ミリモル）、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１７．６ｇ、８０．６ミリモル
、１．５当量）、トルエン（４３ｇ）およびテトラ−ｎ−ブチル−アンモニウム
硫酸水素塩（０．６８ｇ、２．０ミリモル）を３つ口丸底フラスコで合わせて撹
拌（機械的に）した。この撹拌混合物に水性水酸化ナトリウム溶液（２８ｇの水
と７．０ｇのＮａＯＨ）を１０分かけて加えた。二相の混合物の温度を１８℃か
ら３１℃に１．５時間加温し、室温で一晩撹拌した。次に反応をトルエン（３３
ｍＬ）と水（１９ｍＬ）で希釈した。該層を分離し（水溶液ｐＨ１２）、有機層
を連続して水（１×２８ｍＬ）および５％ＮａＣｌ水溶液（７ｇのＮａＣｌ、２
８ｇのＨ_２Ｏ）で洗浄してから、５０℃の湯浴温度で減圧濃縮した。生じたオイ
ルをヘプタン（１００ｇ）に溶かし、ロータリーエバポレーターにより濃縮した
（２×）。生じた残渣を結晶化するために５５ｍＬのヘプタンに溶解した。生成
物を−５℃で集めて冷ヘプタン（１０ｍＬ）で洗浄し、室温で減圧乾燥して、白
色からオフホワイト色の固体（１３．６ｇ、８８．３％）を与えた。ＨＰＬＣに
より決定した純度は９８．７％であった。

【０１２９】 参照実施例４ 炭酸アリルイソプロピルの調製 イソプロピルアルコール（２−プロパノール、３１．０ｍＬ、２４．３ｇ、０
．４モル、１．１当量）、ピリジン（６４．０ｍＬ、０．７９モル、２．１当量
）および５００ｍＬのメチルターシャリーブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を、好適
な反応容器に入れ、０℃に冷却した。クロロ炭酸アリル（４０．０ｍＬ、４５．
４ｇ、０．３８モル、１．０当量）の１００ｍＬのＭＴＢＥ溶液を１０分かけて
加えた。反応混合物を３０分間０℃で撹拌してから、室温（約２５℃）に温めて
一晩放置（約１６時間）した。次いで粗製反応混合物を１インチ（約２．５４ｃ
ｍ）プラグの珪藻土（２００ｍＬのＭＴＢＥで洗浄した）を通してろ過し、合わ
せた有機層を２００ｍＬの２０％濃塩酸溶液で２回、２００ｍＬの水で３回洗浄
し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧乾固して無色オイルの粗製炭酸エステルの３７．
４ｇ（６９％）を得た。この実験からの粗製オイルを以前の実験からのものと合
わせて減圧蒸留により（４８〜５３ｍｍＨｇ圧でｂ．ｐ．７４〜７６℃）単一ロ
ットとして共に精製した。全スペクトルデータは、提案した構造に一致する。

【０１３０】

【化６３】

【０１３１】 参照実験５ 炭酸１−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オールｔ−ブチルの調製 −１０℃のキノリン−３−カルボキシアルデヒド（３ｇ、１９．１ミリモル）
のテトラフラン（１５ｍＬ）の撹拌溶液に、塩化ビニルマグネシウムのＴＨＦ（
１１．３ｍＬ、１５重量％、ｄ＝０．９７５）溶液を−５℃から−１０℃で加え
た。添加の終末に、ＨＰＬＣは、反応が完結したことを示した。この褐色溶液を
カニューレにより二炭酸ジ−ｔ−ブチル（４．４ｇ、２２．９ミリモル）のＴＨ
Ｆ（１０ｍＬ）の撹拌溶液に−１０℃から−１５℃で移した。移動後、反応混合
物を０〜５℃で１時間温めた。該混合物を冷却して−１０℃に戻し、６０ｍＬの
メチルｔ−ブチルエーテルで希釈し、水（２７ｍＬ）中のクエン酸（４．８ｇ、
２２．９ミリモル）溶液で＜５℃でクエンチした。混合５時間後、有機層を分離
し、３０ｍＬの７％重炭酸ナトリウム、２×３０ｍＬの水で洗浄し、ろ過した。
濾液を減圧濃縮して淡褐色のオイル（５．５ｇ）を得た。粗製生成物のカラムク
ロマトグラフィ（シリカゲル、２０：８０ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は、純粋の炭
酸エステル（４．３ｇ）を与えた。収率は７９．０％であった。

【０１３２】

【化６４】

【０１３３】 参照実施例６ アリルＮ，Ｎ−ジイソプロピルカルバメートの調製 ジイソプロピルアミン（３９．６ｍＬ、３当量）および２００ｍＬのメチルタ
ーシャリーブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を好適な反応容器に充填し０℃に冷却し
た。クロロギ酸アリル（４０．０ｍＬ、４５．４ｇ、０．３８モル、１．０当量
）の１００ｍＬのＭＴＢＥ溶液を６０分かけて加えた。反応混合物は、非常に粘
稠性となり、追加の２００ｍＬのＭＴＢＥを加えた。反応混合物を室温に温めて
さらに１２時間混合し、その時点で混合物を１インチ（約２．５４ｃｍ）プラグ
の珪藻土を通してろ過し、１００ｍＬの０．１Ｎの塩酸溶液で２回、１００ｍＬ
の蒸留水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧して１４．３７ｇの無色オイ
ル（８３％）（ＧＣにより＞９７％純度）。物質は、さらに精製するこなく使用
するの十分純粋であり、スペクトルデータは、この構造に一致する。

【０１３４】

【化６５】

【０１３５】 実施例 ここに開示された実施例は、６−Ｏ−置換エリスロマイシン、およびケトリド
誘導体の製法を記載する。実施例は、発明の方法が成就できる様式の例を提供す
ることが意図されており、如何なる方法でも発明の範囲を限定するものとして解
釈されるものではない。

【０１３６】 実施例１ 炭酸アリルｔ−ブチルを用いる６−Ｏ−アリル−２’、４”−Ｏ−ビス−トリ
メチルシリルエリスロマイシンＡ−９−（Ｏ−イソプロポキシ−シクロヘキシル
ケタール）オキシムの調製（化合物（ＩＩＩ）、スキーム１） ステップ（１）：２’、４”−ビス−トリメチルシリルエリスロマイシンＡ−
９−（Ｏ−イソプロポキシ−シクロヘキシルケタール）オキシムの調製 上記の化合物は、米国特許４，９９０，６０２号に記載さた方法により調製し
た。

【０１３７】 ステップ（２）：６−Ｏ−アリル−２’、４”−Ｏ−ビス−トリメチルシリル
エリスロマイシンＡ−９−（Ｏ−イソプロポキシ−シクロヘキシルケタール）オ
キシムの調製 ２’、４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−エリスロマイシンＡ−９−（Ｏ
−イソプロポキシ−シクロヘキシルケタール）オキシム（３０．０ｇ、２９．０
ミリモル、１当量）、炭酸アリルｔ−ブチル（６．６５ｇ、１．４５当量）、酢
酸パラジウム（３３ｍｇ、０．００５当量）、トリフェニルホスフィン（３３０
ｍｇ、０．０４３当量）および１５０ｍＬのＴＨＦを好適な反応容器に入れた。
反応混合物を排気し、窒素ガスで数回フラッシュしてから、１９時間加熱還流し
た。室温（約２５℃）に冷却後、約３．０ｍＬの市販の漂白液（５．２５％、Ｎ
ａＯＣｌ）を加えて、反応混合物を迅速に３０分間撹拌した。反応混合物をろ過
して固まりの白色沈殿物を除き、減圧乾固するとほぼ定量的に物質（約３１ｇ）
を回収した。

【０１３８】 粗製生成物（ＨＰＬＣにより８７％純度）を、８０℃で３００ｍＬの１０：１
イソプロパンール／ヘプタンから結晶化により精製した。室温に冷却後、ろ過に
より集めて乾燥後、無色固体２３．９４ｇ（７７％）（ＨＰＬＣより＞９９％純
度）を得た。

【０１３９】

【化６６】

【０１４０】 実施例２ 炭酸アリルイソプロピルを用いる６−Ｏ−アリル−２’、４”−ビス−Ｏ−ト
リメチルシリルエリスロマイシンＡ−９−（Ｏ−イソプロポキシ−シクロヘキシ
ルケタール）オキシムの調製 標題化合物を８０％の粗製収率で実施例１のステップ（２）に記載された方法
に従って調製したが、炭酸アリルｔ−ブチルを参照実施例４で調製された１．８
モル当量の炭酸アリルイソプロピルに替えた。

【０１４１】 実施例３ ６−Ｏ−［３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル］−２’、４”−
ビス−Ｏ−トリメチルシリルエリスロマイシンＡ−９−（Ｏ−イソプロポキシ−
シクロヘキシルケタール）オキシムの調製 標題化合物を実施例１、ステップ（２）に記載された方法に従って９２％粗製
収率で調製したが、炭酸アリルｔ−ブチルを参照実施例５で調製した１．２モル
当量の炭酸１−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オールｔ−ブチルに替え
た。特性評価用の分析サンプルを得るために、本物質の小部分をクロマトグラフ
ィ（２：１ヘプタン／アセトン）により精製した。

【０１４２】

【化６７】

【０１４３】 実施例４ 炭酸Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルを用いて６−Ｏ−アリル−２’、４”−ビス−Ｏ
−トリメチルシリルエリスロマイシンＡ−９−（Ｏ−イソプロポキシ−シクロヘ
キシルケタール）オキシムの調製 標題化合物を７１％の粗製収率で実施例１のステップ（２）に記載された方法
に従って調製したが、炭酸アリルｔ−ブチルを参照実施例６で調製された２．９
モル当量Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルバメートに替えた。

【０１４４】 実施例５ ６−Ｏ−［３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル］−１１，１２サ
イクリックカルバメート３−ケトエリスロマイシンＡの調製（化合物（ＩＶ）、
スキーム１） ステップ（１）：エリスロマイシンＡ９−オキシム２’、４”、９−トリベン
ゾアートの調製 固体エリスロマイシンＡオキシム（２．００６ｋｇ、２．６７７モル）を５０
Ｌの丸底フラスコ（撹拌パドル、熱電対、窒素導入口を備えた）に重点し、酢酸
イソプロピル（ＩＰＡＣ、１５．５ｋｇ）に溶解した。テトラヒドロフラン（Ｔ
ＨＦ、４５．６ｋｇ）を周期的に加えている間、該ＩＰＡＣを濃縮し最終的に２
２Ｌの容積（Ｋ．Ｆ．＝５．３モル％）にした。ジメチルアミノピリジン（ＤＭ
ＡＰ、０．３２８２ｋｇ、２．６７モル）、トリエチルアミン（１．１９８ｋｇ
、１１．８４モル）および無水安息香酸（２．５４７ｋｇ、１１．２６９モル）
を一度にフラスコに加えて２５℃で４０時間撹拌した。反応混合物を０〜５℃に
冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．４２７ｋｇ、Ｂｚ_２Ｏ力価に
対して１．５当量）を＜１０℃（典型的には約４０分）の内温を維持する速度で
加えた。添加が終了後、無水安息香酸が残らなくなるまで＋５℃で約１時間該混
合物を撹拌した。反応混合物を１００Ｌの容器に移し、メチル−ｔ−ブチルエー
テル（ＭＴＢＥ、２０Ｌ）で希釈した。有機層を５％ＫＨ_２ＰＯ_４溶液（２×２
０ｋｇ）で洗浄した。有機層を７％ＮａＨＣＯ_３溶液（２０ｋｇ）および２７％
ＮａＣｌ溶液（１０ｋｇ）で洗浄した。ＩＰＡ（１６Ｌ）を周期的に充填しなが
ら有機層を減圧濃縮してＴＨＦを除去し、最終的には１２Ｌの容積にした（ＮＭ
ＲではＴＨＦの存在を示さなかった）。スラリーをよく撹拌しながら４５℃に加
温し、１．５時間撹拌した。スラリーを−５℃に冷却し、１．５時間撹拌した。
生成物をろ過し、ＩＰＡ（３×１Ｌ、−１０℃に予め冷却した）で洗浄した。ト
リベンゾアートをトレイに移し、窒素の吹き込みと共に減圧下５０℃で乾燥した
。収量は２．３２３ｋｇ（８２％）であった。

【０１４５】

【化６８】

【０１４６】 ステップ（２）：炭酸３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オールｔ−
ブチルによるエリスロマイシンＡオキシムトリベンゾアートのアルキル化および
オキシムの脱保護 固体エリスロマイシンＡオキシムトリベンゾアート（１０００．１ｇ、０．９
４２モル）を１０Ｌのロータリーエバポレーターフラスコに充填し、ＴＨＦ（４
．０６６ｋｇ）に溶解した。ＴＨＦを減圧留去し、発泡性のオイルが残った。該
発泡体をＴＨＦ（３．４２７ｋｇ）に溶解して再度留去した。生じた物質をＴＨ
Ｆ（３．５００ｋｇ）に溶解して還流冷却器、窒素導入チューブ、加熱用マント
ルおよび撹拌装置を備えた１２Ｌの丸底フラスコに移した。容器を脱酸素した。
固体の炭酸３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オールｔ−ブチル（３０
８．９ｇ、１．０８モル、１．１５当量）を１度に加え、次いでＰｄ_２（ｄｂａ
）_３（８．６１ｇ、０．００９４モル、０．０１当量）およびｄｐｐｂ（８．０
２ｇ、０．０１８モル、０．０２当量）を添加した。反応混合物を、出発物質が
消費されるまで約３０分間加熱（６５℃）還流した。

【０１４７】 反応混合物を１５℃に冷却した。イソプロピルアルコール（４．０Ｌ）を加え
、次いで直ちに２Ｎ ＮａＯＨ（２３４ｍＬ、０．２３４モル、０．５当量）を
加えた。追加の水酸化ナトリウム溶液を、加水分解を完結するのに必要なものと
して加えた。反応混合物をＭＴＢＥ（１２Ｌ）と７％ＮａＨＣＯ_３水溶液（８Ｌ
）にあけて４分間撹拌した。層分離において、暗色界面を形成した。層を分離し
、この界面を水層と共に除去した。有機層を２３％ＮａＣｌ水溶液（８Ｌ）で洗
浄し、各層を分離し、水層と共に暗色界面を再度除去した。溶媒を４５℃の加熱
浴を用いてロータリーエバポレーターにより除去した。残った泡状物をＴＨＦ（
４Ｌ）に溶解し、ロータリーエバポレーションにより濃縮した。この方法を繰り
返すと１２６１．１ｇ重量の乾燥泡状物として所望の生成物が残った。

【０１４８】

【化６９】

【０１４９】 ステップ（３）：エリスロマシンＡ−６−Ｏ−［３−（３−キノリル）−２−
プロペン−１−イル］−９−ケト−２’、４”−ジベンゾアート 固体のエリスロマシンＡ−６−Ｏ−［３−（３−キノリル）−２−プロペン−
１−イル］−９−オキシムジベンゾアート（７８％力価の８００ｇ）（上記ステ
ップ（２）から）、Ｌ−酒石酸（０．２８０ｋｇ）、ＮａＨＳＯ３（０．２１１
８ｋｇ）、Ｈ_２Ｏ（３．３８ｋｇ）およびＴＨＦ（１．２Ｌ）を２ガロン容器に
入れた。該混合物を９０℃３０分間加熱し、良く撹拌してさらに９０分間８５〜
９０℃に加熱した。反応混合物を１．６ＬのＴＨＦ、および０．５Ｌの水の助け
により３０Ｌの容器に移し、さらに酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、２Ｌ）で希釈した
。撹拌しながら２５％Ｋ_２ＣＯ_３溶液（３．６Ｌ）を加えた。該混合物をさらに
ＭＴＢＥ（２Ｌ）で希釈し、短時間撹拌し、相が明瞭になるまで放置した。下層
の水層を除いた。有機層には５１７．８ｇ（８４％）の生成物が含まれているこ
とが判った。周期的に連続してＥｔＯＡｃ（１．２Ｌ）および無水エタノール（
ＥｔＯＨ、８Ｌ）を加えながら、生成物層を約３Ｌの最終容積に濃縮した。スラ
リーを５℃に冷却し、１度ろ過した上澄み液のケトン濃度は、＜８ｍｇ／ｍＬで
あった。固体を冷エタノール（−１０℃；３×２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥トレ
イに移し、僅かにＮ_２吹込みで２日間、４０℃で減圧乾燥した。生じた結晶性の
固体は４８５．４ｇの重量であった。

【０１５０】

【化７０】

【０１５１】 ステップ（４）：エリスロマイシンＡ６−Ｏ−［３−（３−キノリル）−２−
プロペン−１−イル］−１１，１２サイクリックカルバメート２’、４”−ジベ
ンゾアートの調製 固体エリスロマシンＡ−６−Ｏ−［３−（３−キノリル）−２−プロペン−１
−イル］−１１，１２ジオール２’、４”−ジベンゾアート（８９２．２ｇ、９
６．６％力価、０．７７８モル）を２０Ｌのロータリーエバポレーターフラスコ
に充填しＴＨＦ（５．５Ｌ）に溶解した。該ＴＨＦを減圧留去し、原容量の約２
５％にした。残渣を再度ＴＨＦ（５．０Ｌ）に溶解し、再度減圧留去し、原容量
の約２５％にした。この物質をＴＨＦ（３．５Ｌ）に溶解し、１０００ｍＬの等
圧滴下漏斗、窒素導入管、および機械撹拌装置を備えた１２Ｌのフラスコに移し
た。ＤＭＦ（１．２５Ｌ）を加えて生じた不均一懸濁液を撹拌した。固体ＣＤＩ
（４９５．６ｇ、３．０５モル）を１度に加えた。ナトリウムヘキサメチルジシ
ラジド（ＮａＨＭＤＳ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、１０７１ｍＬ、１．０７１モル、１
．３当量）を内温３３℃未満に維持しながら６５分かけて加えた。反応は、ＨＰ
ＬＣ分析が中間体の１１，１２環式炭酸エステルの完全消費（＜１面積％）を示
すまで周囲温度で１８時間撹拌した。

【０１５２】 撹拌した１２アシルイミダゾリド溶液を−１５℃に冷却し、ＮＨ_３（ｇ）をサ
ブ表面の導入管を介して泡立たせて加えた。該反応は、ＨＰＬＣが１２−アシル
イミダゾールの１面積％未満を示すまで−５℃以下を維持した。

【０１５３】 反応混合物の温度を室温に上昇した。カリウムｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ
、９１８ｍＬ、０．９１８モル）の溶液を３５℃以下に反応混合物を維持して反
応に加えた。ＨＰＬＣにより出発の非環式炭酸エステルおよびＣ−１０メチルエ
ピマー（＜１面積％）の完全消失に基づいて、反応は、カリウムｔ−ブトキシド
（ＫＯｔＢｕ）の添加後１．５時間で完了した。反応混合物を酢酸イソプロピル
（ｉＰｒＯＡｃ、１３．５Ｌ）と５％ＫＨ_２ＰＯ_４水溶液（１３．５Ｌ）を含む
５０Ｌの分液漏斗にあけて振り、各層を分離した。有機層は追加の５％ＫＨ_２Ｐ
Ｏ_４水溶液（１３．５Ｌ）で洗浄し、次いで５％ＫＨ_２ＰＯ_４水溶液（６．７Ｌ
）で洗浄した。水層を合わせてｉＰｒＯＡｃ（６．７Ｌ）で抽出した。合わせた
有機層を７％ＮａＣＯ_３水溶液（１３．５Ｌ）に次いで２３％ＮａＣｌ水溶液（
１０Ｌ）で洗浄した。有機溶液を濃縮して生成物は結晶化した。イソプロパノー
ル（４Ｌ）を加えて、混合物を原容量の約２５％に濃縮した。イソプロパノール
（３．４Ｌ）を加えて懸濁液を４５℃で３０分間撹拌し、次いで４℃に冷却して
この温度で２時間撹拌した。固体生成物をろ過し、１Ｌの冷（＋２℃）ｉＰｒＯ
Ｈで洗浄した。生成物を＋５５℃のオーブンで４８時間減圧で乾燥し、７９３．
２ｇの白色粉末をた。最終生成物は、９６．５％の力価を有した。エリスロマイ
シンＡ６−Ｏ−［３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル］−１１，１
２−ジオール２’、４”−ジベンゾアートから７６５．４ｇ、８７％収率である
。

【０１５４】

【化７１】

【０１５５】 ステップ（５）：エリスロマイシンＡ６−Ｏ−［３−（３−キノリル）−２−
プロペン−１−イル］−１１，１２サイクリックカルバメート３−ヒドロキシ−
２’−ベンゾアートの調製 結晶性のエリスロマイシンＡ６−Ｏ−［３−（３−キノリル）−２−プロペン
−１−イル］−１１，１２サイクリックカルバメートジベンゾアート（７５０．
０ｇ、９６．５％力価、０．６３９モル）を、熱電対、窒素導入管、および機械
撹拌装置を備えた１２Ｌの三口丸底フラスコに入れた。ＥｔＯＨ（３．６４Ｌ）
および２Ｎ ＨＣｌ（３．６４Ｌ）を加え、ＨＰＬＣにより出発物質が検出され
なくなるまで、混合物を４５℃に加熱した。室温に冷却後、反応混合物を１０Ｌ
のＭＴＢＥおよび１０Ｌの水にあけて振り、層を分離した。水性生成物を含有す
る層（下部層）を６ＬのｉＰｒＯＡｃで希釈し、よく撹拌しながら３０％Ｋ_２Ｃ
Ｏ_３溶液（４．２ｋｇ）で処理した。層を分離した。有機層溶液を濃縮してスラ
リーとし、５ＬのｉＰｒＯＡｃを加えて、さらに最終重量の７６６．２ｇに濃縮
した。

【０１５６】

【化７２】

【０１５７】 ステップ（６）：エリスロマイシンＡ６−Ｏ−［３−（３−キノリル）−２−
プロペン−１−イル］−１１，１２サイクリックカルバメート３−ケト−２’−
ベンゾアートの調製 Ｎ−スクシンイミド（ＮＣＳ、１１７．２ｇ、８８０．４ミリモル）を、熱電
対、窒素導入管、機械撹拌装置および添加用漏斗を備えた５Ｌの三口丸底フラス
コに入れた。ＣＨ_２Ｃｌ_２（７４０ｍＬ）を加えて、混合物を−１５℃（±５℃
）に冷却した。内温を−１５℃（±５℃）に維持しながらジメチルスルフィド（
６３．６８ｇ、７３．６ｍＬ、１．０２６モル）を加えた。添加が終了してから
、反応混合物をさらに１５分間撹拌した。固体状エリスロマイシンＡ６−Ｏ−［
３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル］−１１，１２カルバメート３
−ヒドロキシ−２’−ベンゾアート（７３４．７ｇ、６１４ミリモル、７２．８
％力価）を１．９１ＬのＣＨ_２Ｃｌ_２に溶かし、内温を−１５℃（±５℃）に維
持しながら加えた。添加が終了後、１時間撹拌した。Ｅｔ_３Ｎ（７０．６ｇ、６
９８ミリモル）は、内温を−１５℃（±５℃）に維持しながら加えた。生じた混
合物を−１０℃（±５℃）で１時間撹拌した。冷却した反応混合物を６．７Ｌの
ＥｔＯＡｃおよび２．７Ｌの０．５Ｎ ＮａＯＨ水溶液にあけて、該層を撹拌し
、分離させた。生成物含有の上層を５％ＮａＣｌ水溶液（３．３Ｌ）で、次いで
２７％ＮａＣｌ水溶液（３．３Ｌ）により洗浄した。有機溶液を濃縮し、ＭＴＢ
Ｅ（３Ｌ）をスラリーに少量ずつ加え、約１．５Ｌに濃縮した。ヘキサン（１．
４Ｌ）を入れて懸濁液を４５℃で３０分間撹拌した。該懸濁液を室温に冷却し、
上澄液のケトリド濃度が、ＨＰＬＣより＜５ｍｇ／ｍＬとなるまで撹拌した。ス
ラリーをろ過し、１：１のヘキサン／ＭＴＢＥ（４×３００ｍＬ）で洗った。生
成物を、一定の重量となるまで＋３５℃で４８時間減圧オーブンで乾燥して、５
３７．８ｇ（９７％収率）の白色粉末を得た。

【０１５８】

【化７３】

【０１５９】 ステップ（７）：６−Ｏ−［３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル
］−１１，１２サイクリックカルバメート３−ケト−エリスロマイシンＡの調製 結晶性エリスロマイシンＡ６−Ｏ−［３−（３−キノリル）−２−プロペン−
１−イル］−１１，１２サイクリックカルバメート３−ケト−２’−ベンゾアー
ト（４９５．０ｇ、９９．８％力価、０．５６８モル）を熱電対、窒素導入管お
よび機械撹拌装置を備えた５Ｌの三口丸底フラスコに入れた。ＭｅＯＨ（１．５
１ｋｇ）を加えて、ＨＰＬＣにより出発物質が検出されなくなるまで（一般的に
は１４時間）、混合物を加熱還流した。室温に冷却後、反応混合物を約１Ｌに濃
縮し、９７：３のＥｔＯＡｃ／ヘプタン（３Ｌ）および０．５ＮＨＣｌ（１．３
５Ｌ）で希釈し、撹拌した。下層の生成物含有層を除き、上層の有機層をさらに
０．５ＮＨＣｌ（０．２５Ｌ）で洗浄した。２つの生成物含有下層を合わせて９
７：３のＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１Ｌ）で洗浄した。下層の生成物含有層をＥｔ
ＯＡｃ（２．５Ｌ）で希釈し、１５％（ｗ／ｖ）Ｋ_２ＣＯ_３溶液（１．４Ｌ）で
処理し、層を分離させた。生成物含有の上層を約１．２Ｌに濃縮し、１００ｍＬ
のヘプタン中１０ｍｇの結晶性６−Ｏ−［３−（３−キノリル）−２−プロペン
−１−イル］−１１，１２サイクリックカルバメート３−ケト−エリスロマイシ
ンＡの結晶種を入れた。十分な結晶種ベッドができるように、生成物を周囲温度
で約１時間撹拌した。スラリーをさらに１．７Ｌのヘプタンで希釈し、約２Ｌに
濃縮した。生成物をろ過し、９：１のヘプタン／ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）
で洗浄した。生成物を、一定の重量となるまで＋４２℃で２４時間減圧オーブン
で乾燥して４０２．０ｇ（９２％収率）の白色結晶性固体を得た。

【０１６０】

【化７４】

【０１６１】 実施例６ ６−Ｏ−［３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル］−１１，１２サ
イクリックカルバメート３−ケト−エリスロマイシンＡの調製（化合物（ＩＶ）
、スキーム１） ステップ（１）：エリスロマイシンＡ９−オキシム−２’、４”、９−トリア
セテートの調製 固体状エリスロマイシンＡオキシム（１００．２ｇ、０．１３３８モル）を２
Ｌの丸底フラスコに入れて、テトラヒドロフラン（４００ｍＬ）に溶かした。ジ
メチルアミノピリジン（２．０７ｇ、０．０１３モル）およびトリエチルアミン
（６２ｍＬ、０．４４３モル）を入れた。該溶液を０〜５℃に冷却し、無水酢酸
（３９ｍＬ、０．４１３モル）を１．５時間かけて加えた。溶液を一晩撹拌した
。該溶液を１０℃に冷却し、トリエチルアミン（６ｍＬ）と無水酢酸（５ｍＬ）
を入れた。該溶液を一晩撹拌した。該溶液を１０℃に冷却し、トリエチルアミン
（１．５ｍＬ）と無水酢酸（１．５ｍＬ）を入れた。該溶液を一晩撹拌した。水
（５０ｍＬ）を入れて溶液を１０分間撹拌した。酢酸エチル（３００ｍＬ）およ
び５％重炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）を入れた。層を分離させて、有機層を５
％重炭酸ナトリウム（１５０ｍＬ）で洗浄し、１５％塩化ナトリウム（１５０ｍ
Ｌ）で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮したオイル（１４０
ｇ）を得た。該オイルをメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ，３５０ｍＬ）に
溶かし、約４０°に加熱した。ヘプタン（４００ｍＬ）を入れて溶液を周囲温度
に冷却した。スラリーを５〜１０℃に５時間冷却した。生成物をろ過、ヘプタン
／ＭＴＢＥ（２：１、１１０ｍＬ）で洗浄、５０℃１８時間乾燥した。収量は１
０８．５８ｇ（９２％）であった。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：８７５（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【０１６２】 ステップ（２）：エリスロマイシンＡオキシムトリアセテートの炭酸３−（３
−キノリル）−２−プロペン−１−オールｔ−ブチルによるアルキル化および脱
保護 エリスロマイシンＡオキシムトリアセテート（４０．０ｇ、４５．７ミリモル
）および炭酸３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オール，ｔ−ブチル（
１３．６７ｇ、４８．０ミリモル）を１Ｌのロータリーエバポレーターフラスコ
に入れた。トルエン（４００ｍＬ）を入れて固体を溶解した。溶媒を減圧留去し
た。残渣をトルエン（４００ｍＬ）に溶解し、溶媒を減圧留去した。残渣をテト
ラヒドロフラン（３１０ｍＬ）に溶解した。４５℃のバス温度で３００ミリモル
の圧で溶媒の約１５０ｍＬを減圧留去した。残渣溶液を三口丸底フラスコに移し
、窒素でパージした。Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（４１８ｍｇ、０．４６ミリモル、０
．０１当量）およびｄｐｐｂ（３８９ｍｇ、０．０９１ミリモル、０．０２当量
）を溶液に加えた。溶液を脱酸素化した。反応混合物を６５℃で約１時間加熱し
た。

【０１６３】 該溶液を１Ｌの三口丸底フラスコに移し、イソプロパノール（１６０ｍＬ）を
入れた。溶液を１℃に冷却し、３℃未満の温度を維持しながら１Ｎの水酸化ナト
リウム溶液（２８．８ｍＬ、２８．８ミリモル、０．６３当量）を入れた。１時
間後、追加の１Ｎ水酸化ナトリウム（６．６ｍＬ、６．６ミリモル、０．１４当
量）を入れて、反応物を約１時間撹拌した。反応混合物を５％重炭酸ナトリウム
（２５０ｍＬ）およびＭＴＢＥ（５００ｍＬ）の混合物にあけた。相を分離し、
有機相を１５％塩化ナトリウム（２００ｍＬ）で洗浄した。溶媒をロータリーエ
バポレーターで除去した。残渣の泡状物をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解してロー
タリーエバポレーションした。この方法を繰り返して５３．１７ｇ重量の乾燥泡
状物として所望の生成物を与えた。

【０１６４】 ステップ（３）：エリスロマイシンＡ６−Ｏ−［３−（３−キノリル）−２−
プロペン−１−イル］−９−ケト−４”−アセテート 固体状エリスロマイシンＡ６−Ｏ−［３−（３−キノリル）−２−プロペン−
１−イル］−９−オキシム−２’、４”−ジアセテート（３８．０ｇ、上記ステ
ップ２から）、酢酸（９．５ｍＬ）、ＮａＨＳＯ_３（１１．５ｇ）、水（１７４
ｍＬ）およびＴＨＦ（４８ｍＬ）を１Ｌの三口丸底フラスコに入れた。混合物を
約７０℃で６時間加熱した。

【０１６５】 反応混合物を酢酸エチル溶液（１５０ｍＬ）およびＴＨＦ（１５０ｍＬ）に入
れた。２相の混合液を３３〜４０℃で撹拌しで層を静置した。層を分離し、水層
を３５℃〜４８℃でＴＨＦ（７０ｍＬ）および酢酸エチル溶液（７０ｍＬ）の混
合液により抽出した。合わせた有機層を約４０℃で１５％塩化ナトリウム（２×
１２０ｍＬ）により洗浄した。有機液を減圧留去し発泡体（３７ｇ）を得た。該
発泡体をメタノール（１００ｍＬ）に溶解してロータリーエバポレーションによ
り濃縮した。この方法を繰り返した。生じた残渣をメタノール（約６０ｍＬ）に
溶かし、４４℃で一晩撹拌した。混合物を０℃にて１時間冷却した。固体をろ過
により単離し、冷メタノール（８ｍＬ）で洗浄し、３０℃で８時間真空乾燥し、
１７．５ｇの生成物を白色固体として得た。

【０１６６】 濾液を濃縮し、残渣をメタノール（２２ｍＬ）と水（７ｍＬ）に溶解した。混
合物を一晩撹拌した。固体をろ過により単離し、冷メタノール／水（３：１、４
ｍＬ）で洗浄し、３０℃で１８時間真空乾燥し、２．０５ｇの生成物を得た。

【０１６７】 ステップ（４）：エリスロマイシンＡ６−Ｏ−［３−（３−キノリル）−２−
プロペン−１−イル］−９−ケト−２’−ベンゾアート−４”−アセテート エリスロマイシンＡ６−Ｏ−［３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イ
ル］−９−ケト−４”−アセテート（１２．００ｇ、１２．７２ミリモル）、無
水安息香酸（３．７４ｇ、１６．５４ミリモル）、酢酸イソプロピル（４８ｍＬ
）、ＴＨＦ（２４ｍＬ）およびトリエチルアミン（２．６７ｍＬ、１９．１ミリ
モル）を丸底フラスコに入れ、混合物を約５５℃で９時間加熱した。溶液を５℃
に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．４ｍＬ、３．８ミリモル）
を入れた。混合物を１時間撹拌した。固体をろ過により除去し、酢酸エチル（１
００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を分液ロートに移して水
層を除去した。有機層を５％重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）と２０％塩化ナトリ
ウム（３０ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル（３０ｍＬ）を入れ、有機溶液を減圧
濃縮した。残渣をアセトニトリル（３０ｍＬ）に溶解し、ロータリーエバポレー
ションにより濃縮した。この方法を繰り返した。アセトニトリル（４０ｍＬ）を
入れて混合物を２５分間４５℃に加熱した。混合物を５℃に冷却した。固体をろ
過により単離し、冷アセトニトリル（５ｍＬ）で洗浄し、４５℃で６０時間真空
乾燥し、１２．５５ｇの生成物を得た。

【０１６８】

【化７５】

【０１６９】 ステップ（５）：エリスロマイシンＡ６−Ｏ−［３−（３−キノリル）−２−
プロペン−１−イル］−９−ケト−１１，１２−サイクリックカルバメート３−
ヒドロキシ−２’−ベンゾアートの調製 ２５０ｍＬの丸底フラスコにエリスロマイシンＡ６−Ｏ−［３−（３−キノリ
ル）−２−プロペン−１−イル］−９−ケト−２’−ベンゾアート−４”−アセ
テート（４．００ｇ、３．８２ミリモル）、カルボニルジイミダゾ−ル（ＣＤＩ
、２．７５ｇ１７．０ミリモル）、ＴＨＦ（２５ｍＬ）およびＤＭＦ（８ｍＬ）
を入れた。この混合物を１８℃で２０分間撹拌してから３℃に冷却した。ヘキサ
メチルジシラジドナトリウム（ＮａＨＭＤＳ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、６．０ｍＬ、
６ミリモル）溶液を１０分間かけて加えた。この溶液を周囲温度になるまで放置
し一晩撹拌した。

【０１７０】 この混合物を５℃に冷却し、この溶液にＮＨ_３（ｇ）を３５分間通気した。２
．５時間後、この溶液にＮＨ_３（ｇ）を３０分間泡立てて通気した。１．５時間
後、この溶液にＮＨ_３（ｇ）を２０分間通気した。この混合物を５℃で１．５時
間撹拌した。カリウムｔ−ブトキシド（ＫＯｔＢｕ、ＴＨＦ中の１．０Ｍ、４．
６ｍＬ，４．６ミリモル）を入れ、この溶液を周囲温度になるまで放置し１９時
間撹拌した。反応混合物を５％ＫＨ_２ＰＯ_４（６０ｍＬ）に注ぎ、酢酸イソプロ
ピル（６０ｍＬ）で抽出した。有機層を５％ＫＨ_２ＰＯ_４（６０ｍＬ）で、その
後５％ＫＨ_２ＰＯ_４（３０ｍＬ）で洗浄した。５％ＫＨ_２ＰＯ_４洗浄液を合わせ
、酢酸イソプロピル（４０ｍＬ）で抽出した。酢酸イソプロピル抽出液を合わせ
、５％重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧濃縮した。酢酸
イソプロピル（５０ｍＬ）を入れ、該溶液を減圧濃縮して４．３８ｇの白色泡状
物を得た。

【０１７１】 上記の泡状物（４．２６ｇ）、エタノール（３０ｍＬ）および２Ｎ塩酸（１５
ｍＬ）を１００ｍＬの丸底フラスコに入れた。該溶液を５０℃〜５５℃に１０時
間加熱した。反応混合液を水（３５ｍＬ）およびＭＴＢＥ（４０ｍＬ）にあけた
。層が分離した後、ＭＴＢＥ層を２Ｎ塩酸（１０ｍＬ）で抽出した。水層を合わ
せＭＴＢＥ（４０ｍＬ）で洗浄した後、再びＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で洗浄した。
２５％炭酸カリウム（１３ｍＬ）で水層のｐＨをｐＨ９〜１０に調整し、酢酸エ
チル（５０ｍＬ）で抽出した。水層を酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出した。酢酸
エチル層を合わせて１５％塩化ナトリウム（２０ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル
層を減圧濃縮し、酢酸エチル（３５ｍＬ）に溶解し、ロータリーエバポレーショ
ンにより濃縮した。生じた残渣を酢酸エチル（３５ｍＬ）に溶解し、ロータリー
エバポレーションにより濃縮した。残渣を４５℃で酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶
解した。ヘプタン（２０ｍＬ）を４０〜４５℃で徐々に加え生成物を結晶化させ
た。この混合物を周囲温度まで冷却し、１．５時間拡販した。スラリーを５℃に
１時間冷却した。固形物をろ過により分離し、ヘプタン（５ｍＬ）で洗浄し、４
５℃で一晩減圧乾燥し、生成物を得た。収量は２．６２ｇ（７９％）であった。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：８７２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【０１７２】 ステップ（６）：エリスロマイシンＡ６−Ｏ−［３−（３−キノリル）−２−
プロペン−１−イル］−１１，１２−サイクリックカルバメート３−ケト−２’
−ベンゾアートの調製 Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ、４３５ｇ、３．２７ミリモル）を２５ｍ
Ｌの三口丸底フラスコに入れ、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）を加え、混合物を−１５
℃（±５℃）に冷却した。内温を−１５℃（±５℃）に維持しながらジメチルス
ルフィド（０．２８ｍＬ、３．８２ミリモル）を添加した。完全に添加した後、
反応混合物をさらに３０分間撹拌した。固体のエリスロマイシンＡ６−Ｏ−［３
−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル］−１１，１２−カルバメート３
−ヒドロキシ−２’−ベンゾアート（２．００ｇ、２．２９ミリモル）を１０ｍ
ＬＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、内温を−１５℃（±５℃）に維持しながら添加した。
完全に添加した後、反応混合物を１時間撹拌した。内温を−１５℃（±５℃）に
維持しながらＥｔ_３Ｎ（０．３６５ｍＬ、２．６１ミリモル）を添加した。生成
した混合物を−１０℃（±５℃）１．５時間撹拌した。冷却反応混合物を５０ｍ
ＬＥｔＯＡｃに注ぎ、２５ｍＬの０．５Ｎ ＮａＯＨ水溶液を加えた。層を撹拌
し分離した。上部の生成物含有層を５％ＮａＣｌ水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、
その後飽和ＮａＣｌ水溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウム
により乾燥し、濃縮した。残渣をＭＴＢＥ（６ｍＬ）とヘプタン（６ｍＬ）から
再結晶した。スラリーを周囲温度でろ過し、ＭＴＢＥ／ヘプタン（１：１、１０
ｍＬ）で洗浄した。生成物を４０℃で一晩減圧乾燥し、１．９９ｇの白色粉末を
得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８７０（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【０１７３】 ステップ（７）：６−Ｏ−［３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル
］−１１，１２−サイクリックカルバメート３−ケトエリスロマイシンＡの調製 エリスロマイシンＡ６−Ｏ−［３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イ
ル］−１１，１２−サイクリックカルバメート３−ケト−２’−ベンゾアート（
１．８４ｇ、２．１１ミリモル）を１００ｍＬ丸底フラスコに入れた。ＭｅＯＨ
（１５ｍＬ）を加え、混合物を加熱し、ＨＰＬＣにより出発物質が検出されなく
なるまで（１７時間）還流した。室温まで冷却後、反応混合物を濃縮し、９７：
３ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（２５ｍＬ）および０．５ＮＨＣｌ（１５ｍＬ）で希釈
した。下部の生成物含有層を除去し、上部の有機層をさらに０．５ＮＨＣｌ（１
０ｍＬ）で洗浄した。２つの下部生成物含有層を合わせ、９７：３ＥｔＯＡｃ／
ヘプタン（２０ｍＬ）で洗浄した。下部生成物含有層を９７：３ＥｔＯＡｃ／ヘ
プタン（４０ｍＬ）で希釈し、１０％（ｗ／ｖ）Ｋ_２ＣＯ_３溶液で処理しｐＨを
９〜１０とし、層を分離させた。水層を９７：３ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（４０ｍ
Ｌ）で抽出した。生成物を含有したＥｔＯＡｃ／ヘプタン層を合わせて１５％塩
化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥した。有機溶液を濃厚オイル
になるまで濃縮した。酢酸エチル（２ｍＬ）とヘプタン（４ｍＬ）を入れ、混合
物を３８℃に加熱して生成物を結晶化させた。ヘプタン（６ｍＬ）を入れスラリ
ーを３８℃にて４５分間加熱した。スラリーを周囲温度まで冷却し、ろ過し、１
：９ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１０ｍＬ）で洗浄し、４５℃で一晩減圧乾燥し、１
．３２ｇ（８１％）の白色結晶固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：７６６（Ｍ＋Ｈ^＋ ）。

【０１７４】 実施例７ ６−Ｏ−エリスロマイシンＡ−９−オキシム−２’、４”、９−トリベンゾア
ートの調製 ステップ（１）：エリスロマイシンＡ−９−オキシムの調製 ２５０ｍＬの丸底フラスコに８０．０ｍＬＭｅＯＨを入れ０〜５℃に冷却した
。緩やかな発熱線が見られたら（３〜１０℃）、ヒドロキシルアミン（５０％水
溶液、３４．８ｇ、５２６ミリモル）を分割添加した。メタノール溶液を５分間
撹拌し、内温を１．５℃とした。次ぎにギ酸（１０，４ｇ、２２６ミリモル）を
、反応混合物が２５℃を保つような速度で滴下しながら加えた。この冷却溶液を
、エリスロマイシンＡ（４７．６ｇ、６４．８ミリモル）を含有する三口フラス
コに移した。フラスコに窒素導入口アダプター、温度プローブ（Ｔ型）および機
械撹拌機を装備した。反応混合物の温度を５０℃に上げ、１０時間撹拌を続けた
。反応混合物をＴＬＣでチェックすると、反応が完全に進行したことを示した。
反応混合物を２３℃に冷却し、１５０ｍＬのＩＰＡＣで希釈した後、５６ｇのＮ
ａＯＨ（６Ｎ）を添加した。反応混合物のｐＨを、ｐＨ１１〜１２の間に調整し
、５分間撹拌し、内容物を分液漏斗に移した。水層を排液し、有機層を１００ｇ
のＮａＯＨ（２Ｎ）で洗浄した。カールフィッシャー分析によると、有機層内の
湿気／水は４．７％（重量比）であった。この生成物を直接下記ステップ（２）
に用いた。

【０１７５】 ステップ（２）：エリスロマイシンＡ９−オキシムのトリベンゾイル化 上記ステップ（１）からの有機層を濃縮してスラリーを得、１００ｍＬのＩＰ
ＡＣに溶解した。溶媒を減圧留去し、粗製オキシムをアゼオ乾燥した。スラリー
のカールフィッシャー分析によると水分（重量比）は０．２４３％であった。こ
のステップを１００ｍＬのＩＰＡＣでも一度繰り返した。スラリーをＩＰＡＣ／
ＴＨＦ２００ｍＬ（１：１）混合物に溶解した。Ｋｆ分析によると水分は、０．
０３７重量％であった。機械攪拌機、ガス口アダプターおよび温度プローブを装
着した１０００ｍＬの三口丸底フラスコにＤＭＡＰ（７．４２ｇ、６０．７ミリ
モル）およびＢｚ_２Ｏ（５７．７ｇ、２２５ミリモル）を入れ、続いて粗製オキ
シムのＩＰＡＣ−ＴＨＦ溶液を入れた。オキシム溶液の添加時に撹拌を始めた。
反応混合物にＥｔ_３Ｎ（２６．２ｍＬ、１８８ミリモル）を加え反応混合物の温
度を４０℃まで上げた。反応混合物の温度を４０℃で１０．５時間、次いで室温
で１３〜１４時間撹拌した。反応をＨＯＬＣによりモニターすると、この時ＨＰ
ＬＣ分析は〜４％のジベンゾアートを示した。反応混合物を０〜５℃に冷却し、
６．７ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（５．４ｇ、アッセイされたＢ
ｚ_２Ｏに対して１．５当量）を加えた。０〜５℃で２０分後、ＨＰＬＣにより反
応混合物中に無水安息香酸が無いことが示された。反応混合物を５０ｍＬのＩＰ
ＡＣで希釈し、冷却反応混合物に１００ｍＬの１０％ＫＨ_２ＰＯ_４を加えた。１
０分間撹拌後、反応混合物を１Ｌの分液漏斗に移し水相を排液した。有機相を１
００ｍＬＫＨ_２ＰＯ_４、７％ＮａＨＣＯ_３（２×１００ｍＬ）、１００ｍＬブラ
インで連続的に洗浄した。溶媒を５０℃で減圧下ロータリーエバポレーションに
より除去し、褐色のガム状固体を得た。さらに、１００ｍＬのＩＰＡＣをフラス
コに入れた。粗製生成物を溶解し、溶媒を減圧下ロータリーエバポレーションに
より蒸発乾固し、生成物をアゼオ乾燥した。粗製生成物は定量的収率で褐色ガム
状固体として得られた。粗製物を６０℃で６０ｍＬの無水アセトンに溶解し、２
１５ｍＬのｎ−ヘプタンを加えた。白色固体が結晶化した。次いで、反応混合物
を６２℃に加熱すると、全ての固体が溶解した。次に反応混合物を徐々に室温で
平衡状態にし、一晩室温で撹拌後、固体生成物を減圧ろ過により集めた。湿った
ケークを１：４アセトン／ｎ−ヘプタン（５０ｍＬ）の冷溶液で洗浄し、５０℃
で一晩減圧乾燥し、５６％の収率で白色固体としてのトリベンゾアート（３８．
０ｇ）を供した。

【０１７６】 ６−Ｏ−エリスロマイシンＡ−９−オキシム−２’、４”、９−トリベンゾア
ートは、実施例５のステップ（２）〜（７）の工程に用いることができ、式（Ｉ
Ｖ）の化合物を供する。

【０１７７】 実施例８ エリスロマイシンＡ−９−オキシム−２’、４”、９−トリベンゾアート 窒素導入アダプター、温度プローブ（Ｔ型）および機械攪拌機を装備した２Ｌ
の三口丸底フラスコに室温（２２℃）で５００ｍＬのＴＨＦを入れた。ＰｈＣＯ _２ Ｎａ（７５．０ｇ、５２１ミリモル）を撹拌しながらＴＨＦに加え。次にＰｈ
ＣＯＣｌ（６０．４ｍＬ、５２１ミリモル）を加えた。この添加の間に、反応混
合物の温度は２７℃に上昇した。３０分間撹拌を続けてから、エリスロマイシン
Ａ−９−オキシム（１００．０ｇ、１３４ミリモル、Ｋ．Ｆ．＝０．６３％）を
１回およそ２０ｇづつ５回に分けて加えた。エリスロマイシンＡ−９−オキシム
添加の間に反応混合物の温度は、４０℃を超えないようにした（水浴での断続的
冷却が必要）。この段階でフラスコと窒素導入口アダプターとの間にＥｔ_３Ｎ（
５７．７ｍＬ、４１４ミリモル）を含む添加用漏斗を取り付けた。１５分かけて
添加用漏斗からＥｔ_３Ｎを滴下して加えた。Ｅｔ_３Ｎ添加の間、反応混合物の温
度は４０℃を超えないようにした（水浴での断続的冷却が必要）。完全にＥｔ_３ Ｎを滴下後、添加用漏斗を除去し、ＤＭＡＰ（１６．３１ｇ、１３４ミリモル）
を分割して加えた。白色固体が懸濁した反応混合物を４０℃で１４時間、室温で
１３時間撹拌した。反応混合物を０〜５℃に冷却し（冷却していくと、反応混合
物は濃厚なスラリー様溶液となる）、５．０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジ
アミン（アッセイされたＢｚ_２Ｏ対して１．５当量）を加えた。スラリーを１５
０ｍＬのＴＨＦで希釈し、さらに１．５時間撹拌を続けた。反応はＨＰＬＣでモ
ニターした。０〜５℃で１．５時間後、ＨＰＬＣにより反応混合物中に残留する
無水安息香酸は無視できる量（０．８％）であることが示された。反応混合物を
２００ｍＬのＩＰＡＣで希釈し、冷反応混合物に１５０ｍＬの１０％ＫＨ_２ＰＯ _４ を加えた。１０分間撹拌後、反応混合物を２Ｌの分液漏斗に移し水相を排液し
た。有機相をさらに１５０ｍＬＩＰＡＣで希釈し、１５０ｍＬの１０％ＫＨ_２Ｐ
Ｏ_４、７％ＮａＨＣＯ_３（２×１５０ｍＬ）、２００ｍＬブラインで連続的に洗
浄した。溶媒を５０℃で減圧下ロータリーエバポレーションにより除去した。さ
らに、２５０ｍＬのＩＰＡＣをフラスコに入れ、粗製生成物を溶解し、溶媒を減
圧下ロータリーエバポレーションにより蒸発乾固し、生成物をアゼオ乾燥した。
粗製生成物はオフホワイトの泡状物として定量的収率で得られた。これを６０℃
で加熱して２５０ｍＬの無水アセトンに溶解し、８００ｍＬのｎ−ヘプタンを加
えた。白色固体が結晶化し始めた。一晩室温で撹拌後、固体生成物を減圧ろ過に
より集めた。湿ったケークを−５℃で１：６アセトン／ｎ−ヘプタン（１００ｍ
Ｌ）により洗浄し、５０℃で一晩減圧乾燥すると、白色固体としてエリスロマイ
シンＡ９−オキシム−２’、４”、９−トリベンゾアート（１１８．０ｇ）を８
２．８％の収率で供した。

【０１７８】 エリスロマイシンＡ９−オキシム−２’、４”、９−トリベンゾアートは、実
施例５のステップ（２）〜（７）の工程に用いることができ、式（ＩＶ）の化合
物を供する。

【０１７９】 実施例９ ６−Ｏ−［３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル］−１１，１２サ
イクリックカルバメート３−ケトエリスロマイシンＡ−２’、４”−ジベンゾア
ートの調製 ５００ｍＬの三口丸底フラスコにオーバーヘッド機械攪拌機、温度プローブお
よび窒素導入口／導出口を具備した。該反応容器に、エリスロマイシンＡ６−Ｏ
−［３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル］−１１，１２−ジオール
２’、４”−ジベンゾアート（実施例５、ステップ（３））（５０．００ｇ、４
５ミリモル）、ＣＤＩ（１８．２７ｇ、１１３ミリモル、２．５当量）を、続い
てＤＭｆ（６１ｍＬ）とＴＨＦ（１５３ｍＬ）を入れた。濁った混合物を室温で
約５分撹拌してから、ＤＢＵ（１０．１ｍＬ、６８ミリモル、１．５当量）をシ
リンジで加えた。ＤＢＵを加えると直ちに内温は２１℃から２７℃へと上昇した
。発熱線が静まるにつれ、固形物はすべて溶解し、透明な溶液となった。次に反
応混合物を３５℃に一晩加熱した。１５時間後のＨＰＬＣ分析は、１２−アシル
イミダゾリド中間体への完全な変換を示した。

【０１８０】 １２−アシルイミダゾリド中間体の溶液を＜０℃に冷却し、アンモニアガスを
針により通気（表面下）した。反応は、−４℃に維持し、ＨＰＬＣでモニターし
た。１２−アシルイミダゾリド中間体の完全な消費に凡そ５時間かかった。

【０１８１】 次に反応混合物を０℃まで温めた。ｔ−ブトキシドカリウム（５．５６ｇ、５
０ミリモル、１．１当量）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を加え、その間、内温は１
０℃以下に維持した。この塩基を加えた後、反応混合物を室温まで温めた。ＨＰ
ＬＣによると反応は２時間以内に完了した。

【０１８２】 反応混合物を０℃まで冷却し、これを４．５ＮＨＣｌ溶液により徐々にクエン
チした。同じ酸溶液により水層のｐＨを、ｐＨ５〜６に調整した（総計６４ｇの
４．５ＮＨＣｌを用いた）。この混合物をＩＰＡＣ（１１３ｍＬ）と共に１Ｌ分
液漏斗に移した。混合し、層分離の後、有機層を５％ＮＨ_４Ｃｌ（１５０ｍＬ）
で洗浄した。その有機フラクションを減圧濃縮し、白色固形物の濃厚なスラリー
を得た。

【０１８３】 この粗製混合物にＩＰＡ（２２５ｍＬ）を加えた。この混合物を再び濃縮して
濃厚なスラリー（約７５ｍＬ）とした。ＩＰＡ（１９０ｍＬ）を加え、混合物を
４５℃水浴内で約１時間撹拌しながら加熱した。室温に冷却した後、混合物をさ
らに０℃まで冷却し、その温度で２時間撹拌した後、固形物をろ過した。母液を
再び循環させ、固形物の移行を助けた。次にこの固形物を冷ＩＰＡ（５６ｍＬ）
で濯いでから、６５℃で減圧乾燥した。

【０１８４】 単離した乾燥産物は３５．４２ｇの白色粉末で収率６９．３％、ピーク面積９
６．０％であった。

【０１８５】 実施例１０ ２’−Ｏ−ベンゾイル−３−デクラジノース−３−オキソ−６−Ｏ［３−（３
−キノリル）−２−プロペン−１−イル］−１１−デオキシ−１１−カルボキシ
アミノエリスロマイシンＡ１１，１２−（サイクリックカルバメート）（化合物
（ＩＶ）、スキーム３） ステップ（１）：塩酸デスクラジノースエリスロマイシンＡ９−オキシムの調
製 （ａ）オキシムの形成 エリスロマイシンＡ（７５ｇ、０．１モル、１当量）と１５０ｍＬのイソプロ
ピルアルコールをフラスコに入れた。反応混合物を撹拌してスラリーを形成した
。ヒドロキルアミン（５０ｍＬ、５０％水溶液）をフラスコに入れ、酢酸（１８
．７ｍＬ、０．３２モル、３．２当量）を反応混合物に加えた。この混合物を５
０℃で３０時間加熱すると沈殿物が形成した。この粗製物をさらに精製すること
なく下記のステップ（ｂ）に用いた。 （ｂ）：クラジノースの加水分解 上記のステップ（１）（ａ）の反応混合物を約２０℃に冷却した。塩酸（５０
０ｍＬ、２Ｎ）を反応フラスコに滴下して加え、混合物を約３５°に温めた。沈
殿した固形物は溶液中に溶解し、透明な液体となった。酢酸エチル（３００ｍＬ
）を反応混合物に入れ、続いて６００ｍＬの２０％炭酸カリウムを入れて溶液を
約ｐＨ１０とした。水層を採集し、２００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。酢酸エ
チル層を合わせて１５０ｍＬの水および１００ｍＬの１５％塩化ナトリウム溶液
で洗浄し、減圧濃縮した。酢酸イソプロピル（１５０ｍＬ）をこの溶液に入れ、
再び濃縮した。この残渣を５００ｍＬの酢酸イソプロピルと１００ｍＬのイソプ
ロピルアルコールに溶解した。この溶液を撹拌し４５ｍＬのイソプロピルアルコ
ール中濃塩酸の１５ｍＬ溶液を加えた。沈殿物が形成した。反応混合物を約３０
分間撹拌してから５〜１０℃に冷却し、ろ過し、酢酸イソプロピル（２×７５ｍ
Ｌ）で洗浄した。この粗製物を窒素下乾燥し、７１．３ｇの粗製の塩酸デス−ク
ラジノースエリスロマイシンＡ９−オキシムを得た（収率１１％）。

【０１８６】 ステップ（２）：３−デス−クラジノースエリスロマイシンＡ９−（Ｏ−イソ
プロポキシシクロヘキシルケタール）オキシムの調製 ステップ（１）の塩酸３−デスクラジノースエリスロマイシンＡ９−オキシム
（１５０．９ｇ、２５５ミリモル、１当量）をアセトニトリルおよびイソプロピ
ルシクロヘキシルケタール（１７０．８ｍＬ、７６７．４ミリモル、３当量）中
に混合した。次にギ酸（３８．２ｍＬ、８９５ミリモル、３．５当量）を加えた
。この透明な黄色溶液を窒素下、周囲温度で撹拌した。２〜３時間後、反応混合
物をヘキサン（４×４００ｍＬ）で抽出した。ケタール試薬がすべて除去された
ことがＴＬＣおよびＨＰＬＣで示されるまで抽出を続けた。２Ｎ ＮａＯＨによ
り、反応混合物のｐＨを、ｐＨ＞９に調整した。水層を除去し、アセトニトリル
層を、半飽和ＮａＣｌ溶液（１００〜１５０ｍＬ）で抽出した。次にアセトニト
リル層を除去し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して白色泡状物とした（１７６．
８４ｇ．９４．７％）。ＣＨ_３ＣＮ（３〜４ｍＬ／ｇ）中で再結晶し、約６５〜
７５％の回収率で生成物を供した。

【０１８７】 ステップ（３Ａ）：２’−Ｏ−ベンゾイル−３−ヒドロキシル−３−デスクラ
ジノース−エリスロマイシンＡ９−（Ｏ−イソプロポキシシクロヘキシルケター
ル）オキシムの調製 上記ステップ（２）の化合物（２０ｇ、２７．４ミリモル、１当量）を、酢酸
イソプロピル（１００ｍＬ）に混合した。無水安息香酸（〜１．３当量）を加え
、続いてＥｔ_３Ｎ（４．６ｍＬ、３７．８５ミリモル、１．２当量）を加えた。
反応混合物を周囲温度で窒素下一晩撹拌した。ＮａＨＣＯ_３の半飽和溶液（５０
ｍＬ）を約１５〜３０分間撹拌しながら加えた。水相を除去し、有機相をＮａ_２ ＳＯ_４で乾燥し濃縮して泡状物となった（２２．４ｇ、９８％）。 この粗製生成物に、続けてシリル化反応を行った。

【０１８８】 ステップ（３Ｂ）：２’−Ｏ−ベンゾイル、３−Ｏ−トリメチルシリル−３−
デスクラジノース−エリスロマイシンＡ９−（Ｏ−イソプロポキシシクロヘキシ
ルケタール）オキシムの調製 上記ステップ（３Ａ）の化合物（８．２０ｇ、９．８ミリモル、１当量）をＣ
Ｈ_２Ｃｌ_２に混合した。トリメチルシリルイミダゾール（２．９ｍＬ、１９．６
ミリモル、２当量）を加え、続いて塩化トリメチルシリル（１．５ｍＬ、１１．
８ミリモル、１．２当量）を加えた。この反応混合物を周囲温度で窒素下３０分
間撹拌した。次に、半飽和ＮａＣｌ溶液（２５ｍＬ）を５〜１０分間、撹拌しな
がら反応混合物に加えた。水層を除去し、反応混合物を飽和ＮａＣｌで洗浄した
。ＣＨ_２Ｃｌ_２層を除去し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して白色泡状物とした
（９．３９ｇ、１０５．４％）。この生成物をＣＨ_３ＣＮ（５ｍＬ／ｇ）中で結
晶化し白色固体を得た（６．９６ｇ、７８．１％）。

【０１８９】 ステップ（４）：２’−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｏ−トリメチルシリル−３−デ
スクラジノース−６−Ｏ−［３−（３−キノリル−２−プロペニル）］エリスロ
マイシンＡケタールオキシムの調製 三口丸底フラスコにステップ（３Ｂ）の２’−Ｏ−ベンゾイル、３−Ｏ−トリ
メチルシリル−３−デスクラジノース−エリスロマイシンＡケタールオキシム（
１．８ｇ、２ミリモル、１当量）を入れ、続いてＴＨＦ（８ｍＬ）を入れた。こ
の溶液にＮ_２を通した。溶液に炭酸３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−
オールｔ−ブチル（７４１ｍｇ、２．６ミリモル、１．３当量）を加え、続いて
ｄｐｐｂ（１７ｍｇ、０．０４ミリモル、０．０２当量）およびＰｄ_２（ｄｂａ
）_３（１８ｍｇ、０．０２ミリモル）を加えた。この溶液をＮ_２下６６℃に加熱
した。１時間還流後、ＨＰＬＣは、出発物質が、すべて消失したことを示した。
溶媒を減圧除去した。この残渣にヘキサン（５０ｍＬ）を加えた。得られた混合
物を珪藻土ベッドを通してろ過した。濾液をＣＨ_３ＣＮ（３×３ｍＬ）で抽出し
た。上部のヘキサン層を減圧濃縮し、淡黄色固体として１．７３ｇの所望の生成
物を得た（収率８０％）。

【０１９０】 ステップ（５）：２’−Ｏ−ベンゾイル−３−デクラジノース−３−Ｏ−ヒド
ロキル−６−Ｏ−［（３−キノール−３−イル）プロプ−２−エニル］エリスロ
マイシンＡの調製 ２’−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｏ−トリメチルシリル−３−デスクラジノース−
６−Ｏ−［３−（３−キノリル−２−プロペニル）］エリスロマイシンＡケター
ルオキシム（１．０７ｇ、１．０ミリモル）、ＮａＨＳＯ_３（５７２ｍｇ、５．
５ミリモル、５．０当量）およびＬ−酒石酸（７５０ｍｇ、５ミリモル、５当量
）のＨ_２Ｏ／ＴＨＦ（５ｍＬ／１．５ｍＬ）中、混合物を８２℃に８時間加熱し
た。得られた混合物のｐＨを２Ｎ ＮａＯＨで調整し、生成物をＥｔＯＡｃ（３
０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧
濃縮して淡黄色固体として７９４ｍｇの生成物を得た（収率９４％、ＨＰＬＣ純
度８０％）。

【０１９１】 ステップ（６）：２’−Ｏ−ベンゾイル−３−デクラジノース−３−Ｏ−トリ
メチルシリル−６−Ｏ−［（３−キノール−３−イル）プロプ−２−エニル］エ
リスロマイシンＡの調製 ５０ｍＬの丸底フラスコに２．０１ｇの２’−Ｏ−ベンゾイル−３−デクラジ
ノース−３−Ｏ−ヒドロキル−６−Ｏ−［（３−キノール−３−イル）プロプ−
２−エニル］エリスロマイシンＡと１０ｍＬの塩化メチレンを入れた。この溶液
を窒素下撹拌した。反応液に０．４２ｍＬのトリメチルシリルイミダゾールを入
れ、続いて０．１２ｍＬの塩化トリメチルシリルを入れた。この混合物を周囲温
度で２時間１５分撹拌した。半飽和塩化ナトリウム（２０ｍＬ）を入れ、混合物
を５分間撹拌した。塩化メチレン（２０ｍＬ）を入れると層分離した。塩化メチ
レン層を２０ｍＬの半飽和ＮａＣｌで洗浄した。この塩化メチレン層を硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧濃縮して２．３３ｇの泡状物を得た（収率１０７％、ＨＰ
ＬＣのピーク面積８２．７％）。

【０１９２】 ステップ（７）：２’−Ｏ−ベンゾイル−３−デクラジノース−３−Ｏ−トリ
メチルシリル−６−Ｏ−［（３−キノール−３−イル）プロプ−２−エニル］１
１−デオキシ−１１−カルボキアミノエリスロマイシンＡ１１，１２−（サイク
リックカルバメート）の調製 丸底フラスコ内の２’−Ｏ−ベンゾイル−３−デクラジノース−３−Ｏ−トリ
メチルシリル−６−Ｏ−［（３−キノール−３−イル）プロプ−２−エニル］エ
リスロマイシンＡ（２．３ｇ、２．３７ミリモル、１当量）に、１０ｍＬのテト
ラヒドロフランを入れ、溶液を減圧下濃縮した。この残渣を８ｍＬのテトラヒド
ロフランと８ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解し、この溶液を１，１’−カル
ボニルジイミダゾール（１．５４ｇ、９．５０ミリモル、１当量）を含む２５ｍ
Ｌの２５ｍＬの丸底フラスコに入れた。この溶液を−１２℃に冷却した。ビスト
リメチルシリルアミドナトリウムをテトラヒドロフラン（１Ｍ溶液の３．６ｍＬ
）に入れ、その間反応混合物の温度を−１２℃から−８℃に維持した。溶液を冷
却しながら３０分間撹拌した。この溶液を２℃に温め、１時間撹拌した。沈殿物
が存在した。この溶液を１５℃〜２０℃に温め、３時間撹拌し透明な溶液を得た
。ＨＰＬＣによると、１２−アシルイミダゾリド中間体が存在した（８８ｐａ％
）。

【０１９３】 反応混合物を減圧濃縮してＴＨＦを除去した。濃縮反応混合物を１０℃に冷却
し、８ｍＬの濃縮水酸化アンモニウムを加えた。沈殿物が形成した。イソプロパ
ノール（４ｍＬ）を加え、反応混合物を周囲温度に温め、その温度で１４時間撹
拌した。

【０１９４】 反応混合物を１５０ｍＬの酢酸エチルに注ぎ、５％炭酸水素ナトリウム（３×
１００ｍＬ）で洗浄し、２０％塩化ナトリウム（７５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧濃縮して２．２５ｇの泡状物を得た（収率１００％、ＨＰ
ＬＣのピーク面積８７．７％）。

【０１９５】 ステップ（８）：２’−Ｏ−ベンゾイル−３−デクラジノース−３−Ｏ−ヒド
ロキシル−６−Ｏ−［（３−キノール−３−イル）プロプ−２−エニル］１１−
デオキシ−１１−カルボキアミノエリスロマイシンＡ１１，１２−（サイクリッ
クカルバメート）の調製 丸底フラスコに７５ｍｇの２’−Ｏ−ベンゾイル−３−デクラジノース−３−
Ｏ−トリメチルシリル−６−Ｏ−［（３−キノール−３−イル）プロプ−２−エ
ニル］１１−デオキシ−１１−カルボキアミノエリスロマイシンＡ１１，１２−
（サイクリックカルバメート）および１ｍＬのイソプロパノールを入れた。この
溶液に１ｍＬの１Ｎ塩酸を入れ、溶液を周囲温度で１時間１５分撹拌した。反応
混合物を５０ｍＬの酢酸エチルを含むフラスコに注ぎ５％炭酸水素ナトリウム（
２×２０ｍＬ）で洗浄し、半飽和塩化ナトリウム（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧濃縮して７１ｍｇの泡状物を得た（収率１０３％、ＨＰ
ＬＣのピーク面積７８．４％）。

【０１９６】 ステップ（９）：３−デクラジノース−３−オキソ−６−Ｏ−［（３−キノー
ル−３−イル）プロプ−２−エニル］−１１−デオキシ−１１−カルボキアミノ
エリスロマイシンＡ１１，１２−（サイクリックカルバメート）［化合物（ＩＶ
）、スキーム３］の調整 ステップ（８）の化合物から米国特許第５，８６６，５４９号に記載された方
法により２段階で標題化合物が調製された。

【０１９７】 実施例１１ ６−Ｏ−［３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル］−２’−Ｏ−ベ
ンゾイルエリスロマイシンＡ９−（Ｏ−ベンゾイル）オキシムの調製 還流濃縮器、添加用漏斗および窒素導入口を具備した２５０ｍＬの三口丸底フ
ラスコにＰｄ_２（ｄｂａ_３）（３４ｍｇ、０．０３７ミリモル、０．０３当量）
およびｄｐｐｂ（３２ｍｇ、０．０７５ミリモル、０，００６当量）を入れた。
フラスコの内容物に窒素を１０分間パージした。２’−Ｏ−ベンゾイルエリスロ
マイシンＡ９−（Ｏ−ベンゾイル）オキシム（１２．０ｇ、１２．６ミリモル）
と炭酸３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オールｔ−ブチル（５．０ｇ
、１７．６ｇ、１．４当量）を合わせてＴＨＦ（７５ｍＬ）に溶解し、添加用漏
斗を通して一度にフラスコに加えた。得られた黄色溶液を加熱し、４時間還流し
たが、その時２’−Ｏ−ベンゾイルエリスロマイシンＡ９−（Ｏ−ベンゾイル）
オキシムが消費されたことがＨＰＬＣ分析により示された。反応混合物を冷却し
、２０ｇのシリカゲルを含む半融ガラス漏斗を通してろ過した。このパッドをヘ
キサン／アセトンの５０：５０混合液で洗浄し生成物を採集し泡状物に濃縮した
。これをＣＨ_３ＣＮから結晶化し、淡黄色固体として知られた標準品に対し９８
％の力価の生成物を８．７ｇ（６１％）得た。

【０１９８】 上記化合物は、オキシムの脱保護を実施例５のステップ（３）〜（７）の方法
によって行うことにより、式（ＩＶ）と変換し得る。

【０１９９】 実施例１２ ６−Ｏ−アリルエリスロマイシンＡオキシム２’、４”、９−トリベンゾアー
トの調製 好適な反応容器内に、エリスロマイシンオキシムトリベンゾアート（５．００
ｇ、４．７１ミリモル、１当量）のトルエン溶液５０ｍＬを入れた。溶媒を減圧
蒸留して除去し、５０ｍＬの無水ＴＨＦと交換した。このＴＨＦを同様に蒸留し
て除去し、５０ｍＬの新しい無水ＴＨＦと交換した。この溶液に炭酸アリルｔ−
ブチル（０．８２ｇ、５．１９ミリモル、１．１０当量）を加え、反応溶液を減
圧し、窒素を３回パージした（ＫＦ＜０．０１％）。Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（８６
ｍｇ、０．０２当量）およびｄｐｐｂ（８０ｍｇ、０，０４当量）を加え、容器
を減圧し、窒素をさらに２回パージした。反応混合物を加熱して３時間還流した
。室温に冷却後、１．０ｇのろ過助剤を加え、懸濁液を３０分間撹拌してから珪
藻土ベッド１／２インチ（約１．２７ｃｍ）プラグを通してろ過した（５０ｍＬ
のＴＨＦで濯ぐ）。溶液を乾燥し、５．３１ｇ（〜１００％）の粗製生成物を得
た。粗製固体を７０℃の１００ｍＬに溶解し、珪藻土の１／２インチ（約１．２
７ｃｍ）プラグを通してろ過し、再び乾燥した。得られた個体は、１：１Ｅｔ_２ Ｏ／ヘキサン３０ｍｌからの結晶化によって精製し、無色の固体として３．７８
ｇ（７３％）の生成物を得た。この液体をさらに−１０℃に冷却することにより
二番晶（０．９５ｇ、１８％）を得た。全部で４．７３ｇ（９１％）の単離。全
てのデータが所望の化合物と一致した。

【０２００】

【化７６】 上記化合物は、オキシムの脱保護を実施例５のステップ（３）〜（７）の方法
によって行うことにより、式（ＩＶ）と変換し得る。

【０２０１】 実施例１３ ６−Ｏ−プロペニルキノリンエリスロマイシンＡ９−（Ｏ−イソプロポキシシ
クロヘキシルケタール）オキシム２”，４”ビス−トリメチルシリルエーテル ２”，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリルエーテル）−エリスロマイシンＡ９
−（Ｏ−イソプロポキシシクロヘキシルケタール）オキシム（１０．３ｇ、１０
．０ミリモル、１．０当量）および炭酸トランス−３−（３−キノリル）−２−
プロペン−オールｔ−ブチル（３．４ｇ、１２．０ミリモル、１．２当量）をト
ルエン（１００ｍＬ）中に溶解した。トルエンをロ−タリーエバポレーションに
より除去し、出発物質を共沸的に乾燥した。第２の部分のトルエン（１００ｍＬ
）を加えて、ロ−タリーエバポレーションにより５０ｍＬを除去した。該トルエ
ン溶液を、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（９２ｍｇ、０．１ミリモル、０．０１当量）と
ｄｐｐｂ（１７１ｍｇ、０．４ミリモル、０．０４当量）を含んでいるフラスコ
に移した。該溶液を７０℃に加熱した。３時間後、反応は終了した。室温に冷却
後、珪藻土を通してろ過する前に、１．０ｇのろ過助剤を加えて、懸濁液を３０
分間撹拌した。溶媒を蒸留により除去し、１１．１ｇの黄色固体（９２％）を生
成した。特性評価用の分析サンプルに供するために、本物質の小部分をクロマト
グラフィ（２：１ヘプタン／アセトン）により精製した。全データは、所望の化
合物と一致した。

【０２０２】

【化７７】 上記化合物は、オキシムを脱保護し、実施例５のステップ（３）〜（７）に記
載された方法に従うことにより式（ＩＶ）の化合物に変換できる。

【０２０３】 実施例１４ 炭酸トランス−３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オールｔ−ブチル
を用いて２’，４”−Ｏ−ビス（ベンゾイル）−６−Ｏ−（３−（３−キノリル
）−２−プロペン−１−イル）−エリスロマイシンＡ９−［（Ｏ−ベンゾイル）
オキシム］の調製 好適な反応容器に、３００ｍＬトルエン中のエリスロマイシンＡオキシムトリ
ベンゾアート（４１．１ｇ、３８．６ミリモル、１当量）および炭酸トランス−
３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オールｔ−ブチル（１２．６ｇ、４
４．２ミリモル、１．１５当量）を入れた。溶媒を減圧除去し、ＴＨＬ ３００
ｍＬを加えた（Ｋ．Ｆ．滴定０．０１％）。触媒Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１７０ｍ
ｇ、０．００５当量）とｄｐｐｂ（１６０ｍｇ、０．０１当量）を加えて、窒素
環境化下で排気と換気（３回）により反応混合物を脱気した。反応は、３時間加
熱還流し、室温に冷却し、減圧乾固した。粗製残渣（４９ｇ、理論値の１０５％
）を６０℃で１００ｍＬのＣＨ_３ＣＮに溶解し、ろ過し、減圧乾固して、生成物
４６．８ｇ（９９％）を淡黄色の泡状物（ＨＰＬＣにより＞９６％純度）として
得た。

【０２０４】 上記化合物は、オキシムを脱保護し、実施例５のステップ（３）〜（７）に記
載された方法に従うことにより式（ＩＶ）の化合物に変換できる。

【０２０５】 実施例１５ 炭酸シス−３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オールｔ−ブチルを用
いて２’，４”−Ｏ−ビス（ベンゾイル）−６−Ｏ−（３−（３−キノリル）−
２−プロペン−１−イル）−エリスロマイシンＡ９−［（Ｏ−ベンゾイル）オキ
シム］の調製 好適な反応容器に、１０ｍＬＴＨＦ中のエリスロマイシンＡオキシムトリベン
ゾアート（１．０６ｇ、１ミリモル、１当量）および炭酸シス−３−（３−キノ
リル）−２−プロペン−１−オールｔ−ブチル（０．３１ｇ、１．０９ミリモル
）を入れた。溶媒を減圧除去し、１０ｍＬのＴＨＦを加えた。触媒Ｐｄ_２（ｄｂ
ａ）_３（９ｍｇ、０．０１当量）とｄｐｐｂ（９ｍｇ、０．０２当量）を加えて
、窒素環境化下で３回の排気と換気により反応混合物を脱気した。反応は加熱還
流した。１時間後、反応がＨＰＬＣにより〜７０％終了していたので、さらに０
．０８ｇの炭酸エステル（０．２８当量）を加えて一晩還流した。この反応混合
物を室温に冷却し、１．０ｇのろ過助剤を加えた。３０分間混合後、反応混合物
を珪藻土のプラグ（２０ｍＬのＴＨＦで濯ぐ）を通してろ過し、減圧乾固して１
．３１ｇ（理論値の１０７％）を得た。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィ（１：２アセトン／ヘプタンで溶出）により精製し、所望の生成物１．１０
ｇ（８９％）を無色の固体として得た。

【０２０６】 上記化合物は、オキシムを脱保護し、実施例５のステップ（３）〜（７）に記
載された方法に従うことにより式（ＩＶ）の化合物に変換できる。

【０２０７】 実施例１６ 炭酸１−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オールｔ−ブチルを用いて２
’，４”−Ｏ−ビス（ベンゾイル）−６−Ｏ−（１−（３−キノリル）−２−プ
ロペン−１−イル）−エリスロマイシンＡ９−［（Ｏ−ベンゾイル）オキシム］
の調製 好適な反応容器に、１００ｍＬのトルエン中のエリスロマイシンＡオキシムト
リベンゾアート（１６．２０ｇ、１５．３ミリモル、１当量）および炭酸１−（
３−キノリル）−２−プロペン−１−オールｔ−ブチル（二級炭酸エステル）（
５．００ｇ、１７．５ミリモル、１．１４当量）を入れた。溶媒を減圧除去し、
５０ｍＬのＴＨＦを加えた。触媒Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（３４ｍｇ、０．０１当量）
とｄｐｐｂ（１９５ｍｇ、０．０３当量）を加えて、３回の排気と窒素に換気に
より反応混合物を脱気した。反応は加熱還流した。４時間後、反応がＨＰＬＣに
より終了していたので、反応混合物を室温に冷却し、シリカゲルの１／４インチ
（約０．６４ｃｍ）プラグを通してろ過し、減圧乾固して１７．７３ｇを黄色固
体（９５％、ＨＰＬＣにより＞９５％純度）として得た。

【０２０８】

【化７８】 上記化合物は、オキシムを脱保護し、実施例５のステップ（３）〜（７）に記
載された方法に従うことにより式（ＩＶ）の化合物に変換できる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 クー，イー−イン アメリカ合衆国、イリノイ・60089、バツ フアロー・グローブ、サテンウツド・テラ ス・493 (72)発明者 シンク，ラツセル・デイ アメリカ合衆国、イリノイ・60030、グレ イズレイク、フエアーポート・ドライブ・ 1447 (72)発明者 クーパー，アーサー・ジエイ アメリカ合衆国、イリノイ・60046、レイ ク・ビラ、ウエズリー・アベニユー・65 (72)発明者 デシユパンド，マヘンドラ・エヌ アメリカ合衆国、イリノイ・60031、ガー ニー、サラトーガ・コート・216 (72)発明者 グリーム，テイム アメリカ合衆国、イリノイ・60640、シカ ゴ、ナンバー・１、ノース・ハーミテイ ジ・4899 (72)発明者 ハイト，アンソニー・アール アメリカ合衆国、イリノイ・60083、ワツ ズワース、リード・コート・40381 (72)発明者 ヒル，デイビツド・アール アメリカ合衆国、イリノイ・60031、ガー ニー、コングレス・コート・7137 (72)発明者 シユー，マーガレツト・チー−ピン アメリカ合衆国、イリノイ・60061、バー ノン・ヒルズ、サウスフイールド・ドライ ブ・321 (72)発明者 キング，ステイーブン・エイ アメリカ合衆国、イリノイ・60031、ガー ニー、オーチヤード・バレー・ドライブ・ 16713 (72)発明者 リーアナ，マービン・アール アメリカ合衆国、イリノイ・60030、グレ イズレイク、ポウプス・クリーク・サーク ル・1025 (72)発明者 リー，エレイン・シー アメリカ合衆国、イリノイ・60060、マン ダライン、フランクリン・ストリート・ 1041 (72)発明者 マクラフリン，モーリーン・エイ アメリカ合衆国、イリノイ・60202、エバ ンストン、ヒンマン・アベニユー・637 (72)発明者 モートン，ハワード・イー アメリカ合衆国、イリノイ・60031、ガー ニー、インデイアン・トレイル・ロード・ 6088 (72)発明者 ネイピアー，ジエイムズ・ジエイ アメリカ合衆国、イリノイ・60002、アン テイオツク、ホワイト・パイン・ドライ ブ・1058 (72)発明者 プラータ，ダニエル・ジエイ アメリカ合衆国、イリノイ・60085、ワツ ズワース、ウエスト・シエリー・レイン・ 14265 (72)発明者 ラージエ，プラサード・エス アメリカ合衆国、イリノイ・60046、リン デンハースト、スラツシユ・サークル・ 215 (72)発明者 ラースマスン，マイケル アメリカ合衆国、ウイスコンシン・53140、 ケノーシヤ、シエリダン・ロード・1256 (72)発明者 ライリー，デイビツド アメリカ合衆国、ウイスコンシン・53142、 ケノーシヤ、エイテイース・プレイス・ 5904 (72)発明者 テイエン，チエン−ホー・ジエイ アメリカ合衆国、イリノイ・60061、バー ノン・ヒルズ、ノース・メイドストーン・ ドライブ・1287 (72)発明者 ビツテンバーガー，ステーブン・ジエイ アメリカ合衆国、イリノイ・60060、マン ダライン、サウス・パーシング・アベニユ ー・45 Ｆターム(参考） 4C057 BB02 BB05 CC03 DD01 KK13 4H039 CA61 CD10 CD40

Claims (33)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】パラジウム触媒およびホスフィン存在下で、エリスロマイシン
   誘導体と式： 【化１】 を有するアルキル化剤（式中、Ｒは各出現時、水素、１個から１０個の炭素原子
   のアルキル基、ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換
   ヘテロアリールから成る群から独立に選ばれ； Ｒ^１は、１個から１０個の炭素原子のアルキル基であり、 Ｘは、ＯまたはＲ’がアルキル若しくはアリールであるＮＲ’であるか、また
   はＲ^１およびＲ’が一緒になって芳香族環または非芳香族環を形成する）とを反
   応させることを含んで成る６−Ｏ−置換エリスロマイシン誘導体の製法。
2. 【請求項２】 アルキル化剤が、炭酸アリルイソプロピル、炭酸アリルｔ−
   ブチル、Ｎ，Ｎ−ジ−イソプロピルカルバミン酸アリル、炭酸３−（３−キノリ
   ル）−２−プロペン−１−オールｔ−ブチルおよび炭酸１−（３−キノリル）−
   ２−プロペン−１−オールｔ−ブチルから成る群から選ばれる請求項１に記載の
   方法。
3. 【請求項３】 アルキル化剤が、炭酸アリルｔ−ブチル、炭酸３−（３−キ
   ノリル）−２−プロペン−１−オールｔ−ブチルおよび炭酸１−（３−キノリル
   ）−２−プロペン−１−オールｔ−ブチルから成る群から選ばれる請求項２に記
   載の方法。
4. 【請求項４】 パラジウム触媒が、酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェ
   ニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム
   および（テトラジベンジリデンアセトン）ジパラジウムから成る群から選ばれる
   請求項１に記載の方法。
5. 【請求項５】 ホスフィンが、トリフェニルホスフィン、ビス（ジフェニル
   ホスフィン）メタン、ビス（ジフェニルホスフィン）エタン、ビス（ジフェニル
   ホスフィン）プロパン、１，４−ビス（ジフェニルホスフィン）ブタン、ビス（
   ジフェニルホスフィン）ペンタンおよびトリ（ｏ−トリル）ホスフィンから成る
   群から選ばれる請求項１に記載の方法。
6. 【請求項６】 パラジウム触媒とホスフィンの比が約２：１から約１：８の
   範囲にある請求項１に記載の方法。
7. 【請求項７】 エリスロマイシン誘導体が、式 【化２】 （式中、Ｒ^ｐが両位置において同時に水素であってはならないことを除いて、Ｒ ^ｐ は各々出現時、独立に水素または水酸基の保護基であり； Ｖは、 ａ）Ｏ； ｂ）式Ｎ−Ｏ−Ｒ^２を有するオキシム（Ｒ^２は、水素、低級アルケニル基、ア
   リール（低級アルキル）基および置換アリール（低級アルキル）基から成る群か
   ら選ばれる）； ｃ）下式を有するオキシム 【化３】 （Ｒ^３は、アルキル、アルキルアリール、アリールおよび置換アリールから成る
   群から選ばれる）； ｄ）下式を有するオキシム 【化４】 （Ｒ^４は、低級アルキル基、 シクロアルキル基、 フェニル基、および アリール（低級アルキル）基から成る群から選ばれるか； Ｒ^４およびＲ^５またはＲ^４およびＲ^６ならびにそれらが付加する原子が一緒に
   なって１個の酸素原子を含む５員環から７員環を形成し； Ｒ^５およびＲ^６は、水素原子、 低級アルキル基、 フェニル基および アリール（低級アルキル）基から成る群から独立に選ばれ； または（Ｒ^４およびＲ^５）、（Ｒ^４およびＲ^６）または（Ｒ^５およびＲ^６）か
   ら選ばれるいずれかの置換基の対およびそれらが結合する原子が一緒になって、
   １個の酸素原子を含んでいてもよい５員環から７員環を形成し； ただし、１対の置換基（Ｒ^４およびＲ^５）、（Ｒ^４およびＲ^６）または（Ｒ^５ およびＲ^６）のみが、それらが付加する原子と一緒になって上記環を形成しても
   よい） ｅ）下式を有するオキシム 【化５】 （Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は各出現時、水素、低級アルキル基、アリール置換アル
   キル、アリール、シクロアルキルおよび低級アルケニルから独立に選ばれる） ） ｆ） 【化６】 Ｒ^１０およびＲ^１１は各出現時、水素、アルキルまたは窒素保護基から独立に選
   ばれ、Ｒ^１０およびＲ^１１が一緒になって５員環から７員環のシクロアルキルを
   形成する）；および ｇ） 【化７】 （Ｒ^１２およびＲ^１３は各出現時、水素、アルキルまたは窒素保護基から独立に
   選ばれ、Ｒ^１２およびＲ^１３が一緒になって５員環から７員環のシクロアルキル
   を形成する）から成る群から選ばれ、 Ｚは水酸基または保護された水酸基から成る群から選ばれる）により表される
   請求項１に記載の方法。
8. 【請求項８】 式 【化８】 （式中Ｒ^ａは、式 【化９】 によって表され（式中Ｒは各出現時、水素、１個から１０個の炭素原子のアルキ
   ル基、ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロア
   リールから成る群から独立に選ばれる））により表される化合物、または製剤的
   に許容できるその塩、エステルまたはプロドラッグの製法であって、 （ａ）パラジウム触媒およびホスフィン存在下で、エリスロマイシン誘導体を
   、下式を有するアルキル化剤 【化１０】 （式中、Ｒが上記のとおりであり、Ｒ^１が、１個から１０個の炭素原子のアルキ
   ル基であり、ＸはＯ、またはＲ’がアルキルまたはアリールであるＮＲ’である
   か、またはＲ^１およびＲ’が一緒になって芳香族環または非芳香族環を形成する
   ）と反応させるステップと； （ｂ）ステップ（ａ）の６−Ｏ置換エリスロマイシンを任意に脱保護および脱
   オキシム化させて、式 【化１１】 （式中、Ｚは水酸基または保護された水酸基であり、Ｒ^ａおよびＲ^ｐは上記に定
   義されるとおりである）を有する化合物を得るステップと、 （ｃ）ステップ（ｂ）からの化合物を、アミン塩基またはアミン塩基触媒の存
   在下で、１，１’−カルボニルジイミダゾールと反応させ、次いで強塩基存在下
   で任意に実施されるアンモニアまたは水酸化アンモニウムと反応させて、式 【化１２】 を有する化合物を得るステップと、 （ｄ）酸加水分解によりステップ（ｃ）で得られた化合物からクラジノース部
   分を除去して、式 【化１３】 を有する化合物を得るステップと、 （ｅ）３−水酸基を酸化し、任意に脱保護して所望の化合物を単離するステッ
   プ を含む方法。
9. 【請求項９】 ステップ（ａ）におけるエリスロマイシン誘導体が、下式の
   化合物 【化１４】 （式中、Ｒ^ｐは両位置において同時に水素であってはならないことを除いて、Ｒ ^ｐ は各々独立に水素または水酸基の保護基であり； Ｖは、 ａ）Ｏ； ｂ）Ｎ−Ｏ−Ｒ^２を有するオキシム（Ｒ^２は、水素、低級アルケニル基、アリ
   ール（低級アルキル）基および置換アリール（低級アルキル）基から成る群から
   選ばれる）； ｃ）下式を有するオキシム 【化１５】 （Ｒ^３は、アルキル、アルキルアリール、アリールおよび置換アリールから成る
   群から選ばれる）； ｄ）下式を有するオキシム 【化１６】 （Ｒ^４は、低級アルキル基、 シクロアルキル基、 フェニル基、および アリール（低級アルキル）基から成る群から選ばれるか； Ｒ^４およびＲ^５またはＲ^４およびＲ^６ならびにそれらが付加する原子が一緒に
   なって１個の酸素原子を含む５員環から７員環を形成し； Ｒ^５およびＲ^６が、水素、 低級アルキル基、 フェニル基および アリール（低級アルキル）基から成る群から独立に選ばれるか； または（Ｒ^４およびＲ^５）、（Ｒ^４およびＲ^６）または（Ｒ^５およびＲ^６）か
   ら選ばれるいずれかの置換基の対およびそれらが付加する原子が一緒になって１
   個の酸素原子を含んでいてもよい５員環から７員環を形成し； ただし、１対の置換基（Ｒ^４およびＲ^５）、（Ｒ^４およびＲ^６）または（Ｒ^５ およびＲ^６）のみが、それらが付加する原子と一緒になって上記の環を形成して
   もよい） ｅ）下式を有するオキシム 【化１７】 （式中、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９が、水素、低級アルキル基、アリール置換アルキ
   ル、アリール、シクロアルキルおよび低級アルケニルから各々独立に選ばれる）
   ； ｆ） 【化１８】 （Ｒ^１０およびＲ^１１は、水素、アルキルまたは窒素保護基から各々独立に選ば
   れるか、Ｒ^１０およびＲ^１１が一緒になって５員環から７員環のシクロアルキル
   を形成する）および ｇ） 【化１９】 （Ｒ^１２およびＲ^１３が、水素、アルキルまたは窒素保護基から各々独立に選ば
   れるか、Ｒ^１２およびＲ^１３が一緒になって５員環から７員環のシクロアルキル
   を形成する）から成る群から選ばれ、 Ｚは水酸基または保護された水酸基から成る群から選ばれる）請求項８に記載
   の方法。
10. 【請求項１０】 Ｒ^ｐが、アセチルまたはベンゾイルである請求項９に記載
    の方法。
11. 【請求項１１】 ステップ（ａ）のエリスロマイシン誘導体が、エリスロマ
    イシン９−オキシム誘導体であって、前記エリスロマイシン９−オキシム誘導体
    をベンゾイル化剤で処理する請求項８に記載の方法。
12. 【請求項１２】 ベンゾイル化剤が、塩化ベンゾイルまたは無水安息香酸で
    ある請求項１１に記載の方法。
13. 【請求項１３】 ベンゾイル化剤が、塩化ベンゾイルおよび安息香酸ナトリ
    ウムの組合せである請求項１１に記載の方法。
14. 【請求項１４】 アルキル化剤が、炭酸アリルイソ−プロピル、炭酸アリル
    ｔ−ブチル、アリルＮ，Ｎ−ジ−イソプロピルカルバメート、炭酸３−（３−キ
    ノリル）−２−プロペン−１−オールｔ−ブチルおよび炭酸１−（３−キノリル
    ）−２−プロペン−１−オールｔ−ブチルから成る群から選ばれる請求項８に記
    載の方法。
15. 【請求項１５】 パラジウム触媒が、酢酸パラジウム、テトラキス（トリフ
    ェニルホスフィン）パラジウムおよびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラ
    ジウムならびに（テトラジベンジリデンアセトン）ジパラジウムから成る群から
    選ばれる請求項８に記載の方法。
16. 【請求項１６】 ホスフィンが、トリフェニルホスフィン、ビス（ジフェニ
    ルホスフィン）メタン、ビス（ジフェニルホスフィン）エタン、ビス（ジフェニ
    ルホスフィン）プロパン、１，４−ビス（ジフェニルホスフィン）ブタン、ビス
    （ジフェニルホスフィン）ペンタンおよびトリ（ｏ−トリル）ホスフィンから成
    る群から選ばれる請求項８に記載の方法。
17. 【請求項１７】 パラジウム触媒とホスフィンの比が約２：１から約１：８
    の範囲にある請求項８に記載の方法。
18. 【請求項１８】 ステップ（ａ）で調製された６−Ｏ置換エリスロマイシン
    誘導体を、酸化硫黄化合物、亜硝酸ナトリウム化合物と反応させる請求項８に記
    載の方法。
19. 【請求項１９】 酸化硫黄化合物が、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸
    ナトリウムまたは重亜硫酸ナトリウムである請求項１８に記載の方法。
20. 【請求項２０】 亜硫酸水素ナトリウムを、有機酸の存在下で、６−Ｏ−置
    換エリスロマイシン誘導体と反応させる請求項１９に記載の方法。
21. 【請求項２１】 反応を、非プロトン性溶媒中で実施する請求項２０に記載
    の方法。
22. 【請求項２２】 酸が、酒石酸である請求項２０に記載の方法。
23. 【請求項２３】 非プロトン性溶媒が、テトラヒドロフランである請求項２
    １に記載の方法。
24. 【請求項２４】 ステップ（ｃ）のアミン塩基またはアミン塩基触媒が、ヘ
    キサメチルジシラジドナトリウム、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−ウ
    ンデカ−７−エン、またはその混合物である請求項８に記載の方法。
25. 【請求項２５】 式： 【化２０】 （式中、Ｒ^ａは、式： 【化２１】 によって表される（式中、Ｒは、水素、１個から１０個の炭素原子のアルキル
    基、ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリ
    ールから成る群から各々独立に選ばれる））の化合物、または製剤的に許容でき
    るその塩、エステルまたはプロドラッグの製法であって、 （ａ）酸加水分によりエリスロマイシン誘導体からクラジノース部分を除去し
    て、式： 【化２２】 を有する化合物を得るステップと、 （ｂ）水酸基を保護して、式： 【化２３】 （式中、Ｚが水酸基または保護された水酸基である）の化合物を得るステップと
    、 （ｃ）パラジウム触媒およびホスフィン存在下で、ステップ（ｂ）からの化合
    物を、下式 【化２４】 （式中、Ｒが上記のとおりであり、Ｒ^１が、１個から１０個の炭素原子のアルキ
    ル基であり、ＸはＯ、またはＲ’がアルキルまたはアリールであるＮＲ’である
    か、またはＲ^１およびＲ’が一緒になって芳香族環または非芳香族環を形成する
    ）を有するアルキル化剤で処理して、式 【化２５】 の化合物を得るステップと、 （ｄ）ステップ（ｃ）から得られた化合物を脱保護および脱オキシム化して、
    式 【化２６】 の化合物を得るステップと、 （ｅ）任意に２’−および３−水酸基を保護し、アミン塩基またはアミン塩基
    触媒の存在下で、ステップ（ｄ）からの化合物を１，１’−カルボニルジイミダ
    ゾールと反応させ、次いで強塩基の存在下、任意に水酸化アンモニウムと反応さ
    せて、式： 【化２７】 を有する化合物を得るステップと、 （ｆ）任意に３−水酸基を脱保護し、３−水酸基を酸化するステップと、 （ｇ）任意に水酸基の保護基を脱保護するステップ、 を含む方法。
26. 【請求項２６】 Ｒ^ｐが各出現時、アセチル、ベンゾイルおよびトリメチル
    シリルから成る群から独立に選ばれる請求項２５に記載の方法。
27. 【請求項２７】 Ｖは、 【化２８】 （式中、Ｒ^３がフェニルである）であり、Ｒ^ｐがベンゾイルである請求項２５に
    記載の方法。
28. 【請求項２８】 Ｖは、Ｒ^２およびＲ^ｐが、各々トリメチルシリルを表すＮ
    −Ｏ−Ｒ^２である請求項２５に記載の方法。
29. 【請求項２９】 Ｒ^ｐが、２’位ではアセチルであり、４”位ではトリメチ
    ルシリルである請求項２５に記載の方法。
30. 【請求項３０】 ステップ（ａ）のエリスロマイシン誘導体のＶが、式： 【化２９】 （式中、Ｒ^５およびＲ^６は結合する炭素と一緒となって、シクロヘキシル環を形
    成し、Ｒ^４はイソプロピルである）を有する請求項２５に記載の方法。
31. 【請求項３１】 式 【化３０】 （式中、Ｖ’は酸素またはＮ−Ｏ−Ｒ^１４であり、Ｒ^１４はアセチル、ベンゾイ
    ルおよびトリメチルシリルから成る群から選ばれ；Ｒ^ｐ’は各出現時アセチル、
    ベンゾイルまたはトリメチルシリルから独立に選ばれ；ＬおよびＴは各々水酸基
    であるか；またはＬはＴと一緒になって１１，１２−カルバメートを形成し；Ｒ ^ａ は式 【化３１】 （式中、Ｒは、水素、１個から１０個の炭素原子のアルキル基、ハロゲン、アリ
    ール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから成る群から
    各々独立に選ばれる）で表される）により表される中間体。
32. 【請求項３２】 Ｒ^ｐ’が各出現時、アセチルおよびベンゾイルから成る群
    から独立に選ばれる請求項３１に記載の中間体。
33. 【請求項３３】 Ｒ^ａが３−（３−キノリル）−２−プロペニルまたは２−
    アリルであり、Ｒ^ｐ’がベンゾイルであり、Ｌが水酸基であり、Ｔが水酸基であ
    る請求項３２に記載の中間体。