JP2003501038A - 蛋白質キナーゼ - Google Patents

蛋白質キナーゼ

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Abstract

(57)【要約】 本発明は，新規キナーゼポリペプチド，新規キナーゼポリペプチドをコードするヌクレオチド配列，ならびに種々のキナーゼ関連疾病および状態の診断および治療に有用な種々の産物および方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】発明の分野 本発明は，新規なキナーゼポリペプチド，新規なキナーゼポリペプチドをコー
ドするヌクレオチド配列，ならびに，種々のキナーゼ関連疾病および状態の診断
および治療に有用な種々の産物および方法に関する。
【０００２】発明の背景 本発明の背景の以下の記載は，本発明の理解を助けるために提供され，本発明
に対する先行技術であるかまたはそれを記載すると認めるものではない。
【０００３】 細胞シグナル伝達は，各種の細胞プロセスを制御する外部刺激を細胞内部にリ
レーするための基本的メカニズムである。シグナル伝達の重要な生物化学メカニ
ズムの一つは蛋白質の可逆的リン酸化であり，これは，その構造と機能を変化さ
せることにより成熟蛋白質の活性を制御することができるがある。
【０００４】 蛋白質リン酸化は，生物学的シグナル伝達において中枢的役割を果たす。蛋白
質リン酸化により制御される生物学的機能には以下のものがある：細胞分裂；分
化および死（アポトーシス）；細胞運動性および細胞骨格構造；ＤＮＡ複製の制
御，転写，スプライシングおよび翻訳；小胞体およびゴルジ装置から膜および細
胞外空間への蛋白質輸送事象；蛋白質の核移入および移出；代謝反応の制御等。
異常な蛋白質リン酸化は，多くの疾病，例えば癌，ならびに免疫性，神経性およ
び代謝性疾患の病因に関連していることが広く知られている。
【０００５】 最も一般的なリン酸アクセプターアミノ酸残基はセリン，トレオニンおよびチ
ロシンである。また，ヒスチジンにおけるリン酸化が細菌において見いだされて
いる。リン酸基の存在は，蛋白質の機能を多くの方法により調節する。一般的な
メカニズムには，酵素の活性化または不活性化につながる触媒特性の変化（Ｖｍ
ａｘおよびＫｍ）が含まれる。２番目に広く認識されているメカニズムには，蛋
白質−蛋白質相互作用の促進が関与する。この例は，リガンド活性化ＥＧＦレセ
プターチロシンキナーゼのチロシン自己リン酸化である。この事象により，レセ
プターのＣ末端細胞内ドメイン上のホスホチロシン残基がアダプター分子Ｇｒｂ
２のＳＨ２モチーフに高親和性結合する。次に，Ｇｒｂ２は，そのＳＨ３モチー
フを介して第２のアダプター分子，例えばＳＨＣに結合する。この３成分系複合
体の形成は，ＥＧＦの生物学的効果を担うシグナリング事象を活性化する。最近
，セリンおよびトレオニンのリン酸化事象はまた，広範な種類の蛋白質に存在す
るホスホセリンおよびホスホトレオニンのＷＷモチーフへの高親和性結合により
媒介される蛋白質−蛋白質相互作用事象を通してその生物学的機能を作用させる
ことが認識されている（Ｌｕ，Ｐ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｓｃｉｅｎｃ
ｅ ２８３：１３２５−１３２８）。蛋白質リン酸化の３番目に重要な結果は，
基質の細胞内局在の変化である。例としては，広範な種類の蛋白質の核移入およ
び移出事象が蛋白質リン酸化により制御されている（ＤｒｉｅｒＥ．Ａ．ｅｔａ
／．（１９９９）ＧｅｎｅｓＤｅｖ１３：５５６−５６８）。
【０００６】 蛋白質キナーゼは，真核生物蛋白質の最も大きなファミリーの１つであり，数
百種類のメンバーが知られている。これらの蛋白質は，２５０−３００アミノ酸
のドメインを共有し，これは，さらに触媒コア構造を含む１２個の別々のサブド
メインに分割することができる。最近，これらの保存された蛋白質モチーフをＰ
ＣＲに基づく方法およびバイオインフォマティクス法を用いて利用して，既知の
キナーゼが著しく拡大した。蛋白質キナーゼの触媒ドメインの配列の多重アライ
ンメントおよび続くパルシモニー分析により，これらをその触媒ドメインの相関
性を反映した樹形図に分離することが可能となる（図１）。このようにして，関
連するキナーゼが，区別される枝またはサブファミリーにクラスター化されてい
る。これらには，チロシンキナーゼ，環状ヌクレオチド依存性キナーゼ，カルシ
ウム／カルモジュリンキナーゼ，サイクリン依存性キナーゼおよびＭＡＰキナー
ゼ，セリントレオニンキナーゼレセプター，およびいくつかの他のあまりよく解
明されていないサブファミリーが含まれる。
【０００７】 我々は最近，その全ＤＮＡ配列が決定されている多細胞生物であるＣ．ｅｌｅ
ｇａｎｓに存在する蛋白質キナーゼの系統的分析を完了した。我々は，３９８個
の全長の一般的キナーゼ，および典型的な蛋白質キナーゼとして機能するかもし
れない追加の２０個の蛋白質を含む，４７３個の独特のキナーゼプロファイルを
同定した（Ｐｌｏｗｍａｎ Ｇ．Ｄ．ｅｔ ａｌ．（１９９９），Ｐｒｏｃ．Ｎ
ａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９６：１３６０３−１３６１０）。
【０００８】 パルシモニー分析を用いて，蛋白質キナーゼは，ＡＧＣ，ＣＡＭＫ，ＣＭＧＣ
およびチロシンキナーゼの４つの主要な群に分けられる。さらに，小さいが区別
しうる多くのファミリー，例えば，ＳＴＥおよびカゼインキナーゼ１，蠕虫また
は真菌特異的キナーゼに関連するファミリー，およびいくつかのより小さいファ
ミリーである"その他"と名付けられたファミリーがある。さらに，我々は，その
触媒ドメインが一般的キナーゼと一次配列ホモロジーをほとんどまたは全く有し
ない蛋白質キナーゼを表すファミリーを"不定型"と名付け，これには，Ａ６キナ
ーゼおよびＰＩ３キナーゼが含まれる。
【０００９】 ＡＧＣキナーゼは，ＡｒｇおよびＬｙｓの近傍に見いだされる残基をリン酸化
する塩基性アミノ酸指向性酵素である。この群の例は，環状ヌクレオチド依存性
キナーゼ，Ｇ蛋白質キナーゼ，ＮＤＲまたはＤＢＦ２およびリボソームＳ６キナ
ーゼである。
【００１０】 ＣＡＭＫ群のキナーゼもまた塩基性アミノ酸指向性キナーゼである。これらに
は，Ｃａ２＋／カルモジュリン制御性およびＡＭＰ依存性蛋白質キナーゼ，ミオ
シン軽鎖キナーゼ，チェックポイント２キナーゼ（ＣＨＫ２）およびＥＭＫ関連
蛋白質キナーゼが含まれる。ＳＴＫのＥＭＫファミリーは，細胞極性，微小管安
定性および癌の制御に関与している。ＥＭＫファミリーの１つのメンバーである
Ｃ−ＴＡＫ１は，Ｃｄｃ２５Ｃを活性化し，次にこれがＣｄｃ２を脱リン酸化す
ることにより，有糸分裂に入ることを制御することが報告されている。
【００１１】 ＣＭＧＣ群のキナーゼは，プロリンリッチの状況中に存在する残基をリン酸化
する"プロリン指向性"酵素である。これらには，サイクリン依存性キナーゼｓ（
ＣＤＫ），有糸分裂促進物質活性化キナーゼ（ＭＡＰＫ），ＧＳＫ３およびＣＬ
Ｋが含まれる。ほとんどのＣＭＧＣキナーゼは，サブドメインＸおよびＸＩ中に
挿入物が存在するため，平均より大きいキナーゼドメインを有する。
【００１２】 チロシンキナーゼ群は，細胞質（すなわちｓｒｃ）ならびに貫膜レセプターチ
ロシンキナーゼ（すなわちＥＧＦレセプター）の両方を包含する。これらのキナ
ーゼは，細胞増殖，分化およびアポトーシスを媒介するシグナル伝達プロセスに
おいて中枢的な役割を果たしている。
【００１３】 一般的キナーゼのより小さいがなお区別しうる系統発生的な枝を規定する群の
メンバーには，伸長因子２キナーゼ（ＥＩＦＫ）；ＭＡＰＫの配列の上流に位置
する３種類のキナーゼを表す，酵母不発芽ファミリーキナーゼ（ＳＴＥ）のホモ
ログ；混合系統（ｍｉｘｅｄ ｌｉｎｅａｇｅ）キナーゼ（ＭＬＫ）；Ｌｉｍ−
ドメイン含有キナーゼ（ＬＩＭＫ）；カルシウム−カルモジュリンキナーゼキナ
ーゼ（ＣＡＭＫＫ），二重特異性チロシンキナーゼ（ＤＹＲＫ），インテグリン
レセプター付随キナーゼ（ＩＲＡＫ）；精巣特異的キナーゼ（ＴＳＫ）；ＵＮＣ
−５１関連キナーゼｓ（ＵＮＣ）；蠕虫（Ｃ２６Ｃ２．１，ＹＱ０９，ＺＣ５８
１．９，ＹＦＬ０３３ｃ，Ｃ２４Ａ１．３），ショウジョウバエ（ＳＬＯＢ），
または酵母（ＹＤＯＤ＿ｓｐ，ＹＧＲ２６２＿ｓｃ）キナーゼに密接なホモロジ
ーを有するいくつかのファミリー，および"独特"であり明らかなファミリーにク
ラスター化することができない他のものが含まれる。
【００１４】発明の概要 蛋白質キナーゼの保存された触媒的キナーゼドメインに対するホモロジーにつ
いてＥＳＴデータベースを探索したところ，既知のおよびこれまでに同定されて
いない蛋白質キナーゼファミリーおよび群の数百の哺乳動物のメンバーが同定さ
れ，これは本発明の一部である。触媒ドメインの多重アラインメントおよびパル
シモニー分析により，これらの蛋白質キナーゼの約半分が１０の既知の群にクラ
スター化され，残りの半分はおそらくは新規な群を規定することが明らかとなっ
た。このような分類は，各蛋白質の残りの非触媒的部分に存在するモチーフの推
定のみならず，それらの制御，基質およびシグナリング経路において非常に正確
であることが証明されている。本発明は，新規蛋白質キナーゼの部分配列または
完全配列，その分類，推定または演繹蛋白質構造，および生物学的および治療上
の関連性を解明する方法を含む。
【００１５】 すなわち，本発明の第１の観点は，配列番号１２２，配列番号１２３，配列番
号１２４，配列番号１２５，配列番号１２６，配列番号１２７，配列番号１２８
，配列番号１２９，配列番号１３０，配列番号１３１，配列番号１３２，配列番
号１３３，配列番号１３４，配列番号１３５，配列番号１３６，配列番号１３７
，配列番号１３８，配列番号１３９，配列番号１４０，配列番号１４１，配列番
号１４２，配列番号１４３，配列番号１４４，配列番号１４５，配列番号１４６
，配列番号１４７，配列番号１４８，配列番号１４９，配列番号１５０，配列番
号１５１，配列番号１５２，配列番号１５３，配列番号１５４，配列番号１５５
，配列番号１５６，配列番号１５７，配列番号１５８，配列番号１５９，配列番
号１６０，配列番号１６１，配列番号１６２，配列番号１６３，配列番号１６４
，配列番号１６５，配列番号１６６，配列番号１６７，配列番号１６８，配列番
号１６９，配列番号１７０，配列番号１７１，配列番号１７２，配列番号１７３
，配列番号１７４，配列番号１７５，配列番号１７６，配列番号１７７，配列番
号１７８，配列番号１７９，配列番号１８０，配列番号１８１，配列番号１８２
，配列番号１８３，配列番号１８４，配列番号１８５，配列番号１８６，配列番
号１８７，配列番号１８８，配列番号１８９，配列番号１９０，配列番号１９１
，配列番号１９２，配列番号１９３，配列番号１９４，配列番号１９５，配列番
号１９６，配列番号１９７，配列番号１９８，配列番号１９９，配列番号２００
，配列番号２０１，配列番号２０２，配列番号２０３，配列番号２０４，配列番
号２０５，配列番号２０６，配列番号２０７，配列番号２０８，配列番号２０９
，配列番号２１０，配列番号２１１，配列番号２１２，配列番号２１３，配列番
号２１４，配列番号２１５，配列番号２１６，配列番号２１７，配列番号２１８
，配列番号２１９，配列番号２２０，配列番号２２１，配列番号２２２，配列番
号２２３，配列番号２２４，配列番号２２５，配列番号２２６，配列番号２２７
，配列番号２２８，配列番号２２９，配列番号２３０，配列番号２３１，配列番
号２３２，配列番号２３３，配列番号２３４，配列番号２３５，配列番号２３６
，配列番号２３７，配列番号２３８，配列番号２３９，配列番号２４０，配列番
号２４１，および配列番号２４２からなる群より選択されるキナーゼポリペプチ
ドをコードする，単離された，濃縮されたまたは精製された核酸分子を特徴とす
る。
【００１６】 核酸に関連して"単離された"とは，天然の起源から単離されたかまたは合成さ
れた，互いに結合したヌクレオチドのポリマーを意味し，ＤＮＡおよびＲＮＡを
含む。本発明の単離された核酸は，これが自然には純粋なまたは分離された状態
で見いだされないという点において独特である。"単離された"との用語の使用は
，天然に生ずる配列がその通常の細胞環境（すなわち染色体）から除かれている
ことを表す。すなわち，配列は，無細胞溶液中にあってもよく，または異なる細
胞環境に置かれていてもよい。この用語は，この配列が存在する唯一のヌクレオ
チド鎖であることを意味するものではなく，天然にこれに付随する非ヌクレオチ
ド物質を本質的に含まず（少なくとも約９０−９５％純粋），したがって，単離
された染色体とは区別されることを意味する。
【００１７】 核酸に関連して，"濃縮された"との用語の使用は，特定のＤＮＡまたはＲＮＡ
配列が，目的とする細胞または溶液中に存在する総ＤＮＡまたはＲＮＡ中で，正
常または疾病細胞，またはこの配列が由来する細胞におけるより有意に高い割合
（２−５倍）を占めることを意味する。これは，存在する他のＤＮＡまたはＲＮ
Ａの量の優先的減少，または特定のＤＮＡまたはＲＮＡ配列の量の優先的増加，
またはこれらの２つの組み合わせにより，人が生じさせることができる。しかし
，濃縮されたとは，他のＤＮＡまたはＲＮＡ配列が存在しないことを意味するも
のではなく，単に，目的とする配列の相対的な量が有意に増加されていることを
意味することに注意すべきである。"有意に"との用語は，増加のレベルがそのよ
うな増加を作成した人にとって有用であることを示すために用いられ，一般に，
他の核酸に比べて少なくとも約２倍，より好ましくは少なくとも５−１０倍，ま
たはそれ以上増加していることを意味する。またこの用語は，他の起源からのＤ
ＮＡまたはＲＮＡが存在しないことを意味するものではない。他の起源のＤＮＡ
は，例えば，酵母または細菌ゲノム，またはクローニングベクター，例えばｐＵ
Ｃ１９からのＤＮＡでありうる。この用語は，１つのｍＲＮＡのレベルが他の種
のｍＲＮＡと比較して自然に増加している天然に生ずる事象，例えばウイルス感
染または腫瘍タイプの成長から区別される。すなわち，この用語は，人が所望の
核酸の比率を上昇させることを意図する状況のみをカバーする。
【００１８】 ある目的のためには，ヌクレオチド配列が精製された形であることも有利であ
る。核酸に関して，"精製された"との用語は，絶対的純度（例えば均一な調製物
）を要求するものではない。むしろ，これは配列が天然の環境におけるより比較
的純粋であることを示す（天然のレベルと比較して，このレベルは，例えばｍｇ
／ｍＬで少なくとも２−５倍高い）。ｃＤＮＡライブラリから単離された個々の
クローンは，電気泳動的に均一にまで精製することができる。これらのクローン
から得られた本発明のＤＮＡ分子は，総ＤＮＡからまたは総ＲＮＡから直接得る
ことができる。ｃＤＮＡクローンは天然に生じず，好ましくは部分的に精製した
天然に生ずる物質（メッセンジャーＲＮＡ）の操作により得る。ｍＲＮＡからの
ｃＤＮＡライブラリの構築は，合成物質（ｃＤＮＡ）の作成を含み，純粋な個々
のｃＤＮＡクローンは，ｃＤＮＡライブラリを有する細胞のクローン選択により
合成ライブラリから単離することができる。すなわち，ｍＲＮＡからｃＤＮＡラ
イブラリを構築し，個々のｃＤＮＡクローンを単離することを含む工程により，
天然のメッセンジャーのおよそ１０6倍の精製が得られる。すなわち，少なくと
も１桁，好ましくは２または３桁，より好ましくは４または５桁の精製が明示的
に企図される。
【００１９】 "キナーゼポリペプチド"とは，配列番号１２２，配列番号１２３，配列番号１
２４，配列番号１２５，配列番号１２６，配列番号１２７，配列番号１２８，配
列番号１２９，配列番号１３０，配列番号１３１，配列番号１３２，配列番号１
３３，配列番号１３４，配列番号１３５，配列番号１３６，配列番号１３７，配
列番号１３８，配列番号１３９，配列番号１４０，配列番号１４１，配列番号１
４２，配列番号１４３，配列番号１４４，配列番号１４５，配列番号１４６，配
列番号１４７，配列番号１４８，配列番号１４９，配列番号１５０，配列番号１
５１，配列番号１５２，配列番号１５３，配列番号１５４，配列番号１５５，配
列番号１５６，配列番号１５７，配列番号１５８，配列番号１５９，配列番号１
６０，配列番号１６１，配列番号１６２，配列番号１６３，配列番号１６４，配
列番号１６５，配列番号１６６，配列番号１６７，配列番号１６８，配列番号１
６９，配列番号１７０，配列番号１７１，配列番号１７２，配列番号１７３，配
列番号１７４，配列番号１７５，配列番号１７６，配列番号１７７，配列番号１
７８，配列番号１７９，配列番号１８０，配列番号１８１，配列番号１８２，配
列番号１８３，配列番号１８４，配列番号１８５，配列番号１８６，配列番号１
８７，配列番号１８８，配列番号１８９，配列番号１９０，配列番号１９１，配
列番号１９２，配列番号１９３，配列番号１９４，配列番号１９５，配列番号１
９６，配列番号１９７，配列番号１９８，配列番号１９９，配列番号２００，配
列番号２０１，配列番号２０２，配列番号２０３，配列番号２０４，配列番号２
０５，配列番号２０６，配列番号２０７，配列番号２０８，配列番号２０９，配
列番号２１０，配列番号２１１，配列番号２１２，配列番号２１３，配列番号２
１４，配列番号２１５，配列番号２１６，配列番号２１７，配列番号２１８，配
列番号２１９，配列番号２２０，配列番号２２１，配列番号２２２，配列番号２
２３，配列番号２２４，配列番号２２５，配列番号２２６，配列番号２２７，配
列番号２２８，配列番号２２９，配列番号２３０，配列番号２３１，配列番号２
３２，配列番号２３３，配列番号２３４，配列番号２３５，配列番号２３６，配
列番号２３７，配列番号２３８，配列番号２３９，配列番号２４０，配列番号２
４１，および配列番号２４２に記載される配列からなる群より選択されるアミノ
酸配列に記載される，１０（好ましくは２０，より好ましくは４０，最も好まし
くは７５またはそれ以上）個の連続するアミノ酸，または本明細書に定義される
それらの機能的誘導体を意味する。全長配列が与えられていない配列については
，残りの配列は当業者によく知られる方法を用いて決定することができ，これら
も本発明に含まれる。ある観点においては，１００，２００，３００またはそれ
以上のアミノ酸のポリペプチドが好ましい。キナーゼポリペプチドは，全長核酸
配列，またはポリペプチドの機能的活性が保持される限り全長核酸配列の任意の
部分によりコードされることができる。"機能的"ドメインとは，他の蛋白質との
アミノ酸配列ホモロジーから，または特定の構造的コンフォメーション（すなわ
ちコイルドコイル）を生じさせることができるアミノ酸配列の存在から推定して
，制御的または触媒的役割を果たすポリペプチドの任意の領域を意味する。ある
目的のためには，限定されないが，Ｎ末端，触媒／キナーゼおよびＣ末端等のポ
リペプチドドメインを含むポリペプチドが好ましい。
【００２０】 アミノ酸配列は，配列番号１２２，配列番号１２３，配列番号１２４，配列番
号１２５，配列番号１２６，配列番号１２７，配列番号１２８，配列番号１２９
，配列番号１３０，配列番号１３１，配列番号１３２，配列番号１３３，配列番
号１３４，配列番号１３５，配列番号１３６，配列番号１３７，配列番号１３８
，配列番号１３９，配列番号１４０，配列番号１４１，配列番号１４２，配列番
号１４３，配列番号１４４，配列番号１４５，配列番号１４６，配列番号１４７
，配列番号１４８，配列番号１４９，配列番号１５０，配列番号１５１，配列番
号１５２，配列番号１５３，配列番号１５４，配列番号１５５，配列番号１５６
，配列番号１５７，配列番号１５８，配列番号１５９，配列番号１６０，配列番
号１６１，配列番号１６２，配列番号１６３，配列番号１６４，配列番号１６５
，配列番号１６６，配列番号１６７，配列番号１６８，配列番号１６９，配列番
号１７０，配列番号１７１，配列番号１７２，配列番号１７３，配列番号１７４
，配列番号１７５，配列番号１７６，配列番号１７７，配列番号１７８，配列番
号１７９，配列番号１８０，配列番号１８１，配列番号１８２，配列番号１８３
，配列番号１８４，配列番号１８５，配列番号１８６，配列番号１８７，配列番
号１８８，配列番号１８９，配列番号１９０，配列番号１９１，配列番号１９２
，配列番号１９３，配列番号１９４，配列番号１９５，配列番号１９６，配列番
号１９７，配列番号１９８，配列番号１９９，配列番号２００，配列番号２０１
，配列番号２０２，配列番号２０３，配列番号２０４，配列番号２０５，配列番
号２０６，配列番号２０７，配列番号２０８，配列番号２０９，配列番号２１０
，配列番号２１１，配列番号２１２，配列番号２１３，配列番号２１４，配列番
号２１５，配列番号２１６，配列番号２１７，配列番号２１８，配列番号２１９
，配列番号２２０，配列番号２２１，配列番号２２２，配列番号２２３，配列番
号２２４，配列番号２２５，配列番号２２６，配列番号２２７，配列番号２２８
，配列番号２２９，配列番号２３０，配列番号２３１，配列番号２３２，配列番
号２３３，配列番号２３４，配列番号２３５，配列番号２３６，配列番号２３７
，配列番号２３８，配列番号２３９，配列番号２４０，配列番号２４１，および
配列番号２４２に記載される配列，または対応する全長アミノ酸配列，またはそ
のフラグメントからなる群より選択される配列に実質的に類似するであろう。配
列番号１２２，配列番号１２３，配列番号１２４，配列番号１２５，配列番号１
２６，配列番号１２７，配列番号１２８，配列番号１２９，配列番号１３０，配
列番号１３１，配列番号１３２，配列番号１３３，配列番号１３４，配列番号１
３５，配列番号１３６，配列番号１３７，配列番号１３８，配列番号１３９，配
列番号１４０，配列番号１４１，配列番号１４２，配列番号１４３，配列番号１
４４，配列番号１４５，配列番号１４６，配列番号１４７，配列番号１４８，配
列番号１４９，配列番号１５０，配列番号１５１，配列番号１５２，配列番号１
５３，配列番号１５４，配列番号１５５，配列番号１５６，配列番号１５７，配
列番号１５８，配列番号１５９，配列番号１６０，配列番号１６１，配列番号１
６２，配列番号１６３，配列番号１６４，配列番号１６５，配列番号１６６，配
列番号１６７，配列番号１６８，配列番号１６９，配列番号１７０，配列番号１
７１，配列番号１７２，配列番号１７３，配列番号１７４，配列番号１７５，配
列番号１７６，配列番号１７７，配列番号１７８，配列番号１７９，配列番号１
８０，配列番号１８１，配列番号１８２，配列番号１８３，配列番号１８４，配
列番号１８５，配列番号１８６，配列番号１８７，配列番号１８８，配列番号１
８９，配列番号１９０，配列番号１９１，配列番号１９２，配列番号１９３，配
列番号１９４，配列番号１９５，配列番号１９６，配列番号１９７，配列番号１
９８，配列番号１９９，配列番号２００，配列番号２０１，配列番号２０２，配
列番号２０３，配列番号２０４，配列番号２０５，配列番号２０６，配列番号２
０７，配列番号２０８，配列番号２０９，配列番号２１０，配列番号２１１，配
列番号２１２，配列番号２１３，配列番号２１４，配列番号２１５，配列番号２
１６，配列番号２１７，配列番号２１８，配列番号２１９，配列番号２２０，配
列番号２２１，配列番号２２２，配列番号２２３，配列番号２２４，配列番号２
２５，配列番号２２６，配列番号２２７，配列番号２２８，配列番号２２９，配
列番号２３０，配列番号２３１，配列番号２３２，配列番号２３３，配列番号２
３４，配列番号２３５，配列番号２３６，配列番号２３７，配列番号２３８，配
列番号２３９，配列番号２４０，配列番号２４１，および配列番号２４２からな
る群より選択される配列に実質的に類似する配列は，配列番号１２２，配列番号
１２３，配列番号１２４，配列番号１２５，配列番号１２６，配列番号１２７，
配列番号１２８，配列番号１２９，配列番号１３０，配列番号１３１，配列番号
１３２，配列番号１３３，配列番号１３４，配列番号１３５，配列番号１３６，
配列番号１３７，配列番号１３８，配列番号１３９，配列番号１４０，配列番号
１４１，配列番号１４２，配列番号１４３，配列番号１４４，配列番号１４５，
配列番号１４６，配列番号１４７，配列番号１４８，配列番号１４９，配列番号
１５０，配列番号１５１，配列番号１５２，配列番号１５３，配列番号１５４，
配列番号１５５，配列番号１５６，配列番号１５７，配列番号１５８，配列番号
１５９，配列番号１６０，配列番号１６１，配列番号１６２，配列番号１６３，
配列番号１６４，配列番号１６５，配列番号１６６，配列番号１６７，配列番号
１６８，配列番号１６９，配列番号１７０，配列番号１７１，配列番号１７２，
配列番号１７３，配列番号１７４，配列番号１７５，配列番号１７６，配列番号
１７７，配列番号１７８，配列番号１７９，配列番号１８０，配列番号１８１，
配列番号１８２，配列番号１８３，配列番号１８４，配列番号１８５，配列番号
１８６，配列番号１８７，配列番号１８８，配列番号１８９，配列番号１９０，
配列番号１９１，配列番号１９２，配列番号１９３，配列番号１９４，配列番号
１９５，配列番号１９６，配列番号１９７，配列番号１９８，配列番号１９９，
配列番号２００，配列番号２０１，配列番号２０２，配列番号２０３，配列番号
２０４，配列番号２０５，配列番号２０６，配列番号２０７，配列番号２０８，
配列番号２０９，配列番号２１０，配列番号２１１，配列番号２１２，配列番号
２１３，配列番号２１４，配列番号２１５，配列番号２１６，配列番号２１７，
配列番号２１８，配列番号２１９，配列番号２２０，配列番号２２１，配列番号
２２２，配列番号２２３，配列番号２２４，配列番号２２５，配列番号２２６，
配列番号２２７，配列番号２２８，配列番号２２９，配列番号２３０，配列番号
２３１，配列番号２３２，配列番号２３３，配列番号２３４，配列番号２３５，
配列番号２３６，配列番号２３７，配列番号２３８，配列番号２３９，配列番号
２４０，配列番号２４１，および配列番号２４２に記載される配列，または対応
する全長アミノ酸配列，またはそのフラグメントからなる群より選択される配列
と，少なくとも７５％（好ましくは９０％，より好ましくは少なくとも９５％，
最も好ましくは９９−１００％）の同一性を有するであろう。
【００２１】 "同一性"とは，その類似性または関係の尺度である配列の性質を意味する。同
一性は，２つの配列（全長でも規定されたドメインでもよい）の間で同一である
残基の数を，既知の配列または既知の配列のドメイン中の残基の総数で割り，１
００を乗ずることにより測定する。すなわち，完全に同一の配列の２つのコピー
は１００％の同一性を有するが，より低い程度に保存され，欠失，付加または置
換を含む配列はより低い程度の同一性を有するであろう。"ギャップ"とは，新規
配列が既知の配列と比較してアミノ酸の付加または欠失を有する場合に，新規な
配列と既知の配列とのアライメントから得ることができる，アライメント中の空
間である。これらのキャップは，上述の計算を用いる％同一性の評価においては
計算に入らない。
【００２２】 当業者は，標準的なパラメータを用いて配列の同一性を決定するためのいくつ
かのコンピュータプログラム，例えば，ＢＬＡＳＴ（Ａｌｔｓｃｈｕｌ，ｅｔ
ａｌ．（１９９７）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２５：３３８９−３
４０２），ＢＬＡＳＴ２（Ａｌｔｓｃｈｕｌ，ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｊ．Ｍ
ｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３−４１０），およびスミス−ウォーターマン（
Ｓｍｉｔｈ−Ｗａｔｅｒｍａｎ）（Ｓｍｉｔｈ，ｅｔ ａｌ．（１９８１）Ｊ．
Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１４７：１９５−１９７）が利用可能であることを認識する
であろう。
【００２３】 好ましい態様においては，本発明は，以下のヌクレオチド配列を含むキナーゼ
ポリペプチドをコードする，単離された，濃縮された，または精製された核酸分
子を特徴とする： （ａ）配列番号１２２，配列番号１２３，配列番号１２４，配列番号１２５，配
列番号１２６，配列番号１２７，配列番号１２８，配列番号１２９，配列番号１
３０，配列番号１３１，配列番号１３２，配列番号１３３，配列番号１３４，配
列番号１３５，配列番号１３６，配列番号１３７，配列番号１３８，配列番号１
３９，配列番号１４０，配列番号１４１，配列番号１４２，配列番号１４３，配
列番号１４４，配列番号１４５，配列番号１４６，配列番号１４７，配列番号１
４８，配列番号１４９，配列番号１５０，配列番号１５１，配列番号１５２，配
列番号１５３，配列番号１５４，配列番号１５５，配列番号１５６，配列番号１
５７，配列番号１５８，配列番号１５９，配列番号１６０，配列番号１６１，配
列番号１６２，配列番号１６３，配列番号１６４，配列番号１６５，配列番号１
６６，配列番号１６７，配列番号１６８，配列番号１６９，配列番号１７０，配
列番号１７１，配列番号１７２，配列番号１７３，配列番号１７４，配列番号１
７５，配列番号１７６，配列番号１７７，配列番号１７８，配列番号１７９，配
列番号１８０，配列番号１８１，配列番号１８２，配列番号１８３，配列番号１
８４，配列番号１８５，配列番号１８６，配列番号１８７，配列番号１８８，配
列番号１８９，配列番号１９０，配列番号１９１，配列番号１９２，配列番号１
９３，配列番号１９４，配列番号１９５，配列番号１９６，配列番号１９７，配
列番号１９８，配列番号１９９，配列番号２００，配列番号２０１，配列番号２
０２，配列番号２０３，配列番号２０４，配列番号２０５，配列番号２０６，配
列番号２０７，配列番号２０８，配列番号２０９，配列番号２１０，配列番号２
１１，配列番号２１２，配列番号２１３，配列番号２１４，配列番号２１５，配
列番号２１６，配列番号２１７，配列番号２１８，配列番号２１９，配列番号２
２０，配列番号２２１，配列番号２２２，配列番号２２３，配列番号２２４，配
列番号２２５，配列番号２２６，配列番号２２７，配列番号２２８，配列番号２
２９，配列番号２３０，配列番号２３１，配列番号２３２，配列番号２３３，配
列番号２３４，配列番号２３５，配列番号２３６，配列番号２３７，配列番号２
３８，配列番号２３９，配列番号２４０，配列番号２４１，および配列番号２４
２に記載される配列からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するポリペプチ
ドをコードする。配列番号１２２，配列番号１２３，配列番号１２４，配列番号
１２５，配列番号１２６，配列番号１２７，配列番号１２８，配列番号１２９，
配列番号１３０，配列番号１３１，配列番号１３２，配列番号１３３，配列番号
１３４，配列番号１３５，配列番号１３６，配列番号１３７，配列番号１３８，
配列番号１３９，配列番号１４０，配列番号１４１，配列番号１４２，配列番号
１４３，配列番号１４４，配列番号１４５，配列番号１４６，配列番号１４７，
配列番号１４８，配列番号１４９，配列番号１５０，配列番号１５１，配列番号
１５２，配列番号１５３，配列番号１５４，配列番号１５５，配列番号１５６，
配列番号１５７，配列番号１５８，配列番号１５９，配列番号１６０，配列番号
１６１，配列番号１６２，配列番号１６３，配列番号１６４，配列番号１６５，
配列番号１６６，配列番号１６７，配列番号１６８，配列番号１６９，配列番号
１７０，配列番号１７１，配列番号１７２，配列番号１７３，配列番号１７４，
配列番号１７５，配列番号１７６，配列番号１７７，配列番号１７８，配列番号
１７９，配列番号１８０，配列番号１８１，配列番号１８２，配列番号１８３，
配列番号１８４，配列番号１８５，配列番号１８６，配列番号１８７，配列番号
１８８，配列番号１８９，配列番号１９０，配列番号１９１，配列番号１９２，
配列番号１９３，配列番号１９４，配列番号１９５，配列番号１９６，配列番号
１９７，配列番号１９８，配列番号１９９，配列番号２００，配列番号２０１，
配列番号２０２，配列番号２０３，配列番号２０４，配列番号２０５，配列番号
２０６，配列番号２０７，配列番号２０８，配列番号２０９，配列番号２１０，
配列番号２１１，配列番号２１２，配列番号２１３，配列番号２１４，配列番号
２１５，配列番号２１６，配列番号２１７，配列番号２１８，配列番号２１９，
配列番号２２０，配列番号２２１，配列番号２２２，配列番号２２３，配列番号
２２４，配列番号２２５，配列番号２２６，配列番号２２７，配列番号２２８，
配列番号２２９，配列番号２３０，配列番号２３１，配列番号２３２，配列番号
２３３，配列番号２３４，配列番号２３５，配列番号２３６，配列番号２３７，
配列番号２３８，配列番号２３９，配列番号２４０，配列番号２４１，および配
列番号２４２に記載される配列からなる群より選択される配列に実質的に類似す
る配列は，配列番号１２２，配列番号１２３，配列番号１２４，配列番号１２５
，配列番号１２６，配列番号１２７，配列番号１２８，配列番号１２９，配列番
号１３０，配列番号１３１，配列番号１３２，配列番号１３３，配列番号１３４
，配列番号１３５，配列番号１３６，配列番号１３７，配列番号１３８，配列番
号１３９，配列番号１４０，配列番号１４１，配列番号１４２，配列番号１４３
，配列番号１４４，配列番号１４５，配列番号１４６，配列番号１４７，配列番
号１４８，配列番号１４９，配列番号１５０，配列番号１５１，配列番号１５２
，配列番号１５３，配列番号１５４，配列番号１５５，配列番号１５６，配列番
号１５７，配列番号１５８，配列番号１５９，配列番号１６０，配列番号１６１
，配列番号１６２，配列番号１６３，配列番号１６４，配列番号１６５，配列番
号１６６，配列番号１６７，配列番号１６８，配列番号１６９，配列番号１７０
，配列番号１７１，配列番号１７２，配列番号１７３，配列番号１７４，配列番
号１７５，配列番号１７６，配列番号１７７，配列番号１７８，配列番号１７９
，配列番号１８０，配列番号１８１，配列番号１８２，配列番号１８３，配列番
号１８４，配列番号１８５，配列番号１８６，配列番号１８７，配列番号１８８
，配列番号１８９，配列番号１９０，配列番号１９１，配列番号１９２，配列番
号１９３，配列番号１９４，配列番号１９５，配列番号１９６，配列番号１９７
，配列番号１９８，配列番号１９９，配列番号２００，配列番号２０１，配列番
号２０２，配列番号２０３，配列番号２０４，配列番号２０５，配列番号２０６
，配列番号２０７，配列番号２０８，配列番号２０９，配列番号２１０，配列番
号２１１，配列番号２１２，配列番号２１３，配列番号２１４，配列番号２１５
，配列番号２１６，配列番号２１７，配列番号２１８，配列番号２１９，配列番
号２２０，配列番号２２１，配列番号２２２，配列番号２２３，配列番号２２４
，配列番号２２５，配列番号２２６，配列番号２２７，配列番号２２８，配列番
号２２９，配列番号２３０，配列番号２３１，配列番号２３２，配列番号２３３
，配列番号２３４，配列番号２３５，配列番号２３６，配列番号２３７，配列番
号２３８，配列番号２３９，配列番号２４０，配列番号２４１，および配列番号
２４２からなる群より選択される配列に記載される配列に対して少なくとも７５
％（好ましくは９０％，より好ましくは少なくとも９５％，最も好ましくは９９
−１００％）の同一性を有するであろう； （ｂ）（ａ）のヌクレオチド配列の相補体である； （ｃ）高度にストリンジェントな条件下で，（ａ）のヌクレオチド分子にハイブ
リダイズし，かつ天然に生ずるキナーゼポリペプチドをコードする； （ｄ）配列番号１２２，配列番号１２３，配列番号１２４，配列番号１２５，配
列番号１２６，配列番号１２７，配列番号１２８，配列番号１２９，配列番号１
３０，配列番号１３１，配列番号１３２，配列番号１３３，配列番号１３４，配
列番号１３５，配列番号１３６，配列番号１３７，配列番号１３８，配列番号１
３９，配列番号１４０，配列番号１４１，配列番号１４２，配列番号１４３，配
列番号１４４，配列番号１４５，配列番号１４６，配列番号１４７，配列番号１
４８，配列番号１４９，配列番号１５０，配列番号１５１，配列番号１５２，配
列番号１５３，配列番号１５４，配列番号１５５，配列番号１５６，配列番号１
５７，配列番号１５８，配列番号１５９，配列番号１６０，配列番号１６１，配
列番号１６２，配列番号１６３，配列番号１６４，配列番号１６５，配列番号１
６６，配列番号１６７，配列番号１６８，配列番号１６９，配列番号１７０，配
列番号１７１，配列番号１７２，配列番号１７３，配列番号１７４，配列番号１
７５，配列番号１７６，配列番号１７７，配列番号１７８，配列番号１７９，配
列番号１８０，配列番号１８１，配列番号１８２，配列番号１８３，配列番号１
８４，配列番号１８５，配列番号１８６，配列番号１８７，配列番号１８８，配
列番号１８９，配列番号１９０，配列番号１９１，配列番号１９２，配列番号１
９３，配列番号１９４，配列番号１９５，配列番号１９６，配列番号１９７，配
列番号１９８，配列番号１９９，配列番号２００，配列番号２０１，配列番号２
０２，配列番号２０３，配列番号２０４，配列番号２０５，配列番号２０６，配
列番号２０７，配列番号２０８，配列番号２０９，配列番号２１０，配列番号２
１１，配列番号２１２，配列番号２１３，配列番号２１４，配列番号２１５，配
列番号２１６，配列番号２１７，配列番号２１８，配列番号２１９，配列番号２
２０，配列番号２２１，配列番号２２２，配列番号２２３，配列番号２２４，配
列番号２２５，配列番号２２６，配列番号２２７，配列番号２２８，配列番号２
２９，配列番号２３０，配列番号２３１，配列番号２３２，配列番号２３３，配
列番号２３４，配列番号２３５，配列番号２３６，配列番号２３７，配列番号２
３８，配列番号２３９，配列番号２４０，配列番号２４１，および配列番号２４
２に記載される配列からなる群より選択されるアミノ酸配列，または対応する全
長アミノ酸配列，またはそれらのフラグメントを有するキナーゼポリペプチドを
コードする。配列番号１２２，配列番号１２３，配列番号１２４，配列番号１２
５，配列番号１２６，配列番号１２７，配列番号１２８，配列番号１２９，配列
番号１３０，配列番号１３１，配列番号１３２，配列番号１３３，配列番号１３
４，配列番号１３５，配列番号１３６，配列番号１３７，配列番号１３８，配列
番号１３９，配列番号１４０，配列番号１４１，配列番号１４２，配列番号１４
３，配列番号１４４，配列番号１４５，配列番号１４６，配列番号１４７，配列
番号１４８，配列番号１４９，配列番号１５０，配列番号１５１，配列番号１５
２，配列番号１５３，配列番号１５４，配列番号１５５，配列番号１５６，配列
番号１５７，配列番号１５８，配列番号１５９，配列番号１６０，配列番号１６
１，配列番号１６２，配列番号１６３，配列番号１６４，配列番号１６５，配列
番号１６６，配列番号１６７，配列番号１６８，配列番号１６９，配列番号１７
０，配列番号１７１，配列番号１７２，配列番号１７３，配列番号１７４，配列
番号１７５，配列番号１７６，配列番号１７７，配列番号１７８，配列番号１７
９，配列番号１８０，配列番号１８１，配列番号１８２，配列番号１８３，配列
番号１８４，配列番号１８５，配列番号１８６，配列番号１８７，配列番号１８
８，配列番号１８９，配列番号１９０，配列番号１９１，配列番号１９２，配列
番号１９３，配列番号１９４，配列番号１９５，配列番号１９６，配列番号１９
７，配列番号１９８，配列番号１９９，配列番号２００，配列番号２０１，配列
番号２０２，配列番号２０３，配列番号２０４，配列番号２０５，配列番号２０
６，配列番号２０７，配列番号２０８，配列番号２０９，配列番号２１０，配列
番号２１１，配列番号２１２，配列番号２１３，配列番号２１４，配列番号２１
５，配列番号２１６，配列番号２１７，配列番号２１８，配列番号２１９，配列
番号２２０，配列番号２２１，配列番号２２２，配列番号２２３，配列番号２２
４，配列番号２２５，配列番号２２６，配列番号２２７，配列番号２２８，配列
番号２２９，配列番号２３０，配列番号２３１，配列番号２３２，配列番号２３
３，配列番号２３４，配列番号２３５，配列番号２３６，配列番号２３７，配列
番号２３８，配列番号２３９，配列番号２４０，配列番号２４１，および配列番
号２４２に記載される配列からなる群より選択される配列に実質的に類似する配
列は，配列番号１２２，配列番号１２３，配列番号１２４，配列番号１２５，配
列番号１２６，配列番号１２７，配列番号１２８，配列番号１２９，配列番号１
３０，配列番号１３１，配列番号１３２，配列番号１３３，配列番号１３４，配
列番号１３５，配列番号１３６，配列番号１３７，配列番号１３８，配列番号１
３９，配列番号１４０，配列番号１４１，配列番号１４２，配列番号１４３，配
列番号１４４，配列番号１４５，配列番号１４６，配列番号１４７，配列番号１
４８，配列番号１４９，配列番号１５０，配列番号１５１，配列番号１５２，配
列番号１５３，配列番号１５４，配列番号１５５，配列番号１５６，配列番号１
５７，配列番号１５８，配列番号１５９，配列番号１６０，配列番号１６１，配
列番号１６２，配列番号１６３，配列番号１６４，配列番号１６５，配列番号１
６６，配列番号１６７，配列番号１６８，配列番号１６９，配列番号１７０，配
列番号１７１，配列番号１７２，配列番号１７３，配列番号１７４，配列番号１
７５，配列番号１７６，配列番号１７７，配列番号１７８，配列番号１７９，配
列番号１８０，配列番号１８１，配列番号１８２，配列番号１８３，配列番号１
８４，配列番号１８５，配列番号１８６，配列番号１８７，配列番号１８８，配
列番号１８９，配列番号１９０，配列番号１９１，配列番号１９２，配列番号１
９３，配列番号１９４，配列番号１９５，配列番号１９６，配列番号１９７，配
列番号１９８，配列番号１９９，配列番号２００，配列番号２０１，配列番号２
０２，配列番号２０３，配列番号２０４，配列番号２０５，配列番号２０６，配
列番号２０７，配列番号２０８，配列番号２０９，配列番号２１０，配列番号２
１１，配列番号２１２，配列番号２１３，配列番号２１４，配列番号２１５，配
列番号２１６，配列番号２１７，配列番号２１８，配列番号２１９，配列番号２
２０，配列番号２２１，配列番号２２２，配列番号２２３，配列番号２２４，配
列番号２２５，配列番号２２６，配列番号２２７，配列番号２２８，配列番号２
２９，配列番号２３０，配列番号２３１，配列番号２３２，配列番号２３３，配
列番号２３４，配列番号２３５，配列番号２３６，配列番号２３７，配列番号２
３８，配列番号２３９，配列番号２４０，配列番号２４１，および配列番号２４
２の配列に対して少なくとも７５％（好ましくは９０％，より好ましくは少なく
とも９５％，最も好ましくは９９−１００％）の同一性を有するであろうが，た
だし，Ｎ末端ドメイン，触媒ドメイン，Ｃ末端ドメイン，コイルドコイル構造領
域，プロリンリッチ領域，スペーサー領域，挿入物，およびＣ末端テールからな
る群より選択されるドメインの全部ではないが１またはそれ以上を欠失している
であろう； （ｅ）（ｄ）のヌクレオチド配列の相補体である； （ｆ）配列番号１２２，配列番号１２３，配列番号１２４，配列番号１２５，配
列番号１２６，配列番号１２７，配列番号１２８，配列番号１２９，配列番号１
３０，配列番号１３１，配列番号１３２，配列番号１３３，配列番号１３４，配
列番号１３５，配列番号１３６，配列番号１３７，配列番号１３８，配列番号１
３９，配列番号１４０，配列番号１４１，配列番号１４２，配列番号１４３，配
列番号１４４，配列番号１４５，配列番号１４６，配列番号１４７，配列番号１
４８，配列番号１４９，配列番号１５０，配列番号１５１，配列番号１５２，配
列番号１５３，配列番号１５４，配列番号１５５，配列番号１５６，配列番号１
５７，配列番号１５８，配列番号１５９，配列番号１６０，配列番号１６１，配
列番号１６２，配列番号１６３，配列番号１６４，配列番号１６５，配列番号１
６６，配列番号１６７，配列番号１６８，配列番号１６９，配列番号１７０，配
列番号１７１，配列番号１７２，配列番号１７３，配列番号１７４，配列番号１
７５，配列番号１７６，配列番号１７７，配列番号１７８，配列番号１７９，配
列番号１８０，配列番号１８１，配列番号１８２，配列番号１８３，配列番号１
８４，配列番号１８５，配列番号１８６，配列番号１８７，配列番号１８８，配
列番号１８９，配列番号１９０，配列番号１９１，配列番号１９２，配列番号１
９３，配列番号１９４，配列番号１９５，配列番号１９６，配列番号１９７，配
列番号１９８，配列番号１９９，配列番号２００，配列番号２０１，配列番号２
０２，配列番号２０３，配列番号２０４，配列番号２０５，配列番号２０６，配
列番号２０７，配列番号２０８，配列番号２０９，配列番号２１０，配列番号２
１１，配列番号２１２，配列番号２１３，配列番号２１４，配列番号２１５，配
列番号２１６，配列番号２１７，配列番号２１８，配列番号２１９，配列番号２
２０，配列番号２２１，配列番号２２２，配列番号２２３，配列番号２２４，配
列番号２２５，配列番号２２６，配列番号２２７，配列番号２２８，配列番号２
２９，配列番号２３０，配列番号２３１，配列番号２３２，配列番号２３３，配
列番号２３４，配列番号２３５，配列番号２３６，配列番号２３７，配列番号２
３８，配列番号２３９，配列番号２４０，配列番号２４１，および配列番号２４
２に記載される配列からなる群より選択されるアミノ酸配列または対応する全長
アミノ酸配列，またはそれらのフラグメントを有するポリペプチドをコードする
。（本発明のポリペプチドのドメインの境界は，キナーゼドメインに関して表２
に示されている）。配列番号１２２，配列番号１２３，配列番号１２４，配列番
号１２５，配列番号１２６，配列番号１２７，配列番号１２８，配列番号１２９
，配列番号１３０，配列番号１３１，配列番号１３２，配列番号１３３，配列番
号１３４，配列番号１３５，配列番号１３６，配列番号１３７，配列番号１３８
，配列番号１３９，配列番号１４０，配列番号１４１，配列番号１４２，配列番
号１４３，配列番号１４４，配列番号１４５，配列番号１４６，配列番号１４７
，配列番号１４８，配列番号１４９，配列番号１５０，配列番号１５１，配列番
号１５２，配列番号１５３，配列番号１５４，配列番号１５５，配列番号１５６
，配列番号１５７，配列番号１５８，配列番号１５９，配列番号１６０，配列番
号１６１，配列番号１６２，配列番号１６３，配列番号１６４，配列番号１６５
，配列番号１６６，配列番号１６７，配列番号１６８，配列番号１６９，配列番
号１７０，配列番号１７１，配列番号１７２，配列番号１７３，配列番号１７４
，配列番号１７５，配列番号１７６，配列番号１７７，配列番号１７８，配列番
号１７９，配列番号１８０，配列番号１８１，配列番号１８２，配列番号１８３
，配列番号１８４，配列番号１８５，配列番号１８６，配列番号１８７，配列番
号１８８，配列番号１８９，配列番号１９０，配列番号１９１，配列番号１９２
，配列番号１９３，配列番号１９４，配列番号１９５，配列番号１９６，配列番
号１９７，配列番号１９８，配列番号１９９，配列番号２００，配列番号２０１
，配列番号２０２，配列番号２０３，配列番号２０４，配列番号２０５，配列番
号２０６，配列番号２０７，配列番号２０８，配列番号２０９，配列番号２１０
，配列番号２１１，配列番号２１２，配列番号２１３，配列番号２１４，配列番
号２１５，配列番号２１６，配列番号２１７，配列番号２１８，配列番号２１９
，配列番号２２０，配列番号２２１，配列番号２２２，配列番号２２３，配列番
号２２４，配列番号２２５，配列番号２２６，配列番号２２７，配列番号２２８
，配列番号２２９，配列番号２３０，配列番号２３１，配列番号２３２，配列番
号２３３，配列番号２３４，配列番号２３５，配列番号２３６，配列番号２３７
，配列番号２３８，配列番号２３９，配列番号２４０，配列番号２４１，および
配列番号２４２からなる群より選択される配列に実質的に類似する配列は，配列
番号１２２，配列番号１２３，配列番号１２４，配列番号１２５，配列番号１２
６，配列番号１２７，配列番号１２８，配列番号１２９，配列番号１３０，配列
番号１３１，配列番号１３２，配列番号１３３，配列番号１３４，配列番号１３
５，配列番号１３６，配列番号１３７，配列番号１３８，配列番号１３９，配列
番号１４０，配列番号１４１，配列番号１４２，配列番号１４３，配列番号１４
４，配列番号１４５，配列番号１４６，配列番号１４７，配列番号１４８，配列
番号１４９，配列番号１５０，配列番号１５１，配列番号１５２，配列番号１５
３，配列番号１５４，配列番号１５５，配列番号１５６，配列番号１５７，配列
番号１５８，配列番号１５９，配列番号１６０，配列番号１６１，配列番号１６
２，配列番号１６３，配列番号１６４，配列番号１６５，配列番号１６６，配列
番号１６７，配列番号１６８，配列番号１６９，配列番号１７０，配列番号１７
１，配列番号１７２，配列番号１７３，配列番号１７４，配列番号１７５，配列
番号１７６，配列番号１７７，配列番号１７８，配列番号１７９，配列番号１８
０，配列番号１８１，配列番号１８２，配列番号１８３，配列番号１８４，配列
番号１８５，配列番号１８６，配列番号１８７，配列番号１８８，配列番号１８
９，配列番号１９０，配列番号１９１，配列番号１９２，配列番号１９３，配列
番号１９４，配列番号１９５，配列番号１９６，配列番号１９７，配列番号１９
８，配列番号１９９，配列番号２００，配列番号２０１，配列番号２０２，配列
番号２０３，配列番号２０４，配列番号２０５，配列番号２０６，配列番号２０
７，配列番号２０８，配列番号２０９，配列番号２１０，配列番号２１１，配列
番号２１２，配列番号２１３，配列番号２１４，配列番号２１５，配列番号２１
６，配列番号２１７，配列番号２１８，配列番号２１９，配列番号２２０，配列
番号２２１，配列番号２２２，配列番号２２３，配列番号２２４，配列番号２２
５，配列番号２２６，配列番号２２７，配列番号２２８，配列番号２２９，配列
番号２３０，配列番号２３１，配列番号２３２，配列番号２３３，配列番号２３
４，配列番号２３５，配列番号２３６，配列番号２３７，配列番号２３８，配列
番号２３９，配列番号２４０，配列番号２４１，および配列番号２４２に記載さ
れる配列からなる群より選択される配列に対して，少なくとも７５％（好ましく
は９０％，より好ましくは少なくとも９５％，最も好ましくは９９−１００％）
の同一性を有するであろう； （ｂ）（ａ）のヌクレオチド配列の相補体である； （ｃ）高度にストリンジェントな条件下で，（ａ）のヌクレオチド分子にハイブ
リダイズし，かつ天然に生ずるキナーゼポリペプチドをコードする； （ｄ）配列番号１２２，配列番号１２３，配列番号１２４，配列番号１２５，配
列番号１２６，配列番号１２７，配列番号１２８，配列番号１２９，配列番号１
３０，配列番号１３１，配列番号１３２，配列番号１３３，配列番号１３４，配
列番号１３５，配列番号１３６，配列番号１３７，配列番号１３８，配列番号１
３９，配列番号１４０，配列番号１４１，配列番号１４２，配列番号１４３，配
列番号１４４，配列番号１４５，配列番号１４６，配列番号１４７，配列番号１
４８，配列番号１４９，配列番号１５０，配列番号１５１，配列番号１５２，配
列番号１５３，配列番号１５４，配列番号１５５，配列番号１５６，配列番号１
５７，配列番号１５８，配列番号１５９，配列番号１６０，配列番号１６１，配
列番号１６２，配列番号１６３，配列番号１６４，配列番号１６５，配列番号１
６６，配列番号１６７，配列番号１６８，配列番号１６９，配列番号１７０，配
列番号１７１，配列番号１７２，配列番号１７３，配列番号１７４，配列番号１
７５，配列番号１７６，配列番号１７７，配列番号１７８，配列番号１７９，配
列番号１８０，配列番号１８１，配列番号１８２，配列番号１８３，配列番号１
８４，配列番号１８５，配列番号１８６，配列番号１８７，配列番号１８８，配
列番号１８９，配列番号１９０，配列番号１９１，配列番号１９２，配列番号１
９３，配列番号１９４，配列番号１９５，配列番号１９６，配列番号１９７，配
列番号１９８，配列番号１９９，配列番号２００，配列番号２０１，配列番号２
０２，配列番号２０３，配列番号２０４，配列番号２０５，配列番号２０６，配
列番号２０７，配列番号２０８，配列番号２０９，配列番号２１０，配列番号２
１１，配列番号２１２，配列番号２１３，配列番号２１４，配列番号２１５，配
列番号２１６，配列番号２１７，配列番号２１８，配列番号２１９，配列番号２
２０，配列番号２２１，配列番号２２２，配列番号２２３，配列番号２２４，配
列番号２２５，配列番号２２６，配列番号２２７，配列番号２２８，配列番号２
２９，配列番号２３０，配列番号２３１，配列番号２３２，配列番号２３３，配
列番号２３４，配列番号２３５，配列番号２３６，配列番号２３７，配列番号２
３８，配列番号２３９，配列番号２４０，配列番号２４１，および配列番号２４
２に記載される配列からなる群より選択されるアミノ酸配列または対応する全長
アミノ酸配列，またはそれらのフラグメントを有するキナーゼポリペプチドをコ
ードする。配列番号１２２，配列番号１２３，配列番号１２４，配列番号１２５
，配列番号１２６，配列番号１２７，配列番号１２８，配列番号１２９，配列番
号１３０，配列番号１３１，配列番号１３２，配列番号１３３，配列番号１３４
，配列番号１３５，配列番号１３６，配列番号１３７，配列番号１３８，配列番
号１３９，配列番号１４０，配列番号１４１，配列番号１４２，配列番号１４３
，配列番号１４４，配列番号１４５，配列番号１４６，配列番号１４７，配列番
号１４８，配列番号１４９，配列番号１５０，配列番号１５１，配列番号１５２
，配列番号１５３，配列番号１５４，配列番号１５５，配列番号１５６，配列番
号１５７，配列番号１５８，配列番号１５９，配列番号１６０，配列番号１６１
，配列番号１６２，配列番号１６３，配列番号１６４，配列番号１６５，配列番
号１６６，配列番号１６７，配列番号１６８，配列番号１６９，配列番号１７０
，配列番号１７１，配列番号１７２，配列番号１７３，配列番号１７４，配列番
号１７５，配列番号１７６，配列番号１７７，配列番号１７８，配列番号１７９
，配列番号１８０，配列番号１８１，配列番号１８２，配列番号１８３，配列番
号１８４，配列番号１８５，配列番号１８６，配列番号１８７，配列番号１８８
，配列番号１８９，配列番号１９０，配列番号１９１，配列番号１９２，配列番
号１９３，配列番号１９４，配列番号１９５，配列番号１９６，配列番号１９７
，配列番号１９８，配列番号１９９，配列番号２００，配列番号２０１，配列番
号２０２，配列番号２０３，配列番号２０４，配列番号２０５，配列番号２０６
，配列番号２０７，配列番号２０８，配列番号２０９，配列番号２１０，配列番
号２１１，配列番号２１２，配列番号２１３，配列番号２１４，配列番号２１５
，配列番号２１６，配列番号２１７，配列番号２１８，配列番号２１９，配列番
号２２０，配列番号２２１，配列番号２２２，配列番号２２３，配列番号２２４
，配列番号２２５，配列番号２２６，配列番号２２７，配列番号２２８，配列番
号２２９，配列番号２３０，配列番号２３１，配列番号２３２，配列番号２３３
，配列番号２３４，配列番号２３５，配列番号２３６，配列番号２３７，配列番
号２３８，配列番号２３９，配列番号２４０，配列番号２４１，および配列番号
２４２に記載される配列からなる群より選択される配列に実質的に類似する配列
は，配列番号１２２，配列番号１２３，配列番号１２４，配列番号１２５，配列
番号１２６，配列番号１２７，配列番号１２８，配列番号１２９，配列番号１３
０，配列番号１３１，配列番号１３２，配列番号１３３，配列番号１３４，配列
番号１３５，配列番号１３６，配列番号１３７，配列番号１３８，配列番号１３
９，配列番号１４０，配列番号１４１，配列番号１４２，配列番号１４３，配列
番号１４４，配列番号１４５，配列番号１４６，配列番号１４７，配列番号１４
８，配列番号１４９，配列番号１５０，配列番号１５１，配列番号１５２，配列
番号１５３，配列番号１５４，配列番号１５５，配列番号１５６，配列番号１５
７，配列番号１５８，配列番号１５９，配列番号１６０，配列番号１６１，配列
番号１６２，配列番号１６３，配列番号１６４，配列番号１６５，配列番号１６
６，配列番号１６７，配列番号１６８，配列番号１６９，配列番号１７０，配列
番号１７１，配列番号１７２，配列番号１７３，配列番号１７４，配列番号１７
５，配列番号１７６，配列番号１７７，配列番号１７８，配列番号１７９，配列
番号１８０，配列番号１８１，配列番号１８２，配列番号１８３，配列番号１８
４，配列番号１８５，配列番号１８６，配列番号１８７，配列番号１８８，配列
番号１８９，配列番号１９０，配列番号１９１，配列番号１９２，配列番号１９
３，配列番号１９４，配列番号１９５，配列番号１９６，配列番号１９７，配列
番号１９８，配列番号１９９，配列番号２００，配列番号２０１，配列番号２０
２，配列番号２０３，配列番号２０４，配列番号２０５，配列番号２０６，配列
番号２０７，配列番号２０８，配列番号２０９，配列番号２１０，配列番号２１
１，配列番号２１２，配列番号２１３，配列番号２１４，配列番号２１５，配列
番号２１６，配列番号２１７，配列番号２１８，配列番号２１９，配列番号２２
０，配列番号２２１，配列番号２２２，配列番号２２３，配列番号２２４，配列
番号２２５，配列番号２２６，配列番号２２７，配列番号２２８，配列番号２２
９，配列番号２３０，配列番号２３１，配列番号２３２，配列番号２３３，配列
番号２３４，配列番号２３５，配列番号２３６，配列番号２３７，配列番号２３
８，配列番号２３９，配列番号２４０，配列番号２４１，および配列番号２４２
に記載される配列からなる群より選択されるポリペプチドのドメインに対して，
少なくとも７５％（好ましくは９０％，より好ましくは少なくとも９５％，最も
好ましくは９９−１００％）の同一性を有するであろう，ここで，ドメインはＮ
末端ドメイン，触媒ドメイン，Ｃ末端ドメイン，コイルドコイル構造領域，プロ
リンリッチ領域，スペーサー領域，挿入物，およびＣ末端テールからなる群より
選択される； （ｇ）（ｆ）のヌクレオチド配列の相補体である； （ｈ）配列番号１２２，配列番号１２３，配列番号１２４，配列番号１２５，配
列番号１２６，配列番号１２７，配列番号１２８，配列番号１２９，配列番号１
３０，配列番号１３１，配列番号１３２，配列番号１３３，配列番号１３４，配
列番号１３５，配列番号１３６，配列番号１３７，配列番号１３８，配列番号１
３９，配列番号１４０，配列番号１４１，配列番号１４２，配列番号１４３，配
列番号１４４，配列番号１４５，配列番号１４６，配列番号１４７，配列番号１
４８，配列番号１４９，配列番号１５０，配列番号１５１，配列番号１５２，配
列番号１５３，配列番号１５４，配列番号１５５，配列番号１５６，配列番号１
５７，配列番号１５８，配列番号１５９，配列番号１６０，配列番号１６１，配
列番号１６２，配列番号１６３，配列番号１６４，配列番号１６５，配列番号１
６６，配列番号１６７，配列番号１６８，配列番号１６９，配列番号１７０，配
列番号１７１，配列番号１７２，配列番号１７３，配列番号１７４，配列番号１
７５，配列番号１７６，配列番号１７７，配列番号１７８，配列番号１７９，配
列番号１８０，配列番号１８１，配列番号１８２，配列番号１８３，配列番号１
８４，配列番号１８５，配列番号１８６，配列番号１８７，配列番号１８８，配
列番号１８９，配列番号１９０，配列番号１９１，配列番号１９２，配列番号１
９３，配列番号１９４，配列番号１９５，配列番号１９６，配列番号１９７，配
列番号１９８，配列番号１９９，配列番号２００，配列番号２０１，配列番号２
０２，配列番号２０３，配列番号２０４，配列番号２０５，配列番号２０６，配
列番号２０７，配列番号２０８，配列番号２０９，配列番号２１０，配列番号２
１１，配列番号２１２，配列番号２１３，配列番号２１４，配列番号２１５，配
列番号２１６，配列番号２１７，配列番号２１８，配列番号２１９，配列番号２
２０，配列番号２２１，配列番号２２２，配列番号２２３，配列番号２２４，配
列番号２２５，配列番号２２６，配列番号２２７，配列番号２２８，配列番号２
２９，配列番号２３０，配列番号２３１，配列番号２３２，配列番号２３３，配
列番号２３４，配列番号２３５，配列番号２３６，配列番号２３７，配列番号２
３８，配列番号２３９，配列番号２４０，配列番号２４１，および配列番号２４
２に記載される配列からなる群より選択されるアミノ酸配列または対応する全長
アミノ酸配列，またはそれらのフラグメントを有するポリペプチドをコードする
。配列番号１２２，配列番号１２３，配列番号１２４，配列番号１２５，配列番
号１２６，配列番号１２７，配列番号１２８，配列番号１２９，配列番号１３０
，配列番号１３１，配列番号１３２，配列番号１３３，配列番号１３４，配列番
号１３５，配列番号１３６，配列番号１３７，配列番号１３８，配列番号１３９
，配列番号１４０，配列番号１４１，配列番号１４２，配列番号１４３，配列番
号１４４，配列番号１４５，配列番号１４６，配列番号１４７，配列番号１４８
，配列番号１４９，配列番号１５０，配列番号１５１，配列番号１５２，配列番
号１５３，配列番号１５４，配列番号１５５，配列番号１５６，配列番号１５７
，配列番号１５８，配列番号１５９，配列番号１６０，配列番号１６１，配列番
号１６２，配列番号１６３，配列番号１６４，配列番号１６５，配列番号１６６
，配列番号１６７，配列番号１６８，配列番号１６９，配列番号１７０，配列番
号１７１，配列番号１７２，配列番号１７３，配列番号１７４，配列番号１７５
，配列番号１７６，配列番号１７７，配列番号１７８，配列番号１７９，配列番
号１８０，配列番号１８１，配列番号１８２，配列番号１８３，配列番号１８４
，配列番号１８５，配列番号１８６，配列番号１８７，配列番号１８８，配列番
号１８９，配列番号１９０，配列番号１９１，配列番号１９２，配列番号１９３
，配列番号１９４，配列番号１９５，配列番号１９６，配列番号１９７，配列番
号１９８，配列番号１９９，配列番号２００，配列番号２０１，配列番号２０２
，配列番号２０３，配列番号２０４，配列番号２０５，配列番号２０６，配列番
号２０７，配列番号２０８，配列番号２０９，配列番号２１０，配列番号２１１
，配列番号２１２，配列番号２１３，配列番号２１４，配列番号２１５，配列番
号２１６，配列番号２１７，配列番号２１８，配列番号２１９，配列番号２２０
，配列番号２２１，配列番号２２２，配列番号２２３，配列番号２２４，配列番
号２２５，配列番号２２６，配列番号２２７，配列番号２２８，配列番号２２９
，配列番号２３０，配列番号２３１，配列番号２３２，配列番号２３３，配列番
号２３４，配列番号２３５，配列番号２３６，配列番号２３７，配列番号２３８
，配列番号２３９，配列番号２４０，配列番号２４１，および配列番号２４２に
記載される配列からなる群より選択される配列に実質的に類似する配列は，配列
番号１２２，配列番号１２３，配列番号１２４，配列番号１２５，配列番号１２
６，配列番号１２７，配列番号１２８，配列番号１２９，配列番号１３０，配列
番号１３１，配列番号１３２，配列番号１３３，配列番号１３４，配列番号１３
５，配列番号１３６，配列番号１３７，配列番号１３８，配列番号１３９，配列
番号１４０，配列番号１４１，配列番号１４２，配列番号１４３，配列番号１４
４，配列番号１４５，配列番号１４６，配列番号１４７，配列番号１４８，配列
番号１４９，配列番号１５０，配列番号１５１，配列番号１５２，配列番号１５
３，配列番号１５４，配列番号１５５，配列番号１５６，配列番号１５７，配列
番号１５８，配列番号１５９，配列番号１６０，配列番号１６１，配列番号１６
２，配列番号１６３，配列番号１６４，配列番号１６５，配列番号１６６，配列
番号１６７，配列番号１６８，配列番号１６９，配列番号１７０，配列番号１７
１，配列番号１７２，配列番号１７３，配列番号１７４，配列番号１７５，配列
番号１７６，配列番号１７７，配列番号１７８，配列番号１７９，配列番号１８
０，配列番号１８１，配列番号１８２，配列番号１８３，配列番号１８４，配列
番号１８５，配列番号１８６，配列番号１８７，配列番号１８８，配列番号１８
９，配列番号１９０，配列番号１９１，配列番号１９２，配列番号１９３，配列
番号１９４，配列番号１９５，配列番号１９６，配列番号１９７，配列番号１９
８，配列番号１９９，配列番号２００，配列番号２０１，配列番号２０２，配列
番号２０３，配列番号２０４，配列番号２０５，配列番号２０６，配列番号２０
７，配列番号２０８，配列番号２０９，配列番号２１０，配列番号２１１，配列
番号２１２，配列番号２１３，配列番号２１４，配列番号２１５，配列番号２１
６，配列番号２１７，配列番号２１８，配列番号２１９，配列番号２２０，配列
番号２２１，配列番号２２２，配列番号２２３，配列番号２２４，配列番号２２
５，配列番号２２６，配列番号２２７，配列番号２２８，配列番号２２９，配列
番号２３０，配列番号２３１，配列番号２３２，配列番号２３３，配列番号２３
４，配列番号２３５，配列番号２３６，配列番号２３７，配列番号２３８，配列
番号２３９，配列番号２４０，配列番号２４１，および配列番号２４２に記載さ
れる配列からなる群より選択される配列に対して少なくとも７５％（好ましくは
９０％，より好ましくは少なくとも９５％，最も好ましくは９９−１００％）の
同一性を有するであろう； （ｂ）（ａ）のヌクレオチド配列の相補体である； （ｃ）高度にストリンジェントな条件下で（ａ）のヌクレオチド分子にハイブリ
ダイズし，かつ天然に生ずるキナーゼポリペプチドをコードする； （ｄ）配列番号１２２，配列番号１２３，配列番号１２４，配列番号１２５，配
列番号１２６，配列番号１２７，配列番号１２８，配列番号１２９，配列番号１
３０，配列番号１３１，配列番号１３２，配列番号１３３，配列番号１３４，配
列番号１３５，配列番号１３６，配列番号１３７，配列番号１３８，配列番号１
３９，配列番号１４０，配列番号１４１，配列番号１４２，配列番号１４３，配
列番号１４４，配列番号１４５，配列番号１４６，配列番号１４７，配列番号１
４８，配列番号１４９，配列番号１５０，配列番号１５１，配列番号１５２，配
列番号１５３，配列番号１５４，配列番号１５５，配列番号１５６，配列番号１
５７，配列番号１５８，配列番号１５９，配列番号１６０，配列番号１６１，配
列番号１６２，配列番号１６３，配列番号１６４，配列番号１６５，配列番号１
６６，配列番号１６７，配列番号１６８，配列番号１６９，配列番号１７０，配
列番号１７１，配列番号１７２，配列番号１７３，配列番号１７４，配列番号１
７５，配列番号１７６，配列番号１７７，配列番号１７８，配列番号１７９，配
列番号１８０，配列番号１８１，配列番号１８２，配列番号１８３，配列番号１
８４，配列番号１８５，配列番号１８６，配列番号１８７，配列番号１８８，配
列番号１８９，配列番号１９０，配列番号１９１，配列番号１９２，配列番号１
９３，配列番号１９４，配列番号１９５，配列番号１９６，配列番号１９７，配
列番号１９８，配列番号１９９，配列番号２００，配列番号２０１，配列番号２
０２，配列番号２０３，配列番号２０４，配列番号２０５，配列番号２０６，配
列番号２０７，配列番号２０８，配列番号２０９，配列番号２１０，配列番号２
１１，配列番号２１２，配列番号２１３，配列番号２１４，配列番号２１５，配
列番号２１６，配列番号２１７，配列番号２１８，配列番号２１９，配列番号２
２０，配列番号２２１，配列番号２２２，配列番号２２３，配列番号２２４，配
列番号２２５，配列番号２２６，配列番号２２７，配列番号２２８，配列番号２
２９，配列番号２３０，配列番号２３１，配列番号２３２，配列番号２３３，配
列番号２３４，配列番号２３５，配列番号２３６，配列番号２３７，配列番号２
３８，配列番号２３９，配列番号２４０，配列番号２４１，および配列番号２４
２に記載される配列からなる群より選択されるアミノ酸配列または対応する全長
アミノ酸配列，またはそれらのフラグメントを有するキナーゼポリペプチドをコ
ードする。配列番号１２２，配列番号１２３，配列番号１２４，配列番号１２５
，配列番号１２６，配列番号１２７，配列番号１２８，配列番号１２９，配列番
号１３０，配列番号１３１，配列番号１３２，配列番号１３３，配列番号１３４
，配列番号１３５，配列番号１３６，配列番号１３７，配列番号１３８，配列番
号１３９，配列番号１４０，配列番号１４１，配列番号１４２，配列番号１４３
，配列番号１４４，配列番号１４５，配列番号１４６，配列番号１４７，配列番
号１４８，配列番号１４９，配列番号１５０，配列番号１５１，配列番号１５２
，配列番号１５３，配列番号１５４，配列番号１５５，配列番号１５６，配列番
号１５７，配列番号１５８，配列番号１５９，配列番号１６０，配列番号１６１
，配列番号１６２，配列番号１６３，配列番号１６４，配列番号１６５，配列番
号１６６，配列番号１６７，配列番号１６８，配列番号１６９，配列番号１７０
，配列番号１７１，配列番号１７２，配列番号１７３，配列番号１７４，配列番
号１７５，配列番号１７６，配列番号１７７，配列番号１７８，配列番号１７９
，配列番号１８０，配列番号１８１，配列番号１８２，配列番号１８３，配列番
号１８４，配列番号１８５，配列番号１８６，配列番号１８７，配列番号１８８
，配列番号１８９，配列番号１９０，配列番号１９１，配列番号１９２，配列番
号１９３，配列番号１９４，配列番号１９５，配列番号１９６，配列番号１９７
，配列番号１９８，配列番号１９９，配列番号２００，配列番号２０１，配列番
号２０２，配列番号２０３，配列番号２０４，配列番号２０５，配列番号２０６
，配列番号２０７，配列番号２０８，配列番号２０９，配列番号２１０，配列番
号２１１，配列番号２１２，配列番号２１３，配列番号２１４，配列番号２１５
，配列番号２１６，配列番号２１７，配列番号２１８，配列番号２１９，配列番
号２２０，配列番号２２１，配列番号２２２，配列番号２２３，配列番号２２４
，配列番号２２５，配列番号２２６，配列番号２２７，配列番号２２８，配列番
号２２９，配列番号２３０，配列番号２３１，配列番号２３２，配列番号２３３
，配列番号２３４，配列番号２３５，配列番号２３６，配列番号２３７，配列番
号２３８，配列番号２３９，配列番号２４０，配列番号２４１，および配列番号
２４２に記載される配列からなる群より選択される配列に実質的に類似する配列
は，配列番号１２２，配列番号１２３，配列番号１２４，配列番号１２５，配列
番号１２６，配列番号１２７，配列番号１２８，配列番号１２９，配列番号１３
０，配列番号１３１，配列番号１３２，配列番号１３３，配列番号１３４，配列
番号１３５，配列番号１３６，配列番号１３７，配列番号１３８，配列番号１３
９，配列番号１４０，配列番号１４１，配列番号１４２，配列番号１４３，配列
番号１４４，配列番号１４５，配列番号１４６，配列番号１４７，配列番号１４
８，配列番号１４９，配列番号１５０，配列番号１５１，配列番号１５２，配列
番号１５３，配列番号１５４，配列番号１５５，配列番号１５６，配列番号１５
７，配列番号１５８，配列番号１５９，配列番号１６０，配列番号１６１，配列
番号１６２，配列番号１６３，配列番号１６４，配列番号１６５，配列番号１６
６，配列番号１６７，配列番号１６８，配列番号１６９，配列番号１７０，配列
番号１７１，配列番号１７２，配列番号１７３，配列番号１７４，配列番号１７
５，配列番号１７６，配列番号１７７，配列番号１７８，配列番号１７９，配列
番号１８０，配列番号１８１，配列番号１８２，配列番号１８３，配列番号１８
４，配列番号１８５，配列番号１８６，配列番号１８７，配列番号１８８，配列
番号１８９，配列番号１９０，配列番号１９１，配列番号１９２，配列番号１９
３，配列番号１９４，配列番号１９５，配列番号１９６，配列番号１９７，配列
番号１９８，配列番号１９９，配列番号２００，配列番号２０１，配列番号２０
２，配列番号２０３，配列番号２０４，配列番号２０５，配列番号２０６，配列
番号２０７，配列番号２０８，配列番号２０９，配列番号２１０，配列番号２１
１，配列番号２１２，配列番号２１３，配列番号２１４，配列番号２１５，配列
番号２１６，配列番号２１７，配列番号２１８，配列番号２１９，配列番号２２
０，配列番号２２１，配列番号２２２，配列番号２２３，配列番号２２４，配列
番号２２５，配列番号２２６，配列番号２２７，配列番号２２８，配列番号２２
９，配列番号２３０，配列番号２３１，配列番号２３２，配列番号２３３，配列
番号２３４，配列番号２３５，配列番号２３６，配列番号２３７，配列番号２３
８，配列番号２３９，配列番号２４０，配列番号２４１，および配列番号２４２
の配列に対して少なくとも７５％（好ましくは９０％，より好ましくは少なくと
も９５％，最も好ましくは９９−１００％）の同一性を有するであろうが，ただ
し，Ｎ末端ドメイン，触媒ドメイン，Ｃ末端ドメイン，コイルドコイル構造領域
，プロリンリッチ領域，スペーサー領域，挿入物，およびＣ末端テールからなる
群より選択されるドメインの１またはそれ以上を欠失している；または （ｉ）（ｈ）のヌクレオチド配列の相補体である。本発明のポリペプチドのドメ
インの境界は，キナーゼドメインに関して表２に示されている。
【００２４】 "相補体"との用語は，互いに多くの望ましい相互作用を形成しうる２つのヌク
レオチドを表す。例えば，アデニンはチミンと２つの水素結合を形成することが
できるため，チミンに相補的である。同様に，グアニンとシトシンは３つの水素
結合を形成することができるため，相補的である。あるヌクレオチド配列は，第
１の配列のすべてのヌクレオチドが第２の配列のすべてのヌクレオチドと相補的
である場合，他のヌクレオチド配列の相補体である。
【００２５】 "ドメイン"との用語は，特定の機能を含むポリペプチドの領域を表す。例えば
，シグナル伝達蛋白質のＮ末端またはＣ末端ドメインは，例えば，限定されない
が，シグナル伝達分子を細胞の異なる領域に局在させる分子に結合し，特定の細
胞シグナルを伝播するのに直接関与する他のシグナリング分子に結合する，等の
機能を提供することができる。あるドメインは蛋白質の残りと別々に発現させて
それ自身で機能することができるが，他のドメインはその機能を保持するために
は無傷の蛋白質の一部のままでなければならない。後者は蛋白質の機能的領域と
も称され，これもまたドメインと関連する。
【００２６】 "Ｎ末端ドメイン"との用語は，蛋白質キナーゼの開始メチオニンと触媒的ドメ
インとの間に位置する触媒外領域を表す。Ｎ末端ドメインは，蛋白質配列を非重
複蛋白質データベースに対してスミス−ウォーターマンアラインメントを行い，
触媒的ドメインのＮ末端境界を規定することにより同定することができる。Ｎ末
端ドメインは，その長さに応じて，キナーゼ機能において制御的役割を果たすか
または果たさない。Ｎ末端ドメインが制御的役割を果たすことが知られている蛋
白質キナーゼの例はＰＡＫ６５であり，これはＣｄｃ４２およびｒａｃ結合に用
いられるＣＲＩＢモチーフを含む（Ｂｕｒｂｅｌｏ，Ｐ．Ｄ．ｅｔ ａｌ．（１
９９５）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０，２９０７１−２９０７４）。本発明
の蛋白質キナーゼのＮ末端ドメインは，蛋白質キナーゼのキナーゼドメインのア
ミノ末端側の部分であり，このキナーゼドメインは本明細書の表２において同定
されている。さらに，場合によっては，全配列が入手可能でなかったため，本発
明の蛋白質キナーゼのＮ末端ドメインの一部は同定されていない。しかし，本明
細書に記載される方法を用いて，本発明のキナーゼの全長配列を決定することが
でき，本明細書に記載される方法を用いてＮ末端ドメインを同定することができ
る。
【００２７】 "触媒ドメイン"または"キナーゼドメイン"との用語は，典型的に２５−３００
アミノ酸の長さであり，高エネルギーリン酸ドナー分子，例えばＡＴＰまたはＧ
ＴＰからそれ自身へ（自己リン酸化）または他の蛋白質へ（外因性リン酸化）の
リン酸転移反応を担う，蛋白質キナーゼの領域を表す。蛋白質キナーゼの触媒ド
メインは，適切なポリペプチドの折り畳みおよび触媒作用を担う高度に保存され
たアミノ酸残基を含む１２個のサブドメインから構成されている。触媒ドメイン
は，蛋白質配列を非重複蛋白質データベースに対してスミス−ウォーターマンア
ラインメントを行うことにより同定することができる。本発明の蛋白質キナーゼ
の触媒／キナーゼドメインは本明細書の表２において同定されている。さらに，
場合によっては，全配列が入手可能でなかったために本発明の蛋白質キナーゼの
触媒／キナーゼドメインの完全な配列が提供されていないかもしれない。しかし
，本明細書に記載される方法を用いて本発明のキナーゼの全長配列を決定するこ
とができ，本明細書に記載される方法を用いて触媒／キナーゼドメインを同定す
ることができる。
【００２８】 本明細書において用いられる場合，"触媒活性"との用語は，キナーゼ触媒ドメ
インが基質をリン酸化する速度を規定する。触媒活性は，例えば，リン酸化生成
物に変換される基質の量を時間の関数として決定することにより測定することが
できる。触媒活性は，時間を一定にして定められた時間の後にリン酸化された基
質の濃度を決定することにより，本発明の方法により測定することができる。基
質のリン酸化は，蛋白質キナーゼの活性部位において生ずる。活性部位は，通常
は，基質が蛋白質キナーゼに結合し，リン酸化される空洞である。
【００２９】 本明細書において用いられる場合，"基質"との用語は，本発明のキナーゼによ
りリン酸化される分子を表す。キナーゼは，セリン／トレオニンまたはチロシン
アミノ酸で基質をリン酸化する。分子は別の蛋白質またはポリペプチドであって
もよい。
【００３０】 "Ｃ末端ドメイン"との用語は，蛋白質キナーゼの触媒ドメインとカルボキシ末
端アミノ酸残基との間に位置する領域を表す。Ｃ末端ドメインは，非重複蛋白質
データベースに対して蛋白質配列のスミス−ウォーターマンアラインメントを用
いて，触媒ドメインまたは任意の機能的なＣ末端の追加触媒ドメインのＣ末端境
界を規定することにより同定することができる。その長さおよびアミノ酸組成に
依存して，Ｃ末端ドメインは，キナーゼ機能において制御的機能を果たすかもし
れないし果たさないかもしれない。そのＣ末端ドメインが制御的役割を果たすか
もしれない蛋白質キナーゼの例はＰＡＫ３であり，これはそのＣ末端近くにヘテ
ロ三量体Ｇbサブユニット結合部位を含む（Ｌｅｅｕｗ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．（１
９９８）Ｎａｔｕｒｅ，３９１，１９１−１９５）。本発明の蛋白質キナーゼの
Ｃ末端ドメインは，蛋白質キナーゼのキナーゼドメインのカルボキシ末端側の部
分であり，このキナーゼドメインは本明細書の表２において同定されている。場
合によっては，全配列が入手可能でなかったため，本発明の蛋白質キナーゼのＣ
末端ドメインは提供されていない。しかし，本明細書に記載される方法を用いて
本発明のキナーゼの全長配列を決定することができ，本明細書に記載される方法
を用いてＣ末端ドメインを同定することができる。
【００３１】 "シグナル伝達経路"との用語は，細胞外シグナルを細胞膜を通して伝播し，細
胞内シグナルとなる分子を表す。このシグナルは，次に細胞性応答を刺激するこ
とができる。シグナル伝達プロセスに関与するポリペプチド分子は，典型的には
レセプターおよび非レセプター蛋白質チロシンキナーゼ，レセプターおよび非レ
セプター蛋白質ホスファターゼ，ＳＲＣホモロジー２および３ドメイン，ホスホ
チロシン結合蛋白質（ＳＲＣホモロジー２（ＳＨ２）およびホスホチロシン結合
（ＰＴＢおよびＰＨ）ドメイン含有蛋白質），プロリンリッチ結合蛋白質（ＳＨ
３ドメイン含有蛋白質），ヌクレオチド交換因子および転写因子である。
【００３２】 本明細書において用いる場合，"コイルドコイル構造領域"との用語は，コンピ
ュータアルゴリズム，例えばＣＯＩＬＳ（Ｌｕｐａｓ，Ａ．（１９９６）Ｍｅｔ
ｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ ２６６：５１３−５２５）により推定してコイルド
コイル構造をとる可能性が高いポリペプチド配列を表す。コイルドコイルは，平
行な２または３個の両親媒性α−ヘリックスから形成される。コイルドコイルは
，他のポリペプチドのコイルドコイルドメインと結合してホモ二量体またはヘテ
ロ二量体を生ずることができる（Ｌｕｐａｓ，Ａ．（１９９１）Ｓｃｉｅｎｃｅ
２５２：１１６２−１１６４）。コイルドコイル依存性オリゴマー化は，蛋白
質機能，例えばセリン／トレオニンキナーゼの触媒活性に必要であることが示さ
れている（Ｒｏｅ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２
７２：５８３８−５８４５）。本発明の蛋白質中のコイルドコイル領域は，これ
らの方法を用いて同定することができる。コイルドコイル領域は，本発明のポリ
ペプチドのＮ末端，キナーゼ，またはＣ末端ドメインのサブドメインとして存在
するかもしれない。
【００３３】 本明細書において用いる場合，"プロリンリッチ領域"との用語は，蛋白質キナ
ーゼの，所定のアミノ酸長さにわたるプロリン含量が蛋白質において見いだされ
るこのアミノ酸の平均含量より高い（すなわち，＞１０％）領域を表す。プロリ
ンリッチ領域は，アミノ酸配列を目で調べることにより容易に識別され，標準的
なコンピュータ配列分析プログラム，例えばＤＮＡＳｔａｒプログラムＥｄｉｔ
Ｓｅｑにより定量することができる。プロリンリッチ領域は，制御蛋白質と蛋白
質との相互作用に関与することが示されている。これらの相互作用の中で，本発
明に最も関連性が深いものは，ある種の蛋白質キナーゼ（例えばヒトＰＡＫ１）
およびアダプター分子ＮｃｋのＳＨ３ドメインに見いだされる"ＰｘｘＰ"プロリ
ンリッチモチーフを含む（Ｇａｌｉｓｔｅｏ，Ｍ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．（１９９６
）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：２０９９７−２１０００）。"ＰｘｘＰ"プ
ロリンリッチモチーフが関与する他の制御相互作用にはＷＷドメインがある（Ｓ
ｕｄｏｌ，Ｍ．（１９９６）Ｐｒｏｇ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏ．６５
：１１３−１３２）。本発明の蛋白質中のプロリンリッチ領域は，これらの方法
を用いて同定することができる。プロリンリッチ領域は，本発明のポリペプチド
のＮ末端，キナーゼ，またはＣ末端ドメインのサブドメインとして存在するかも
しれない。
【００３４】 本明細書において用いる場合，"スペーサー領域"との用語は，予測される機能
的ドメインの間に位置する蛋白質の領域を表す。スペーサー領域は，データベー
ス中の任意のアミノ酸配列に対する検出可能なホモロジーを有しない。これは，
非重複蛋白質データベースに対して蛋白質配列のスミスウォーターマンアライン
メントを用いて，これを挟む機能的ドメインのＣおよびＮ末端境界を規定するこ
とにより同定することができる。スペーサー領域は，蛋白質キナーゼ機能におい
て基本的な機能を果たすかもしれず果たさないかもしれない。スペーサー領域の
キナーゼ機能における制御的役割の先例は，ｓｒｃキナーゼスペーサーのドメイ
ン間相互作用における役割により提供される（Ｘｕ，Ｗ．ｅｔ ａｌ（１９９７
）Ｎａｔｕｒｅ ３８５：５９５−６０２）。本発明の蛋白質中のスペーサー領
域は，これらの方法を用いて同定することができる。スペーサー領域は，本発明
のポリペプチドのＮ末端，キナーゼ，またはＣ末端ドメインのサブドメインとし
て存在するかもしれない。
【００３５】 本明細書において用いる場合，"挿入物"との用語は，密接なホモロジーのない
蛋白質キナーゼの一部を表す。挿入物は，エクソンの選択的スプライシングの産
物であるかもしれないしそうではないかもしれない。挿入物は，蛋白質配列の非
重複蛋白質データベースに対するスミス−ウォーターマン配列アラインメントを
用いて，またはＤＮＡＳｔａｒプログラムＭｅｇａｌｉｇｎを用いる相同な配列
の多重配列アラインメントにより，同定することができる。挿入物は，蛋白質−
蛋白質相互作用のための新規な伝達手段を提示することにより，またはそのよう
な相互作用を妨害することにより，機能的役割を果たすかもしれない。本発明の
蛋白質の挿入領域は，これらの方法を用いて同定することができる。挿入領域は
，本発明のポリペプチドのＮ末端，キナーゼ，またはＣ末端ドメインのサブドメ
インとして存在するかもしれない。
【００３６】 本明細書において用いる場合，"Ｃ末端テール"との用語は，ホモロジーにより
，その最も近いホモログのＣ末端アミノ酸を越える伸長または突出している蛋白
質キナーゼのＣ末端ドメインを表す。Ｃ末端テールは，蛋白質配列を非重複蛋白
質データベースに対してスミス−ウォーターマン配列アラインメントを用いるこ
とにより，またはＤＮＡＳｔａｒプログラムＭｅｇａｌｉｇｎを用いる相同な配
列の多重配列アラインメントにより，同定することができる。Ｃ末端テールは，
その長さに依存して，キナーゼ機能において制御的役割を果たすかもしれないし
果たさないかもしれない。本発明の蛋白質のＣ末端テール領域は，これらの方法
を用いて同定することができる。Ｃ末端テール領域は，本発明のポリペプチドの
Ｎ末端，キナーゼ，またはＣ末端ドメインのサブドメインとして存在するかもし
れない。
【００３７】 所望の特異性および選択性に応じて，種々の低いまたは高いストリンジェンシ
ーのハイブリダイゼーション条件を用いることができる。これらの条件は，当業
者にはよく知られている。ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下で
は，高度に相補的な核酸配列のみがハイブリダイズする。好ましくは，そのよう
な条件は，２０個の連続するヌクレオチド中に１または２個のミスマッチを有す
る核酸のハイブリダイゼーションを防止し，より好ましくは，そのような条件は
，５０個の連続するヌクレオチド中に１または２個のミスマッチを有する核酸の
ハイブリダイゼーションを防止し，最も好ましくは，そのような条件は，１００
個の連続するヌクレオチド中に１または２個のミスマッチを有する核酸のハイブ
リダイゼーションを防止する。場合によっては，この条件は，全長配列中に５個
のミスマッチを有する核酸のハイブリダイゼーションを防止する。
【００３８】 ストリンジェントなハイブリダイゼーションアッセイ条件とは，少なくとも以
下の程度にストリンジェントなハイブリダイゼーションアッセイ条件を意味する
：５０％ホルムアミド，５ＸＳＳＣ，５０ｍＭ ＮａＨ2ＰＯ4，ｐＨ６．８，０
．５％ＳＤＳ，０．１ｍｇ／ｍＬ超音波処理サケ精子ＤＮＡ，および５Ｘデンハ
ルト溶液中で４２℃で一夜のハイブリダイゼーション；２ＸＳＳＣ，０．１％Ｓ
ＤＳで４５℃での洗浄；および０．２ＸＳＳＣ，０．１％ＳＤＳで４５℃での洗
浄。いくつかの最もストリンジェントなハイブリダイゼーションアッセイ条件に
おいては，２回目の洗浄は，０．１ＸＳＳＣで７０℃までの温度で行うことがで
きる（Ｂｅｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ（１９８７）Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｍｏｌｅｃｕ
ｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍ．ｖｏ
ｌ．１５２（図面および表を含めその全体を本明細書の一部としてここに引用す
る）。しかし，他の用途は，これらの条件の組の間に入る条件の使用を必要とす
るかもしれない。所望のハイブリダイゼーションを達成するのに必要な条件を決
定する方法は当業者にはよく知られており，いくつかの因子，例えば，限定され
ないが，ハイブリダイズすべき配列および試験すべき試料に基づく。
【００３９】 別の好ましい態様においては，本発明は，キナーゼポリペプチドをコードする
単離された，濃縮されたまたは精製された核酸分子を特徴とし，これはさらに，
宿主細胞において転写を開始するのに有効なベクターまたはプロモーターを含む
。本発明はまた，組換え核酸，好ましくは細胞または生物中の組換え核酸を特徴
とする。組換え核酸は，配列番号１，配列番号２，配列番号３，配列番号４，配
列番号５，配列番号６，配列番号７，配列番号８，配列番号９，配列番号１０，
配列番号１１，配列番号１２，配列番号１３，配列番号１４，配列番号１５，配
列番号１６，配列番号１７，配列番号１８，配列番号１９，配列番号２０，配列
番号２１，配列番号２２，配列番号２３，配列番号２４，配列番号２５，配列番
号２６，配列番号２７，配列番号２８，配列番号２９，配列番号３０，配列番号
３１，配列番号３２，配列番号３３，配列番号３４，配列番号３５，配列番号３
６，配列番号３７，配列番号３８，配列番号３９，配列番号４０，配列番号４１
，配列番号４２，配列番号４３，配列番号４４，配列番号４５，配列番号４６，
配列番号４７，配列番号４８，配列番号４９，配列番号５０，配列番号５１，配
列番号５２，配列番号５３，配列番号５４，配列番号５５，配列番号５６，配列
番号５７，配列番号５８，配列番号５９，配列番号６０，配列番号６１，配列番
号６２，配列番号６３，配列番号６４，配列番号６５，配列番号６６，配列番号
６７，配列番号６８，配列番号６９，配列番号７０，配列番号７１，配列番号７
２，配列番号７３，配列番号７４，配列番号７５，配列番号７６，配列番号７７
，配列番号７８，配列番号７９，配列番号８０，配列番号８１，配列番号８２，
配列番号８３，配列番号８４，配列番号８５，配列番号８６，配列番号８７，配
列番号８８，配列番号８９，配列番号９０，配列番号９１，配列番号９２，配列
番号９３，配列番号９４，配列番号９５，配列番号９６，配列番号９７，配列番
号９８，配列番号９９，配列番号１００，配列番号１０１，配列番号１０２，配
列番号１０３，配列番号１０４，配列番号１０５，配列番号１０６，配列番号１
０７，配列番号１０８，配列番号１０９，配列番号１１０，配列番号１１１，配
列番号１１２，配列番号１１３，配列番号１１４，配列番号１１５，配列番号１
１６，配列番号１１７，配列番号１１８，配列番号１１９，配列番号１２０，お
よび配列番号１２１に記載される配列からなる群より選択される配列またはそれ
らの機能的誘導体，および宿主細胞において転写を開始するのに有効なベクター
またはプロモーターを含むことができる。あるいは，組換え核酸は，細胞におい
て機能的な転写開始領域，キナーゼポリペプチドをコードするＲＮＡ配列に相補
的な配列，および細胞において機能的な転写終止領域を含む。特定のベクターお
よび宿主細胞の組み合わせは本明細書において議論される。組換え核酸はまた，
例えば，蛋白質キナーゼまたはドメインをコードする全長配列を含んでいてもよ
い。
【００４０】 "ベクター"との用語は，細胞にトランスフェクトすることができ，細胞ゲノム
中でまたはそれとは独立に複製しうる一本鎖または二本鎖の環状核酸分子を表す
。環状二本鎖核酸分子は，制限酵素で処理することにより切断し，したがって直
鎖状にすることができる。核酸ベクターの分類，制限酵素，および制限酵素によ
り切断されるヌクレオチド配列の知識は，当業者には容易に入手可能である。キ
ナーゼをコードする核酸分子は，ベクターを制限酵素で切断し，２つの断片を一
緒にライゲーションすることにより，ベクター中に挿入することができる。
【００４１】 "トランスフェクトする"との用語は，核酸ベクターまたは他の核酸分子を細胞
性生物中に挿入する多数の方法を規定する。これらの方法には，種々の手法が含
まれ，例えば，細胞を高濃度の塩，電界，界面活性剤，またはＤＭＳＯで処理す
ることにより，細胞の外膜または壁を目的の核酸分子に対して透過性にすること
，または種々のウイルス伝達戦略を用いることが含まれる。
【００４２】 本明細書において用いる場合，"プロモーター"との用語は，遺伝子配列の発現
に必要な核酸配列を表す。プロモーター領域は生物によって様々であるが，種々
の生物について当業者によく知られている。例えば，原核生物においては，プロ
モーター領域は，プロモーター（ＲＮＡ転写の開始を指示する）ならびに，ＲＮ
Ａに転写されたときに合成の開始を合図するＤＮＡ配列の両方を含む。そのよう
な領域は，通常は転写および翻訳の開始に関与する５’非コーディング配列，例
えばＴＡＴＡボックス，キャッピング配列，ＣＡＡＴ配列等を含む。
【００４３】 好ましい態様においては，単離された核酸は，配列番号１，配列番号２，配列
番号３，配列番号４，配列番号５，配列番号６，配列番号７，配列番号８，配列
番号９，配列番号１０，配列番号１１，配列番号１２，配列番号１３，配列番号
１４，配列番号１５，配列番号１６，配列番号１７，配列番号１８，配列番号１
９，配列番号２０，配列番号２１，配列番号２２，配列番号２３，配列番号２４
，配列番号２５，配列番号２６，配列番号２７，配列番号２８，配列番号２９，
配列番号３０，配列番号３１，配列番号３２，配列番号３３，配列番号３４，配
列番号３５，配列番号３６，配列番号３７，配列番号３８，配列番号３９，配列
番号４０，配列番号４１，配列番号４２，配列番号４３，配列番号４４，配列番
号４５，配列番号４６，配列番号４７，配列番号４８，配列番号４９，配列番号
５０，配列番号５１，配列番号５２，配列番号５３，配列番号５４，配列番号５
５，配列番号５６，配列番号５７，配列番号５８，配列番号５９，配列番号６０
，配列番号６１，配列番号６２，配列番号６３，配列番号６４，配列番号６５，
配列番号６６，配列番号６７，配列番号６８，配列番号６９，配列番号７０，配
列番号７１，配列番号７２，配列番号７３，配列番号７４，配列番号７５，配列
番号７６，配列番号７７，配列番号７８，配列番号７９，配列番号８０，配列番
号８１，配列番号８２，配列番号８３，配列番号８４，配列番号８５，配列番号
８６，配列番号８７，配列番号８８，配列番号８９，配列番号９０，配列番号９
１，配列番号９２，配列番号９３，配列番号９４，配列番号９５，配列番号９６
，配列番号９７，配列番号９８，配列番号９９，配列番号１００，配列番号１０
１，配列番号１０２，配列番号１０３，配列番号１０４，配列番号１０５，配列
番号１０６，配列番号１０７，配列番号１０８，配列番号１０９，配列番号１１
０，配列番号１１１，配列番号１１２，配列番号１１３，配列番号１１４，配列
番号１１５，配列番号１１６，配列番号１１７，配列番号１１８，配列番号１１
９，配列番号１２０，および配列番号１２１に記載される核酸配列または対応す
る全長配列を含むか，本質的にそれからなるか，またはそれからなり，かつ，配
列番号１２２，配列番号１２３，配列番号１２４，配列番号１２５，配列番号１
２６，配列番号１２７，配列番号１２８，配列番号１２９，配列番号１３０，配
列番号１３１，配列番号１３２，配列番号１３３，配列番号１３４，配列番号１
３５，配列番号１３６，配列番号１３７，配列番号１３８，配列番号１３９，配
列番号１４０，配列番号１４１，配列番号１４２，配列番号１４３，配列番号１
４４，配列番号１４５，配列番号１４６，配列番号１４７，配列番号１４８，配
列番号１４９，配列番号１５０，配列番号１５１，配列番号１５２，配列番号１
５３，配列番号１５４，配列番号１５５，配列番号１５６，配列番号１５７，配
列番号１５８，配列番号１５９，配列番号１６０，配列番号１６１，配列番号１
６２，配列番号１６３，配列番号１６４，配列番号１６５，配列番号１６６，配
列番号１６７，配列番号１６８，配列番号１６９，配列番号１７０，配列番号１
７１，配列番号１７２，配列番号１７３，配列番号１７４，配列番号１７５，配
列番号１７６，配列番号１７７，配列番号１７８，配列番号１７９，配列番号１
８０，配列番号１８１，配列番号１８２，配列番号１８３，配列番号１８４，配
列番号１８５，配列番号１８６，配列番号１８７，配列番号１８８，配列番号１
８９，配列番号１９０，配列番号１９１，配列番号１９２，配列番号１９３，配
列番号１９４，配列番号１９５，配列番号１９６，配列番号１９７，配列番号１
９８，配列番号１９９，配列番号２００，配列番号２０１，配列番号２０２，配
列番号２０３，配列番号２０４，配列番号２０５，配列番号２０６，配列番号２
０７，配列番号２０８，配列番号２０９，配列番号２１０，配列番号２１１，配
列番号２１２，配列番号２１３，配列番号２１４，配列番号２１５，配列番号２
１６，配列番号２１７，配列番号２１８，配列番号２１９，配列番号２２０，配
列番号２２１，配列番号２２２，配列番号２２３，配列番号２２４，配列番号２
２５，配列番号２２６，配列番号２２７，配列番号２２８，配列番号２２９，配
列番号２３０，配列番号２３１，配列番号２３２，配列番号２３３，配列番号２
３４，配列番号２３５，配列番号２３６，配列番号２３７，配列番号２３８，配
列番号２３９，配列番号２４０，配列番号２４１，および配列番号２４２に記載
される配列からなる群より選択されるアミノ酸配列または対応する全長アミノ酸
配列，それらの機能的誘導体，または配列番号１２２，配列番号１２３，配列番
号１２４，配列番号１２５，配列番号１２６，配列番号１２７，配列番号１２８
，配列番号１２９，配列番号１３０，配列番号１３１，配列番号１３２，配列番
号１３３，配列番号１３４，配列番号１３５，配列番号１３６，配列番号１３７
，配列番号１３８，配列番号１３９，配列番号１４０，配列番号１４１，配列番
号１４２，配列番号１４３，配列番号１４４，配列番号１４５，配列番号１４６
，配列番号１４７，配列番号１４８，配列番号１４９，配列番号１５０，配列番
号１５１，配列番号１５２，配列番号１５３，配列番号１５４，配列番号１５５
，配列番号１５６，配列番号１５７，配列番号１５８，配列番号１５９，配列番
号１６０，配列番号１６１，配列番号１６２，配列番号１６３，配列番号１６４
，配列番号１６５，配列番号１６６，配列番号１６７，配列番号１６８，配列番
号１６９，配列番号１７０，配列番号１７１，配列番号１７２，配列番号１７３
，配列番号１７４，配列番号１７５，配列番号１７６，配列番号１７７，配列番
号１７８，配列番号１７９，配列番号１８０，配列番号１８１，配列番号１８２
，配列番号１８３，配列番号１８４，配列番号１８５，配列番号１８６，配列番
号１８７，配列番号１８８，配列番号１８９，配列番号１９０，配列番号１９１
，配列番号１９２，配列番号１９３，配列番号１９４，配列番号１９５，配列番
号１９６，配列番号１９７，配列番号１９８，配列番号１９９，配列番号２００
，配列番号２０１，配列番号２０２，配列番号２０３，配列番号２０４，配列番
号２０５，配列番号２０６，配列番号２０７，配列番号２０８，配列番号２０９
，配列番号２１０，配列番号２１１，配列番号２１２，配列番号２１３，配列番
号２１４，配列番号２１５，配列番号２１６，配列番号２１７，配列番号２１８
，配列番号２１９，配列番号２２０，配列番号２２１，配列番号２２２，配列番
号２２３，配列番号２２４，配列番号２２５，配列番号２２６，配列番号２２７
，配列番号２２８，配列番号２２９，配列番号２３０，配列番号２３１，配列番
号２３２，配列番号２３３，配列番号２３４，配列番号２３５，配列番号２３６
，配列番号２３７，配列番号２３８，配列番号２３９，配列番号２４０，配列番
号２４１，および配列番号２４２に記載される配列または対応する全長配列また
はそれらの誘導体からなる群より選択される配列の少なくとも１００，２００，
３００または５００個の連続するアミノ酸をコードする。核酸は，ｃＤＮＡクロ
ーニングまたはサブトラクティブハイブリダイゼーションにより天然の起源から
単離することができる。天然の起源は哺乳動物であることができ，好ましくはヒ
ト，血液，精液，または組織であり，核酸はトリエステル法によりまたは自動化
ＤＮＡ合成機を用いて合成してもよい。
【００４４】 "哺乳動物"とは，好ましくはマウス，ラット，ウサギ，モルモット，ヒツジ，
およびヤギ等の生物を表し，より好ましくはネコ，イヌ，有尾サル，および無尾
サルを表し，最も好ましくはヒトを表す。
【００４５】 さらに別の好ましい態様においては，核酸は，例えば，追加のポリペプチドの
同定およびクローニングを容易にするためのハイブリダイゼーションプローブを
設計するのに，追加のポリペプチドのクローニングを容易にするためのＰＣＲプ
ローブを設計するのに，ポリペプチド領域に対する抗体を得るために，およびア
ンチセンスオリゴヌクレオチドを設計するのに有用な，保存されたまたは独特の
領域である。
【００４６】 "保存された核酸領域"とは，キナーゼポリペプチドをコードする２つまたはそ
れ以上の核酸上に存在する領域を意味し，特定の核酸配列がこの領域に低いスト
リンジェンシー条件下でハイブリダイズすることができる。キナーゼポリペプチ
ドをコードする核酸のスクリーニングに適した低ストリンジェンシー条件の例は
，Ｂｅｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９８７）Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｍｏｌｅｃｕｌ
ａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍ．ｖｏｌ
．１５２（図面および表を含めその全体を本明細書の一部としてここに引用する
）に提供される。好ましくは，保存領域は，２０ヌクレオチド中５個以下で異な
り，より好ましくは２０ヌクレオチド中２個，最も好ましくは２０ヌクレオチド
中１個が異なる。
【００４７】 "独特の核酸領域"とは，キナーゼポリペプチドをコードする核酸中に存在し，
天然に生ずる任意の他のポリペプチドをコードする配列中には存在しない配列を
意味する。そのような領域は，好ましくは，配列番号１２２，配列番号１２３，
配列番号１２４，配列番号１２５，配列番号１２６，配列番号１２７，配列番号
１２８，配列番号１２９，配列番号１３０，配列番号１３１，配列番号１３２，
配列番号１３３，配列番号１３４，配列番号１３５，配列番号１３６，配列番号
１３７，配列番号１３８，配列番号１３９，配列番号１４０，配列番号１４１，
配列番号１４２，配列番号１４３，配列番号１４４，配列番号１４５，配列番号
１４６，配列番号１４７，配列番号１４８，配列番号１４９，配列番号１５０，
配列番号１５１，配列番号１５２，配列番号１５３，配列番号１５４，配列番号
１５５，配列番号１５６，配列番号１５７，配列番号１５８，配列番号１５９，
配列番号１６０，配列番号１６１，配列番号１６２，配列番号１６３，配列番号
１６４，配列番号１６５，配列番号１６６，配列番号１６７，配列番号１６８，
配列番号１６９，配列番号１７０，配列番号１７１，配列番号１７２，配列番号
１７３，配列番号１７４，配列番号１７５，配列番号１７６，配列番号１７７，
配列番号１７８，配列番号１７９，配列番号１８０，配列番号１８１，配列番号
１８２，配列番号１８３，配列番号１８４，配列番号１８５，配列番号１８６，
配列番号１８７，配列番号１８８，配列番号１８９，配列番号１９０，配列番号
１９１，配列番号１９２，配列番号１９３，配列番号１９４，配列番号１９５，
配列番号１９６，配列番号１９７，配列番号１９８，配列番号１９９，配列番号
２００，配列番号２０１，配列番号２０２，配列番号２０３，配列番号２０４，
配列番号２０５，配列番号２０６，配列番号２０７，配列番号２０８，配列番号
２０９，配列番号２１０，配列番号２１１，配列番号２１２，配列番号２１３，
配列番号２１４，配列番号２１５，配列番号２１６，配列番号２１７，配列番号
２１８，配列番号２１９，配列番号２２０，配列番号２２１，配列番号２２２，
配列番号２２３，配列番号２２４，配列番号２２５，配列番号２２６，配列番号
２２７，配列番号２２８，配列番号２２９，配列番号２３０，配列番号２３１，
配列番号２３２，配列番号２３３，配列番号２３４，配列番号２３５，配列番号
２３６，配列番号２３７，配列番号２３８，配列番号２３９，配列番号２４０，
配列番号２４１，および配列番号２４２に記載される配列からなる群より選択さ
れるアミノ酸の１０（好ましくは２５，より好ましくは５０，最も好ましくは７
５）個またはそれ以上の連続するアミノ酸またはその機能的誘導体をコードする
。特に，独特の核酸領域は，好ましくは哺乳動物起源，好ましくはヒト起源のも
のである。
【００４８】 本発明の第２の観点は，試料中でキナーゼポリペプチドをコードする核酸を検
出するための核酸プローブを特徴とし，前記ポリペプチドは，配列番号１２２，
配列番号１２３，配列番号１２４，配列番号１２５，配列番号１２６，配列番号
１２７，配列番号１２８，配列番号１２９，配列番号１３０，配列番号１３１，
配列番号１３２，配列番号１３３，配列番号１３４，配列番号１３５，配列番号
１３６，配列番号１３７，配列番号１３８，配列番号１３９，配列番号１４０，
配列番号１４１，配列番号１４２，配列番号１４３，配列番号１４４，配列番号
１４５，配列番号１４６，配列番号１４７，配列番号１４８，配列番号１４９，
配列番号１５０，配列番号１５１，配列番号１５２，配列番号１５３，配列番号
１５４，配列番号１５５，配列番号１５６，配列番号１５７，配列番号１５８，
配列番号１５９，配列番号１６０，配列番号１６１，配列番号１６２，配列番号
１６３，配列番号１６４，配列番号１６５，配列番号１６６，配列番号１６７，
配列番号１６８，配列番号１６９，配列番号１７０，配列番号１７１，配列番号
１７２，配列番号１７３，配列番号１７４，配列番号１７５，配列番号１７６，
配列番号１７７，配列番号１７８，配列番号１７９，配列番号１８０，配列番号
１８１，配列番号１８２，配列番号１８３，配列番号１８４，配列番号１８５，
配列番号１８６，配列番号１８７，配列番号１８８，配列番号１８９，配列番号
１９０，配列番号１９１，配列番号１９２，配列番号１９３，配列番号１９４，
配列番号１９５，配列番号１９６，配列番号１９７，配列番号１９８，配列番号
１９９，配列番号２００，配列番号２０１，配列番号２０２，配列番号２０３，
配列番号２０４，配列番号２０５，配列番号２０６，配列番号２０７，配列番号
２０８，配列番号２０９，配列番号２１０，配列番号２１１，配列番号２１２，
配列番号２１３，配列番号２１４，配列番号２１５，配列番号２１６，配列番号
２１７，配列番号２１８，配列番号２１９，配列番号２２０，配列番号２２１，
配列番号２２２，配列番号２２３，配列番号２２４，配列番号２２５，配列番号
２２６，配列番号２２７，配列番号２２８，配列番号２２９，配列番号２３０，
配列番号２３１，配列番号２３２，配列番号２３３，配列番号２３４，配列番号
２３５，配列番号２３６，配列番号２３７，配列番号２３８，配列番号２３９，
配列番号２４０，配列番号２４１，および配列番号２４２からなる群より選択さ
れる。好ましくは，核酸プローブは，配列番号１２２，配列番号１２３，配列番
号１２４，配列番号１２５，配列番号１２６，配列番号１２７，配列番号１２８
，配列番号１２９，配列番号１３０，配列番号１３１，配列番号１３２，配列番
号１３３，配列番号１３４，配列番号１３５，配列番号１３６，配列番号１３７
，配列番号１３８，配列番号１３９，配列番号１４０，配列番号１４１，配列番
号１４２，配列番号１４３，配列番号１４４，配列番号１４５，配列番号１４６
，配列番号１４７，配列番号１４８，配列番号１４９，配列番号１５０，配列番
号１５１，配列番号１５２，配列番号１５３，配列番号１５４，配列番号１５５
，配列番号１５６，配列番号１５７，配列番号１５８，配列番号１５９，配列番
号１６０，配列番号１６１，配列番号１６２，配列番号１６３，配列番号１６４
，配列番号１６５，配列番号１６６，配列番号１６７，配列番号１６８，配列番
号１６９，配列番号１７０，配列番号１７１，配列番号１７２，配列番号１７３
，配列番号１７４，配列番号１７５，配列番号１７６，配列番号１７７，配列番
号１７８，配列番号１７９，配列番号１８０，配列番号１８１，配列番号１８２
，配列番号１８３，配列番号１８４，配列番号１８５，配列番号１８６，配列番
号１８７，配列番号１８８，配列番号１８９，配列番号１９０，配列番号１９１
，配列番号１９２，配列番号１９３，配列番号１９４，配列番号１９５，配列番
号１９６，配列番号１９７，配列番号１９８，配列番号１９９，配列番号２００
，配列番号２０１，配列番号２０２，配列番号２０３，配列番号２０４，配列番
号２０５，配列番号２０６，配列番号２０７，配列番号２０８，配列番号２０９
，配列番号２１０，配列番号２１１，配列番号２１２，配列番号２１３，配列番
号２１４，配列番号２１５，配列番号２１６，配列番号２１７，配列番号２１８
，配列番号２１９，配列番号２２０，配列番号２２１，配列番号２２２，配列番
号２２３，配列番号２２４，配列番号２２５，配列番号２２６，配列番号２２７
，配列番号２２８，配列番号２２９，配列番号２３０，配列番号２３１，配列番
号２３２，配列番号２３３，配列番号２３４，配列番号２３５，配列番号２３６
，配列番号２３７，配列番号２３８，配列番号２３９，配列番号２４０，配列番
号２４１，および配列番号２４２に記載される配列からなる群より選択されるア
ミノ酸配列または対応する全長アミノ酸配列によりコードされる蛋白質のフラグ
メントであるキナーゼポリペプチドをコードする。核酸プローブは，配列番号１
，配列番号２，配列番号３，配列番号４，配列番号５，配列番号６，配列番号７
，配列番号８，配列番号９，配列番号１０，配列番号１１，配列番号１２，配列
番号１３，配列番号１４，配列番号１５，配列番号１６，配列番号１７，配列番
号１８，配列番号１９，配列番号２０，配列番号２１，配列番号２２，配列番号
２３，配列番号２４，配列番号２５，配列番号２６，配列番号２７，配列番号２
８，配列番号２９，配列番号３０，配列番号３１，配列番号３２，配列番号３３
，配列番号３４，配列番号３５，配列番号３６，配列番号３７，配列番号３８，
配列番号３９，配列番号４０，配列番号４１，配列番号４２，配列番号４３，配
列番号４４，配列番号４５，配列番号４６，配列番号４７，配列番号４８，配列
番号４９，配列番号５０，配列番号５１，配列番号５２，配列番号５３，配列番
号５４，配列番号５５，配列番号５６，配列番号５７，配列番号５８，配列番号
５９，配列番号６０，配列番号６１，配列番号６２，配列番号６３，配列番号６
４，配列番号６５，配列番号６６，配列番号６７，配列番号６８，配列番号６９
，配列番号７０，配列番号７１，配列番号７２，配列番号７３，配列番号７４，
配列番号７５，配列番号７６，配列番号７７，配列番号７８，配列番号７９，配
列番号８０，配列番号８１，配列番号８２，配列番号８３，配列番号８４，配列
番号８５，配列番号８６，配列番号８７，配列番号８８，配列番号８９，配列番
号９０，配列番号９１，配列番号９２，配列番号９３，配列番号９４，配列番号
９５，配列番号９６，配列番号９７，配列番号９８，配列番号９９，配列番号１
００，配列番号１０１，配列番号１０２，配列番号１０３，配列番号１０４，配
列番号１０５，配列番号１０６，配列番号１０７，配列番号１０８，配列番号１
０９，配列番号１１０，配列番号１１１，配列番号１１２，配列番号１１３，配
列番号１１４，配列番号１１５，配列番号１１６，配列番号１１７，配列番号１
１８，配列番号１１９，配列番号１２０，および配列番号１２１に記載される配
列からなる群より選択される配列または対応する全長配列，またはそれらの機能
的誘導体にハイブリダイズするであろうヌクレオチド塩基配列を含む。
【００４９】 好ましい態様においては，核酸プローブは，配列番号１２２，配列番号１２３
，配列番号１２４，配列番号１２５，配列番号１２６，配列番号１２７，配列番
号１２８，配列番号１２９，配列番号１３０，配列番号１３１，配列番号１３２
，配列番号１３３，配列番号１３４，配列番号１３５，配列番号１３６，配列番
号１３７，配列番号１３８，配列番号１３９，配列番号１４０，配列番号１４１
，配列番号１４２，配列番号１４３，配列番号１４４，配列番号１４５，配列番
号１４６，配列番号１４７，配列番号１４８，配列番号１４９，配列番号１５０
，配列番号１５１，配列番号１５２，配列番号１５３，配列番号１５４，配列番
号１５５，配列番号１５６，配列番号１５７，配列番号１５８，配列番号１５９
，配列番号１６０，配列番号１６１，配列番号１６２，配列番号１６３，配列番
号１６４，配列番号１６５，配列番号１６６，配列番号１６７，配列番号１６８
，配列番号１６９，配列番号１７０，配列番号１７１，配列番号１７２，配列番
号１７３，配列番号１７４，配列番号１７５，配列番号１７６，配列番号１７７
，配列番号１７８，配列番号１７９，配列番号１８０，配列番号１８１，配列番
号１８２，配列番号１８３，配列番号１８４，配列番号１８５，配列番号１８６
，配列番号１８７，配列番号１８８，配列番号１８９，配列番号１９０，配列番
号１９１，配列番号１９２，配列番号１９３，配列番号１９４，配列番号１９５
，配列番号１９６，配列番号１９７，配列番号１９８，配列番号１９９，配列番
号２００，配列番号２０１，配列番号２０２，配列番号２０３，配列番号２０４
，配列番号２０５，配列番号２０６，配列番号２０７，配列番号２０８，配列番
号２０９，配列番号２１０，配列番号２１１，配列番号２１２，配列番号２１３
，配列番号２１４，配列番号２１５，配列番号２１６，配列番号２１７，配列番
号２１８，配列番号２１９，配列番号２２０，配列番号２２１，配列番号２２２
，配列番号２２３，配列番号２２４，配列番号２２５，配列番号２２６，配列番
号２２７，配列番号２２８，配列番号２２９，配列番号２３０，配列番号２３１
，配列番号２３２，配列番号２３３，配列番号２３４，配列番号２３５，配列番
号２３６，配列番号２３７，配列番号２３８，配列番号２３９，配列番号２４０
，配列番号２４１，および配列番号２４２に記載される配列からなる群より選択
される配列または対応する全長アミノ酸配列，またはそれらの機能的誘導体の少
なくとも６，１２，７５，９０，１０５，１２０，１５０，２００，２５０，３
００または３５０個の連続するアミノ酸をコードする核酸にハイブリダイズする
。
【００５０】 プローブを使用する方法には，ハイブリダイゼーションが生ずるような条件下
で試料を核酸プローブと接触させ，キナーゼＲＮＡに結合したプローブの存在ま
たは量を検出することにより，試料中のキナーゼＲＮＡの存在または量を検出す
ることが含まれる。プローブとキナーゼポリペプチドをコードする核酸配列との
間に形成される核酸デュープレックスを，検出された核酸の配列の同定において
用いることができる（Ｎｅｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｏｎｉｓｏｔｏｐｉｃ
ＤＮＡ Ｐｒｏｂｅ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，
Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｋｒｉｃｋａ，ｅｄ．，ｐ．２７５，１９９２（図面およ
び表を含めその全体を本明細書の一部としてここに引用する）。そのような方法
を実施するためのキットは，その中に核酸プローブが置かれている容器手段を含
むように構築することができる。
【００５１】 第３の観点においては，本発明は，配列番号１２２，配列番号１２３，配列番
号１２４，配列番号１２５，配列番号１２６，配列番号１２７，配列番号１２８
，配列番号１２９，配列番号１３０，配列番号１３１，配列番号１３２，配列番
号１３３，配列番号１３４，配列番号１３５，配列番号１３６，配列番号１３７
，配列番号１３８，配列番号１３９，配列番号１４０，配列番号１４１，配列番
号１４２，配列番号１４３，配列番号１４４，配列番号１４５，配列番号１４６
，配列番号１４７，配列番号１４８，配列番号１４９，配列番号１５０，配列番
号１５１，配列番号１５２，配列番号１５３，配列番号１５４，配列番号１５５
，配列番号１５６，配列番号１５７，配列番号１５８，配列番号１５９，配列番
号１６０，配列番号１６１，配列番号１６２，配列番号１６３，配列番号１６４
，配列番号１６５，配列番号１６６，配列番号１６７，配列番号１６８，配列番
号１６９，配列番号１７０，配列番号１７１，配列番号１７２，配列番号１７３
，配列番号１７４，配列番号１７５，配列番号１７６，配列番号１７７，配列番
号１７８，配列番号１７９，配列番号１８０，配列番号１８１，配列番号１８２
，配列番号１８３，配列番号１８４，配列番号１８５，配列番号１８６，配列番
号１８７，配列番号１８８，配列番号１８９，配列番号１９０，配列番号１９１
，配列番号１９２，配列番号１９３，配列番号１９４，配列番号１９５，配列番
号１９６，配列番号１９７，配列番号１９８，配列番号１９９，配列番号２００
，配列番号２０１，配列番号２０２，配列番号２０３，配列番号２０４，配列番
号２０５，配列番号２０６，配列番号２０７，配列番号２０８，配列番号２０９
，配列番号２１０，配列番号２１１，配列番号２１２，配列番号２１３，配列番
号２１４，配列番号２１５，配列番号２１６，配列番号２１７，配列番号２１８
，配列番号２１９，配列番号２２０，配列番号２２１，配列番号２２２，配列番
号２２３，配列番号２２４，配列番号２２５，配列番号２２６，配列番号２２７
，配列番号２２８，配列番号２２９，配列番号２３０，配列番号２３１，配列番
号２３２，配列番号２３３，配列番号２３４，配列番号２３５，配列番号２３６
，配列番号２３７，配列番号２３８，配列番号２３９，配列番号２４０，配列番
号２４１，および配列番号２４２からなる群より選択されるキナーゼポリペプチ
ドをコードする核酸分子を含む組換え細胞または組織を記載する。そのような細
胞においては，核酸は遺伝的制御要素の制御下にあってもよく，または外来性プ
ロモーターを含む外来性制御要素の制御下にあってもよい。"外来性"とは，通常
はキナーゼポリペプチドのコーディング配列とインビボで転写的にカップリング
していないプロモーターを意味する。
【００５２】 ポリペプチドは，好ましくは，配列番号１２２，配列番号１２３，配列番号１
２４，配列番号１２５，配列番号１２６，配列番号１２７，配列番号１２８，配
列番号１２９，配列番号１３０，配列番号１３１，配列番号１３２，配列番号１
３３，配列番号１３４，配列番号１３５，配列番号１３６，配列番号１３７，配
列番号１３８，配列番号１３９，配列番号１４０，配列番号１４１，配列番号１
４２，配列番号１４３，配列番号１４４，配列番号１４５，配列番号１４６，配
列番号１４７，配列番号１４８，配列番号１４９，配列番号１５０，配列番号１
５１，配列番号１５２，配列番号１５３，配列番号１５４，配列番号１５５，配
列番号１５６，配列番号１５７，配列番号１５８，配列番号１５９，配列番号１
６０，配列番号１６１，配列番号１６２，配列番号１６３，配列番号１６４，配
列番号１６５，配列番号１６６，配列番号１６７，配列番号１６８，配列番号１
６９，配列番号１７０，配列番号１７１，配列番号１７２，配列番号１７３，配
列番号１７４，配列番号１７５，配列番号１７６，配列番号１７７，配列番号１
７８，配列番号１７９，配列番号１８０，配列番号１８１，配列番号１８２，配
列番号１８３，配列番号１８４，配列番号１８５，配列番号１８６，配列番号１
８７，配列番号１８８，配列番号１８９，配列番号１９０，配列番号１９１，配
列番号１９２，配列番号１９３，配列番号１９４，配列番号１９５，配列番号１
９６，配列番号１９７，配列番号１９８，配列番号１９９，配列番号２００，配
列番号２０１，配列番号２０２，配列番号２０３，配列番号２０４，配列番号２
０５，配列番号２０６，配列番号２０７，配列番号２０８，配列番号２０９，配
列番号２１０，配列番号２１１，配列番号２１２，配列番号２１３，配列番号２
１４，配列番号２１５，配列番号２１６，配列番号２１７，配列番号２１８，配
列番号２１９，配列番号２２０，配列番号２２１，配列番号２２２，配列番号２
２３，配列番号２２４，配列番号２２５，配列番号２２６，配列番号２２７，配
列番号２２８，配列番号２２９，配列番号２３０，配列番号２３１，配列番号２
３２，配列番号２３３，配列番号２３４，配列番号２３５，配列番号２３６，配
列番号２３７，配列番号２３８，配列番号２３９，配列番号２４０，配列番号２
４１，および配列番号２４２に記載される配列からなる群より選択されるアミノ
酸配列または対応する全長アミノ酸配列によりコードされる蛋白質のフラグメン
トである。"フラグメント"とは，キナーゼポリペプチド中に存在するアミノ酸配
列を意味する。好ましくは，そのような配列は，配列番号１２２，配列番号１２
３，配列番号１２４，配列番号１２５，配列番号１２６，配列番号１２７，配列
番号１２８，配列番号１２９，配列番号１３０，配列番号１３１，配列番号１３
２，配列番号１３３，配列番号１３４，配列番号１３５，配列番号１３６，配列
番号１３７，配列番号１３８，配列番号１３９，配列番号１４０，配列番号１４
１，配列番号１４２，配列番号１４３，配列番号１４４，配列番号１４５，配列
番号１４６，配列番号１４７，配列番号１４８，配列番号１４９，配列番号１５
０，配列番号１５１，配列番号１５２，配列番号１５３，配列番号１５４，配列
番号１５５，配列番号１５６，配列番号１５７，配列番号１５８，配列番号１５
９，配列番号１６０，配列番号１６１，配列番号１６２，配列番号１６３，配列
番号１６４，配列番号１６５，配列番号１６６，配列番号１６７，配列番号１６
８，配列番号１６９，配列番号１７０，配列番号１７１，配列番号１７２，配列
番号１７３，配列番号１７４，配列番号１７５，配列番号１７６，配列番号１７
７，配列番号１７８，配列番号１７９，配列番号１８０，配列番号１８１，配列
番号１８２，配列番号１８３，配列番号１８４，配列番号１８５，配列番号１８
６，配列番号１８７，配列番号１８８，配列番号１８９，配列番号１９０，配列
番号１９１，配列番号１９２，配列番号１９３，配列番号１９４，配列番号１９
５，配列番号１９６，配列番号１９７，配列番号１９８，配列番号１９９，配列
番号２００，配列番号２０１，配列番号２０２，配列番号２０３，配列番号２０
４，配列番号２０５，配列番号２０６，配列番号２０７，配列番号２０８，配列
番号２０９，配列番号２１０，配列番号２１１，配列番号２１２，配列番号２１
３，配列番号２１４，配列番号２１５，配列番号２１６，配列番号２１７，配列
番号２１８，配列番号２１９，配列番号２２０，配列番号２２１，配列番号２２
２，配列番号２２３，配列番号２２４，配列番号２２５，配列番号２２６，配列
番号２２７，配列番号２２８，配列番号２２９，配列番号２３０，配列番号２３
１，配列番号２３２，配列番号２３３，配列番号２３４，配列番号２３５，配列
番号２３６，配列番号２３７，配列番号２３８，配列番号２３９，配列番号２４
０，配列番号２４１，および配列番号２４２に記載される配列からなる群より選
択される配列または対応する全長アミノ酸配列，またはそれらの機能的誘導体の
，少なくとも１０，２０，４０，５０，７５，１００，２００，または３００個
の連続するアミノ酸を含む。
【００５３】 第４の観点においては，本発明は，配列番号１２２，配列番号１２３，配列番
号１２４，配列番号１２５，配列番号１２６，配列番号１２７，配列番号１２８
，配列番号１２９，配列番号１３０，配列番号１３１，配列番号１３２，配列番
号１３３，配列番号１３４，配列番号１３５，配列番号１３６，配列番号１３７
，配列番号１３８，配列番号１３９，配列番号１４０，配列番号１４１，配列番
号１４２，配列番号１４３，配列番号１４４，配列番号１４５，配列番号１４６
，配列番号１４７，配列番号１４８，配列番号１４９，配列番号１５０，配列番
号１５１，配列番号１５２，配列番号１５３，配列番号１５４，配列番号１５５
，配列番号１５６，配列番号１５７，配列番号１５８，配列番号１５９，配列番
号１６０，配列番号１６１，配列番号１６２，配列番号１６３，配列番号１６４
，配列番号１６５，配列番号１６６，配列番号１６７，配列番号１６８，配列番
号１６９，配列番号１７０，配列番号１７１，配列番号１７２，配列番号１７３
，配列番号１７４，配列番号１７５，配列番号１７６，配列番号１７７，配列番
号１７８，配列番号１７９，配列番号１８０，配列番号１８１，配列番号１８２
，配列番号１８３，配列番号１８４，配列番号１８５，配列番号１８６，配列番
号１８７，配列番号１８８，配列番号１８９，配列番号１９０，配列番号１９１
，配列番号１９２，配列番号１９３，配列番号１９４，配列番号１９５，配列番
号１９６，配列番号１９７，配列番号１９８，配列番号１９９，配列番号２００
，配列番号２０１，配列番号２０２，配列番号２０３，配列番号２０４，配列番
号２０５，配列番号２０６，配列番号２０７，配列番号２０８，配列番号２０９
，配列番号２１０，配列番号２１１，配列番号２１２，配列番号２１３，配列番
号２１４，配列番号２１５，配列番号２１６，配列番号２１７，配列番号２１８
，配列番号２１９，配列番号２２０，配列番号２２１，配列番号２２２，配列番
号２２３，配列番号２２４，配列番号２２５，配列番号２２６，配列番号２２７
，配列番号２２８，配列番号２２９，配列番号２３０，配列番号２３１，配列番
号２３２，配列番号２３３，配列番号２３４，配列番号２３５，配列番号２３６
，配列番号２３７，配列番号２３８，配列番号２３９，配列番号２４０，配列番
号２４１，および配列番号２４２からなる群より選択される，単離された，濃縮
されたまたは精製されたキナーゼポリペプチドを特徴とする。
【００５４】 ポリペプチドに関して"単離された"とは，互いに結合したアミノ酸（２個以上
）のポリマーを意味し，天然の起源から単離されたまたは合成されたポリペプチ
ドを含む。本発明の単離されたポリペプチドは，天然には純粋なまたは分離され
た形で見いだされない点において独特である。"単離された"との用語の使用は，
天然に生ずる配列がその正常な細胞性環境から除かれていることを示す。すなわ
ち，配列は，無細胞溶液中にあってもよく，異なる細胞性環境に置かれていても
よい。この用語は，その配列が存在する唯一のアミノ酸鎖であることを意味する
ものではなく，配列が天然にこれに付随する非アミノ酸物質を本質的に含まない
（少なくとも約９０−９５％純粋）ことを意味する。
【００５５】 ポリペプチドに関して使用する場合，"濃縮された"との用語は，特定のアミノ
酸配列が，正常または疾病細胞におけるより，または配列が由来する細胞におけ
るより，目的とする細胞または溶液中に存在する総アミノ酸配列の有意に高い割
合（２−５倍）を占めることを意味する。これは，存在する他のアミノ酸配列の
量の優先的減少により，または目的とする特定のアミノ酸配列の量の優先的増加
により，またはこれら２つの組み合わせにより，人が生じさせることができる。
しかし，濃縮されたとは，他のアミノ酸配列が存在しないことを意味するもので
はなく，単に目的とする配列の相対的な量が有意に増加していることを意味する
ことに注意すべきである。本明細書において有意にとの用語は，増加のレベルが
そのような増加を作成した人にとって有用であることを示し，一般に，他のアミ
ノ酸配列と比較して少なくとも約２倍，より好ましくは少なくとも５−１０倍，
またはそれより多い増加を意味する。この用語はまた，他の起源からのアミノ酸
配列が存在しないことを意味するものではない。アミノ酸配列の他の起源は，例
えば，酵母または細菌のゲノム，またはクローニングベクター，例えばｐＵＣ１
９によりコードされるアミノ酸配列を含みうる。この用語は，人が介在して所望
のアミノ酸配列の比率を増加させる状況のみをカバーすることを意味する。
【００５６】 ある目的のためには，アミノ酸配列が精製された形であることも有利である。
ポリペプチドに関して"精製された"との用語は絶対的純度（例えば均一調製物）
を要求するものではなく，この用語は配列が天然の環境におけるより比較的純粋
であることを示す。天然のレベルと比較して，このレベルは少なくとも２−５倍
高くあるべきである（例えばｍｇ／ｍＬで）。少なくとも１桁の精製，好ましく
は２または３桁，より好ましくは４または５桁の精製が明示的に意図される。物
質は，好ましくは機能的に有意なレベルで夾雑物を含まず，例えば，９０％，９
５％，または９９％純粋である。
【００５７】 好ましい態様においては，キナーゼポリペプチドは，配列番号１２２，配列番
号１２３，配列番号１２４，配列番号１２５，配列番号１２６，配列番号１２７
，配列番号１２８，配列番号１２９，配列番号１３０，配列番号１３１，配列番
号１３２，配列番号１３３，配列番号１３４，配列番号１３５，配列番号１３６
，配列番号１３７，配列番号１３８，配列番号１３９，配列番号１４０，配列番
号１４１，配列番号１４２，配列番号１４３，配列番号１４４，配列番号１４５
，配列番号１４６，配列番号１４７，配列番号１４８，配列番号１４９，配列番
号１５０，配列番号１５１，配列番号１５２，配列番号１５３，配列番号１５４
，配列番号１５５，配列番号１５６，配列番号１５７，配列番号１５８，配列番
号１５９，配列番号１６０，配列番号１６１，配列番号１６２，配列番号１６３
，配列番号１６４，配列番号１６５，配列番号１６６，配列番号１６７，配列番
号１６８，配列番号１６９，配列番号１７０，配列番号１７１，配列番号１７２
，配列番号１７３，配列番号１７４，配列番号１７５，配列番号１７６，配列番
号１７７，配列番号１７８，配列番号１７９，配列番号１８０，配列番号１８１
，配列番号１８２，配列番号１８３，配列番号１８４，配列番号１８５，配列番
号１８６，配列番号１８７，配列番号１８８，配列番号１８９，配列番号１９０
，配列番号１９１，配列番号１９２，配列番号１９３，配列番号１９４，配列番
号１９５，配列番号１９６，配列番号１９７，配列番号１９８，配列番号１９９
，配列番号２００，配列番号２０１，配列番号２０２，配列番号２０３，配列番
号２０４，配列番号２０５，配列番号２０６，配列番号２０７，配列番号２０８
，配列番号２０９，配列番号２１０，配列番号２１１，配列番号２１２，配列番
号２１３，配列番号２１４，配列番号２１５，配列番号２１６，配列番号２１７
，配列番号２１８，配列番号２１９，配列番号２２０，配列番号２２１，配列番
号２２２，配列番号２２３，配列番号２２４，配列番号２２５，配列番号２２６
，配列番号２２７，配列番号２２８，配列番号２２９，配列番号２３０，配列番
号２３１，配列番号２３２，配列番号２３３，配列番号２３４，配列番号２３５
，配列番号２３６，配列番号２３７，配列番号２３８，配列番号２３９，配列番
号２４０，配列番号２４１，および配列番号２４２に記載される配列からなる群
より選択されるアミノ酸配列または対応する全長アミノ酸配列によりコードされ
る蛋白質のフラグメントである。好ましくは，キナーゼポリペプチドは，配列番
号１２２，配列番号１２３，配列番号１２４，配列番号１２５，配列番号１２６
，配列番号１２７，配列番号１２８，配列番号１２９，配列番号１３０，配列番
号１３１，配列番号１３２，配列番号１３３，配列番号１３４，配列番号１３５
，配列番号１３６，配列番号１３７，配列番号１３８，配列番号１３９，配列番
号１４０，配列番号１４１，配列番号１４２，配列番号１４３，配列番号１４４
，配列番号１４５，配列番号１４６，配列番号１４７，配列番号１４８，配列番
号１４９，配列番号１５０，配列番号１５１，配列番号１５２，配列番号１５３
，配列番号１５４，配列番号１５５，配列番号１５６，配列番号１５７，配列番
号１５８，配列番号１５９，配列番号１６０，配列番号１６１，配列番号１６２
，配列番号１６３，配列番号１６４，配列番号１６５，配列番号１６６，配列番
号１６７，配列番号１６８，配列番号１６９，配列番号１７０，配列番号１７１
，配列番号１７２，配列番号１７３，配列番号１７４，配列番号１７５，配列番
号１７６，配列番号１７７，配列番号１７８，配列番号１７９，配列番号１８０
，配列番号１８１，配列番号１８２，配列番号１８３，配列番号１８４，配列番
号１８５，配列番号１８６，配列番号１８７，配列番号１８８，配列番号１８９
，配列番号１９０，配列番号１９１，配列番号１９２，配列番号１９３，配列番
号１９４，配列番号１９５，配列番号１９６，配列番号１９７，配列番号１９８
，配列番号１９９，配列番号２００，配列番号２０１，配列番号２０２，配列番
号２０３，配列番号２０４，配列番号２０５，配列番号２０６，配列番号２０７
，配列番号２０８，配列番号２０９，配列番号２１０，配列番号２１１，配列番
号２１２，配列番号２１３，配列番号２１４，配列番号２１５，配列番号２１６
，配列番号２１７，配列番号２１８，配列番号２１９，配列番号２２０，配列番
号２２１，配列番号２２２，配列番号２２３，配列番号２２４，配列番号２２５
，配列番号２２６，配列番号２２７，配列番号２２８，配列番号２２９，配列番
号２３０，配列番号２３１，配列番号２３２，配列番号２３３，配列番号２３４
，配列番号２３５，配列番号２３６，配列番号２３７，配列番号２３８，配列番
号２３９，配列番号２４０，配列番号２４１，および配列番号２４２に記載され
る配列からなる群より選択される配列または対応する全長アミノ酸配列，または
その機能的誘導体の少なくとも１０，２０，４０，５０，７５，１００，２００
，または３００個の連続するアミノ酸を含む。
【００５８】 好ましい態様においては，キナーゼポリペプチドは， （ａ）配列番号１２２，配列番号１２３，配列番号１２４，配列番号１２５，配
列番号１２６，配列番号１２７，配列番号１２８，配列番号１２９，配列番号１
３０，配列番号１３１，配列番号１３２，配列番号１３３，配列番号１３４，配
列番号１３５，配列番号１３６，配列番号１３７，配列番号１３８，配列番号１
３９，配列番号１４０，配列番号１４１，配列番号１４２，配列番号１４３，配
列番号１４４，配列番号１４５，配列番号１４６，配列番号１４７，配列番号１
４８，配列番号１４９，配列番号１５０，配列番号１５１，配列番号１５２，配
列番号１５３，配列番号１５４，配列番号１５５，配列番号１５６，配列番号１
５７，配列番号１５８，配列番号１５９，配列番号１６０，配列番号１６１，配
列番号１６２，配列番号１６３，配列番号１６４，配列番号１６５，配列番号１
６６，配列番号１６７，配列番号１６８，配列番号１６９，配列番号１７０，配
列番号１７１，配列番号１７２，配列番号１７３，配列番号１７４，配列番号１
７５，配列番号１７６，配列番号１７７，配列番号１７８，配列番号１７９，配
列番号１８０，配列番号１８１，配列番号１８２，配列番号１８３，配列番号１
８４，配列番号１８５，配列番号１８６，配列番号１８７，配列番号１８８，配
列番号１８９，配列番号１９０，配列番号１９１，配列番号１９２，配列番号１
９３，配列番号１９４，配列番号１９５，配列番号１９６，配列番号１９７，配
列番号１９８，配列番号１９９，配列番号２００，配列番号２０１，配列番号２
０２，配列番号２０３，配列番号２０４，配列番号２０５，配列番号２０６，配
列番号２０７，配列番号２０８，配列番号２０９，配列番号２１０，配列番号２
１１，配列番号２１２，配列番号２１３，配列番号２１４，配列番号２１５，配
列番号２１６，配列番号２１７，配列番号２１８，配列番号２１９，配列番号２
２０，配列番号２２１，配列番号２２２，配列番号２２３，配列番号２２４，配
列番号２２５，配列番号２２６，配列番号２２７，配列番号２２８，配列番号２
２９，配列番号２３０，配列番号２３１，配列番号２３２，配列番号２３３，配
列番号２３４，配列番号２３５，配列番号２３６，配列番号２３７，配列番号２
３８，配列番号２３９，配列番号２４０，配列番号２４１，および配列番号２４
２に記載される配列からなる群より選択されるアミノ酸配列； （ｂ）配列番号１２２，配列番号１２３，配列番号１２４，配列番号１２５，配
列番号１２６，配列番号１２７，配列番号１２８，配列番号１２９，配列番号１
３０，配列番号１３１，配列番号１３２，配列番号１３３，配列番号１３４，配
列番号１３５，配列番号１３６，配列番号１３７，配列番号１３８，配列番号１
３９，配列番号１４０，配列番号１４１，配列番号１４２，配列番号１４３，配
列番号１４４，配列番号１４５，配列番号１４６，配列番号１４７，配列番号１
４８，配列番号１４９，配列番号１５０，配列番号１５１，配列番号１５２，配
列番号１５３，配列番号１５４，配列番号１５５，配列番号１５６，配列番号１
５７，配列番号１５８，配列番号１５９，配列番号１６０，配列番号１６１，配
列番号１６２，配列番号１６３，配列番号１６４，配列番号１６５，配列番号１
６６，配列番号１６７，配列番号１６８，配列番号１６９，配列番号１７０，配
列番号１７１，配列番号１７２，配列番号１７３，配列番号１７４，配列番号１
７５，配列番号１７６，配列番号１７７，配列番号１７８，配列番号１７９，配
列番号１８０，配列番号１８１，配列番号１８２，配列番号１８３，配列番号１
８４，配列番号１８５，配列番号１８６，配列番号１８７，配列番号１８８，配
列番号１８９，配列番号１９０，配列番号１９１，配列番号１９２，配列番号１
９３，配列番号１９４，配列番号１９５，配列番号１９６，配列番号１９７，配
列番号１９８，配列番号１９９，配列番号２００，配列番号２０１，配列番号２
０２，配列番号２０３，配列番号２０４，配列番号２０５，配列番号２０６，配
列番号２０７，配列番号２０８，配列番号２０９，配列番号２１０，配列番号２
１１，配列番号２１２，配列番号２１３，配列番号２１４，配列番号２１５，配
列番号２１６，配列番号２１７，配列番号２１８，配列番号２１９，配列番号２
２０，配列番号２２１，配列番号２２２，配列番号２２３，配列番号２２４，配
列番号２２５，配列番号２２６，配列番号２２７，配列番号２２８，配列番号２
２９，配列番号２３０，配列番号２３１，配列番号２３２，配列番号２３３，配
列番号２３４，配列番号２３５，配列番号２３６，配列番号２３７，配列番号２
３８，配列番号２３９，配列番号２４０，配列番号２４１，および配列番号２４
２に記載される配列からなる群より選択されるアミノ酸配列であって，ただしＮ
末端ドメイン，触媒ドメイン，Ｃ末端ドメイン，コイルドコイル構造領域，プロ
リンリッチ領域，スペーサー領域，挿入物，およびＣ末端テールからなる群より
選択されるドメインの全部ではないが１またはそれ以上を欠失しているアミノ酸
配列； （ｃ）配列番号１２２，配列番号１２３，配列番号１２４，配列番号１２５，配
列番号１２６，配列番号１２７，配列番号１２８，配列番号１２９，配列番号１
３０，配列番号１３１，配列番号１３２，配列番号１３３，配列番号１３４，配
列番号１３５，配列番号１３６，配列番号１３７，配列番号１３８，配列番号１
３９，配列番号１４０，配列番号１４１，配列番号１４２，配列番号１４３，配
列番号１４４，配列番号１４５，配列番号１４６，配列番号１４７，配列番号１
４８，配列番号１４９，配列番号１５０，配列番号１５１，配列番号１５２，配
列番号１５３，配列番号１５４，配列番号１５５，配列番号１５６，配列番号１
５７，配列番号１５８，配列番号１５９，配列番号１６０，配列番号１６１，配
列番号１６２，配列番号１６３，配列番号１６４，配列番号１６５，配列番号１
６６，配列番号１６７，配列番号１６８，配列番号１６９，配列番号１７０，配
列番号１７１，配列番号１７２，配列番号１７３，配列番号１７４，配列番号１
７５，配列番号１７６，配列番号１７７，配列番号１７８，配列番号１７９，配
列番号１８０，配列番号１８１，配列番号１８２，配列番号１８３，配列番号１
８４，配列番号１８５，配列番号１８６，配列番号１８７，配列番号１８８，配
列番号１８９，配列番号１９０，配列番号１９１，配列番号１９２，配列番号１
９３，配列番号１９４，配列番号１９５，配列番号１９６，配列番号１９７，配
列番号１９８，配列番号１９９，配列番号２００，配列番号２０１，配列番号２
０２，配列番号２０３，配列番号２０４，配列番号２０５，配列番号２０６，配
列番号２０７，配列番号２０８，配列番号２０９，配列番号２１０，配列番号２
１１，配列番号２１２，配列番号２１３，配列番号２１４，配列番号２１５，配
列番号２１６，配列番号２１７，配列番号２１８，配列番号２１９，配列番号２
２０，配列番号２２１，配列番号２２２，配列番号２２３，配列番号２２４，配
列番号２２５，配列番号２２６，配列番号２２７，配列番号２２８，配列番号２
２９，配列番号２３０，配列番号２３１，配列番号２３２，配列番号２３３，配
列番号２３４，配列番号２３５，配列番号２３６，配列番号２３７，配列番号２
３８，配列番号２３９，配列番号２４０，配列番号２４１，および配列番号２４
２に記載される配列からなる群より選択されるポリペプチドのドメインのアミノ
酸配列であって，ここで，ドメインは，Ｎ末端ドメイン，触媒ドメイン，Ｃ末端
ドメイン，コイルドコイル構造領域，プロリンリッチ領域，スペーサー領域，挿
入物，およびＣ末端テールからなる群より選択される；または （ｄ）配列番号１２２，配列番号１２３，配列番号１２４，配列番号１２５，配
列番号１２６，配列番号１２７，配列番号１２８，配列番号１２９，配列番号１
３０，配列番号１３１，配列番号１３２，配列番号１３３，配列番号１３４，配
列番号１３５，配列番号１３６，配列番号１３７，配列番号１３８，配列番号１
３９，配列番号１４０，配列番号１４１，配列番号１４２，配列番号１４３，配
列番号１４４，配列番号１４５，配列番号１４６，配列番号１４７，配列番号１
４８，配列番号１４９，配列番号１５０，配列番号１５１，配列番号１５２，配
列番号１５３，配列番号１５４，配列番号１５５，配列番号１５６，配列番号１
５７，配列番号１５８，配列番号１５９，配列番号１６０，配列番号１６１，配
列番号１６２，配列番号１６３，配列番号１６４，配列番号１６５，配列番号１
６６，配列番号１６７，配列番号１６８，配列番号１６９，配列番号１７０，配
列番号１７１，配列番号１７２，配列番号１７３，配列番号１７４，配列番号１
７５，配列番号１７６，配列番号１７７，配列番号１７８，配列番号１７９，配
列番号１８０，配列番号１８１，配列番号１８２，配列番号１８３，配列番号１
８４，配列番号１８５，配列番号１８６，配列番号１８７，配列番号１８８，配
列番号１８９，配列番号１９０，配列番号１９１，配列番号１９２，配列番号１
９３，配列番号１９４，配列番号１９５，配列番号１９６，配列番号１９７，配
列番号１９８，配列番号１９９，配列番号２００，配列番号２０１，配列番号２
０２，配列番号２０３，配列番号２０４，配列番号２０５，配列番号２０６，配
列番号２０７，配列番号２０８，配列番号２０９，配列番号２１０，配列番号２
１１，配列番号２１２，配列番号２１３，配列番号２１４，配列番号２１５，配
列番号２１６，配列番号２１７，配列番号２１８，配列番号２１９，配列番号２
２０，配列番号２２１，配列番号２２２，配列番号２２３，配列番号２２４，配
列番号２２５，配列番号２２６，配列番号２２７，配列番号２２８，配列番号２
２９，配列番号２３０，配列番号２３１，配列番号２３２，配列番号２３３，配
列番号２３４，配列番号２３５，配列番号２３６，配列番号２３７，配列番号２
３８，配列番号２３９，配列番号２４０，配列番号２４１，および配列番号２４
２に記載される配列からなる群より選択されるアミノ酸配列であって，ただし，
Ｃ末端ドメイン，触媒ドメイン，Ｎ末端ドメイン，スペーサー領域，プロリンリ
ッチ領域，コイルドコイル構造領域，挿入物，およびＣ末端テールからなる群よ
り選択されるドメインの全部ではないが１またはそれ以上を欠失しているアミノ
酸配列， を有するアミノ酸配列を含む。（本発明のポリペプチドのドメイン境界は，キナ
ーゼドメインに関して表２に示される）。
【００５９】 ポリペプチドは，当該技術分野においてよく知られる方法により，天然の起源
から単離することができる。天然の起源は哺乳動物であることができ，好ましく
はヒト，血液，精液，または組織であり，またはポリペプチドは自動化ポリペプ
チド合成機を用いて合成してもよい。単離された，濃縮されたまたは精製された
キナーゼポリペプチドは，好ましくは，配列番号１２２，配列番号１２３，配列
番号１２４，配列番号１２５，配列番号１２６，配列番号１２７，配列番号１２
８，配列番号１２９，配列番号１３０，配列番号１３１，配列番号１３２，配列
番号１３３，配列番号１３４，配列番号１３５，配列番号１３６，配列番号１３
７，配列番号１３８，配列番号１３９，配列番号１４０，配列番号１４１，配列
番号１４２，配列番号１４３，配列番号１４４，配列番号１４５，配列番号１４
６，配列番号１４７，配列番号１４８，配列番号１４９，配列番号１５０，配列
番号１５１，配列番号１５２，配列番号１５３，配列番号１５４，配列番号１５
５，配列番号１５６，配列番号１５７，配列番号１５８，配列番号１５９，配列
番号１６０，配列番号１６１，配列番号１６２，配列番号１６３，配列番号１６
４，配列番号１６５，配列番号１６６，配列番号１６７，配列番号１６８，配列
番号１６９，配列番号１７０，配列番号１７１，配列番号１７２，配列番号１７
３，配列番号１７４，配列番号１７５，配列番号１７６，配列番号１７７，配列
番号１７８，配列番号１７９，配列番号１８０，配列番号１８１，配列番号１８
２，配列番号１８３，配列番号１８４，配列番号１８５，配列番号１８６，配列
番号１８７，配列番号１８８，配列番号１８９，配列番号１９０，配列番号１９
１，配列番号１９２，配列番号１９３，配列番号１９４，配列番号１９５，配列
番号１９６，配列番号１９７，配列番号１９８，配列番号１９９，配列番号２０
０，配列番号２０１，配列番号２０２，配列番号２０３，配列番号２０４，配列
番号２０５，配列番号２０６，配列番号２０７，配列番号２０８，配列番号２０
９，配列番号２１０，配列番号２１１，配列番号２１２，配列番号２１３，配列
番号２１４，配列番号２１５，配列番号２１６，配列番号２１７，配列番号２１
８，配列番号２１９，配列番号２２０，配列番号２２１，配列番号２２２，配列
番号２２３，配列番号２２４，配列番号２２５，配列番号２２６，配列番号２２
７，配列番号２２８，配列番号２２９，配列番号２３０，配列番号２３１，配列
番号２３２，配列番号２３３，配列番号２３４，配列番号２３５，配列番号２３
６，配列番号２３７，配列番号２３８，配列番号２３９，配列番号２４０，配列
番号２４１，および配列番号２４２に記載される配列からなる群より選択される
。
【００６０】 ある態様においては，本発明は，配列番号１２２，配列番号１２３，配列番号
１２４，配列番号１２５，配列番号１２６，配列番号１２７，配列番号１２８，
配列番号１２９，配列番号１３０，配列番号１３１，配列番号１３２，配列番号
１３３，配列番号１３４，配列番号１３５，配列番号１３６，配列番号１３７，
配列番号１３８，配列番号１３９，配列番号１４０，配列番号１４１，配列番号
１４２，配列番号１４３，配列番号１４４，配列番号１４５，配列番号１４６，
配列番号１４７，配列番号１４８，配列番号１４９，配列番号１５０，配列番号
１５１，配列番号１５２，配列番号１５３，配列番号１５４，配列番号１５５，
配列番号１５６，配列番号１５７，配列番号１５８，配列番号１５９，配列番号
１６０，配列番号１６１，配列番号１６２，配列番号１６３，配列番号１６４，
配列番号１６５，配列番号１６６，配列番号１６７，配列番号１６８，配列番号
１６９，配列番号１７０，配列番号１７１，配列番号１７２，配列番号１７３，
配列番号１７４，配列番号１７５，配列番号１７６，配列番号１７７，配列番号
１７８，配列番号１７９，配列番号１８０，配列番号１８１，配列番号１８２，
配列番号１８３，配列番号１８４，配列番号１８５，配列番号１８６，配列番号
１８７，配列番号１８８，配列番号１８９，配列番号１９０，配列番号１９１，
配列番号１９２，配列番号１９３，配列番号１９４，配列番号１９５，配列番号
１９６，配列番号１９７，配列番号１９８，配列番号１９９，配列番号２００，
配列番号２０１，配列番号２０２，配列番号２０３，配列番号２０４，配列番号
２０５，配列番号２０６，配列番号２０７，配列番号２０８，配列番号２０９，
配列番号２１０，配列番号２１１，配列番号２１２，配列番号２１３，配列番号
２１４，配列番号２１５，配列番号２１６，配列番号２１７，配列番号２１８，
配列番号２１９，配列番号２２０，配列番号２２１，配列番号２２２，配列番号
２２３，配列番号２２４，配列番号２２５，配列番号２２６，配列番号２２７，
配列番号２２８，配列番号２２９，配列番号２３０，配列番号２３１，配列番号
２３２，配列番号２３３，配列番号２３４，配列番号２３５，配列番号２３６，
配列番号２３７，配列番号２３８，配列番号２３９，配列番号２４０，配列番号
２４１，および配列番号２４２からなる群より選択される組換えキナーゼポリペ
プチドを含む。"組換えキナーゼポリペプチド"とは，その存在位置（例えば，天
然に見いだされる物とは異なる細胞または組織に存在），純度または構造におい
て天然に生ずるポリペプチドと区別されるように，組換えＤＮＡ技術により製造
されるポリペプチドを意味する。一般に，そのような組換えポリペプチドは，天
然に通常観察される量とは異なる量で細胞中に存在するであろう。
【００６１】 第５の観点においては，本発明は，キナーゼポリペプチドまたはキナーゼポリ
ペプチドドメインまたはフラグメントに対して特異的結合親和性を有する抗体（
例えば，モノクローナルまたはポリクローナル抗体）を特徴とし，ここで，ポリ
ペプチドは，配列番号１２２，配列番号１２３，配列番号１２４，配列番号１２
５，配列番号１２６，配列番号１２７，配列番号１２８，配列番号１２９，配列
番号１３０，配列番号１３１，配列番号１３２，配列番号１３３，配列番号１３
４，配列番号１３５，配列番号１３６，配列番号１３７，配列番号１３８，配列
番号１３９，配列番号１４０，配列番号１４１，配列番号１４２，配列番号１４
３，配列番号１４４，配列番号１４５，配列番号１４６，配列番号１４７，配列
番号１４８，配列番号１４９，配列番号１５０，配列番号１５１，配列番号１５
２，配列番号１５３，配列番号１５４，配列番号１５５，配列番号１５６，配列
番号１５７，配列番号１５８，配列番号１５９，配列番号１６０，配列番号１６
１，配列番号１６２，配列番号１６３，配列番号１６４，配列番号１６５，配列
番号１６６，配列番号１６７，配列番号１６８，配列番号１６９，配列番号１７
０，配列番号１７１，配列番号１７２，配列番号１７３，配列番号１７４，配列
番号１７５，配列番号１７６，配列番号１７７，配列番号１７８，配列番号１７
９，配列番号１８０，配列番号１８１，配列番号１８２，配列番号１８３，配列
番号１８４，配列番号１８５，配列番号１８６，配列番号１８７，配列番号１８
８，配列番号１８９，配列番号１９０，配列番号１９１，配列番号１９２，配列
番号１９３，配列番号１９４，配列番号１９５，配列番号１９６，配列番号１９
７，配列番号１９８，配列番号１９９，配列番号２００，配列番号２０１，配列
番号２０２，配列番号２０３，配列番号２０４，配列番号２０５，配列番号２０
６，配列番号２０７，配列番号２０８，配列番号２０９，配列番号２１０，配列
番号２１１，配列番号２１２，配列番号２１３，配列番号２１４，配列番号２１
５，配列番号２１６，配列番号２１７，配列番号２１８，配列番号２１９，配列
番号２２０，配列番号２２１，配列番号２２２，配列番号２２３，配列番号２２
４，配列番号２２５，配列番号２２６，配列番号２２７，配列番号２２８，配列
番号２２９，配列番号２３０，配列番号２３１，配列番号２３２，配列番号２３
３，配列番号２３４，配列番号２３５，配列番号２３６，配列番号２３７，配列
番号２３８，配列番号２３９，配列番号２４０，配列番号２４１，および配列番
号２４２からなる群より選択される。好ましい態様においては，抗体はキナーゼ
ポリペプチドの上述したドメインに特異的に結合する。
【００６２】 "特異的結合親和性"とは，抗体が，特定の条件下において，他のポリペプチド
に結合するより高い親和性をもって標的キナーゼポリペプチドに結合することを
意味する。抗体または抗体フラグメントは，他のポリペプチドに結合しうる領域
を含むポリペプチドである。"特異的結合親和性"との用語は，特定の条件下で，
他のポリペプチドに結合するより高い親和性をもってキナーゼポリペプチドに結
合する抗体を記述する。
【００６３】 "ポリクローナル"との用語は，抗原またはその抗原性機能的誘導体で免疫した
動物の血清から誘導される抗体分子の異成分集団である抗体を表す。ポリクロー
ナル抗体の製造のためには，種々の宿主動物に抗原を注射することにより免疫す
ることができる。宿主の種により，種々のアジュバントを用いて免疫学的応答を
増加させることができる。
【００６４】 "モノクローナル抗体"は，特定の抗原に対する抗体の実質的に均一な集団であ
る。モノクローナル抗体は，培養連続細胞株による抗体分子の生成を与える任意
の技術により得ることができる。モノクローナル抗体は，当業者に知られる方法
により得ることができる（Ｋｏｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ２５６：
４９５−４９７，１９７５，および米国特許４，３７６，１１０（これらの両方
は，図面または表を含めその全体を本明細書の一部としてここに引用する））。
【００６５】 "抗体フラグメント"との用語は，特定の分子に対して特異的結合親和性を表
示する抗体の一部，しばしば超可変領域および周囲の重鎖および軽鎖の一部を表
す。超可変領域は，抗体のポリペプチド標的に物理的に結合する部分である。
【００６６】 本発明のキナーゼポリペプチドまたはキナーゼポリペプチドのドメインに対し
て特異的結合親和性を有する抗体または抗体フラグメントは，試料をキナーゼ−
抗体免疫複合体の形成に適した条件下で抗体で探索し，キナーゼポリペプチドに
結合した抗体の存在および／または量を検出することにより，試料中のキナーゼ
ポリペプチドの存在および／または量を検出する方法において用いることができ
る。そのような方法を実施するための診断キットは，キナーゼに特異的な抗体ま
たは抗体フラグメント，ならびに抗体の結合パートナーまたは抗体それ自体のコ
ンジュゲートを含むように構築することができる。
【００６７】 本発明のキナーゼポリペプチドに対して特異的結合親和性を有する抗体または
抗体フラグメントは，原核生物または真核生物から単離，濃縮，または精製する
ことができる。当業者に知られる日常的な方法により，原核生物および真核生物
の両方において，抗体または抗体フラグメントを製造することができる。ポリペ
プチド分子である抗体の精製，濃縮および単離は，上に記載される。
【００６８】 本発明のキナーゼポリペプチドに対して特異的結合親和性を有する抗体は，免
疫複合体が形成するような条件下で試料を抗体と接触させ，キナーゼポリペプチ
ドに結合した抗体の存在および／または量を検出することにより，試料中のキナ
ーゼポリペプチドの存在および／または量を検出するための方法において用いる
ことができる。そのような方法を実施するための診断キットは，抗体を含む第１
の容器および抗体の結合パートナーおよび標識（例えば放射性同位体）を含む第
２の容器を含むように構築することができる。診断キットはまた，ＦＤＡに認可
された使用の通知およびその指針を含んでいてもよい。
【００６９】 第６の態様においては，本発明は，キナーゼポリペプチドまたはキナーゼポリ
ペプチドドメインに対して特異的結合親和性を有する抗体を産生するハイブリド
ーマを特徴とし，ここで，ポリペプチドは，配列番号１２２，配列番号１２３，
配列番号１２４，配列番号１２５，配列番号１２６，配列番号１２７，配列番号
１２８，配列番号１２９，配列番号１３０，配列番号１３１，配列番号１３２，
配列番号１３３，配列番号１３４，配列番号１３５，配列番号１３６，配列番号
１３７，配列番号１３８，配列番号１３９，配列番号１４０，配列番号１４１，
配列番号１４２，配列番号１４３，配列番号１４４，配列番号１４５，配列番号
１４６，配列番号１４７，配列番号１４８，配列番号１４９，配列番号１５０，
配列番号１５１，配列番号１５２，配列番号１５３，配列番号１５４，配列番号
１５５，配列番号１５６，配列番号１５７，配列番号１５８，配列番号１５９，
配列番号１６０，配列番号１６１，配列番号１６２，配列番号１６３，配列番号
１６４，配列番号１６５，配列番号１６６，配列番号１６７，配列番号１６８，
配列番号１６９，配列番号１７０，配列番号１７１，配列番号１７２，配列番号
１７３，配列番号１７４，配列番号１７５，配列番号１７６，配列番号１７７，
配列番号１７８，配列番号１７９，配列番号１８０，配列番号１８１，配列番号
１８２，配列番号１８３，配列番号１８４，配列番号１８５，配列番号１８６，
配列番号１８７，配列番号１８８，配列番号１８９，配列番号１９０，配列番号
１９１，配列番号１９２，配列番号１９３，配列番号１９４，配列番号１９５，
配列番号１９６，配列番号１９７，配列番号１９８，配列番号１９９，配列番号
２００，配列番号２０１，配列番号２０２，配列番号２０３，配列番号２０４，
配列番号２０５，配列番号２０６，配列番号２０７，配列番号２０８，配列番号
２０９，配列番号２１０，配列番号２１１，配列番号２１２，配列番号２１３，
配列番号２１４，配列番号２１５，配列番号２１６，配列番号２１７，配列番号
２１８，配列番号２１９，配列番号２２０，配列番号２２１，配列番号２２２，
配列番号２２３，配列番号２２４，配列番号２２５，配列番号２２６，配列番号
２２７，配列番号２２８，配列番号２２９，配列番号２３０，配列番号２３１，
配列番号２３２，配列番号２３３，配列番号２３４，配列番号２３５，配列番号
２３６，配列番号２３７，配列番号２３８，配列番号２３９，配列番号２４０，
配列番号２４１，および配列番号２４２からなる群より選択され，ドメインは上
で定義したとおりである。"ハイブリドーマ"とは，抗体（例えば本発明のキナー
ゼに対する抗体）を分泌しうる不死化細胞株を意味する。好ましい態様において
は，キナーゼに対する抗体は，本発明のキナーゼポリペプチドに特異的に結合す
ることができるアミノ酸の配列を含む。
【００７０】 第７の観点においては，本発明は，配列番号１２２，配列番号１２３，配列番
号１２４，配列番号１２５，配列番号１２６，配列番号１２７，配列番号１２８
，配列番号１２９，配列番号１３０，配列番号１３１，配列番号１３２，配列番
号１３３，配列番号１３４，配列番号１３５，配列番号１３６，配列番号１３７
，配列番号１３８，配列番号１３９，配列番号１４０，配列番号１４１，配列番
号１４２，配列番号１４３，配列番号１４４，配列番号１４５，配列番号１４６
，配列番号１４７，配列番号１４８，配列番号１４９，配列番号１５０，配列番
号１５１，配列番号１５２，配列番号１５３，配列番号１５４，配列番号１５５
，配列番号１５６，配列番号１５７，配列番号１５８，配列番号１５９，配列番
号１６０，配列番号１６１，配列番号１６２，配列番号１６３，配列番号１６４
，配列番号１６５，配列番号１６６，配列番号１６７，配列番号１６８，配列番
号１６９，配列番号１７０，配列番号１７１，配列番号１７２，配列番号１７３
，配列番号１７４，配列番号１７５，配列番号１７６，配列番号１７７，配列番
号１７８，配列番号１７９，配列番号１８０，配列番号１８１，配列番号１８２
，配列番号１８３，配列番号１８４，配列番号１８５，配列番号１８６，配列番
号１８７，配列番号１８８，配列番号１８９，配列番号１９０，配列番号１９１
，配列番号１９２，配列番号１９３，配列番号１９４，配列番号１９５，配列番
号１９６，配列番号１９７，配列番号１９８，配列番号１９９，配列番号２００
，配列番号２０１，配列番号２０２，配列番号２０３，配列番号２０４，配列番
号２０５，配列番号２０６，配列番号２０７，配列番号２０８，配列番号２０９
，配列番号２１０，配列番号２１１，配列番号２１２，配列番号２１３，配列番
号２１４，配列番号２１５，配列番号２１６，配列番号２１７，配列番号２１８
，配列番号２１９，配列番号２２０，配列番号２２１，配列番号２２２，配列番
号２２３，配列番号２２４，配列番号２２５，配列番号２２６，配列番号２２７
，配列番号２２８，配列番号２２９，配列番号２３０，配列番号２３１，配列番
号２３２，配列番号２３３，配列番号２３４，配列番号２３５，配列番号２３６
，配列番号２３７，配列番号２３８，配列番号２３９，配列番号２４０，配列番
号２４１，および配列番号２４２からなる群より選択されるキナーゼポリペプチ
ドに結合しうるキナーゼポリペプチド結合剤を特徴とする。結合剤は，好ましく
は，本発明のキナーゼポリペプチド上に存在するエピトープを認識する精製され
た抗体である。他の結合剤には，キナーゼポリペプチドに結合する分子およびキ
ナーゼポリペプチドに結合する類似の分子が含まれる。そのような結合剤は，キ
ナーゼ結合パートナー活性を測定するアッセイ，例えばＰＤＧＦＲ活性を測定す
るアッセイを用いて同定することができる。
【００７１】 本発明はまた，本発明のキナーゼポリペプチドまたは同等の配列を含むヒト細
胞をスクリーニングする方法を特徴とする。該方法は，当該技術分野において日
常的かつ標準的な技術，例えば本発明のキナーゼの同定のために本明細書におい
て記載される技術（例えば，クローニング，サザンまたはノザンブロット分析，
インシトゥーハイブリダイゼーション，ＰＣＲ増幅等）を用いて，ヒト細胞にお
いて新規ポリペプチドを同定することを含む。
【００７２】 第８の観点においては，本発明は，キナーゼ活性を調節する物質を同定する方
法を特徴とする。該方法は， （ａ）配列番号１２２，配列番号１２３，配列番号１２４，配列番号１２５，配
列番号１２６，配列番号１２７，配列番号１２８，配列番号１２９，配列番号１
３０，配列番号１３１，配列番号１３２，配列番号１３３，配列番号１３４，配
列番号１３５，配列番号１３６，配列番号１３７，配列番号１３８，配列番号１
３９，配列番号１４０，配列番号１４１，配列番号１４２，配列番号１４３，配
列番号１４４，配列番号１４５，配列番号１４６，配列番号１４７，配列番号１
４８，配列番号１４９，配列番号１５０，配列番号１５１，配列番号１５２，配
列番号１５３，配列番号１５４，配列番号１５５，配列番号１５６，配列番号１
５７，配列番号１５８，配列番号１５９，配列番号１６０，配列番号１６１，配
列番号１６２，配列番号１６３，配列番号１６４，配列番号１６５，配列番号１
６６，配列番号１６７，配列番号１６８，配列番号１６９，配列番号１７０，配
列番号１７１，配列番号１７２，配列番号１７３，配列番号１７４，配列番号１
７５，配列番号１７６，配列番号１７７，配列番号１７８，配列番号１７９，配
列番号１８０，配列番号１８１，配列番号１８２，配列番号１８３，配列番号１
８４，配列番号１８５，配列番号１８６，配列番号１８７，配列番号１８８，配
列番号１８９，配列番号１９０，配列番号１９１，配列番号１９２，配列番号１
９３，配列番号１９４，配列番号１９５，配列番号１９６，配列番号１９７，配
列番号１９８，配列番号１９９，配列番号２００，配列番号２０１，配列番号２
０２，配列番号２０３，配列番号２０４，配列番号２０５，配列番号２０６，配
列番号２０７，配列番号２０８，配列番号２０９，配列番号２１０，配列番号２
１１，配列番号２１２，配列番号２１３，配列番号２１４，配列番号２１５，配
列番号２１６，配列番号２１７，配列番号２１８，配列番号２１９，配列番号２
２０，配列番号２２１，配列番号２２２，配列番号２２３，配列番号２２４，配
列番号２２５，配列番号２２６，配列番号２２７，配列番号２２８，配列番号２
２９，配列番号２３０，配列番号２３１，配列番号２３２，配列番号２３３，配
列番号２３４，配列番号２３５，配列番号２３６，配列番号２３７，配列番号２
３８，配列番号２３９，配列番号２４０，配列番号２４１，および配列番号２４
２からなる群より選択されるキナーゼポリペプチドを試験物質と接触させ； （ｂ）前記ポリペプチドの活性を測定し；そして （ｃ）前記物質が前記ポリペプチドの活性を調節するか否かを決定する， の各工程を含む。
【００７３】 "調節する"との用語は，化合物が本発明のキナーゼの機能を変化させる能力を
表す。調節剤は，好ましくは，本発明のキナーゼの活性を活性化するかまたは阻
害する。
【００７４】 "活性化する"との用語は，キナーゼの細胞活性を増加させることを表す。阻害
するとの用語は，キナーゼの細胞活性を減少させることを表す。キナーゼ活性は
，好ましくは，天然の結合パートナーとの相互作用である。
【００７５】 "調節する"との用語はまた，キナーゼと天然の結合パートナーとの間に複合体
が形成される可能性を増加または減少させることにより，本発明のキナーゼの機
能を変更することを表す。調節剤は，好ましくは，キナーゼと天然の結合パート
ナーとの間にそのような複合体が形成される可能性を増加させ，より好ましくは
，キナーゼに暴露される化合物の濃度に依存してキナーゼと天然の結合パートナ
ーとの間に複合体が形成される確率を増加または減少させ，最も好ましくは，キ
ナーゼと天然の結合パートナーとの間に複合体が形成される可能性を減少させる
。
【００７６】 "複合体"との用語は，互いに結合した少なくとも２つの分子の集合を表す。シ
グナル伝達複合体は，しばしば，互いに結合した少なくとも２つの蛋白質分子を
含む。例えば，蛋白質チロシンレセプター蛋白質キナーゼ，ＧＲＢ２，ＳＯＳ，
ＲＡＦ，およびＲＡＳは，有糸分裂促進リガンドに応答して，集合してシグナル
伝達複合体を形成する。
【００７７】 "天然の結合パートナー"との用語は，細胞中でキナーゼに結合するポリペプチ
ド，脂質，小分子，または核酸を表す。キナーゼと天然の結合パートナーとの間
の相互作用の変化は，相互作用が形成される確率の増加または減少，またはキナ
ーゼ／天然の結合パートナー複合体の濃度の増加または減少として現れることが
できる。
【００７８】 本明細書において用いる場合，"接触する"との用語は，試験化合物を含む溶液
を，本発明の方法の細胞を浸している液体培地と混合することを表す。化合物を
含む溶液はまた，該方法の細胞内への試験化合物の取り込みを容易にする他の成
分，例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を含んでいてもよい。試験化合物
を含む溶液は，輸送装置，例えば，ピペットに基づく装置またはシリンジに基づ
く装置を用いて，細胞を浸している培地に加えることができる。
【００７９】 第９の観点においては，本発明は，細胞においてキナーゼ活性を調節する物質
を同定する方法を特徴とする。該方法は， （ａ）細胞中でキナーゼポリペプチドを発現させ，ここで，前記ポリペプチドは
，配列番号１２２，配列番号１２３，配列番号１２４，配列番号１２５，配列番
号１２６，配列番号１２７，配列番号１２８，配列番号１２９，配列番号１３０
，配列番号１３１，配列番号１３２，配列番号１３３，配列番号１３４，配列番
号１３５，配列番号１３６，配列番号１３７，配列番号１３８，配列番号１３９
，配列番号１４０，配列番号１４１，配列番号１４２，配列番号１４３，配列番
号１４４，配列番号１４５，配列番号１４６，配列番号１４７，配列番号１４８
，配列番号１４９，配列番号１５０，配列番号１５１，配列番号１５２，配列番
号１５３，配列番号１５４，配列番号１５５，配列番号１５６，配列番号１５７
，配列番号１５８，配列番号１５９，配列番号１６０，配列番号１６１，配列番
号１６２，配列番号１６３，配列番号１６４，配列番号１６５，配列番号１６６
，配列番号１６７，配列番号１６８，配列番号１６９，配列番号１７０，配列番
号１７１，配列番号１７２，配列番号１７３，配列番号１７４，配列番号１７５
，配列番号１７６，配列番号１７７，配列番号１７８，配列番号１７９，配列番
号１８０，配列番号１８１，配列番号１８２，配列番号１８３，配列番号１８４
，配列番号１８５，配列番号１８６，配列番号１８７，配列番号１８８，配列番
号１８９，配列番号１９０，配列番号１９１，配列番号１９２，配列番号１９３
，配列番号１９４，配列番号１９５，配列番号１９６，配列番号１９７，配列番
号１９８，配列番号１９９，配列番号２００，配列番号２０１，配列番号２０２
，配列番号２０３，配列番号２０４，配列番号２０５，配列番号２０６，配列番
号２０７，配列番号２０８，配列番号２０９，配列番号２１０，配列番号２１１
，配列番号２１２，配列番号２１３，配列番号２１４，配列番号２１５，配列番
号２１６，配列番号２１７，配列番号２１８，配列番号２１９，配列番号２２０
，配列番号２２１，配列番号２２２，配列番号２２３，配列番号２２４，配列番
号２２５，配列番号２２６，配列番号２２７，配列番号２２８，配列番号２２９
，配列番号２３０，配列番号２３１，配列番号２３２，配列番号２３３，配列番
号２３４，配列番号２３５，配列番号２３６，配列番号２３７，配列番号２３８
，配列番号２３９，配列番号２４０，配列番号２４１，および配列番号２４２か
らなる群より選択され； （ｂ）試験物質を前記細胞に加え；そして （ｃ）細胞表現型または前記ポリペプチドと天然の結合パートナーとの間の相互
作用の変化をモニターする， の各工程を含む。
【００８０】 本明細書において用いる場合，"発現"との用語は，細胞中でキナーゼ遺伝子を
含む核酸ベクターから本発明のキナーゼが産生されることを表す。本明細書に記
載されるように，核酸ベクターを，当該技術分野においてよく知られる手法を用
いて細胞中にトランスフェクトする。
【００８１】 第１０の観点においては，本発明は，配列番号１２２，配列番号１２３，配列
番号１２４，配列番号１２５，配列番号１２６，配列番号１２７，配列番号１２
８，配列番号１２９，配列番号１３０，配列番号１３１，配列番号１３２，配列
番号１３３，配列番号１３４，配列番号１３５，配列番号１３６，配列番号１３
７，配列番号１３８，配列番号１３９，配列番号１４０，配列番号１４１，配列
番号１４２，配列番号１４３，配列番号１４４，配列番号１４５，配列番号１４
６，配列番号１４７，配列番号１４８，配列番号１４９，配列番号１５０，配列
番号１５１，配列番号１５２，配列番号１５３，配列番号１５４，配列番号１５
５，配列番号１５６，配列番号１５７，配列番号１５８，配列番号１５９，配列
番号１６０，配列番号１６１，配列番号１６２，配列番号１６３，配列番号１６
４，配列番号１６５，配列番号１６６，配列番号１６７，配列番号１６８，配列
番号１６９，配列番号１７０，配列番号１７１，配列番号１７２，配列番号１７
３，配列番号１７４，配列番号１７５，配列番号１７６，配列番号１７７，配列
番号１７８，配列番号１７９，配列番号１８０，配列番号１８１，配列番号１８
２，配列番号１８３，配列番号１８４，配列番号１８５，配列番号１８６，配列
番号１８７，配列番号１８８，配列番号１８９，配列番号１９０，配列番号１９
１，配列番号１９２，配列番号１９３，配列番号１９４，配列番号１９５，配列
番号１９６，配列番号１９７，配列番号１９８，配列番号１９９，配列番号２０
０，配列番号２０１，配列番号２０２，配列番号２０３，配列番号２０４，配列
番号２０５，配列番号２０６，配列番号２０７，配列番号２０８，配列番号２０
９，配列番号２１０，配列番号２１１，配列番号２１２，配列番号２１３，配列
番号２１４，配列番号２１５，配列番号２１６，配列番号２１７，配列番号２１
８，配列番号２１９，配列番号２２０，配列番号２２１，配列番号２２２，配列
番号２２３，配列番号２２４，配列番号２２５，配列番号２２６，配列番号２２
７，配列番号２２８，配列番号２２９，配列番号２３０，配列番号２３１，配列
番号２３２，配列番号２３３，配列番号２３４，配列番号２３５，配列番号２３
６，配列番号２３７，配列番号２３８，配列番号２３９，配列番号２４０，配列
番号２４１，および配列番号２４２からなる群より選択されるポリペプチドの活
性を調節する物質を，治療を必要とする患者に投与することにより，疾病または
異常な状態を治療する方法を提供する。好ましくは，疾病は，免疫関連疾病およ
び疾患，心臓血管疾病，神経変性性疾患，および癌からなる群より選択される。
また，代謝性疾患，例えば真性糖尿病，および生殖器疾患，例えば不妊症も含ま
れる。
【００８２】 好ましくは，疾病または疾患は，慢性関節リウマチ，動脈硬化，自己免疫疾患
，および臓器移植からなる群より選択される。好ましくは，疾病または疾患は，
免疫関連疾病および疾患，心筋梗塞，心筋症，発作，腎不全，および酸化ストレ
ス関連神経変性性疾患からなる群より選択される。最も好ましくは，免疫関連疾
病および疾患は，慢性関節リウマチ，慢性炎症性大腸疾病，慢性炎症性骨盤疾病
，多発性硬化症，喘息，変形性関節症，乾癬，アテローム性動脈硬化症，鼻炎，
自己免疫，および臓器移植からなる群より選択される。
【００８３】 疾患または疾病の治療に有用な物質は，好ましくは，問題とする疾病または疾
患の治療に対応する活性についての１またはそれ以上のインビトロアッセイにお
いて陽性の結果を示す。ポリペプチドの活性を調節する物質は，好ましくは，限
定されないが，アンチセンスオリゴヌクレオチドおよび蛋白質キナーゼの阻害剤
を含む。
【００８４】 "予防する"との用語は，生物が異常な状態に罹患するかこれを発達させる可能
性を減少させることを表す。
【００８５】 "治療する"との用語は，生物において治療効果を有し，異常な状態を少なくと
も部分的に緩和するかまたは排除することを表す。
【００８６】 "治療効果"との用語は，異常な状態を引き起こすかまたはこれに寄与する阻害
または活性化率を表す。治療効果は，異常な状態の１またはそれ以上の症状をあ
る程度緩和する。異常な状態の治療に関して，治療効果は，以下の１またはそれ
以上を表すことができる：（ａ）細胞の増殖，成長，および／または分化の増加
；（ｂ）細胞死の阻害（すなわち，遅延または停止）；（ｃ）変性の阻害；（ｄ
）異常な状態に伴う１またはそれ以上の症状のある程度の緩和；および（ｅ）影
響を受けた細胞の集団の機能の増強。異常な状態に対して有効性を示す化合物は
，本明細書に記載されるようにして同定することができる。
【００８７】 "異常な状態"との用語は，生物の細胞または組織における，その生物における
正常な機能からはずれた機能を表す。異常な状態は，細胞増殖，細胞分化，また
は細胞生存に関連しうる。異常な状態にはまた，変則的な細胞サイクル進行，す
なわち有糸分裂および減数分裂を通る正常な細胞サイクル進行が変則的であるこ
とが含まれる。
【００８８】 異常な細胞増殖状態には，癌，例えば繊維性およびメサンギウム疾患，異常な
新脈管形成および脈管形成，創傷治癒，乾癬，真性糖尿病，および炎症が含まれ
る。
【００８９】 異常な分化状態には，限定されないが，神経変性性疾患，遅い創傷治癒速度，
および遅い組織移植治癒速度が含まれる。
【００９０】 異常な細胞生存状態は，プログラムされた細胞死（アポトーシス）経路が活性
化されているかまたは排除されている状態に関連する。多くの蛋白質キナーゼが
アポトーシス経路に関連している。蛋白質キナーゼのいずれかの機能の異常は，
細胞の不死または未成熟細胞死につながりうる。
【００９１】 シグナル伝達プロセスにおけるキナーゼポリペプチドの機能に関連して，"異
常な"との用語は，生物において過剰発現または過小発現されているか，その触
媒活性が野生型蛋白質キナーゼ活性より低いかまたは高いように変異しているか
，天然の結合パートナーともはや相互作用できないように変異しているか，別の
蛋白質キナーゼまたは蛋白質ホスファターゼによりもはや修飾されないか，また
は天然の結合パートナーともはや相互作用しない，キナーゼを表す。
【００９２】 "投与する"との用語は，化合物を生物の細胞または組織内に取り込ませる方法
に関連する。異常な状態は，生物の細胞または組織が生物中または生物外に存在
する場合，予防または治療することができる。生物の外に存在する細胞は，細胞
培養皿中で維持または成長させることができる。生物中に含まれる細胞について
は，当該技術分野には化合物を投与する多くの手法が存在し，例えば，限定され
ないが，経口，非経口，経皮，注入およびエアロゾル外用が含まれる。生物外の
細胞については，当該技術分野には化合物を投与する多数の手法が存在し，例え
ば，限定されないが，細胞マイクロインジェクション手法，トランスフォーメー
ション手法，および担体手法が含まれる。
【００９３】 異常な状態はまた，シグナル伝達経路に異常を有する一群の細胞を有する生物
に化合物を投与することにより，予防または治療することができる。次に，化合
物の投与が生物機能に及ぼす影響をモニターすることができる。生物は，好まし
くはマウス，ラット，ウサギ，モルモット，またはヤギであり，より好ましくは
有尾サルまたは無尾サルであり，最も好ましくはヒトである。
【００９４】 第１１の観点においては，本発明は，疾病または疾患の診断道具として，試料
中でポリペプチドの発現を検出する方法を特徴とする。該方法は，（ａ）試料を
，配列番号１２２，配列番号１２３，配列番号１２４，配列番号１２５，配列番
号１２６，配列番号１２７，配列番号１２８，配列番号１２９，配列番号１３０
，配列番号１３１，配列番号１３２，配列番号１３３，配列番号１３４，配列番
号１３５，配列番号１３６，配列番号１３７，配列番号１３８，配列番号１３９
，配列番号１４０，配列番号１４１，配列番号１４２，配列番号１４３，配列番
号１４４，配列番号１４５，配列番号１４６，配列番号１４７，配列番号１４８
，配列番号１４９，配列番号１５０，配列番号１５１，配列番号１５２，配列番
号１５３，配列番号１５４，配列番号１５５，配列番号１５６，配列番号１５７
，配列番号１５８，配列番号１５９，配列番号１６０，配列番号１６１，配列番
号１６２，配列番号１６３，配列番号１６４，配列番号１６５，配列番号１６６
，配列番号１６７，配列番号１６８，配列番号１６９，配列番号１７０，配列番
号１７１，配列番号１７２，配列番号１７３，配列番号１７４，配列番号１７５
，配列番号１７６，配列番号１７７，配列番号１７８，配列番号１７９，配列番
号１８０，配列番号１８１，配列番号１８２，配列番号１８３，配列番号１８４
，配列番号１８５，配列番号１８６，配列番号１８７，配列番号１８８，配列番
号１８９，配列番号１９０，配列番号１９１，配列番号１９２，配列番号１９３
，配列番号１９４，配列番号１９５，配列番号１９６，配列番号１９７，配列番
号１９８，配列番号１９９，配列番号２００，配列番号２０１，配列番号２０２
，配列番号２０３，配列番号２０４，配列番号２０５，配列番号２０６，配列番
号２０７，配列番号２０８，配列番号２０９，配列番号２１０，配列番号２１１
，配列番号２１２，配列番号２１３，配列番号２１４，配列番号２１５，配列番
号２１６，配列番号２１７，配列番号２１８，配列番号２１９，配列番号２２０
，配列番号２２１，配列番号２２２，配列番号２２３，配列番号２２４，配列番
号２２５，配列番号２２６，配列番号２２７，配列番号２２８，配列番号２２９
，配列番号２３０，配列番号２３１，配列番号２３２，配列番号２３３，配列番
号２３４，配列番号２３５，配列番号２３６，配列番号２３７，配列番号２３８
，配列番号２３９，配列番号２４０，配列番号２４１，および配列番号２４２か
らなる群より選択されるキナーゼポリペプチドの核酸標的領域とハイブリダイゼ
ーションアッセイ条件下でハイブリダイズする核酸プローブと接触させ，前記プ
ローブは，ポリペプチド，そのフラグメントおよび配列およびフラグメントの相
補体をコードする核酸配列を含み；そして（ｂ）プローブ：標的領域ハイブリッ
ドの存在または量を疾病の指標として検出する，の各工程を含む。
【００９５】 本発明の好ましい態様においては，疾病または疾患は，慢性関節リウマチ，動
脈硬化，自己免疫疾患，臓器移植，心筋梗塞，心筋症，発作，腎不全，酸化スト
レス関連神経変性性疾患，代謝性疾患，例えば糖尿病，生殖器疾患，例えば不妊
症，および癌からなる群より選択される。
【００９６】 キナーゼ"標的領域"は，配列番号１，配列番号２，配列番号３，配列番号４，
配列番号５，配列番号６，配列番号７，配列番号８，配列番号９，配列番号１０
，配列番号１１，配列番号１２，配列番号１３，配列番号１４，配列番号１５，
配列番号１６，配列番号１７，配列番号１８，配列番号１９，配列番号２０，配
列番号２１，配列番号２２，配列番号２３，配列番号２４，配列番号２５，配列
番号２６，配列番号２７，配列番号２８，配列番号２９，配列番号３０，配列番
号３１，配列番号３２，配列番号３３，配列番号３４，配列番号３５，配列番号
３６，配列番号３７，配列番号３８，配列番号３９，配列番号４０，配列番号４
１，配列番号４２，配列番号４３，配列番号４４，配列番号４５，配列番号４６
，配列番号４７，配列番号４８，配列番号４９，配列番号５０，配列番号５１，
配列番号５２，配列番号５３，配列番号５４，配列番号５５，配列番号５６，配
列番号５７，配列番号５８，配列番号５９，配列番号６０，配列番号６１，配列
番号６２，配列番号６３，配列番号６４，配列番号６５，配列番号６６，配列番
号６７，配列番号６８，配列番号６９，配列番号７０，配列番号７１，配列番号
７２，配列番号７３，配列番号７４，配列番号７５，配列番号７６，配列番号７
７，配列番号７８，配列番号７９，配列番号８０，配列番号８１，配列番号８２
，配列番号８３，配列番号８４，配列番号８５，配列番号８６，配列番号８７，
配列番号８８，配列番号８９，配列番号９０，配列番号９１，配列番号９２，配
列番号９３，配列番号９４，配列番号９５，配列番号９６，配列番号９７，配列
番号９８，配列番号９９，配列番号１００，配列番号１０１，配列番号１０２，
配列番号１０３，配列番号１０４，配列番号１０５，配列番号１０６，配列番号
１０７，配列番号１０８，配列番号１０９，配列番号１１０，配列番号１１１，
配列番号１１２，配列番号１１３，配列番号１１４，配列番号１１５，配列番号
１１６，配列番号１１７，配列番号１１８，配列番号１１９，配列番号１２０，
および配列番号１２１に記載される配列からなる群より選択されるヌクレオチド
塩基配列，または対応する全長配列，それらの機能的誘導体，または核酸プロー
ブが特異的にハイブリダイズするであろうそれらのフラグメントである。特異的
ハイブリダイゼーションは，他の核酸の存在下で，プローブが本発明のキナーゼ
の標的領域とのみ検出可能なようにハイブリダイズすることを示す。推定標的領
域は，当該技術分野においてよく知られる方法により同定することができ，これ
には，データベース中で最も密接に関連する配列のアラインメントおよび比較が
含まれる。
【００９７】 好ましい態様においては，核酸プローブは，配列番号１２２，配列番号１２３
，配列番号１２４，配列番号１２５，配列番号１２６，配列番号１２７，配列番
号１２８，配列番号１２９，配列番号１３０，配列番号１３１，配列番号１３２
，配列番号１３３，配列番号１３４，配列番号１３５，配列番号１３６，配列番
号１３７，配列番号１３８，配列番号１３９，配列番号１４０，配列番号１４１
，配列番号１４２，配列番号１４３，配列番号１４４，配列番号１４５，配列番
号１４６，配列番号１４７，配列番号１４８，配列番号１４９，配列番号１５０
，配列番号１５１，配列番号１５２，配列番号１５３，配列番号１５４，配列番
号１５５，配列番号１５６，配列番号１５７，配列番号１５８，配列番号１５９
，配列番号１６０，配列番号１６１，配列番号１６２，配列番号１６３，配列番
号１６４，配列番号１６５，配列番号１６６，配列番号１６７，配列番号１６８
，配列番号１６９，配列番号１７０，配列番号１７１，配列番号１７２，配列番
号１７３，配列番号１７４，配列番号１７５，配列番号１７６，配列番号１７７
，配列番号１７８，配列番号１７９，配列番号１８０，配列番号１８１，配列番
号１８２，配列番号１８３，配列番号１８４，配列番号１８５，配列番号１８６
，配列番号１８７，配列番号１８８，配列番号１８９，配列番号１９０，配列番
号１９１，配列番号１９２，配列番号１９３，配列番号１９４，配列番号１９５
，配列番号１９６，配列番号１９７，配列番号１９８，配列番号１９９，配列番
号２００，配列番号２０１，配列番号２０２，配列番号２０３，配列番号２０４
，配列番号２０５，配列番号２０６，配列番号２０７，配列番号２０８，配列番
号２０９，配列番号２１０，配列番号２１１，配列番号２１２，配列番号２１３
，配列番号２１４，配列番号２１５，配列番号２１６，配列番号２１７，配列番
号２１８，配列番号２１９，配列番号２２０，配列番号２２１，配列番号２２２
，配列番号２２３，配列番号２２４，配列番号２２５，配列番号２２６，配列番
号２２７，配列番号２２８，配列番号２２９，配列番号２３０，配列番号２３１
，配列番号２３２，配列番号２３３，配列番号２３４，配列番号２３５，配列番
号２３６，配列番号２３７，配列番号２３８，配列番号２３９，配列番号２４０
，配列番号２４１，および配列番号２４２に記載される配列または対応する全長
アミノ酸配列，またはそれらの機能的誘導体の少なくとも６，１２，７５，９０
，１０５，１２０，１５０，２００，２５０，３００または３５０個の連続する
アミノ酸をコードするキナーゼ標的領域にハイブリダイズする。
【００９８】 ハイブリダイゼーション条件は，他の核酸分子の存在下でキナーゼ遺伝子との
みハイブリダイゼーションが生ずるような条件であるべきである。ストリンジェ
ントなハイブリダイゼーション条件下では，高度に相補的な核酸配列のみがハイ
ブリダイズする。好ましくは，そのような条件は，２０個の連続するヌクレオチ
ド中に１または２個のミスマッチを有する核酸のハイブリダイゼーションを防止
する。そのような条件は上で定義される。
【００９９】 試料中のキナーゼ遺伝子の検出により診断することができる疾病には，キナー
ゼ核酸（ＤＮＡおよび／またはＲＮＡ）が正常細胞と比較して増幅されている疾
病が含まれる。"増幅"とは，正常細胞と比較して，細胞中でキナーゼＤＮＡまた
はＲＮＡの数が増加していることを意味する。正常細胞においては，キナーゼは
典型的には１コピーの遺伝子として見いだされる。選択された疾病においては，
キナーゼ遺伝子の染色体位置が増幅されて，遺伝子の多数のコピーまたは増幅が
生ずる。遺伝子増幅は，そのようなキナーゼＲＮＡを増幅させることができ，ま
たはキナーゼＲＮＡはキナーゼＤＮＡの増幅なしに増幅することができる。
【０１００】 ＲＮＡに関する場合，"増幅"は，細胞においてキナーゼＲＮＡが検出可能なよ
うに存在することでありうる。ある正常細胞においては，ＲＮＡの基底発現がな
いためである。他の正常細胞においては，キナーゼの発現の基底レベルが存在し
，したがってこれらの場合には増幅は基底レベルと比較して少なくとも１−２倍
，好ましくはそれより多い，検出可能な存在の増加を示すキナーゼＲＮＡの増加
である。
【０１０１】 試料中のキナーゼ核酸の検出により診断することができる疾病には，好ましく
は，癌が含まれる。本発明の核酸探索方法に適した試験試料には，例えば，細胞
または細胞の核酸抽出物，または体液が含まれる。上述の方法において用いられ
る試料は，アッセイフォーマット，検出方法，およびアッセイする組織，細胞ま
たは抽出物の性質により様々でありうる。細胞の核酸抽出物を調製する方法は，
当該技術分野においてよく知られており，用いる方法に適合した試料を得るため
に容易に適合させることができる。
【０１０２】 本発明の別の観点は，哺乳動物において本発明の標的および天然の結合パート
ナーに関連する活性をアゴナイズ（促進）するかまたはアンタゴナイズする方法
を含む。該方法は，前記哺乳動物に，上述のポリペプチドの１つに対するアゴニ
ストまたはアンタゴニストを前記アゴニズムまたはアンタゴニズムを生ずるのに
十分な量で投与することを含む。関連する機能をアゴナイズまたはアンタゴナイ
ズするのに十分な量のアゴニストまたはアンタゴニストを哺乳動物に投与するこ
とを含む，哺乳動物において，本発明の活性蛋白質のアゴニストまたはアンタゴ
ニストを用いて疾病を治療する方法もまた本発明に含まれる。
【０１０３】 疾病の新規な治療を発見することをめざして，生物医学研究者および化学者は
，蛋白質ポリペプチドの機能を阻害する分子を設計し，合成し，試験してきた。
いくつかの小さい有機分子は蛋白質ポリペプチドの機能を調節する化合物の一群
を形成する。蛋白質キナーゼの機能を阻害することが報告されている分子の例と
しては，限定されないが，ビス単環式，二環式または複素環式アリール化合物（
ＰＣＴ ＷＯ９２／２０６４２，１９９２年１１月２６日公開，Ｍａｇｕｉｒｅ
ｅｔ ａｌ．），ビニレン−アザインドール誘導体（ＰＣＴ ＷＯ９４／１４
８０８，１９９４年７月７日公開，Ｂａｌｌｉｎａｒｉ ｅｔ ａｌ．），１−
シクロプロピル−４−ピリジル−キノロン類（米国特許５，３３０，９９２），
スチリル化合物（米国特許５，２１７，９９９），スチリル置換ピリジル化合物
（米国特許５，３０２，６０６），ある種のキナゾリン誘導体（欧州特許出願０
５６６２６６Ａ１），セレオインドール類およびセレニド類（ＰＣＴ ＷＯ９４
／０３４２７，１９９４年２月１７日公開，Ｄｅｎｎｙ ｅｔ ａｌ．），三環
式ポリヒドロキシ化合物（ＰＣＴ ＷＯ９２／２１６６０，１９９２年１２月１
０日公開，Ｄｏｗ），およびベンジルホスホン酸化合物（ＰＣＴ ＷＯ９１／１
５４９５，１９９１年１０月１７日公開，Ｄｏｗ ｅｔ ａｌ）が挙げられる（
これらのすべてを図面を含め本明細書の一部としてここに引用する）。
【０１０４】 細胞膜を横切ることができ，酸加水分解に耐性の化合物は，患者に経口投与さ
れた後に高度に生物利用性となることができるため，治療剤として利点を有する
可能性がある。しかし，これらの蛋白質阻害剤の多くは，機能を弱くしか阻害し
ない。さらに，多くは種々の蛋白質キナーゼを阻害し，したがって，疾病の治療
剤として多くの副作用を引き起こすであろう。
【０１０５】 しかし，ある種のインドリノン化合物は，酸耐性であり膜透過性である有機分
子の一群を形成する。ＷＯ９６／２２９７６（１９９６年８月１日公開，Ｂａｌ
ｌｉｎａｒｉ ｅｔ ａｌ．）は，オキシインドール環に融合したテトラリン，
ナフタレン，キノリン，およびインドール置換基を有する水溶性インドリノン化
合物を記載する。これらの二環式置換基は，さらに，ヒドロキシル化アルキル，
リン酸，およびエーテル成分等の極性成分で置換されている。"Ｉｎｄｏｌｉｎ
ｏｎｅ Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ Ｌｉｂｒａｒｉｅｓ ａｎｄ Ｒｅｌａ
ｔｅｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅ
ａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｄｅｓｅａｓｅｓ"と題するＴａｎｇ ｅｔ ａｌ．の米
国特許出願０８／７０２，２３２（１９９６年８月２３日出願；Ｌｙｏｎ＆Ｌｙ
ｏｎ Ｄｏｃｋｅｔ Ｎｏ．２２１／１８７）および"Ｂｅｎｚｙｌｉｄｅｎｅ
−Ｚ−Ｉｎｄｏｌｉｎｅ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍ
ｅｎｔ ｏｆ Ｄｅｓｅａｓｅｓ"と題するＴａｎｇ ｅｔ ａｌの米国特許出
願０８／４８５，３２３（１９９５年６月７日出願；Ｌｙｏｎ＆Ｌｙｏｎ Ｄｏ
ｃｋｅｔ Ｎｏ．２２３／２９８）および国際公開ＷＯ９６／２２９７６（１９
９６年８月１日公開，Ｂａｌｌｉｎａｒｉ ｅｔ ａｌ）（これらはすべて，図
面および表を含めその全体を本明細書の一部としてここに引用する）は，オキシ
インドール環に融合した他の二環式成分ならびに単環式成分を有するインドリノ
ン化合物のインドリノン化学ライブラリを記載する。"Ｉｎｄｏｌｉｎｏｎｅ
Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ Ｌｉｂｒａｒｉｅｓ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ
Ｐｒｏｄｕｃｔｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅ
ｎｔ ｏｆ Ｄｅｓｅａｓｅｓ"と題するＴａｎｇ ｅｔ ａｌ．の出願０８／
７０２，２３２（１９９６年８月２３日出願；Ｌｙｏｎ＆Ｌｙｏｎ Ｄｏｃｋｅ
ｔ Ｎｏ．２２１／１８７），"Ｂｅｎｚｙｌｉｄｅｎｅ−Ｚ−Ｉｎｄｏｌｉｎ
ｅ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｄｅｓ
ｅａｓｅｓ"と題するＴａｎｇ ｅｔ ａｌ．の０８／４８５，３２３（１９９
５年６月７日出願；Ｌｙｏｎ＆Ｌｙｏｎ Ｄｏｃｋｅｔ Ｎｏ．２２３／２９８
），およびＷＯ９６／２２９７６（１９９６年８月１日公開，Ｂａｌｌｉｎａｒ
ｉ ｅｔ ａｌ．）は，インドリノンの合成方法，細胞におけるインドリノン化
合物の生物学的活性を試験する方法およびインドリノン誘導体の阻害パターンを
教示する（いずれも，図面含め本明細書の一部としてここに引用する）。
【０１０６】 キナーゼ活性を調節することができる物質の他の例には，限定されないが，チ
ロホスチン，キナゾリン，キノキソリン，およびキノリンが含まれる。上述のキ
ナゾリン，チロホスチン，キノリン，およびキノキソリンには，よく知られる化
合物，例えば文献に記載される化合物が含まれる。例えば，キナゾリン類を記載
する代表的刊行物には，Ｂａｒｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，欧州特許公開０５２０７
２２Ａ１；Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，米国特許．４，４４７，６０８；Ｋａｂ
ｂｅ ｅｔ ａｌ．，米国特許．４，７５７，０７２；Ｋａｕｌ ａｎｄ Ｖｏ
ｕｇｉｏｕｋａｓ，米国特許５，３１６，５５３；Ｋｒｅｉｇｈｂａｕｍ ａｎ
ｄ Ｃｏｍｅｒ，米国特許４，３４３，９４０；Ｐｅｇｇ ａｎｄ Ｗａｒｄｌ
ｅｗｏｒｔｈ，欧州特許公開０５６２７３４Ａ１；Ｂａｒｋｅｒ ｅｔ ａｌ．
，（１９９１）Ｐｒｏｃ．ｏｆ Ａｍ．Ａｓｓｏｃ．ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｒ
ｅｓｅａｒｃｈ ３２，３２７；Ｂｅｒｔｉｎｏ，Ｊ．Ｒ．，（１９７９）Ｃａ
ｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ３，２９３−３０４；Ｂｅｒｔｉｎｏ，Ｊ．Ｒ．
，（１９７９）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ９（２ ｐａｒｔ１），２９
３−３０４；Ｃｕｒｔｉｎ ｅｔ ａｌ．，（１９８６）Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅ
ｒ ５３，３６１−３６８；Ｆｅｒｎａｎｄｅｓ ｅｔ ａｌ．，（１９８３）
Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ４３，１１１７−１１２３；Ｆｅｒｒｉｓ
ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４４（２），１７３−１７８；Ｆｒｙｅｔ
ａｌ．，（１９９４）Ｓｃｉｅｎｃｅ２６５，１０９３−１０９５；Ｊａｃｋ
ｍａｎｅｔ ａｌ．，（１９８１）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５１，５
５７９−５５８６；Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２９（６
），１１１４−１１１８；Ｌｅｅ ａｎｄ Ｓｋｉｂｏ，（１９８７）Ｂｉｏｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ ２６（２３），７３５５−７３６２；Ｌｅｍｕｓ ｅｔ ａ
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ｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．１７（１９），１４８９−１５９６；Ｒｅｅｃｅ
ｅｔ ａｌ．，（１９７７）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ４７（１１），２
９９６−２９９９；Ｓｃｕｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，（１９８６）Ｃａｎｃｅｒ
Ｉｍｍｕｎｏｌ．ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．２３，Ａ６５；Ｓｉｋｏｒ
ａ ｅｔ ａｌ．，（１９８４）Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２３，２８９
−２９５；Ｓｉｋｏｒａ ｅｔ ａｌ．，（１９８８）Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ
Ｂｉｏｃｈｅｍ．１７２，３４４−３５５（これらすべては，図面を含めその全
体を本明細書の一部としてここに引用する）が含まれる。
【０１０７】 キノキサリン類は，Ｋａｕｌ ａｎｄ Ｖｏｕｇｉｏｕｋａｓ，米国特許５，
３１６，５５３（図面を含めその全体を本明細書の一部としてここに引用する）
に記載される。
【０１０８】 キノリン類は，Ｄｏｌｌｅ ｅｔ ａｌ．，（１９９４）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．３７，２６２７−２６２９；ＭａＧｕｉｒｅ，Ｊ．（１９９４）Ｍｅｄ．Ｃ
ｈｅｍ．３７，２１２９−２１３１；Ｂｕｒｋｅ ｅｔ ａｌ．，（１９９３）
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６，４２５−４３２，−およびＢｕｒｋｅ ｅｔ ａ
ｌ．（１９９２）Ｂｉｏ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ
２，１７７１−１７７４（これらすべては，図面を含めその全体を本明細書の
一部としてここに引用する）に記載される。
【０１０９】 チロホスチン類は，Ａｌｉｅｎ ｅｔ ａｌ．，（１９９３）Ｃｌｉｎ．Ｅｘ
ｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９１，１４１−１５６；Ａｎａｆｉ ｅｔ ａｌ．．（１
９９３）Ｂｌｏｏｄ ８２：１２，３５２４−３５２９；Ｂａｋｅｒ ｅｔ ａ
ｌ．，（１９９２）Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｓｃｉ．１０２，５４３−５５５；Ｂｉｌｄ
ｅｒ ｅｔ ａｌ．，（１９９１）Ａｍｅｒ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｏｃ．ｐｐ．
６３６３−６１４３：Ｃ７２１−Ｃ７３０；Ｂｒｕｎｔｏｎｅｔ ａｌ．，（１
９９２）Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ Ａｍｅｒ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ
Ｒｓｃｈ．３３，５５８；Ｂｒｙｃｋａｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，（１９９２）
Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １９９，２５５−２６１；Ｄｏｎｇ ｅ
ｔ ａｌ．，（１９９３）Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ ５３，５
３−６０；Ｄｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，（１９９３）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１
（５），２７１７−２７２４；Ｇａｚｉｔ ｅｔ ａｌ．．（１９８９）Ｊ．Ｍ
ｅｄ．Ｃｈｅｍ．３２，２３４４−２３５２；Ｇａｚｉｔ ｅｔ ａｌ．，（１
９９３）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６，３５５６−３５６４；Ｋａｕｒ ｅｔ
ａｌ．，（１９９４）Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇｓ ５，２１３−２２
２；Ｋｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，（１９９１）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２７５，４１
３−４１８；Ｋｕｏ ｅｔ ａｌ．，（１９９３）Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔｅｒ
ｓ ７４，１９７−２０２；Ｌｅｖｉｔｚｋｉ，Ａ．，（１９９２）Ｔｈｅ Ｆ
ＡＳＥＢ Ｊ．６，３２７５−３２８２；Ｌｙａｌｌ ｅｔ ａｌ．．（１９８
９）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４，１４５０３−１４５０９；Ｐｅｔｅｒｓ
ｏｎ ｅｔ ａｌ．，（１９９３）Ｔｈｅ Ｐｒｏｓｔａｔｅ ２２，３３５−
３４５；Ｐｉｌｌｅｍｅｒｅｔ ａｌ．，（１９９２）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅ
ｒ ５０，８０−８５；Ｐｏｓｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，（１９９３）Ｍｏｌｅｃ
ｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ４５，６７３−６８３；Ｒｅｎｄｕ ｅ
ｔ ａｌ．，（１９９２）Ｂｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ４４（５），
８８１−８８８；Ｓａｕｒｏ ａｎｄ Ｔｈｏｍａｓ，（１９９３）Ｌｉｆｅ
Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ５３，３７１−３７６；Ｓａｕｒｏ ａｎｄ Ｔｈｏｍａｓ
，（１９９３）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒ
ａｐｅｕｔｉｃｓ ２６７（３），１１９−１１２５；Ｗｏｌｂｒｉｎｇ ｅｔ
ａｌ．，（１９９４）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９（３６），２２４７０
−２２４７２；およびＹｏｎｅｄａ ｅｔ ａｌ．，（１９９１）Ｃａｎｃｅｒ
Ｒｅｓｅａｒｃｈ５１，４４３０−４４３５；（これらはすべて，図面を含め
その全体を本明細書の一部としてここに引用する）に記載される。
【０１１０】 調節剤として用いることができる他の化合物には，オキシインドリノン，例え
ば，米国特許出願０８／７０２，２３２（１９９６年８月２３日出願，図面を含
め本明細書の一部としてここに引用する）に記載されるものが含まれる。
【０１１１】疾病を治療する方法（実施可能性，すなわち投与量） 患者に投与すべき化合物の量を決定する方法，および化合物を生物に投与する
モードは，米国特許０８／７０２，２８２（１９９６年８月２３日出願）および
国際公開ＷＯ９６／２２９７６（１９９６年８月１日公開）に記載されており，
これらの両方とも，図面を含めその全体を本明細書の一部としてここに引用する
。当業者は，そのような記載が本発明に適用可能であり，これに容易に適合しう
ることを理解するであろう。
【０１１２】 適切な投与量は，種々の因子，例えば，治療している疾病のタイプ，用いられ
る特定の組成物，および患者のサイズおよび生理学的状態等に依存する。本明細
書に記載される化合物の治療的に有効な用量は，最初に細胞培養および動物モデ
ルから見積もることができる。例えば，動物モデルにおいて，最初は細胞培養ア
ッセイにおいて決定されたＩＣ50を考慮して循環濃度範囲を達成するような用量
を処方することができる。動物モデルのデータを用いて，ヒトにおいて有用な用
量をさらに正確に決定することができる。
【０１１３】 薬剤および代謝産物の血漿半減期および血漿，腫瘍，および主要な臓器におけ
る生物学的分布を決定して，疾患を阻害するのに最も適当な薬剤の選択を容易に
することができる。そのような測定を実施することができる。例えば，薬剤で処
置した動物の血漿についてＨＰＬＣ分析を行い，Ｘ線，ＣＡＴスキャン，および
ＭＲＩ等の検出方法を用いて放射性標識した化合物の位置を決定することができ
る。スクリーニングアッセイにおいて強力な阻害活性を示すが，不十分な薬物動
力学的特性を有する化合物は，化学構造の変更および再試験により最適化するこ
とができる。この点に関しては，優れた薬物動力学的特性を示す化合物をモデル
として用いることができる。
【０１１４】 毒性研究は，血液細胞組成を測定することにより実施することもできる。例え
ば，以下のようにして，適当な動物モデルにおいて毒性研究を行うことができる
１）化合物をマウスに投与し（未処置対照マウスも用いなければならない）；２
）各処置群の１匹のマウスの尾部静脈から定期的に血液試料を採取し；そして３
）試料を，赤血球および白血球数，血液細胞組成物，およびリンパ球対多形核細
胞のパーセントについて分析する。各用量計画および対照からの結果の比較は，
毒性が存在するか否かを示す。
【０１１５】 各毒性研究の終わりに動物を犠牲にすることにより（好ましくは，ｔｈｅ Ａ
ｍｅｒｉｃａｎ Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉ
ｏｎ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ Ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ
Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｓｓｏｃ．Ｐａｎｅｌ ｏｎ Ｅ
ｕｔｈａｎａｓｉａ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｖｅｔｅｒｉ
ｎａｒｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｓｓｏｃ．／２０２：２２９−２４９，１９９３
にしたがって），さらなる研究を実施することができる。次に，各処置群の代表
的動物を，肉眼剖検により転移の直接証拠，異常な不健康，または毒性について
調べることができる。組織の肉眼異常を記録し，組織を組織学的に調べる。体重
または血液成分の減少を引き起こす化合物，および主要な臓器に有害な影響を有
する化合物はあまり好ましくない。一般に，有害な影響が大きければ大きいほど
，化合物はより好ましくない。
【０１１６】 癌の治療においては，疎水性薬剤の予測される１日用量は１−５００ｍｇ／ｄ
ａｙ，好ましくは，１−２５０ｍｇ／ｄａｙ，最も好ましくは，１−５０ｍｇ／
ｄａｙの範囲である。薬剤は，活性成分の血漿レベルが治療の有効性を維持する
のに十分であるかぎり，より少ない頻度で投与することができる。
【０１１７】 血漿レベルは薬剤の有効性を反映するはずである。一般に，化合物が強力であ
ればあるほど，有効性を達成するのに必要な血漿レベルは低い。
【０１１８】 最後の観点においては，本発明は，疾病または疾患の診断道具として，試料に
おいて，キナーゼポリペプチドを検出する方法を特徴とする。該方法は，（ａ）
試料において，キナーゼポリペプチドまたはその１またはそれ以上のフラグメン
トをコードする核酸標的領域を，キナーゼポリペプチドまたはその１またはそれ
以上フラグメントをコードする対称核酸標的領域と比較し，ここで，キナーゼポ
リペプチドは，配列番号１２２，配列番号１２３，配列番号１２４，配列番号１
２５，配列番号１２６，配列番号１２７，配列番号１２８，配列番号１２９，配
列番号１３０，配列番号１３１，配列番号１３２，配列番号１３３，配列番号１
３４，配列番号１３５，配列番号１３６，配列番号１３７，配列番号１３８，配
列番号１３９，配列番号１４０，配列番号１４１，配列番号１４２，配列番号１
４３，配列番号１４４，配列番号１４５，配列番号１４６，配列番号１４７，配
列番号１４８，配列番号１４９，配列番号１５０，配列番号１５１，配列番号１
５２，配列番号１５３，配列番号１５４，配列番号１５５，配列番号１５６，配
列番号１５７，配列番号１５８，配列番号１５９，配列番号１６０，配列番号１
６１，配列番号１６２，配列番号１６３，配列番号１６４，配列番号１６５，配
列番号１６６，配列番号１６７，配列番号１６８，配列番号１６９，配列番号１
７０，配列番号１７１，配列番号１７２，配列番号１７３，配列番号１７４，配
列番号１７５，配列番号１７６，配列番号１７７，配列番号１７８，配列番号１
７９，配列番号１８０，配列番号１８１，配列番号１８２，配列番号１８３，配
列番号１８４，配列番号１８５，配列番号１８６，配列番号１８７，配列番号１
８８，配列番号１８９，配列番号１９０，配列番号１９１，配列番号１９２，配
列番号１９３，配列番号１９４，配列番号１９５，配列番号１９６，配列番号１
９７，配列番号１９８，配列番号１９９，配列番号２００，配列番号２０１，配
列番号２０２，配列番号２０３，配列番号２０４，配列番号２０５，配列番号２
０６，配列番号２０７，配列番号２０８，配列番号２０９，配列番号２１０，配
列番号２１１，配列番号２１２，配列番号２１３，配列番号２１４，配列番号２
１５，配列番号２１６，配列番号２１７，配列番号２１８，配列番号２１９，配
列番号２２０，配列番号２２１，配列番号２２２，配列番号２２３，配列番号２
２４，配列番号２２５，配列番号２２６，配列番号２２７，配列番号２２８，配
列番号２２９，配列番号２３０，配列番号２３１，配列番号２３２，配列番号２
３３，配列番号２３４，配列番号２３５，配列番号２３６，配列番号２３７，配
列番号２３８，配列番号２３９，配列番号２４０，配列番号２４１，および配列
番号２４２からなる群より選択され；そして（ｂ）標的領域と対称標的領域との
間の配列または量の差を疾病または疾患の指標として検出する，の各工程を含む
。好ましくは，疾病または疾患は，免疫関連疾病および疾患，臓器移植，心筋梗
塞，心臓血管疾病，発作，腎不全，酸化ストレス関連神経変性性疾患，および癌
からなる群より選択される。免疫関連疾病および疾患には，限定されないが，先
に議論されるものが含まれる。
【０１１９】 本明細書において用いる場合，"比較する"との用語は，試料から単離された核
酸標的領域と対照核酸標的領域との間の不一致を同定することを表す。不一致は
，ヌクレオチド配列中におけるものでもよく（例えば挿入，欠失または点突然変
異），所定のヌクレオチド配列の量におけるものでもよい。配列中のこれらの不
一致を決定する方法は当業者によく知られている。"対照"核酸標的領域とは，正
常細胞，例えば上述した疾病に罹患していない細胞中に見いだされる配列または
配列の量を表す。
【０１２０】 この用語はまた，これに対して作成されるアンチセンス分子をも含む。
【０１２１】 本明細書においては，発明を広くかつ一般的に記載している。一般的開示に含
まれるより狭い種および亜属のそれぞれのグループもまた本発明の一部を形成す
る。これには，除かれたものが具体的に記載されているか否かにかかわらず，属
から任意の主題を除く「ただし・・・」またはネガティブ限定を含む発明の一般
的記載が含まれる。例えば，場合によっては，特定のキナーゼポリペプチドのヌ
クレオチド配列は好ましい態様の一部ではないかもしれない。
【０１２２】 上述の本発明の概要は，限定的なものではなく，本発明の他の特徴および利点
は，以下の発明の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかであろう。
【０１２３】図面の簡単な説明 図１Ａ−１ＢＢは，配列番号１２２，配列番号１２３，配列番号１２４，配列
番号１２５，配列番号１２６，配列番号１２７，配列番号１２８，配列番号１２
９，配列番号１３０，配列番号１３１，配列番号１３２，配列番号１３３，配列
番号１３４，配列番号１３５，配列番号１３６，配列番号１３７，配列番号１３
８，配列番号１３９，配列番号１４０，配列番号１４１，配列番号１４２，配列
番号１４３，配列番号１４４，配列番号１４５，配列番号１４６，配列番号１４
７，配列番号１４８，配列番号１４９，配列番号１５０，配列番号１５１，配列
番号１５２，配列番号１５３，配列番号１５４，配列番号１５５，配列番号１５
６，配列番号１５７，配列番号１５８，配列番号１５９，配列番号１６０，配列
番号１６１，配列番号１６２，配列番号１６３，配列番号１６４，配列番号１６
５，配列番号１６６，配列番号１６７，配列番号１６８，配列番号１６９，配列
番号１７０，配列番号１７１，配列番号１７２，配列番号１７３，配列番号１７
４，配列番号１７５，配列番号１７６，配列番号１７７，配列番号１７８，配列
番号１７９，配列番号１８０，配列番号１８１，配列番号１８２，配列番号１８
３，配列番号１８４，配列番号１８５，配列番号１８６，配列番号１８７，配列
番号１８８，配列番号１８９，配列番号１９０，配列番号１９１，配列番号１９
２，配列番号１９３，配列番号１９４，配列番号１９５，配列番号１９６，配列
番号１９７，配列番号１９８，配列番号１９９，配列番号２００，配列番号２０
１，配列番号２０２，配列番号２０３，配列番号２０４，配列番号２０５，配列
番号２０６，配列番号２０７，配列番号２０８，配列番号２０９，配列番号２１
０，配列番号２１１，配列番号２１２，配列番号２１３，配列番号２１４，配列
番号２１５，配列番号２１６，配列番号２１７，配列番号２１８，配列番号２１
９，配列番号２２０，配列番号２２１，配列番号２２２，配列番号２２３，配列
番号２２４，配列番号２２５，配列番号２２６，配列番号２２７，配列番号２２
８，配列番号２２９，配列番号２３０，配列番号２３１，配列番号２３２，配列
番号２３３，配列番号２３４，配列番号２３５，配列番号２３６，配列番号２３
７，配列番号２３８，配列番号２３９，配列番号２４０，配列番号２４１，およ
び配列番号２４２のアミノ酸配列を示す。
【０１２４】 図２Ａ−２ＭＭＭＭは，配列番号１，配列番号２，配列番号３，配列番号４，
配列番号５，配列番号６，配列番号７，配列番号８，配列番号９，配列番号１０
，配列番号１１，配列番号１２，配列番号１３，配列番号１４，配列番号１５，
配列番号１６，配列番号１７，配列番号１８，配列番号１９，配列番号２０，配
列番号２１，配列番号２２，配列番号２３，配列番号２４，配列番号２５，配列
番号２６，配列番号２７，配列番号２８，配列番号２９，配列番号３０，配列番
号３１，配列番号３２，配列番号３３，配列番号３４，配列番号３５，配列番号
３６，配列番号３７，配列番号３８，配列番号３９，配列番号４０，配列番号４
１，配列番号４２，配列番号４３，配列番号４４，配列番号４５，配列番号４６
，配列番号４７，配列番号４８，配列番号４９，配列番号５０，配列番号５１，
配列番号５２，配列番号５３，配列番号５４，配列番号５５，配列番号５６，配
列番号５７，配列番号５８，配列番号５９，配列番号６０，配列番号６１，配列
番号６２，配列番号６３，配列番号６４，配列番号６５，配列番号６６，配列番
号６７，配列番号６８，配列番号６９，配列番号７０，配列番号７１，配列番号
７２，配列番号７３，配列番号７４，配列番号７５，配列番号７６，配列番号７
７，配列番号７８，配列番号７９，配列番号８０，配列番号８１，配列番号８２
，配列番号８３，配列番号８４，配列番号８５，配列番号８６，配列番号８７，
配列番号８８，配列番号８９，配列番号９０，配列番号９１，配列番号９２，配
列番号９３，配列番号９４，配列番号９５，配列番号９６，配列番号９７，配列
番号９８，配列番号９９，配列番号１００，配列番号１０１，配列番号１０２，
配列番号１０３，配列番号１０４，配列番号１０５，配列番号１０６，配列番号
１０７，配列番号１０８，配列番号１０９，配列番号１１０，配列番号１１１，
配列番号１１２，配列番号１１３，配列番号１１４，配列番号１１５，配列番号
１１６，配列番号１１７，配列番号１１８，配列番号１１９，配列番号１２０，
および配列番号１２１の核酸配列を示す。
【０１２５】発明の詳細な説明 本発明は，部分的には，キナーゼポリペプチド，そのようなポリペプチドをコ
ードする核酸，そのような核酸を含む細胞，そのようなポリペプチドに対する抗
体，そのようなポリペプチドを用いるアッセイ，および上述のすべてに関連する
方法に関する。本発明は，新規なキナーゼポリペプチドの単離および特性決定に
基づく。ポリペプチドおよび核酸は，本明細書において配列が提供されれば，よ
く知られる標準的な合成技術を用いて製造することができる。
【０１２６】Ｉ．本発明の核酸 本明細書に記載される単離された核酸分子の機能的等価物も本発明の範囲内に
含まれる。遺伝コードの縮重のため，あるコドンを同じアミノ酸を規定する他の
コドンで置き換え，同じ蛋白質を生じさせることができる。既知のアミノ酸は，
メチオニンおよびトリプトファンを除き，２以上のコドンによりコードすること
ができるため，核酸配列は実質的に様々でありうる。すなわち，本発明のキナー
ゼ遺伝子の一部または全部を合成して，配列番号１，配列番号２，配列番号３，
配列番号４，配列番号５，配列番号６，配列番号７，配列番号８，配列番号９，
配列番号１０，配列番号１１，配列番号１２，配列番号１３，配列番号１４，配
列番号１５，配列番号１６，配列番号１７，配列番号１８，配列番号１９，配列
番号２０，配列番号２１，配列番号２２，配列番号２３，配列番号２４，配列番
号２５，配列番号２６，配列番号２７，配列番号２８，配列番号２９，配列番号
３０，配列番号３１，配列番号３２，配列番号３３，配列番号３４，配列番号３
５，配列番号３６，配列番号３７，配列番号３８，配列番号３９，配列番号４０
，配列番号４１，配列番号４２，配列番号４３，配列番号４４，配列番号４５，
配列番号４６，配列番号４７，配列番号４８，配列番号４９，配列番号５０，配
列番号５１，配列番号５２，配列番号５３，配列番号５４，配列番号５５，配列
番号５６，配列番号５７，配列番号５８，配列番号５９，配列番号６０，配列番
号６１，配列番号６２，配列番号６３，配列番号６４，配列番号６５，配列番号
６６，配列番号６７，配列番号６８，配列番号６９，配列番号７０，配列番号７
１，配列番号７２，配列番号７３，配列番号７４，配列番号７５，配列番号７６
，配列番号７７，配列番号７８，配列番号７９，配列番号８０，配列番号８１，
配列番号８２，配列番号８３，配列番号８４，配列番号８５，配列番号８６，配
列番号８７，配列番号８８，配列番号８９，配列番号９０，配列番号９１，配列
番号９２，配列番号９３，配列番号９４，配列番号９５，配列番号９６，配列番
号９７，配列番号９８，配列番号９９，配列番号１００，配列番号１０１，配列
番号１０２，配列番号１０３，配列番号１０４，配列番号１０５，配列番号１０
６，配列番号１０７，配列番号１０８，配列番号１０９，配列番号１１０，配列
番号１１１，配列番号１１２，配列番号１１３，配列番号１１４，配列番号１１
５，配列番号１１６，配列番号１１７，配列番号１１８，配列番号１１９，配列
番号１２０，および配列番号１２１からなる群より選択される配列に示される核
酸配列と有意に異なる核酸配列を得ることができる。しかし，これによりコード
されるアミノ酸配列は保存される。
【０１２７】 さらに，核酸配列は，配列番号１，配列番号２，配列番号３，配列番号４，配
列番号５，配列番号６，配列番号７，配列番号８，配列番号９，配列番号１０，
配列番号１１，配列番号１２，配列番号１３，配列番号１４，配列番号１５，配
列番号１６，配列番号１７，配列番号１８，配列番号１９，配列番号２０，配列
番号２１，配列番号２２，配列番号２３，配列番号２４，配列番号２５，配列番
号２６，配列番号２７，配列番号２８，配列番号２９，配列番号３０，配列番号
３１，配列番号３２，配列番号３３，配列番号３４，配列番号３５，配列番号３
６，配列番号３７，配列番号３８，配列番号３９，配列番号４０，配列番号４１
，配列番号４２，配列番号４３，配列番号４４，配列番号４５，配列番号４６，
配列番号４７，配列番号４８，配列番号４９，配列番号５０，配列番号５１，配
列番号５２，配列番号５３，配列番号５４，配列番号５５，配列番号５６，配列
番号５７，配列番号５８，配列番号５９，配列番号６０，配列番号６１，配列番
号６２，配列番号６３，配列番号６４，配列番号６５，配列番号６６，配列番号
６７，配列番号６８，配列番号６９，配列番号７０，配列番号７１，配列番号７
２，配列番号７３，配列番号７４，配列番号７５，配列番号７６，配列番号７７
，配列番号７８，配列番号７９，配列番号８０，配列番号８１，配列番号８２，
配列番号８３，配列番号８４，配列番号８５，配列番号８６，配列番号８７，配
列番号８８，配列番号８９，配列番号９０，配列番号９１，配列番号９２，配列
番号９３，配列番号９４，配列番号９５，配列番号９６，配列番号９７，配列番
号９８，配列番号９９，配列番号１００，配列番号１０１，配列番号１０２，配
列番号１０３，配列番号１０４，配列番号１０５，配列番号１０６，配列番号１
０７，配列番号１０８，配列番号１０９，配列番号１１０，配列番号１１１，配
列番号１１２，配列番号１１３，配列番号１１４，配列番号１１５，配列番号１
１６，配列番号１１７，配列番号１１８，配列番号１１９，配列番号１２０，お
よび配列番号１２１に示される核酸配列またはその誘導体の５’−末端および／
または３’−末端で少なくとも１つのヌクレオチドを付加，欠失または置換する
ことにより得られるヌクレオチド配列を含んでいてもよい。その付加，欠失また
は置換が，ヌクレオチド配列によりコードされる，配列番号１２２，配列番号１
２３，配列番号１２４，配列番号１２５，配列番号１２６，配列番号１２７，配
列番号１２８，配列番号１２９，配列番号１３０，配列番号１３１，配列番号１
３２，配列番号１３３，配列番号１３４，配列番号１３５，配列番号１３６，配
列番号１３７，配列番号１３８，配列番号１３９，配列番号１４０，配列番号１
４１，配列番号１４２，配列番号１４３，配列番号１４４，配列番号１４５，配
列番号１４６，配列番号１４７，配列番号１４８，配列番号１４９，配列番号１
５０，配列番号１５１，配列番号１５２，配列番号１５３，配列番号１５４，配
列番号１５５，配列番号１５６，配列番号１５７，配列番号１５８，配列番号１
５９，配列番号１６０，配列番号１６１，配列番号１６２，配列番号１６３，配
列番号１６４，配列番号１６５，配列番号１６６，配列番号１６７，配列番号１
６８，配列番号１６９，配列番号１７０，配列番号１７１，配列番号１７２，配
列番号１７３，配列番号１７４，配列番号１７５，配列番号１７６，配列番号１
７７，配列番号１７８，配列番号１７９，配列番号１８０，配列番号１８１，配
列番号１８２，配列番号１８３，配列番号１８４，配列番号１８５，配列番号１
８６，配列番号１８７，配列番号１８８，配列番号１８９，配列番号１９０，配
列番号１９１，配列番号１９２，配列番号１９３，配列番号１９４，配列番号１
９５，配列番号１９６，配列番号１９７，配列番号１９８，配列番号１９９，配
列番号２００，配列番号２０１，配列番号２０２，配列番号２０３，配列番号２
０４，配列番号２０５，配列番号２０６，配列番号２０７，配列番号２０８，配
列番号２０９，配列番号２１０，配列番号２１１，配列番号２１２，配列番号２
１３，配列番号２１４，配列番号２１５，配列番号２１６，配列番号２１７，配
列番号２１８，配列番号２１９，配列番号２２０，配列番号２２１，配列番号２
２２，配列番号２２３，配列番号２２４，配列番号２２５，配列番号２２６，配
列番号２２７，配列番号２２８，配列番号２２９，配列番号２３０，配列番号２
３１，配列番号２３２，配列番号２３３，配列番号２３４，配列番号２３５，配
列番号２３６，配列番号２３７，配列番号２３８，配列番号２３９，配列番号２
４０，配列番号２４１，および配列番号２４２のアミノ酸配列を変更しない限り
，任意のヌクレオチドまたはポリヌクレオチドをこのように用いることができる
。例えば，本発明は，本発明の核酸配列またはその誘導体の５’−末端に開始コ
ドンとしてＡＴＧを付加することにより，または本発明のヌクレオチド配列また
はその誘導体の３’−末端に終止コドンとしてＴＴＡ，ＴＡＧまたはＴＧＡを付
加することにより得られる任意の核酸配列を含むことを意図する。さらに，本発
明の核酸分子は，必要に応じて，これらの５’−末端および／または３’−末端
に付加された制限エンドヌクレアーゼ認識部位を有することができる。
【０１２８】 所定の核酸配列のそのような機能的変更により，例えば，これに融合した外来
核酸配列によりコードされる異種蛋白質の分泌および／またはプロセシングが促
進される機会が与えられる。したがって，遺伝コードにより許容される本発明の
キナーゼ遺伝子およびそのフラグメントのヌクレオチド配列のすべての変種は本
発明に含まれる。
【０１２９】 さらに，コドンを削除するかまたは１またはそれ以上のコドンを縮重コドン以
外のコドンと置換して，構造的に改変されているが，未改変核酸分子により産生
されるポリペプチドと実質的に同じ有用性または活性を有するポリペプチドを製
造することが可能である。当該技術分野において認識されているように，２つの
ポリペプチドは機能的に同等であり，これらの核酸分子の間の相違が遺伝コード
の縮重に関連しない場合であっても，これらの製造を生じさせる２つの核酸分子
も機能的に同等である。このことは，本明細書の"機能的誘導体"の節でさらに議
論する。
【０１３０】 最後に，本発明の核酸分子の多くは，部分配列のみとして提供される（図２Ａ
−２ＱＱ）。しかし，部分配列が提供されれば，全長配列を得ることは当業者に
は標準的なことである。同様に，部分配列または全長配列が提供されれば，相同
の蛋白質をコードする核酸配列を得ることは当業者には標準的なことである。し
たがって，これらの核酸分子もまた本発明の一部である。
【０１３１】 本発明の蛋白質キナーゼの核酸配列の特徴は表１に示される。蛋白質キナーゼ
は１０個の既知の群に分類される：ＡＧＣ，ＣＡＭＫ，ＣＫＩ，ＣＭＧＣ，ｄｓ
ＰＫ，ＥＩＦＫ，ＬＩＭＫ，ＭＬＫ，ＳＴＥおよびＴＫ。さらに，既知の群のい
ずれにも属さず，したがっておそらくは新規な蛋白質キナーゼ群を規定するかな
りの数の蛋白質キナーゼが存在する。
【０１３２】 さらなる特性は，とりわけ，以下の表，すなわち表１，表２，表３および表４
に見いだすことができる。
【０１３３】ＩＩ．核酸プローブ，方法および蛋白質キナーゼを検出するためのキット 本発明の核酸プローブを用いて，通常のハイブリダイゼーション方法により適
当な染色体またはｃＤＮＡライブラリを探索して，本発明の他の核酸分子を得る
ことができる。染色体ＤＮＡまたはｃＤＮＡライブラリは，当該技術分野におい
て認識されている方法にしたがって，適当な細胞から調製することができる（"
Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａ
ｌ"，第２版．Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ
，Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｆｒｉｔｓｃｈ，＆Ｍａｎｉａｔｉｓ，ｅｄｓ．，１９８
９を参照）。
【０１３４】 別の方法においては，目的とするポリペプチドのアミノ酸配列のＮ末端，キナ
ーゼまたはＣ末端部分に対応するヌクレオチド配列を有する核酸プローブを得る
ために化学合成を行うことができる。合成した核酸プローブを，ポリメラーゼ連
鎖反応（ＰＣＲ）においてプライマーとして使用して，認識されているＰＣＲ手
法にしたがって，本質的にＰＣＲ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，"Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔ
ｏ Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ"，Ａｃａｄｅｍｉｃ
Ｐｒｅｓｓ，Ｍｉｃｈａｅｌ，ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，１９９０にしたがっ
て，適当な染色体またはｃＤＮＡライブラリを用いて，本発明のフラグメントを
得ることができる。
【０１３５】 当業者は，本明細書に開示される配列に基づいて，当該技術分野において知ら
れるコンピュータアラインメントおよび配列分析の方法を用いてそのようなプロ
ーブを容易に設計することができる（"Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：
Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ"，１９８９，上掲）。本発明のハイ
ブリダイゼーションプローブは，標準的な標識技術，例えば放射性標識，酵素標
識，蛍光標識，ビオチン−アビジン標識，化学発光等を用いる技術により，標識
することができる。ハイブリダイゼーション後，プローブは既知の方法を用いて
可視化することができる。
【０１３６】 本発明の核酸プローブはＲＮＡならびにＤＮＡプローブを含み，そのようなプ
ローブは，例えば当該技術分野において知られる技術を用いて生成される。核酸
プローブは，固体支持体上に固定化してもよい。そのような固体支持体の例とし
ては，限定されないが，プラスチック，例えばポリカーボネート，複合炭水化物
，例えばアガロースおよびセファロース，およびアクリル樹脂，例えばポリアク
リルアミドおよびラテックスビーズが含まれる。核酸プローブをそのような固体
支持体に結合させる技術は当該技術分野においてよく知られている。
【０１３７】 本発明の核酸探索方法に適した試験試料には，例えば，細胞または細胞の核酸
抽出物，または体液が含まれる。上述の方法において用いられる試料は，アッセ
イフォーマット，検出方法，およびアッセイすべき組織，細胞，または抽出物の
性質により様々であろう。細胞の核酸抽出物を調製する方法は当該技術分野にお
いてよく知られており，用いる方法に適合する試料を得るために容易に適合させ
ることができる。
【０１３８】 試料中で本発明の核酸の存在を検出する１つの方法は，（ａ）前記試料をハイ
ブリダイゼーションが生ずるような条件下で上述の核酸プローブと接触させ，そ
して（ｂ）前記核酸分子に結合した前記プローブの存在を検出する，ことを含む
。当業者は，当該技術分野において知られる技術にしたがって，上述のように核
酸プローブを選択するであろう。試験すべき試料には，限定されないが，ヒト組
織のＲＮＡ試料が含まれる。
【０１３９】 試料中で本発明の核酸の存在を検出するためのキットは，その中に上述の核酸
プローブが置かれている少なくとも１つの容器手段を含む。キットはさらに，以
下の１またはそれ以上を含む他の容器を含んでいてもよい：洗浄試薬および結合
した核酸プローブの存在を検出することができる試薬。検出試薬の例としては，
限定されないが，放射性標識プローブ，酵素標識プローブ（西洋ワサビペルオキ
シダーゼ，アルカリホスファターゼ），および親和性標識プローブ（ビオチン，
アビジン，またはストレプトアビジン）が挙げられる。
【０１４０】 詳細には，コンパートメント化されたキットには，試薬が別々の容器に入れら
れている任意のキットが含まれる。そのような容器には，小ガラス容器，プラス
チック容器またはプラスチックまたは紙のストリップが含まれる。そのような容
器は，試料および試薬が互いに夾雑しないように，かつ各容器の薬剤または溶液
を定量的様式で１つのコンパートメントから別のコンパートメントに加えること
ができるように，１つのコンパートメントから別のコンパートメントに試薬を有
効に移すことができるものである。そのような容器には，試験試料を入れる容器
，アッセイにおいて用いるプローブまたはプライマーを含有する容器，洗浄試薬
（例えばリン酸緩衝化食塩水，Ｔｒｉｓ緩衝液等）を含有する容器，およびハイ
ブリダイズしたプローブ，結合した抗体，増幅産物等を検出するために用いられ
る試薬を含有する容器が含まれる。当業者は，本発明において記載される核酸プ
ローブを，当該技術分野においてよく知られる確立されたキットフォーマットの
１つに容易に組み込むことができることを容易に認識するであろう。
【０１４１】蛋白質キナーゼ核酸分子を含むＤＮＡ構築物およびこれらの構築物を含む細胞 本発明はまた，宿主細胞において転写を開始するのに有効なプロモーターおよ
び上述の核酸分子を５’から３’方向に含む組換えＤＮＡ分子に関する。さらに
，本発明は，ベクターおよび上述の核酸分子を含む組換えＤＮＡ分子に関する。
本発明はまた，細胞において機能的な転写領域，上述のポリペプチドに対応する
アミノ酸配列をコードするＲＮＡ配列に相補的な配列，および前記細胞において
機能的な転写終止領域を含む核酸分子に関する。上述の分子は，単離されたおよ
び／または精製されたＤＮＡ分子でありうる。
【０１４２】 本発明はまた，上述の核酸分子を含み，したがってポリペプチドを発現しう
る細胞または生物に関する。ポリペプチドは，そのポリペプチドを発現するよう
変更されている細胞から精製することができる。細胞が，細胞が通常は産生しな
いかまたは細胞が通常はより低いレベルで産生する蛋白質を産生するように遺伝
子操作により作成されている場合，細胞は"所望のポリペプチドを発現するよう
変更されている"と言われる。当業者は，ゲノム，ｃＤＮＡ，または合成配列の
いずれかを真核生物または原核生物細胞のいずれかに導入して発現させるための
方法を容易に適用することができる。
【０１４３】 核酸分子，例えばＤＮＡは，これが転写および翻訳制御情報を含むヌクレオ
チド配列を含み，かつそのような配列がポリペプチドをコードするヌクレオチド
配列に"動作可能なように連結されている"場合，ポリペプチドを"発現しうる"と
言われる。動作可能な連結とは，制御ＤＮＡ配列および発現が求められているＤ
ＮＡ配列が，遺伝子配列の発現を可能とするような様式で接続されているような
連結である。遺伝子配列の発現に必要な制御領域の詳細な性質は生物によって異
なるであろうが，これは一般にプロモーター領域を含む。原核生物においては，
プロモーター領域は，プロモーター（ＲＮＡ転写の開始を指示する）ならびにＲ
ＮＡに転写されたときに合成の開始を合図するであろうＤＮＡ配列の両方を含む
。そのような領域は，通常は転写および翻訳の開始に関与する５’−非コーディ
ング配列，例えばＴＡＴＡボックス，キャッピング配列，ＣＡＡＴ配列等を含む
であろう。
【０１４４】 所望の場合には，本発明のポリペプチドをコードする配列の３’側の非コー
ディング領域を上述の方法により得ることができる。この領域は，その転写終止
制御配列，例えば終止およびポリアデニル化のために保持することができる。す
なわち，本発明のポリペプチドをコードするＤＮＡ配列に天然に隣接している３
’領域を保持することにより，転写終止シグナルを提供することができる。発現
宿主細胞において転写終止シグナルが十分に機能性でない場合には，宿主細胞に
おいて機能的な３’領域で置き換えることができる。
【０１４５】 ２つのＤＮＡ配列（例えば，プロモーター領域配列および本発明のポリペプチ
ドをコードする配列）は，２つのＤＮＡ配列の連結の性質が，（１）フレームシ
フト変異を導入しない，（２）プロモーター領域配列が本発明のポリペプチドを
コードする遺伝子配列の転写を指示する能力を妨害しない，または（３）本発明
のポリペプチドの遺伝子配列がプロモーター領域配列により転写されることを妨
害しない場合，動作可能なように連結されていると言われる。すなわち，プロモ
ーター領域は，プロモーターがそのＤＮＡ配列の転写を行うことができる場合，
ＤＮＡ配列に動作可能なように連結されているであろう。すなわち，本発明のキ
ナーゼをコードする遺伝子を発現させるためには，適当な宿主により認識される
転写および翻訳シグナルが必要である。
【０１４６】 本発明は，本発明のキナーゼ（またはその機能的誘導体）をコードする遺伝
子を原核生物または真核生物細胞のいずれかにおいて発現させることを包含する
。原核生物宿主は，一般に，組換え蛋白質の製造において非常に有効でありかつ
便利であり，したがって，本発明のキナーゼのための１つの好ましい発現システ
ムである。原核生物は，しばしばＥ．ｃｏｌｉの種々の株により代表される。し
かし，他の細菌株等の他の微生物株もまた用いることができる。
【０１４７】 原核生物系においては，宿主と適合性のある種に由来する複製部位および制
御配列を含むプラスミドベクターを用いることができる。適当なプラスミドベク
ターの例には，ｐＢＲ３２２，ｐＵＣ１１８，ｐＵＣ１１９等が含まれ，適当な
ファージまたはバクテリオファージベクターの例には，λｇｔｌ０，λｇｔ１１
等が含まれ，適当なウイルスベクターの例には，ｐＭＡＭ−ｎｅｏ，ｐＫＲＣ等
が含まれる。好ましくは，本発明の選択されたベクターは，選択された宿主細胞
において複製する能力を有する。
【０１４８】 認められている原核生物宿主には，細菌，例えばＥ．ｃｏｌｉ，Ｂａｃｉｌ
ｌｕｓ，Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ，Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ，Ｓａｌｍｏｎｅ
ｌｌａ，Ｓｅｒｒａｔｉａ等が含まれる。しかし，そのような条件下においては
，ポリペプチドはグリコシル化されない。原核生物宿主は発現プラスミド中のレ
プリコンおよび制御配列と適合性でなければならない。
【０１４９】 本発明のキナーゼ（またはその機能的誘導体）を原核生物細胞において発現
させるためには，本発明のキナーゼをコードする配列が，機能的原核生物プロモ
ーターと動作可能なように連結されていることが必要である。そのようなプロモ
ーターは，構成的であってもよく，より好ましくは制御可能（すなわち，誘導可
能または抑制解除可能）である。構成的プロモーターの例には，バクテリオファ
ージλのｉｎｔプロモーター，ｐＢＲ３２２のβ−ラクタマーゼ遺伝子配列のｂ
ｌａプロモーター，およびｐＰＲ３２５のクロラムフェニコールアセチルトラン
スフェラーゼ遺伝子配列のｃａｔプロモーター等が含まれる。誘導可能な原核生
物プロモーターの例には，バクテリオファージλの主要右および左プロモーター
（ＰLおよびＰR），Ｅ．ｃｏｌｉのｔｒｐ，ｒｅｃＡ，ｌａｃＺ，ｌａｃＩ，お
よびｇａｌプロモーター，α−アミラーゼ（Ｕｌｍａｎｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ
．Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ．１６２：１７６−１８２，１９８５）およびＢ．ｓｕｂ
ｔｉｌｉｓのσ−２８−特異的プロモーター（Ｇｉｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．．Ｇ
ｅｎｅ Ｓｅｑｅｕｃｎｅ ３２：１１−２０，１９８４），Ｂａｃｉｌｌｕｓ
のバクテリオファージのプロモーター（Ｇｒｙｃｚａｎ，Ｔｈｅ Ｍｏｌｅｃｕ
ｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｂａｃｉｌｌｉ，Ａｃａｄｅｍｉｃ
Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，ＮＹ，１９８２），およびＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓプ
ロモーター（Ｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｇｅｎ．Ｇｅｎｅｔ．２０３：
４６８−４７８，１９８６）が含まれる。原核生物プロモーターは，Ｇｌｉｃｋ
（Ｉｎｄ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｔ．１：２７７−２８２，１９８７），Ｃｅｎａｔ
ｉｅｍｐｏ（Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ ６８：５０５−５１６，１９８６），および
Ｇｏｔｔｅｓｍａｎ（Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｇｅｎｅｔ．１８：４１５−４４２，１
９８４）により概説されている。
【０１５０】 原核生物細胞における適切な発現には，遺伝子コーディング配列の上流にリ
ボソーム結合部位の存在が必要である。そのようなリボソーム結合部位は，例え
ば，Ｇｏｌｄ ｅｔ ａｌ．（Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．３５：３
６５−４０４，１９８１）に記載されている。制御配列，発現ベクター，トラン
スフォーメーション方法等の選択は，遺伝子を発現させるために用いられる宿主
細胞のタイプに依存する。本明細書において用いる場合，"細胞"，"細胞株"およ
び"細胞培養"は互換的に用いることができ，そのような名称はすべて子孫を含む
。すなわち，"トランスフォーマント"または"トランスフォームした細胞"との語
句は，継代の数にかかわらず，初代対象細胞およびここから誘導された培養物を
含む。また，意図的なまたは偶然の変異のために，すべての子孫がＤＮＡ含有物
において精密に同一ではないかもしれないことが理解される。しかし，定義され
るように，変異体子孫は元々のトランスフォームした細胞と同じ機能性を有する
。
【０１５１】 本発明の発現システムにおいて用いることができる宿主細胞は，目的とする
キナーゼの発現において用いるのに適当である限り，特に限定されない。適当な
宿主はしばしば真核生物細胞を含むことができる。好ましい真核生物宿主には，
例えば，酵母，真菌，昆虫細胞，哺乳動物細胞（インビボまたは組織培養のいず
れか）が含まれる。宿主として有用でありうる哺乳動物細胞には，ＨｅＬａ細胞
，繊維芽細胞由来の細胞，例えばＶＥＲＯまたはＣＨＯ−Ｋ１，またはリンパ球
由来の細胞，およびこれらの誘導体が含まれる。好ましい哺乳動物宿主細胞には
，ＳＰ２／０およびＪ５５８Ｌ，ならびに神経芽細胞腫細胞株，例えばＩＭＲ３
３２が含まれ，これらは正しい翻訳後プロセシングのよりすぐれた能力を提供す
ることができる。
【０１５２】 さらに，植物細胞もまた宿主として利用可能であり，植物細胞と適合しうる
制御配列，例えばカリフラワーモザイクウイルス３５Ｓおよび１９Ｓ，およびノ
パリンシンターゼプロモーターおよびポリアデニル化シグナル配列が利用可能で
ある。他の好ましい宿主は昆虫細胞，例えば，Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ ｌａｒｖ
ａｅである。昆虫細胞を宿主として用いる場合，Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａアルコー
ルデヒドロゲナーゼプロモーターを用いることができる（Ｒｕｂｉｎ，Ｓｃｉｅ
ｎｃｅ ２４０：１４５３−１４５９，１９８８）。あるいは，バキュロウイル
スベクターを，昆虫細胞において本発明のキナーゼを大量に発現するよう遺伝子
工学処理することができる（Ｊａｓｎｙ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３８：１６５３，
１９８７；Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅｔｉｃ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉ
ｎｇ，Ｖｏｌ．８，Ｐｌｅｎｕｍ，Ｓｅｔｌｏｗ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，ｐ
ｐ．２７７−２９７，１９８６）。
【０１５３】 酵母がグルコースの豊富な培地中で成長するときに大量に産生される解糖系
酵素をコードする活発に発現されている配列からのプロモーターおよび終止要素
を組み込んだ一連の酵母発現システムの任意のものを用いることができる。既知
の解糖系遺伝子配列はまた，非常に効率的な転写制御シグナルを提供することが
できる。酵母は，翻訳後修飾を行うこともできる点において，実質的な利点を与
える。強いプロモーター配列および高コピー数プラスミドを用いる多くの組換え
ＤＮＡ戦略が存在し，これを酵母において所望の蛋白質を製造するために用いる
ことができる。酵母はクローン化された哺乳動物遺伝子のリーダー配列を認識し
て，リーダー配列を有するペプチド（すなわちプレペプチド）を分泌する。哺乳
動物宿主における本発明のキナーゼの発現にはいくつかの可能なベクター系が利
用可能である。
【０１５４】 宿主の性質に応じて，広範な種類の転写および翻訳制御配列を用いることが
できる。転写および翻訳制御シグナルは，制御シグナルが高レベルの発現を有す
る特定の遺伝子配列に関連しているウイルス起源，例えばアデノウイルス，ウシ
パピローマウイルス，サイトメガロウイルス，サルウイルス等から誘導すること
ができる。あるいは，哺乳動物発現産物，例えばアクチン，コラーゲン，ミオシ
ンなどからのプロモーターを用いることができる。転写開始制御シグナルは，遺
伝子配列の発現を調節することができるように，抑制または活性化を可能とする
ものを選択することができる。興味深いものは，温度を変化させることにより発
現を抑制または開始することができるように温度感受性であるか，化学物質（例
えば代謝産物）制御を行うことができる制御シグナルである。
【０１５５】 本発明のキナーゼの真核生物宿主における発現には，真核生物制御領域を使
用することが必要である。そのような領域は，一般に，ＲＮＡ合成の開始を指示
するのに十分なプロモーター領域を含む。好ましい真核生物プロモーターには，
例えば，マウスメタロチオネインＩ遺伝子配列のプロモーター（Ｈａｍｅｒ ｅ
ｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ａｐｐｌ．Ｇｅｎ．１：２７３−２８８，１９８２）
；ヘルペスウイルスのＴＫプロモーター（ＭｃＫｎｉｇｈｔ，Ｃｅｌｌ ３１：
３５５−３６５，１９８２）；ＳＶ４０初期プロモーター（Ｂｅｎｏｉｓｔ ｅ
ｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄｏｎ）２９０：３０４−３１，１９８１）
；および酵母ｇａｌ４遺伝子配列プロモーター（Ｊｏｈｎｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ
．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）７９：６９７１−６９
７５，１９８２；Ｓｉｌｖｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ
．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）８１：５９５１−５９５５，１９８４）が含まれる。
【０１５６】 真核生物ｍＲＮＡの翻訳は，最初のメチオニンをコードするコドンから開始
される。この理由のため，真核生物プロモーターと，本発明のキナーゼ（または
その機能的誘導体）をコードするＤＮＡ配列との間の連結には，メチオニンをコ
ードしうる介在コドン（すなわちＡＵＧ）が含まれないことを確実にすることが
好ましい。そのようなコドンの存在は，融合蛋白質（ＡＵＧコドンが本発明のキ
ナーゼのコーディング配列と同じリーディングフレームにある場合）またはフレ
ームシフト変異（ＡＵＧコドンが本発明のキナーゼのコーディング配列と同じリ
ーディングフレームにない場合）の形成のいずれかをもたらす。
【０１５７】 本発明のキナーゼをコードする核酸分子および動作可能なように連結された
プロモーターは，レシピエントである原核生物または真核生物細胞中に，非複製
ＤＮＡまたはＲＮＡ分子のいずれかとして導入することができ，これは，直線状
分子またはより好ましくは閉環状分子のいずれでもよい。そのような分子は自己
複製することができないため，遺伝子の発現は導入された配列の過渡的発現によ
り生ずる。あるいは，導入されたＤＮＡ配列が宿主染色体中にインテグレートさ
れることにより永久発現が得られる。
【０１５８】 所望の遺伝子配列を宿主細胞染色体中にインテグレートしうるベクターを用
いることができる。導入されたＤＮＡをその染色体中に安定にインテグレートし
ている細胞は，発現ベクターを含有する宿主細胞の選択を可能とする１またはそ
れ以上のマーカーを導入することにより選択することができる。マーカーは，栄
養要求性宿主に対する栄養，殺生物剤耐性（例えば抗生物質，または重金属，例
えば銅）等を提供することができる。選択マーカー遺伝子配列は，発現させるべ
きＤＮＡ遺伝子配列に直接連結してもよく，または同じ細胞にコトランスフェク
ションにより導入してもよい。ｍＲＮＡの最適な合成には追加の要素も必要であ
ろう。これらの要素には，スプライシングシグナル，ならびに転写プロモーター
，エンハンサー，および終止シグナルが含まれる。そのような要素を組み込んだ
ｃＤＮＡ発現ベクターには，Ｏｋａｙａｍａ（Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．３
：２８０−，１９８３）により記載されるものが含まれる。
【０１５９】 導入された核酸分子は，レシピエント宿主中で自己複製可能なプラスミドま
たはウイルスベクター中に取り込ませることができる。この目的のために広範な
種類のベクターの任意のものを用いることができる。特定のプラスミドまたはウ
イルスベクターの選択において重要な因子には，ベクターを含むレシピエント細
胞を認識しベクターを含まないレシピエント細胞から選択することの容易性；特
定の宿主において所望されるベクターのコピー数；およびベクターを異なる種の
宿主細胞間で"シャトル"しうることが望ましいか否かが含まれる。
【０１６０】 好ましい原核生物ベクターには，Ｅ．ｃｏｌｉ中で複製しうるプラスミド（
例えば，ｐＢＲ３２２，ＣｏｌＥｌ，ｐＳＣ１０１，ｐＡＣＹＣ１８４，ΣＶＸ
；"Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎ
ｕａｌ"，１９８９，上掲）などのプラスミドが含まれる。．Ｂａｃｉｌｌｕｓ
プラスミドには，ｐＣ１９４，ｐＣ２２１，ｐＴ１２７等が含まれる（Ｇｒｙｃ
ｚａｎ，Ｔｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｂａｃ
ｉｌｌｉ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，ＮＹ，ｐｐ．３０７−３２９，１９
８２）。適当なＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓプラスミドには，ｐ１Ｊ１０１（Ｋｅ
ｎｄａｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ．１６９：４１７７−４１
８３，１９８７），およびＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓバクテリオファージ，例え
ばＩＣ３１（Ｃｈａｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｓｉｘｔｈ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏ
ｎａｌ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍｏｎ Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔａｌｅｓ Ｂｉｏｌ
ｏｇｙ，Ａｋａｄｅｍｉａｉ Ｋａｉｄｏ，Ｂｕｄａｐｅｓｔ，Ｈｕｎｇａｒｙ
，ｐｐ．４５−５４，１９８６）が含まれる。Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓプラスミ
ドはＪｏｈｎ ｅｔ ａｌ．（Ｒｅｖ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．８：６９３−７
０４，１９８６），およびＩｚａｋｉ（Ｊｐｎ．Ｊ．Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ．３３
：７２９−７４２，１９７８）により概説されている。
【０１６１】 好ましい真核生物プラスミドには，例えば，ＢＰＶ，ワクチニア，ＳＶ４０
，２−ミクロンサークル等，またはそれらの誘導体が含まれる。そのようなプラ
スミドは当該技術分野においてよく知られている（Ｂｏｔｓｔｅｉｎ ｅｔ ａ
ｌ．，Ｍｉａｍｉ Ｗｎｔｒ．Ｓｙｍｐ．１９：２６５−２７４，１９８２；Ｂ
ｒｏａｃｈ，"Ｔｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ
Ｙｅａｓｔ Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ：Ｌｉｆｅ Ｃｙｃｌｅ ａｎｄ Ｉ
ｎｈｅｒｉｔａｎｃｅ"，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒ
ａｔｏｒｙ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ，ｐ．４４５−４７
０，１９８１；Ｂｒｏａｃｈ，Ｃｅｌｌ ２８：２０３−２０４，１９８２；Ｂ
ｏｌｌｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｈｅｍａｔｏｌ．Ｏｎｃｏｌ．１０
：３９−４８，１９８０；Ｍａｎｉａｔｉｓ，Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ：Ａ
Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｔｒｅａｔｉｓｅ，Ｖｏｌ．３，Ｇｅｎｅ Ｓｅ
ｑｕｅｎｃｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，ＮＹ，
ｐｐ．５６３−６０８，１９８０）。
【０１６２】 構築物を含有するベクターまたは核酸分子を発現用に用意した後，ＤＮＡ構
築物は，種々の適当な手段，すなわち，トランスフォーメーション，トランスフ
ェクション，コンジュゲーション，プロトプラスト融合，エレクトロポレーショ
ン，粒子銃技術，リン酸カルシウム沈澱，直接マイクロインジェクション等によ
り，適当な宿主細胞中に導入することができる。ベクターを導入した後，レシピ
エント細胞を，ベクター含有細胞の成長を選択する選択培地中で成長させる。ク
ローニングされた遺伝子の発現により，本発明のキナーゼまたはそのフラグメン
トが産生される。これは，トランスフォームした細胞中でそのまま起こるか，ま
たはこれらの細胞を分化させるよう誘導した後に起こる（例えば，ブロモデオキ
シウラシルを神経芽細胞腫等に投与することにより）。本発明のペプチドを形成
するために，種々のインキュベーション条件を用いることができる。最も好まし
い条件は，生理学的条件を模倣した条件である。
【０１６３】ＩＶ．本発明の蛋白質 当該技術分野において知られる種々の方法論を用いて，本発明のポリペプチド
を得ることができる。ポリペプチドは，天然にポリペプチドを産生する組織また
は細胞から精製することができる。あるいは，上述の単離された核酸フラグメン
トを用いて本発明のキナーゼを任意の生物中で発現させることができる。本発明
の試料には，細胞，蛋白質抽出物または細胞の膜抽出物，または生物学的液体が
含まれる。試料は，アッセイフォーマット，検出方法，および試料として用いら
れる組織，細胞または抽出物の性質に基づいて様々であろう。
【０１６４】 起源生物が天然にそのようなポリペプチドを含む限り，任意の真核生物を本
発明のポリペプチドの起源として用いることができる。本明細書において用いる
場合，"起源生物"とは，その生物においてサブユニットが発現されているか，お
よび最終的にそれから単離されたかにかかわらず，サブユニットのアミノ酸配列
が由来する元の生物を意味する。
【０１６５】 当業者は，天然の夾雑物を含まないポリペプチドを得るために，蛋白質を単
離する既知の方法に容易にしたがうことができる。これらには，限定されないが
，サイズ排除クロマトグラフィー，ＨＰＬＣ，イオン交換クロマトグラフィー，
および免疫アフィニティークロマトグラフィーが含まれる。
【０１６６】 さらに，本発明のポリペプチドは，配列番号１２２，配列番号１２３，配列番
号１２４，配列番号１２５，配列番号１２６，配列番号１２７，配列番号１２８
，配列番号１２９，配列番号１３０，配列番号１３１，配列番号１３２，配列番
号１３３，配列番号１３４，配列番号１３５，配列番号１３６，配列番号１３７
，配列番号１３８，配列番号１３９，配列番号１４０，配列番号１４１，配列番
号１４２，配列番号１４３，配列番号１４４，配列番号１４５，配列番号１４６
，配列番号１４７，配列番号１４８，配列番号１４９，配列番号１５０，配列番
号１５１，配列番号１５２，配列番号１５３，配列番号１５４，配列番号１５５
，配列番号１５６，配列番号１５７，配列番号１５８，配列番号１５９，配列番
号１６０，配列番号１６１，配列番号１６２，配列番号１６３，配列番号１６４
，配列番号１６５，配列番号１６６，配列番号１６７，配列番号１６８，配列番
号１６９，配列番号１７０，配列番号１７１，配列番号１７２，配列番号１７３
，配列番号１７４，配列番号１７５，配列番号１７６，配列番号１７７，配列番
号１７８，配列番号１７９，配列番号１８０，配列番号１８１，配列番号１８２
，配列番号１８３，配列番号１８４，配列番号１８５，配列番号１８６，配列番
号１８７，配列番号１８８，配列番号１８９，配列番号１９０，配列番号１９１
，配列番号１９２，配列番号１９３，配列番号１９４，配列番号１９５，配列番
号１９６，配列番号１９７，配列番号１９８，配列番号１９９，配列番号２００
，配列番号２０１，配列番号２０２，配列番号２０３，配列番号２０４，配列番
号２０５，配列番号２０６，配列番号２０７，配列番号２０８，配列番号２０９
，配列番号２１０，配列番号２１１，配列番号２１２，配列番号２１３，配列番
号２１４，配列番号２１５，配列番号２１６，配列番号２１７，配列番号２１８
，配列番号２１９，配列番号２２０，配列番号２２１，配列番号２２２，配列番
号２２３，配列番号２２４，配列番号２２５，配列番号２２６，配列番号２２７
，配列番号２２８，配列番号２２９，配列番号２３０，配列番号２３１，配列番
号２３２，配列番号２３３，配列番号２３４，配列番号２３５，配列番号２３６
，配列番号２３７，配列番号２３８，配列番号２３９，配列番号２４０，配列番
号２４１，および配列番号２４２（図１）によりコードされる全長または部分配
列から同定することができる全長ポリペプチドを含む。さらに，本発明のポリペ
プチドは，これらのポリペプチドのドメイン，例えば，限定されないが，Ｎ末端
，キナーゼ／触媒，およびＣ末端ドメインを含む。
【０１６７】 本発明の蛋白質キナーゼ核酸配列の特徴は表１に示される。蛋白質キナーゼは
，１０個の既知の群：ＡＧＣ，ＣＡＭＫ，ＣＫＩ，ＣＭＧＣ，ｄｓＰＫ，ＥＩＦ
Ｋ，ＬＩＭＫ，ＭＬＫ，ＳＴＥおよびＴＫに分類される。さらに，既知の群のい
ずれにも属さず，したがっておそらくは新規な蛋白質キナーゼ群を規定するかな
りの数の蛋白質キナーゼが存在する。
【０１６８】 さらなる特性は，とりわけ，以下の表，すなわち表１，表２，表３および表４
に見いだすことができる。
【０１６９】Ｖ．抗体，ハイブリドーマ，使用方法，および蛋白質キナーゼの検出のためのキ ット 本発明は，本発明のキナーゼに対する結合親和性を有する抗体に関する。ポリ
ペプチドは，配列番号１２２，配列番号１２３，配列番号１２４，配列番号１２
５，配列番号１２６，配列番号１２７，配列番号１２８，配列番号１２９，配列
番号１３０，配列番号１３１，配列番号１３２，配列番号１３３，配列番号１３
４，配列番号１３５，配列番号１３６，配列番号１３７，配列番号１３８，配列
番号１３９，配列番号１４０，配列番号１４１，配列番号１４２，配列番号１４
３，配列番号１４４，配列番号１４５，配列番号１４６，配列番号１４７，配列
番号１４８，配列番号１４９，配列番号１５０，配列番号１５１，配列番号１５
２，配列番号１５３，配列番号１５４，配列番号１５５，配列番号１５６，配列
番号１５７，配列番号１５８，配列番号１５９，配列番号１６０，配列番号１６
１，配列番号１６２，配列番号１６３，配列番号１６４，配列番号１６５，配列
番号１６６，配列番号１６７，配列番号１６８，配列番号１６９，配列番号１７
０，配列番号１７１，配列番号１７２，配列番号１７３，配列番号１７４，配列
番号１７５，配列番号１７６，配列番号１７７，配列番号１７８，配列番号１７
９，配列番号１８０，配列番号１８１，配列番号１８２，配列番号１８３，配列
番号１８４，配列番号１８５，配列番号１８６，配列番号１８７，配列番号１８
８，配列番号１８９，配列番号１９０，配列番号１９１，配列番号１９２，配列
番号１９３，配列番号１９４，配列番号１９５，配列番号１９６，配列番号１９
７，配列番号１９８，配列番号１９９，配列番号２００，配列番号２０１，配列
番号２０２，配列番号２０３，配列番号２０４，配列番号２０５，配列番号２０
６，配列番号２０７，配列番号２０８，配列番号２０９，配列番号２１０，配列
番号２１１，配列番号２１２，配列番号２１３，配列番号２１４，配列番号２１
５，配列番号２１６，配列番号２１７，配列番号２１８，配列番号２１９，配列
番号２２０，配列番号２２１，配列番号２２２，配列番号２２３，配列番号２２
４，配列番号２２５，配列番号２２６，配列番号２２７，配列番号２２８，配列
番号２２９，配列番号２３０，配列番号２３１，配列番号２３２，配列番号２３
３，配列番号２３４，配列番号２３５，配列番号２３６，配列番号２３７，配列
番号２３８，配列番号２３９，配列番号２４０，配列番号２４１，および配列番
号２４２に記載される配列からなる群より選択されるアミノ酸配列，またはその
機能的誘導体，またはその少なくとも９個の連続するアミノ酸（好ましくは，そ
の少なくとも２０，３０，３５，または４０個またはそれ以上の連続するアミノ
酸）を有することができる。あるいは，抗体は，上述の配列に含まれないがポリ
ペプチドの全長配列中に存在し，当該技術分野において標準的な方法を用いて容
易に得ることができるポリペプチドの部分に結合してもよい。さらに，抗体は，
本発明のキナーゼの１またはそれ以上の特定のドメイン，例えば，限定されない
が，Ｎ末端ドメイン，キナーゼ／触媒ドメイン，またはＣ末端ドメインに特異的
に結合してもよい。
【０１７０】 本発明はまた，本発明のキナーゼまたはキナーゼドメインに対して特異的結合
親和性を有する抗体に関する。そのような抗体は，本発明のキナーゼに対するそ
の結合親和性を他のポリペプチドに対する結合親和性と比較することにより単離
することができる。本発明のキナーゼに選択的に結合する抗体を，本発明のキナ
ーゼと他のポリペプチドとを区別することを必要とする方法において用いるため
に選択することができる。そのような方法には，限定されないが，他のポリペプ
チドを含む組織における発現の変化の分析が含まれる。
【０１７１】 本発明のキナーゼは，種々の手順および方法，例えば抗体の生成，医薬組成
物の同定，およびＤＮＡ／蛋白質相互作用の研究において用いることができる。
【０１７２】 本発明のキナーゼは，抗体またはハイブリドーマを生成するために用いるこ
とができる。当業者は，抗体が望まれる場合，そのようなペプチドを本明細書に
記載されるように生成し，免疫原として用いることができることを認識するであ
ろう。本発明の抗体には，モノクローナル抗体およびポリクローナル抗体，なら
びにこれらの抗体のフラグメント，およびヒト化型が含まれる。本発明の抗体の
ヒト化型は，キメラ化またはＣＤＲグラフティング等の当該技術分野において知
られる手法の１つを用いて生成することができる。
【０１７３】 本発明はまた，上述のモノクローナル抗体またはその結合フラグメントを産
生するハイブリドーマに関する。ハイブリドーマは，特定のモノクローナル抗体
を分泌することができる不死化細胞株である。
【０１７４】 一般に，モノクローナル抗体およびハイブリドーマを製造する手法は当該技
術分野においてよく知られている（Ｃａｍｐｂｅｌｌ，"Ｍｏｎｏｌｏｎａｌ
Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｔｅｃｈｎ
ｉｑｕｅｓ ｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ
Ｂｉｏｌｏｇｙ"，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ
，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ，１９８４；Ｓｔ．Ｇ
ｒｏｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ３５：１−２
１，１９８０）。抗体を生成することが知られている任意の動物（マウス，ウサ
ギ等）を，選択されたポリペプチドで免疫することができる。免疫の方法は当該
技術分野においてよく知られている。そのような方法には，ポリペプチドの皮下
または腹膜内注射が含まれる。当業者は，免疫に用いるポリペプチドの量は，免
疫する動物，ポリペプチドの抗原性，および注入部位により様々であることを認
識するであろう。
【０１７５】 ポリペプチドは，ペプチドの抗原性を増加させるために，修飾するかまたは
アジュバント中で投与することができる。ポリペプチドの抗原性を増加させる方
法は当該技術分野においてよく知られている。そのような方法には，抗原を異種
蛋白質（例えばグロブリンまたはβ−ガラクトシダーゼ）とカップリングさせる
か，または免疫の間にアジュバントを含めることが含まれる。
【０１７６】 モノクローナル抗体については，免疫した動物から脾臓細胞を切除し，ミエ
ローマ細胞，例えばＳＰ２／０−Ａｇｌ４ミエローマ細胞と融合させ，モノクロ
ーナル抗体産生ハイブリドーマ細胞とさせる。当該技術分野においてよく知られ
る多数の方法の任意のものを用いて，所望の特性を有する抗体を産生するハイブ
リドーマ細胞を同定することができる。これらには，ハイブリドーマをＥＬＩＳ
Ａアッセイ，ウエスタンブロット分析，またはラジオイムノアッセイを用いてス
クリーニングすることが含まれる（Ｌｕｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ
Ｒｅｓ．１７５：１０９−１２４，１９８８）。所望の抗体を分泌するハイブリ
ドーマをクローニングし，当該技術分野において知られる方法を用いてクラスお
よびサブクラスを決定する（Ｃａｍｐｂｅｌｌ，"Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎ
ｔｉｂｏｄｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｔｅｃｈｎｉｑ
ｕｅｓ ｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉ
ｏｌｏｇｙ"，上掲，１９８４）。
【０１７７】 ポリクローナル抗体については，免疫した動物から抗体を含有する抗血清を
単離し，上述の方法の１つを用いて所望の特異性を有する抗体の存在についてス
クリーニングする。上述の抗体は，検出可能なように標識することができる。抗
体は，放射性同位体，アフィニティー標識（例えばビオチン，アビジン等），酵
素標識（例えば西洋ワサビペルオキシダーゼ，アルカリホスファターゼ等），蛍
光標識（例えばＦＩＴＣまたはローダミン等），常磁性原子等を用いて，検出可
能なように標識することができる。そのような標識を行う方法は当該技術分野に
おいてよく知られている。例えば，Ｓｔｅｍｂｅｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．
Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ．Ｃｙｔｏｃｈｅｍ．１８：３１５，１９７０；Ｂａｙｅｒ
ｅｔ ａｌ．Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍ．６２：３０８−，１９７９；Ｅｎｇｖａ
ｌ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ．１０９：１２９−，１９７２；Ｇｏｄｉｎ
ｇ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈ．１３：２１５−，１９７６を参照。本発明
の標識された抗体は，インビトロ，インビボ，およびインシトゥーアッセイに用
いて，特定のペプチドを発現する細胞または組織を同定することができる。
【０１７８】 上述の抗体は，固体支持体上に固定化してもよい。そのような固体支持体の
例には，プラスチック，例えばポリカーボネート，複合炭水化物，例えばアガロ
ースおよびセファロース，アクリル樹脂，例えばポリアクリルアミドおよびラテ
ックスビーズが含まれる。抗体をそのような固体支持体にカップリングさせる技
術は当該技術分野においてよく知られている（Ｗｅｉｒ ｅｔ ａｌ．，"Ｈａ
ｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ"４ｔ
ｈＥｄ．，Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏ
ｎｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，Ｅｎｇｌａｎｄ，Ｃｈａｐｔｅｒ １０，１９８６；Ｊａ
ｃｏｂｙ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍ．３４，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐ
ｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．，１９７４）。本発明の固定化された抗体は，インビトロ，
インビボ，およびインシトゥーアッセイに，ならびに免疫クロマトグラフィーに
用いることができる。
【０１７９】 さらに，当業者は，合理的に設計された抗ペプチドペプチドを生成するため
に，現在利用可能な方法，並びに抗体に関して本明細書に記載される技術，方法
およびキットを容易に適合させて，特定のペプチド配列に結合しうるペプチドを
容易に生成することができる（Ｈｕｒｂｙ ｅｔ ａｌ．，"Ａｐｐｌｉｃａｔ
ｉｏｎ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ
Ｐｅｐｔｉｄｅｓ"，Ｉｎ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ａ Ｕｓ
ｅｒ’ｓ Ｇｕｉｄｅ，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ，ＮＹ，ｐｐ．２８９−３０７
，１９９２；Ｋａｓｐｃｚａｋ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２
８：９２３０−９２３８，１９８９）。
【０１８０】 抗ペプチドペプチドは，本発明のキナーゼのペプチド配列中に見いだされる
塩基性アミノ酸残基を，疎水性および非荷電極性基を維持しながら酸性残基で置
き換えることにより生成することができる。例えば，リジン，アルギニン，およ
び／またはヒスチジン残基をアスパラギン酸またはグルタミン酸で置き換え，お
よびグルタミン酸残基をリジン，アルギニンまたはヒスチジンで置き換える。
【０１８１】 本発明はまた，試料中においてキナーゼポリペプチドを検出する方法を包含
する。該方法は，（ａ）試料を，免疫複合体が形成するような条件下で上述の抗
体と接触させ，そして（ｂ）ポリペプチドに結合した前記抗体の存在を検出する
，ことを含む。詳細には，該方法は，試験試料を１またはそれ以上の本発明の抗
体とインキュベートし，抗体が試験試料に結合するか否かをアッセイすることを
含む。試料中で本発明のキナーゼのレベルが正常なレベルと比較して変化してい
ることは疾病を示すかもしれない。
【０１８２】 抗体を試験試料とインキュベートする条件は様々である。インキュベーショ
ン条件は，アッセイにおいて用いられるフォーマット，用いられる検出方法，お
よびアッセイにおいて用いられる抗体のタイプおよび性質によって異なる。当業
者は，慣用的に入手可能な免疫学的アッセイフォーマット（例えばラジオイムノ
アッセイ，酵素結合イムノソルベントアッセイ，拡散に基づくオクタロニー，ま
たはロケット免疫蛍光アッセイ）の任意のものを，本発明の抗体を用いるために
容易に適合させることができることを認識するであろう。そのようなアッセイの
例は，Ｃｈａｒｄ（"Ａｎ Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｒａｄｉｏｉｍ
ｍｕｎｏａｓｓｙ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ"，Ｅｌｓ
ｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，Ｔ
ｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ，１９８６），Ｂｕｌｌｏｃｋ ｅｔ ａｌ．（
"Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｃｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ"，Ａ
ｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｏｒｌａｎｄｏ，ＦＬＶｏｌ．１，１９８２；Ｖ
ｏｌ．２，１９８３；Ｖｏｌ．３，１９８５），Ｔｉｊｓｓｅｎ（"Ｐｒａｃｔ
ｉｃｅ ａｎｄ Ｔｈｅｏｒｙ ｏｆ Ｅｎｚｙｍｅ Ｉｍｍｕｎｏａｓｓｙｓ
：Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ"，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓ
ｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，Ｔｈｅ Ｎｅｔｈ
ｅｒｌａｎｄｓ，１９８５）に見いだすことができる。
【０１８３】 本発明の免疫学的アッセイ試験試料には，細胞，蛋白質または細胞の膜抽出
物，または体液，例えば血液，血清，血漿または尿が含まれる。上述の方法にお
いて用いられる試験試料は，アッセイフォーマット，検出方法の性質およびアッ
セイすべき試料として用いられる組織，細胞または抽出物により様々であろう。
蛋白質抽出物または細胞の膜抽出物を製造する方法は当該技術分野においてよく
知られており，用いるシステムにより試験しうる試料を得るために容易に適合さ
せることができる。
【０１８４】 キットは，先に記載した検出方法を実施するために必要な全ての試薬を含む
。キットは，（ｉ）上述の抗体を含む第１の容器手段，および（ｉｉ）抗体の結
合パートナーと標識を含むコンジュゲートを含む第２の容器手段を含むことがで
きる。別の好ましい態様においては，キットは以下の１またはそれ以上を含む１
またはそれ以上の他の容器をさらに含む：洗浄試薬および結合した抗体の存在を
検出しうる試薬。
【０１８５】 検出試薬の例には，限定されないが，標識第２抗体が含まれ，あるいは，一
次抗体が標識されている場合には，標識された抗体と反応しうる発色団，酵素，
または抗体結合試薬が含まれる。コンパートメント化キットは核酸プローブキッ
トについて上述したようなものでもよい。当業者は，本発明に記載される抗体を
，当該技術分野においてよく知られる確立されたキットフォーマットの１つに容
易に取り込ませることができることを容易に認識するであろう。
【０１８６】ＶＩ．蛋白質キナーゼと相互作用する化合物の単離 本発明はまた，本発明の蛋白質キナーゼに結合しうる化合物を検出する方法に
関する。該方法は，化合物を本発明のキナーゼとともにインキュベートし，キナ
ーゼに結合した化合物の存在を検出することを含む。化合物は，複雑な混合物，
例えば，血清，体液，または細胞抽出物中に存在していてもよい。
【０１８７】 本発明はまた，キナーゼの活性またはキナーゼの結合パートナーの活性のア
ゴニストまたはアンタゴニストを検出する方法に関する。該方法は，本発明のキ
ナーゼを産生する細胞を化合物の存在下でインキュベートし，キナーゼ活性また
はキナーゼ結合パートナーの活性のレベルの変化を検出することを含む。このよ
うにして同定される化合物は，化合物の存在を示す活性の変化を生ずるであろう
。化合物は，複雑な混合物，例えば，血清，体液，または細胞抽出物中に存在し
ていてもよい。いったん化合物が同定されれば，当該技術分野においてよく知ら
れる技術を用いてこれを単離することができる。
【０１８８】 本発明はまた，哺乳動物においてキナーゼ関連活性をアゴナイズ（促進）す
るかまたはアンタゴナイズする方法を包含する。該方法は，前記哺乳動物に，本
発明のキナーゼに対するアゴニストまたはアンタゴニストを前記アゴニズムまた
はアンタゴニズムを生ずるのに十分な量で投与することを含む。キナーゼ関連機
能をアゴナイズまたはアンタゴナイズするのに十分な量のアゴニストまたはアン
タゴニストを哺乳動物に投与することを含む，哺乳動物において，キナーゼ活性
のアゴニストまたはアンタゴニストを用いて，疾病を治療する方法もまた本発明
に含まれる。
【０１８９】 疾病の新規な治療を発見することをめざして，生物医学研究者および化学者
は，蛋白質キナーゼの機能を阻害する分子を設計し，合成し，試験してきた。い
くつかの小さい有機分子は蛋白質キナーゼの機能を調節する化合物の一群を形成
する。蛋白質キナーゼの機能を阻害することが報告されている分子の例としては
，限定されないが，ビス単環式，二環式または複素環式アリール化合物（ＰＣＴ
ＷＯ９２／２０６４２，１９９２年１１月２６日公開，Ｍａｇｕｉｒｅ ｅｔ
ａｌ．），ビニレン−アザインドール誘導体（ＰＣＴ ＷＯ９４／１４８０８
，１９９４年７月７日公開，Ｂａｌｌｉｎａｒｉ ｅｔ ａｌ．），１−シクロ
プロピル−４−ピリジル−キノロン類（米国特許５，３３０，９９２），スチリ
ル化合物（米国特許５，２１７，９９９），スチリル置換ピリジル化合物（米国
特許５，３０２，６０６），ある種のキナゾリン誘導体（欧州特許出願０５６６
２６６Ａ１），セレオインドール類およびセレニド類（ＰＣＴ ＷＯ９４／０３
４２７，１９９４年２月１７日公開，Ｄｅｎｎｙ ｅｔ ａｌ．），三環式ポリ
ヒドロキシ化合物（ＰＣＴ ＷＯ９２／２１６６０，１９９２年１２月１０日公
開，Ｄｏｗ），およびベンジルホスホン酸化合物（ＰＣＴ ＷＯ９１／１５４９
５，１９９１年１０月１７日公開，Ｄｏｗ ｅｔ ａｌ）が挙げられる。
【０１９０】 細胞膜を横切ることができ，酸加水分解に耐性の化合物は，患者に経口投与
された後に高度に生物利用性となることができるため，治療剤として利点を有す
る可能性がある。しかし，これらの蛋白質キナーゼ阻害剤の多くは，蛋白質キナ
ーゼの機能を弱くしか阻害しない。さらに，多くは種々の蛋白質キナーゼを阻害
し，したがって，疾病の治療剤として多くの副作用を引き起こすであろう。
【０１９１】 しかし，ある種のインドリノン化合物は，酸耐性であり膜透過性である有機
分子の一群を形成する。ＷＯ９６／２２９７６（１９９６年８月１日公開，Ｂａ
ｌｌｉｎａｒｉ ｅｔ ａｌ．）は，オキシインドール環に融合したテトラリン
，ナフタレン，キノリン，およびインドール置換基を有する水溶性インドリノン
化合物を記載する。これらの二環式置換基は，さらに，ヒドロキシル化アルキル
，リン酸，およびエーテル成分等の極性成分で置換されている。"Ｉｎｄｏｌｉ
ｎｏｎｅ Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ Ｌｉｂｒａｒｉｅｓ ａｎｄ Ｒｅｌ
ａｔｅｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒ
ｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｄｅｓｅａｓｅｓ"と題するＴａｎｇ ｅｔ ａｌ．の
米国特許出願０８／７０２，２３２（１９９６年８月２３日出願；Ｌｙｏｎ＆Ｌ
ｙｏｎ Ｄｏｃｋｅｔ Ｎｏ．２２１／１８７）および"Ｂｅｎｚｙｌｉｄｅｎ
ｅ−Ｚ−Ｉｎｄｏｌｉｎｅ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔ
ｍｅｎｔ ｏｆ Ｄｅｓｅａｓｅｓ"と題するＴａｎｇ ｅｔ ａｌの米国特許
出願０８／４８５，３２３（１９９５年６月７日出願；Ｌｙｏｎ＆Ｌｙｏｎ Ｄ
ｏｃｋｅｔ Ｎｏ．２２３／２９８）および国際公開ＷＯ９６／２２９７６（１
９９６年８月１日公開，Ｂａｌｌｉｎａｒｉ ｅｔ ａｌ）（これらはすべて，
図面および表を含めその全体を本明細書の一部としてここに引用する）は，オキ
シインドール環に融合した他の二環式成分ならびに単環式成分を有するインドリ
ノン化合物のインドリノン化学ライブラリを記載する。"Ｉｎｄｏｌｉｎｏｎｅ
Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ Ｌｉｂｒａｒｉｅｓ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ
Ｐｒｏｄｕｃｔｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍ
ｅｎｔ ｏｆ Ｄｅｓｅａｓｅｓ"と題するＴａｎｇ ｅｔ ａｌ．の出願０８
／７０２，２３２（１９９６年８月２３日出願；Ｌｙｏｎ＆Ｌｙｏｎ Ｄｏｃｋ
ｅｔ Ｎｏ．２２１／１８７），"Ｂｅｎｚｙｌｉｄｅｎｅ−Ｚ−Ｉｎｄｏｌｉ
ｎｅ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｄｅ
ｓｅａｓｅｓ"と題するＴａｎｇ ｅｔ ａｌ．の０８／４８５，３２３（１９
９５年６月７日出願；Ｌｙｏｎ＆Ｌｙｏｎ Ｄｏｃｋｅｔ Ｎｏ．２２３／２９
８），およびＷＯ９６／２２９７６（１９９６年８月１日公開，Ｂａｌｌｉｎａ
ｒｉ ｅｔ ａｌ．）は，インドリノンの合成方法，細胞におけるインドリノン
化合物の生物学的活性を試験する方法およびインドリノン誘導体の阻害パターン
を教示する。
【０１９２】 キナーゼ活性を調節することができる物質の他の例には，限定されないが，
チロホスチン，キナゾリン，キノキソリン，およびキノリンが含まれる。上述の
キナゾリン，チロホスチン，キノリン，およびキノキソリンには，よく知られる
化合物，例えば文献に記載される化合物が含まれる。例えば，キナゾリン類を記
載する代表的刊行物には，Ｂａｒｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，欧州特許公開０５２０
７２２Ａ１；Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，米国特許．４，４４７，６０８；Ｋａ
ｂｂｅ ｅｔ ａｌ．，米国特許．４，７５７，０７２；Ｋａｕｌ ａｎｄ Ｖ
ｏｕｇｉｏｕｋａｓ，米国特許５，３１６，５５３；Ｋｒｅｉｇｈｂａｕｍ ａ
ｎｄ Ｃｏｍｅｒ，米国特許４，３４３，９４０；Ｐｅｇｇ ａｎｄ Ｗａｒｄ
ｌｅｗｏｒｔｈ，欧州特許公開０５６２７３４Ａ１；Ｂａｒｋｅｒ ｅｔ ａｌ
．，（１９９１）Ｐｒｏｃ．ｏｆ Ａｍ．Ａｓｓｏｃ．ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ
Ｒｅｓｅａｒｃｈ ３２，３２７；Ｂｅｒｔｉｎｏ，Ｊ．Ｒ．，（１９７９）Ｃ
ａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ３，２９３−３０４；Ｂｅｒｔｉｎｏ，Ｊ．Ｒ
．，（１９７９）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ９（２ ｐａｒｔ１），２
９３−３０４；Ｃｕｒｔｉｎ ｅｔ ａｌ．，（１９８６）Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃ
ｅｒ ５３，３６１−３６８；Ｆｅｒｎａｎｄｅｓ ｅｔ ａｌ．，（１９８３
）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ４３，１１１７−１１２３；Ｆｅｒｒｉｓ
ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４４（２），１７３−１７８；Ｆｒｙｅ
ｔ ａｌ．，（１９９４）Ｓｃｉｅｎｃｅ２６５，１０９３−１０９５；Ｊａｃ
ｋｍａｎ ｅｔ ａｌ．，（１９８１）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５１
，５５７９−５５８６；Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２９
（６），１１１４−１１１８；Ｌｅｅ ａｎｄ Ｓｋｉｂｏ，（１９８７）Ｂｉ
ｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２６（２３），７３５５−７３６２；Ｌｅｍｕｓ ｅｔ
ａｌ．，（１９８９）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５４，３５１１−３５１８；Ｌ
ｅｙ ａｎｄ Ｓｅｎｇ，（１９７５）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９７５，４１５
−５２２；Ｍａｘｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，（１９９１）Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒ
ｅｓｏｎａｎｃｅ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １７，１８９−１９６；Ｍｉｎｉ
ｅｔ ａｌ．，（１９８５）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ４５，３２５
−３３０；Ｐｈｉｌｌｉｐｓ ａｎｄ Ｃａｓｔｌｅ，Ｊ．（１９８０）Ｈｅｔ
ｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．１７（１９），１４８９−１５９６；Ｒｅｅｃ
ｅ ｅｔ ａｌ．，（１９７７）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ４７（１１）
，２９９６−２９９９；Ｓｃｕｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，（１９８６）Ｃａｎｃ
ｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．２３，Ａ６５；Ｓｉｋ
ｏｒａ ｅｔ ａｌ．，（１９８４）Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２３，２
８９−２９５；Ｓｉｋｏｒａ ｅｔ ａｌ．，（１９８８）Ａｎａｌｙｔｉｃａ
ｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．１７２，３４４−３５５（これらすべては，図面を含めそ
の全体を本明細書の一部としてここに引用する）が含まれる。
【０１９３】 キノキサリン類は，Ｋａｕｌ ａｎｄ Ｖｏｕｇｉｏｕｋａｓ，米国特許５
，３１６，５５３（図面を含めその全体を本明細書の一部としてここに引用する
）に記載される。
【０１９４】 キノリン類は，Ｄｏｌｌｅ ｅｔ ａｌ．，（１９９４）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈ
ｅｍ．３７，２６２７−２６２９；ＭａＧｕｉｒｅ，Ｊ．（１９９４）Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ．３７，２１２９−２１３１；Ｂｕｒｋｅ ｅｔ ａｌ．，（１９９３
）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６，４２５−４３２，−およびＢｕｒｋｅ ｅｔ
ａｌ．（１９９２）Ｂｉｏ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒ
ｓ ２，１７７１−１７７４（これらすべては，図面を含めその全体を本明細書
の一部としてここに引用する）に記載される。
【０１９５】 チロホスチン類は，Ａｌｉｅｎ ｅｔ ａｌ．，（１９９３）Ｃｌｉｎ．Ｅ
ｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９１，１４１−１５６；Ａｎａｆｉ ｅｔ ａｌ．．（
１９９３）Ｂｌｏｏｄ ８２：１２，３５２４−３５２９；Ｂａｋｅｒ ｅｔ
ａｌ．，（１９９２）Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｓｃｉ．１０２，５４３−５５５；Ｂｉｌ
ｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，（１９９１）Ａｍｅｒ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｏｃ．ｐｐ
．６３６３−６１４３：Ｃ７２１−Ｃ７３０；Ｂｒｕｎｔｏｎｅｔ ａｌ．，（
１９９２）Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ Ａｍｅｒ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅ
ｒ Ｒｓｃｈ．３３，５５８；Ｂｒｙｃｋａｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，（１９９２
）Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １９９，２５５−
２６１；Ｄｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，（１９９３）Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ Ｂｉ
ｏｌｏｇｙ ５３，５３−６０；Ｄｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，（１９９３）Ｊ．Ｉ
ｍｍｕｎｏｌ．１５１（５），２７１７−２７２４；Ｇａｚｉｔ ｅｔ ａｌ．
．（１９８９）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３２，２３４４−２３５２；Ｇａｚｉｔ
ｅｔ ａｌ．，（１９９３）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６，３５５６−３５６
４；Ｋａｕｒ ｅｔ ａｌ．，（１９９４）Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ
ｓ ５，２１３−２２２；Ｋｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，（１９９１）Ｂｉｏｃｈｅ
ｍ．Ｊ．２７５，４１３−４１８；Ｋｕｏ ｅｔ ａｌ．，（１９９３）Ｃａｎ
ｃｅｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ ７４，１９７−２０２；Ｌｅｖｉｔｚｋｉ，Ａ．，（
１９９２）Ｔｈｅ ＦＡＳＥＢ Ｊ．６，３２７５−３２８２；Ｌｙａｌｌ ｅ
ｔ ａｌ．．（１９８９）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４，１４５０３−１４
５０９；Ｐｅｔｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，（１９９３）Ｔｈｅ Ｐｒｏｓｔａ
ｔｅ ２２，３３５−３４５；Ｐｉｌｌｅｍｅｒｅｔ ａｌ．，（１９９２）Ｉ
ｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ５０，８０−８５；Ｐｏｓｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，（
１９９３）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ４５，６７３−６
８３；Ｒｅｎｄｕ ｅｔ ａｌ．，（１９９２）Ｂｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
ｏｇｙ ４４（５），８８１−８８８；Ｓａｕｒｏ ａｎｄ Ｔｈｏｍａｓ，（
１９９３）Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ５３，３７１−３７６；Ｓａｕｒｏ
ａｎｄ Ｔｈｏｍａｓ，（１９９３）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍ
ｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ２６７（３），１１９−１１２５；Ｗ
ｏｌｂｒｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，（１９９４）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９
（３６），２２４７０−２２４７２；およびＹｏｎｅｄａ ｅｔ ａｌ．，（１
９９１）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ５１，４４３０−４４３５；（これら
はすべて，図面を含めその全体を本明細書の一部としてここに引用する）に記載
される。
【０１９６】 調節剤として用いることができる他の化合物には，オキシインドリノン，例
えば，米国特許出願０８／７０２，２３２（１９９６年８月２３日出願，図面を
含め本明細書の一部としてここに引用する）に記載されるものが含まれる。
【０１９７】ＶＩＩ．新規蛋白質キナーゼの生物学的意義，用途および臨床的関連性 我々は，本明細書に記載される各蛋白質キナーゼについて，それが属する蛋白
質クラスおよびファミリーの分類，非触媒蛋白質モチーフの概要，数百の組織お
よび細胞源におけるその発現のプロファイル，および染色体上の位置を提供する
。この情報を用いて，各蛋白質についての潜在的機能，制御または治療用途を示
唆することができる。
【０１９８】 キナーゼの分類および蛋白質ドメインは，しばしば経路，細胞での役割，また
は上流もしくは下流の制御のメカニズムを反映する。また，疾病に関連性のある
遺伝子は，しばしば関連する遺伝子のファミリー中に生ずる。例えば，キナーゼ
ファミリーの１つのメンバーがオンコジン，腫瘍サプレッサーとして機能するか
，または免疫性，神経性，心臓血管，または代謝性疾患において混乱しているこ
とが見いだされていれば，しばしばファミリーの他のメンバーは関連する役割を
果たすかもしれない。
【０１９９】 発現分析は，キナーゼを，腫瘍において転写的にアップレギュレーションされ
る群，および特定の腫瘍タイプ，例えば黒色腫または前立腺に限定されている群
に系統だてる。この分析はまた，細胞サイクル依存性様式で制御されており，し
たがって，細胞サイクルのチェックポイント，有糸分裂の開始，進行，または終
了，検査ＤＮＡ修復の維持に関与するか，または細胞増殖およびゲノムの安定性
に関与するであろう遺伝子を同定する。発現データはまた，内皮起源または新脈
管形成における役割が示唆されている他の組織において発現されており，したが
って，新脈管形成的部分を有する疾病，例えば癌，子宮内膜症，網膜症および黄
斑変性，および種々の虚血性または血管病理学的疾病の制御の標的であることが
示唆される遺伝子を同定することができる。外的ストレス，例えば酸化的障害，
低酸素症，シスプラチンなどの薬剤，または放射線照射を受けた細胞における限
定された発現に基づいて，細胞生存における蛋白質の役割もまた示唆される。発
現が腫瘍の侵襲領域に限定されている場合，または局所的または原発性腫瘍と比
較して遠方の転移にのみ発現が見られる場合，または遺伝子が侵入，移動，また
は運動の細胞培養モデルの間にアップレギュレートされる場合，転移関連遺伝子
の関与が示唆される。
【０２００】 染色体上の位置は，腫瘍アンプリコンまたは腫瘍サプレッサーの遺伝子座につ
いて標的の候補を同定することができる。主要な腫瘍アンプリコンの概要は文献
から入手可能であり，隣接する領域に位置するキナーゼ遺伝子の増幅されたコピ
ーを含むことを実験的に確認すべき腫瘍のタイプを同定することができる。
【０２０１】 これらの基準に基づけば，いくつかのキナーゼは，即座に治療に関連性を有す
る可能性がある。蛋白質キナーゼは，以下の疾病関連カテゴリーに分けることが
できる（ヌクレオチド配列番号はかっこ内に示される）： 腫瘍関連：Ｍｏｋ（配列番号５７），ＥＰＫ２，ＡＡ３１６８０４（配列番号１
１），ＡＡ４３５９５６（配列番号４８），ＡＡ２７８８４２（配列番号８８）
，ＡＡ５９９２８６（配列番号８９），ＡＡ８２６８５０（配列番号３），ＨＲ
Ｉ（配列番号７３），ＭＬＫ４ＡＡ２３２２５３（配列番号８２），ＡＡ８８３
９７５ＳＧＫ２３５（配列番号９５），ＡＡ３１１７１４（配列番号１０１），
ＭＰＳＫ１（配列番号１１０），Ｒ１９６０９（配列番号１１１），ＡＡ３８３
２９３（配列番号２６） 前立腺特異的：ＡＡ２３４４５１（配列番号４７），ＴＳＫ４（配列番号９３）
，ＲＩＰ４（配列番号８４），ＫＩＡＡ０９６５（配列番号８） 腫瘍発生性または増殖関連：ＫＩＡＡ０７８１（配列番号３８），ＡＡ７８９２
３９（配列番号５２），ＣＣＲＫ（配列番号５４），ＣＬＫ４（配列番号５５）
，Ｈ８５３８９（配列番号９７） ニューロン限定：ＣＡＭＫＫＢ（配列番号６６） 造血細胞発現：ＰＴＫ９Ｌ（配列番号２２），ＤＲＡＫ２（配列番号２９），Ａ
Ｉ０２５２９１（配列番号９４） 脈管形成性または内皮細胞発現：ＤＲＡＫ１（配列番号３１），ＭＡＫ−Ｖ（配
列番号４０），ＴＲＡＤ（配列番号４４），ＭＯＫ（配列番号５７），ＡＡ０８
８４７（配列番号７８），ＨＧＰ６６４４４４６６（配列番号７９），ＲＳＫ４
（配列番号１６） 細胞サイクル制御性：ＡＡ４５４０６０（配列番号４５），ＫＩＡＡ０９９９（
有糸分裂−配列番号３２），ＡＡ５７９６４１（有糸分裂−配列番号６０），Ａ
Ａ３０５１７６（有糸分裂−配列番号６），ＡＡ０１８３６１（Ｓ１期−配列番
号１００）
【０２０２】ＶＩＩＩ．トランスジェニック動物 本発明に関連するトランスジェニック動物の製造には，種々の方法が利用可能
である。ＤＮＡを受精可能卵の前核に注入した後，雄前核と雌前核を融合させる
か，またはＤＮＡを胚性細胞（例えば，２細胞胚の核）の核に注入した後，細胞
分裂を開始させることができる（Ｂｒｉｎｓｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．
Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８２：４４３８−４４４２，１９８５）。
本発明の無機イオンレセプターヌクレオチド配列を有するよう改変したウイルス
，特にレトロウイルスを胚に感染させることができる。
【０２０３】 胚の内部細胞塊から誘導され培養中で安定化させた多能性幹細胞を，培養中で
操作して本発明のヌクレオチド配列を取り込ませることができる。トランスジェ
ニック動物は，そのような細胞を胚盤胞中に移植し，これを仮母に移植し，分娩
させることにより製造することができる。トランスジェニック実験に適当な動物
は，標準的な商業的供給源，例えばＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ（Ｗｉｌｍｉｎ
ｇｔｏｎ，ＭＡ），Ｔａｃｏｎｉｃ（Ｇｅｒｍａｎｔｏｗｎ，ＮＹ），Ｈａｒｌ
ａｎ Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）等か
ら入手することができる。
【０２０４】 齧歯類胚を操作する方法およびＤＮＡを接合子の前核に注入する方法は，当業
者によく知られている（Ｈｏｇａｎ ｅｔ ａｌ．，上掲）。魚，両生類卵およ
び鳥類のためのマイクロインジェクション法は，Ｈｏｕｄｅｂｉｎｅ ａｎｄ
Ｃｈｏｕｒｒｏｕｔ（Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ ４７：８９７−９０５，１９９
１）に詳述されている。ＤＮＡを動物の組織中に導入する他の方法は，米国特許
，４，９４５，０５０（Ｓａｎｄｆｏｒｄ ｅｔ ａｌ．，１９９０年７月３０
日）に記載されている。
【０２０５】 一例にすぎないが，トランスジェニックマウスを製造するためには，雌マウス
を過剰排卵誘発する。雌を雄といっしょに置き，交配した雌をＣＯ2窒息または
頚部脱臼により殺し，切除した卵管から胚を回収する。まわりの丘細胞を除去す
る。次に，前核胚を洗浄し，注入時まで保存する。ランダムな周期の成人雌を精
管切除雄と対にする。レシピエント雌はドナー雌と同じ時に交配させる。次に胚
を外科的に移す。トランスジェニックラットを製造する方法はマウスの場合と類
似する方法である（Ｈａｍｍｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ ６３：１０９９−
１１１２，１９９０）。
【０２０６】 胚性幹（ＥＳ）細胞を培養し，次にエレクトロポレーション，リン酸カルシウ
ム／ＤＮＡ沈澱および直接注入等の方法を用いてＤＮＡをＥＳ細胞中に導入する
ことによりトランスジェニック動物を製造する方法もまた当業者によく知られて
いる（Ｔｅｒａｔｏｃａｒｃｉｎｏｍａｓ ａｎｄ Ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ Ｓｔ
ｅｍ Ｃｅｌｌ，Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｅ．Ｊ．Ｒｏｂ
ｅｒｔｓｏｎ，ｅｄ．，ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ，１９８７）。
【０２０７】 ランダム遺伝子インテグレーションを含む場合には，本発明の配列を含むクロ
ーンを耐性をコードする遺伝子とともにコトランスフェクトすることができる。
あるいは，ネオマイシン耐性をコードする遺伝子を，本発明の配列に物理的に連
結させることができる。所望のクローンのトランスフェクションおよび単離は，
当業者によく知られるいくつかの方法のいずれかを用いて実施することができる
（Ｅ．Ｊ．Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ，上掲）。
【０２０８】 ＥＳ細胞中に導入されたＤＮＡ分子はまた，相同組換えのプロセスにより染色
体中にインテグレートされることができる（Ｃａｐｅｃｃｈｉ，Ｓｃｉｅｎｃｅ
２４４：１２８８−１２９２，１９８９）。組換え事象のポジティブ選択（す
なわち，ｎｅｏ耐性）および二重ポジティブ−ネガティブ選択（すなわち，ｎｅ
ｏ耐性およびガンシクロビル耐性）の方法，および続くＰＣＲによる所望のクロ
ーンの同定は，Ｃａｐｅｃｃｈｉ，上掲およびＪｏｙｎｅｒ ｅｔ ａｌ．（Ｎ
ａｔｕｒｅ ３３８：１５３−１５６，１９８９）に記載されており，これらの
教示は，図面を含めその全体を本明細書の一部としてここに引用する。この方法
の最後の段階は，標的とするＥＳ細胞を胚盤胞中に注入し，胚盤胞を擬妊娠雌に
移すことである。得られるキメラ動物を繁殖させ，子孫をサザンブロッティング
により分析して，トランスジンを有する個体を同定する。非齧歯類哺乳動物およ
び他の動物の製造方法は別の者により議論されている（Ｈｏｕｄｅｂｉｎｅ ａ
ｎｄ Ｃｈｏｕｒｒｏｕｔ，上掲；Ｐｕｒｓｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃ
ｅ ２４４：１２８１−１２８８，１９８９；ａｎｄ Ｓｉｍｍｓ ｅｔ ａｌ
．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ６：１７９−１８３，１９８８）。
【０２０９】 すなわち，本発明は，本発明のキナーゼをコードするトランスジンまたはキナ
ーゼの発現に影響する遺伝子を含有するトランスジェニックの非ヒト哺乳動物を
提供する。そのようなトランスジェニックの非ヒト哺乳動物は，キナーゼの導入
の効果を研究するため，またはキナーゼの発現を制御（すなわち，追加の遺伝子
，アンチセンス核酸，またはリボザイムの導入により）するためのインビボ試験
系として特に有用である。
【０２１０】 "トランスジェニック動物"とは，細胞中に人工的に挿入されたＤＮＡを含む細
胞を有する動物である。該ＤＮＡは，その細胞から発生した動物のゲノムの一部
となる。好ましいトランスジェニック動物は，霊長類，マウス，ラット，ウシ，
ブタ，ウマ，ヤギ，ヒツジ，イヌおよびネコである。トランスジェニックＤＮＡ
は，ヒトＳＴＥ２０関連キナーゼをコードすることができる。動物における自然
の発現は，レセプターの発現を減少させるのに有効な量のアンチセンスＲＮＡま
たはＤＮＡを与えることにより減少させることができる。
【０２１１】 ＩＸ．遺伝子治療 本発明の蛋白質キナーゼまたはその遺伝子配列は，遺伝子治療においても有用で
ある（総説としてＭｉｌｌｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ ３５７：４５５−４６０，１９
９２）。Ｍｉｌｌｅｒは，進歩により，ポジティブな初期の結果を示したヒト遺
伝子治療に対する実用的なアプローチが得られたと述べている。遺伝子治療の基
本的な科学はＭｕｌｌｉｇａｎ（Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６０：９２６−９３１，１
９９３）に記載されている。
【０２１２】 １つの好ましい態様においては，蛋白質キナーゼのコーディング配列を含む発
現ベクターを細胞に挿入し，細胞をインビトロで成長させ，次にこれを大量に患
者に注入する。別の好ましい態様においては，選択されたプロモーター（例えば
，強いプロモーター）を含むＤＮＡセグメントを，本発明のキナーゼをコードす
る内因性遺伝子を含む細胞中に，プロモーターセグメントが内因性キナーゼ遺伝
子の発現を増強する様式で移送する（例えば，プロモーターセグメントをこれが
内因性キナーゼ遺伝子に直接連結するように細胞内に移送する）。
【０２１３】 遺伝子治療は，腫瘍を標的とするキナーゼｃＤＮＡを含むアデノウイルスの使
用を含むことができる。全身キナーゼは，遺伝子工学処理した細胞の移植，その
ようなキナーゼをコードするウイルスの注入，または裸のＤＮＡの適当な組織へ
の注入により増加する。
【０２１４】 そのような複合体の活性を調節するために，標的細胞集団を，蛋白質複合体の
１またはそれ以上の変更された形の成分を導入することにより改変することがで
きる。例えば，標的細胞中における複合体成分の活性を減少させるか阻害するこ
とにより，そのような状態につながる異常なシグナル伝達事象を減少させ，阻害
し，または逆転させることができる。蛋白質複合体の他の成分と相互作用する能
力を保持しているが，シグナル伝達において機能することができない成分の欠失
またはミスセンス変異体を用いて，異常な，有害なシグナル伝達事象を阻害する
ことができる。
【０２１５】 ウイルス，例えばレトロウイルス，ワクチニアウイルス，アデノウイルス，ア
デノ随伴ウイルス，ヘルペスウイルス，いくつかのＲＮＡウイルス，またはウシ
パピローマウイルスに由来する発現ベクターを用いて，本発明の組換えキナーゼ
をコードするヌクレオチド配列（例えばｃＤＮＡ）を標的細胞集団（例えば腫瘍
細胞）に輸送することができる。当業者によく知られる方法を用いて，コーディ
ング配列を含む組換えウイルスベクターを構築することができる（Ｍａｎｉａｔ
ｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａ
ｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒ
ａｔｏｒｙ，Ｎ．Ｙ．，１９８９；Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅ
ｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｇｒ
ｅｅｎｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ ａｎｄ Ｗｉｌｅｙ
Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎ．Ｙ．，１９８９）。あるいは，蛋白質配列を
コードする組換え核酸分子を裸のＤＮＡとしてまたは再構築系，例えば標的細胞
への輸送のためのリポソームまたは他の脂質系において用いることができる（例
えば，Ｆｅｌｇｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３３７：３８７−８，１
９８９）。ヒト遺伝子治療において用いるための，プラスミドＤＮＡを細胞内に
直接輸送するいくつかの他の方法が存在し，これはプラスミドＤＮＡを蛋白質に
複合体化させることによりＤＮＡを細胞上のレセプターにターゲティングするこ
とを含む（Ｍｉｌｌｅｒ，上掲）。
【０２１６】 最も簡単な形においては，遺伝子輸送は，単にマイクロインジェクション工程
により細胞の核内に最小量のＤＮＡを注入することにより行うことができる（Ｃ
ａｐｅｃｃｈｉ，Ｃｅｌｌ ２２：４７９−８８，１９８０）。組換え遺伝子は
，いったん細胞内に導入されると，転写および翻訳に関する細胞の正常なメカニ
ズムにより認識されることができ，遺伝子産物が発現される。より多数の細胞に
ＤＮＡを導入するための他の方法も試みられている。これらの方法には，ＤＮＡ
をＣａＰＯ4で沈澱させピノサイトーシスにより細胞中に取り込ませるトランス
フェクション（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．７：２
７４５−５２，１９８７）；細胞を高圧パルスに暴露して膜に穴をあけるエレク
トロポレーション（Ｃｈｕ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅ
ｓ．１５：１３１１−２６，１９８７）；ＤＮＡを親油性ベヒクル中に封入し，
これを標的細胞と融合させるリポフェクチン／リポソーム融合（Ｆｅｌｇｎｅｒ
ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．８４：７４
１３−７４１７，１９８７）；および小さい発射体に結合させたＤＮＡを用いる
粒子衝撃（Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．
８７：９５６８−９５７２，１９９０）が含まれる。ＤＮＡを細胞内に導入する
他の方法は，ＤＮＡを化学的に修飾した蛋白質にカップリングさせることである
。
【０２１７】 また，アデノウイルス蛋白質がエンドソームを不安定化させ，ＤＮＡの細胞へ
の取り込みを促進しうることが示されている。アデノウイルスをＤＮＡ複合体を
含む溶液と混合するか，または蛋白質架橋試薬を用いてアデノウイルスに共有結
合したポリリジンにＤＮＡを結合させることにより，組換え遺伝子の取り込みお
よび発現が実質的に改良される（Ｃｕｒｉｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅ
ｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．６：２４７−５２，１９９２）。
【０２１８】 本明細書において用いる場合，"遺伝子輸送"とは，外来核酸分子を細胞中に導
入する工程を意味する。遺伝子輸送は，一般に，遺伝子によりコードされる特定
の産物の発現を可能とするために行われる。産物には，蛋白質，ポリペプチド，
アンチセンスＤＮＡまたはＲＮＡ，または酵素的に活性なＲＮＡが含まれる。遺
伝子輸送は，培養細胞中で，または動物への直接投与により行うことができる。
一般に，遺伝子輸送には，核酸を非特異的レセプター媒介性相互作用により標的
細胞と接触させ，核酸を膜を通してまたはエンドサイトーシスにより細胞内に取
り込ませ，核酸を原形質膜またはエンドソームから細胞質内に放出させる工程が
含まれる。さらに，発現には，核酸が細胞の核に移動し，転写のための適当な核
因子に結合することが必要である。
【０２１９】 本明細書において用いる場合，"遺伝子治療"とは，遺伝子輸送の１つの形であ
り，本明細書において用いられる遺伝子輸送の定義の中に含まれ，特にインビボ
でまたはインビトロで細胞から治療用産物を発現させるための遺伝子治療を表す
。遺伝子輸送は，細胞でエクスビボで行い，次に患者に移植することにより，ま
たは，核酸または核酸蛋白質複合体を患者に直接投与することにより，行うこと
ができる。
【０２２０】 別の好ましい態様においては，本発明の蛋白質キナーゼポリペプチドをコード
する核酸配列を有するベクターが提供され，ここで，核酸配列は特定の組織にお
いてのみ発現される。組織特異的遺伝子発現を行う方法は，国際公開ＷＯ９３／
０９２３６（１９９２年１１月３日出願，１９９３年５月１３日公開）に記載さ
れる。
【０２２１】 上述したすべてのベクターにおいて，本発明のさらに別の観点は，ベクターに
含まれる核酸配列が，核酸の配列の一部または全てについて，上で定義したよう
な付加，欠失または修飾を含んでいてもよいことである。
【０２２２】 別の好ましい態様においては，遺伝子置換の方法が記載される。本明細書にお
いて用いる場合，"遺伝子置換"とは，インビボで発現しうる核酸配列を動物に供
給し，このことによりその動物に欠失しているかまたは不完全な内因性遺伝子の
機能を提供することを意味する。
【０２２３】物質の投与 患者に投与すべき化合物の量を決定する方法，および化合物を生物に投与する
モードは，米国特許０８／７０２，２８２（１９９６年８月２３日出願）および
国際公開ＷＯ９６／２２９７６（１９９６年８月１日公開）に記載されており，
これらの両方とも，図面を含めその全体を本明細書の一部としてここに引用する
。当業者は，そのような記載が本発明に適用可能であり，これに容易に適合しう
ることを理解するであろう。
【０２２４】 適切な投与量は，種々の因子，例えば，治療している疾病のタイプ，用いられ
る特定の組成物，および患者のサイズおよび生理学的状態等に依存する。本明細
書に記載される化合物の治療的に有効な用量は，最初に細胞培養および動物モデ
ルから見積もることができる。例えば，動物モデルにおいて，最初に細胞培養ア
ッセイにおいて決定されたＩＣ50を考慮して循環濃度範囲を達成するような用量
を処方することができる。動物モデルのデータを用いて，ヒトにおいて有用な用
量をさらに正確に決定することができる。
【０２２５】 薬剤および代謝産物の血漿半減期および血漿，腫瘍，および主要な臓器におけ
る生物学的分布を決定して，疾患を阻害するのに最も適当な薬剤の選択を容易に
することができる。そのような測定を実施することができる。例えば，薬剤で処
置した動物の血漿についてＨＰＬＣ分析を行い，Ｘ線，ＣＡＴスキャン，および
ＭＲＩ等の検出方法を用いて放射性標識した化合物の位置を決定することができ
る。スクリーニングアッセイにおいて強力な阻害活性を示すが，不十分な薬物動
力学的特性を有する化合物は，化学構造の変更および再試験により最適化するこ
とができる。この点に関しては，優れた薬物動力学的特性を示す化合物をモデル
として用いることができる。
【０２２６】 毒性研究は，血液細胞組成を測定することにより実施することもできる。例え
ば，以下のようにして，適当な動物モデルにおいて毒性研究を行うことができる
１）化合物をマウスに投与し（未処置対照マウスも用いなければならない）；２
）各処置群の１匹のマウスの尾部静脈から定期的に血液試料を採取し；そして３
）試料を，赤血球および白血球数，血液細胞組成物，およびリンパ球対多形核細
胞のパーセントについて分析する。各用量計画および対照からの結果の比較は，
毒性が存在するか否かを示す。
【０２２７】 各毒性研究の終わりに動物を犠牲にすることにより（好ましくは，ｔｈｅ Ａ
ｍｅｒｉｃａｎ Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉ
ｏｎ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ Ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ
Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｓｓｏｃ．Ｐａｎｅｌ ｏｎ Ｅ
ｕｔｈａｎａｓｉａ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｖｅｔｅｒｉ
ｎａｒｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｓｓｏｃ．／２０２：２２９−２４９，１９９３
にしたがって），さらなる研究を実施することができる。次に，各処置群の代表
的動物を，肉眼剖検により転移の直接証拠，異常な不健康，または毒性について
調べることができる。組織の肉眼異常を記録し，組織を組織学的に調べる。体重
または血液成分の減少を引き起こす化合物，および主要な臓器に有害な影響を有
する化合物はあまり好ましくない。一般に，有害な影響が大きければ大きいほど
，化合物はより好ましくない。
【０２２８】 癌の治療においては，疎水性薬剤の予測される１日用量は１−５００ｍｇ／ｄ
ａｙ，好ましくは，１−２５０ｍｇ／ｄａｙ，最も好ましくは，１−５０ｍｇ／
ｄａｙの範囲である。薬剤は，活性成分の血漿レベルが治療の有効性を維持する
のに十分であるかぎり，より少ない頻度で投与することができる。
【０２２９】 血漿レベルは薬剤の有効性を反映するはずである。一般に，化合物が強力であ
ればあるほど，有効性を達成するのに必要な血漿レベルは低い。
【０２３０】実施例 以下の実施例は限定的なものではなく，単に本発明の種々の観点および特徴の
代表例にすぎない。以下の実施例は，本発明の蛋白質キナーゼの単離および特性
決定を示す。
【０２３１】実施例１：新規哺乳動物蛋白質キナーゼをコードするｃＤＮＡクローンの単離
材料および方法 新規な蛋白質キナーゼをコードするクローンのｃＤＮＡデータベースからの同定 および単離 新規キナーゼは，公共のＥＳＴデータベースから隠れマルコフモデル（略称Ｈ
ＭＭ（Ｋｒｏｇｈ，Ａ．，Ｂｒｏｗｎ，Ｍ．，Ｍｉａｎ，Ｉ．Ｓ．，Ｓｊｏｌａ
ｎｄｅｒ，Ｋ．，ａｎｄ Ｈａｕｓｓｌｅｒ，Ｄ．１９９４．Ｈｉｄｄｅｎ Ｍ
ａｒｋｏｖ ｍｏｄｅｌｓ ｉｎ ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ ｂｉｏｌｏｇ
ｙ：Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｔｏ ｐｒｏｔｅｉｎ ｍｏｄｅｌｉｎｇ．Ｊ
．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２３５：１５０１−１５３１））を用いて同定した。７
０種の哺乳動物および酵母キナーゼ触媒ドメイン配列についてモデルを作成した
。これらの配列は，２つの配列が５０％以上の配列同一性を有しないようにキナ
ーゼの広範な収集物から選択した。ＥＳＴは，６つのオープンリーディングフレ
ームに翻訳し，これらをモデルに対して検索した。次に，ＨＭＭに対して少なく
とも１０の評点を有するＥＳＴを反復配列およびベクターについてマスクし，Ｍ
ＳＡを用いてクラスター化した。得られたコンティグを既知のキナーゼについて
検索して，新規なキナーゼをコードするＥＳＴクローンを同定した。
【０２３２】 配列分析をしたところ，潜在的な新規キナーゼをコードするＥＳＴの約４０％
が正しいＥＳＴに対応していなかった。これらの不一致のほとんどは，追加のク
ローンを注文することにより解決したが，１４個は入手できなかった。これらの
１４個のＥＳＴは，表５に示されるように，対応するＥＳＴ収録物から作成した
プライマーを用いて種々の一本鎖ｃＤＮＡ起源から増幅した。ＰＣＲ産物をｂｌ
ｕｅｓｃｒｉｐｔベクターにサブクローニングし，消化して正しいサイズの挿入
物の存在を確認し，配列決定した。サイクルシークエンシングＢｉｇ−ｄｙｅキ
ットおよびＡｍｐｌｉＴａｑ ＤＮＡ Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ，ＦＳ（ＡＢＩ，
Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ，ＣＡ）を用いて，ＥＳＴの全配列決定およびＰＣＲを
行った。シークエンシング反応生成物をＡＢＩ Ｐｒｉｓｍ３７７ＤＮＡシーク
エンサーに流した。
【０２３３】 表５：新規キナーゼに対応するＰＣＲ産物をクローニングするために用いたプラ
イマー
【表１】 縮重オリゴヌクレオチド残基の表示 Ｎ＝Ａ，Ｃ，ＧまたはＴ Ｒ＝ＡまたはＧ Ｙ＝ＣまたはＴ Ｓ＝ＣまたはＧ Ｗ＝ＡまたはＴ
【０２３４】ｃＤＮＡおよびゲノムデータベースを用いる蛋白質キナーゼの全長配列伸長 部分ｃＤＮＡ配列の伸長による全長オープンリーディングフレームの包含は，
表６に挙げられるｃＤＮＡデータベースのｂｌａｓｔｎ検索の繰り返しにより行
った。すべてのｂｌａｓｔｎ検索は，ｂｌｏｓｕｍ６２マトリックス，３つのヌ
クレオチドミスマッチについてのペナルティーおよび１つのヌクレオチドマッチ
についてのリウォードを用いて行った。ギャップ付きｂｌａｓｔアルゴリズムは
以下に記載されている（Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓｔｅｐｈｅｎ Ｆ．，Ｔｈｏｍａ
ｓ Ｌ．Ｍａｄｄｅｎ，Ａｌｅｊａｎｄｒｏ Ａ．Ｓｃｈａｆｆｅｒ，Ｊｉｎｇ
ｈｕｉ Ｚｈａｎｇ，Ｚｈｅｎｇ Ｚｈａｎｇ， Ｗｅｂｂ Ｍｉｌｌｅｒ，
ａｎｄ Ｄａｖｉｄ Ｊ． Ｌｉｐｍａｎ （１９９７），"Ｇａｐｐｅｄ Ｂ
ＬＡＳＴ ａｎｄ ＰＳＩ−ＢＬＡＳＴ：ａ ｎｅｗ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ
ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎ ｄａｔａｂａｓｅ ｓｅａｒｃｈ ｐｒｏｇｒａｍｓ"
，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２５：３３８９−３４０２）。
【０２３５】 表６．ｃＤＮＡに基づく配列伸長に用いたデータベース
【表２】
【０２３６】 部分ｃＤＮＡ配列の伸長による全長オープンリーディングフレームの包含はま
た，ゲノムデータベースの検索の繰り返しにより行った。３つの方法を用いた。
第１の方法は，スミス−ウォーターマンアルゴリズムを用いて，最も近いホモロ
グまたはオルトログを部分キナーゼに対して蛋白質−蛋白質検索を行った。標的
データベースは，Ｇｅｎｅｓｃａｎおよびヒトゲノムプロジェクト（ＨＧＰ）な
らびにＣｅｌｅｒａから得られた全ヒトゲノム配列のオープンリーディングフレ
ーム（ＯＲＦ）推定からなる。検索したゲノムデータベースの完全なセットは以
下の表７に示される。潜在的な伸長をコードするゲノム配列は，ＮＣＢＩ非重複
データベースに対するｂｌａｓｔｐ分析を行ってヒットの新規性を確認すること
によりさらに評価した。伸長するゲノム配列は，ＤＮＡＳｔａｒのＳｅｑｍａｎ
プログラムを用いて潜在的イントロンを削除した後にｃＤＮＡ配列中に組み込ん
だ。スミス−ウォーターマン検索について用いたデフォルトのパラメータは以下
のとおりである。マトリクス：ｂｌｏｓｕｍ６２；ギャップオープニングペナル
ティー：１２；ギャップ伸長ペナルティー：２．Ｇｅｎｅｓｃａｎ推定は，Ｇｅ
ｎｅｓｃａｎプログラムを，Ｃｈｒｉｓ Ｂｕｒｇｅ ａｎｄ Ｓａｍ Ｋａｒ
ｌｉｎ（"Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｇｅｎｅ Ｓｔｒ
ｕｃｔｕｒｅｓ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｏｍｉｃ ＤＮＡ"，ＪＭＢ（１９
９７）２６８（１）：７８−９４）に詳細が記載されるように用いて行った。ゲ
ノムＤＮＡからのＯＲＦの推定は，標準的な６フレーム翻訳を用いて行った。
【０２３７】 ゲノム配列に基づく伸長の第２の方法は，部分キナーゼのホモログまたはオル
トログの，表７に挙げられるｃＤＮＡデータベースに対するｔＢｌａｓｔｎ検索
を用いた。これらのデータベースにおける有意なヒットの認識により，部分ｃＤ
ＮＡクローンの橋かけの同定が可能となった。２つの方法を繰り返し適用するこ
とにより，本明細書に記載される多数のキナーゼについて仮想全長配列を組み立
てることができた。すべてのｔｂｌａｓｔｎ検索は，ｂｌｏｓｕｍ６２マトリク
ス，３個のヌクレオチドミスマッチについてのペナルティーおよび１個のヌクレ
オチドマッチについてのリウォードを用いて行った。
【０２３８】 ゲノム配列からｃＤＮＡ伸長を規定する最後の方法は，Ｇｅｎｅｓｃａｎプロ
グラムを用いてゲノムデータベースを繰り返し検索してエクソンスプライシング
を推定し，Ｇｅｎｅｗｉｓｅプログラム（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｓａｎｇｅｒ
．ａｃ．ｕｋ／Ｓｏｆｔｗａｒｅ／Ｗｉｓｅ２／）を用いて最も近いオルトログ
／ホモログに対するホモロジーに基づいて潜在的ＯＲＦを推定した。
【０２３９】 表７．ゲノムに基づく配列伸長に用いたデータベース
【表３】
【０２４０】仮想的伸長 ヒトＡＡ８２６８５０（配列番号３，配列番号１２４） 部分ＡＡ８２６８５０配列のＢｌａｓｔｎ分析は，ＩｎｃｙｔｅＥＳＴ２３８２
９９．１中の完全ＯＲＦを包含する伸長を明らかにした。このＥＳＴの５９５位
でのフレームシフト訂正（ＮＡ配列中でＸで示す）により，中断されないＯＲＦ
を生成した。
【０２４１】 ヒトＡＡ９６０９５７（配列番号４，配列番号１２５） この出願の最初の出願から，部分ＡＡ９６０９５７配列は，公共のデータベース
において，４ｐｌ６．１の遺伝子であるｅｖｃ（ＡＪ２５０８３９）（エリス−
ファン・クレフェルト症候群およびヴァイエルス隅角生歯骨形成不全）に隣接し
てマップされる遺伝子によりコードされる蛋白質キナーゼの全長遺伝子として見
られた。
【０２４２】 ヒト５Ｒ７９−４６−１＿ｈ（配列番号５，配列番号１２６） 部分５Ｒ７９−４６−１配列のＢｌａｓｔｎ分析は，ＩｎｃｙｔｅＥＳＴ４６３
８９４．６中の完全ＯＲＦを包含する伸長を明らかにした。この出願の最初の出
願から，全長仮想５Ｒ７９−４６−１は，公共のデータベースにおいて，ＴＡＮ
Ｋ−結合キナーゼ（ＴＢＫ１）（Ｐｏｍｅｒａｎｔｚ，Ｊ．Ｌ．ａｎｄ Ｂａｌ
ｔｉｍｏｒｅ，Ｄ．（１９９９）ＥＭＢＯ Ｊ．１８（２３），６６９４−６７
０４）の全長遺伝子として見られた。ＴＢＫ１は，ＴＲＡＦ２およびＴＡＮＫと
ともにシグナリング複合体を形成することによりＮＦ−ｋＢ活性化に関与する。
【０２４３】 ヒトＡＡ３０５１７６（配列番号６，配列番号１２７） 部分ＡＡ３０５１７６配列のＢｌａｓｔｎ分析は，ＩｎｃｙｔｅＥＳＴ２２０９
３７．１の完全ＯＲＦを包含する伸長を明らかにした。
【０２４４】 ヒトＡＡ２５６１００（配列番号８，配列番号１２９） 部分ＡＡ２５６１００配列のＢｌａｓｔｎ分析は，３つの部分クローン：Ｉｎｃ
ｙｔｅＥＳＴ４８０８１５．６，ＫＩＡＡ０９６５（ＢＡＡ７６８０９）および
ＡＡ２５６１００の組立を通じて，完全ＯＲＦを包含する伸長を明らかにした。
【０２４５】 ヒトＡＡ２１０８２５（配列番号９，配列番号１３０） 部分ＡＡ２１０８２５配列のＢｌａｓｔｎ分析は，３つの部分クローン：Ｉｎｃ
ｙｔｅＥＳＴ０１４７２１．７，およびＮＣＢＩ ＥＳＴ ＡＷ０１１５８およ
びＡＡ２１０８２５の組立を通じて，ほぼ完全なＯＲＦを包含する伸長を明らか
にした。２つの"Ｎ"を１９１５位および１９１６位に挿入することにより，中断
されないＯＲＦを得た。Ｂｌａｓｔｘ分析は，４００−４５０ヌクレオチド（す
なわち，最も近いホモログであるヒトＰＫＣｍｕ（ＣＡＡ５３３８４．１）と比
較）の間に開始Ｍｅｔがあることを示した。しかし，この領域にはＭｅｔは見い
だされず，ＯＲＦは，配列"ＲＧＬＬＡＰＧＤＰＰＣＰＰＰＮＰＡＰＡＴＰＰＳ
ＳＲＬＰＴＥＬＦＳＮＦＣＤＳ"の後のインフレームの停止で終わる。ＡＷ０１
１５８に由来するヌクレオチド位置１−４００によりカバーされる配列の一部は
イントロンから来た可能性があり，このことにより開始Ｍｅｔが存在しないこと
が説明される。
【０２４６】 ヒトＡＡ１２７２９９（配列番号１０，配列番号１３１） データベースのいずれの収録物もこの配列を伸長しなかった。このＥＳＴの１６
８４ｂｐの挿入物は，３’末端に１３６９ｂｐのイントロンを含む。３１５ｂｐ
のコーディング領域のＢｌａｓｔｘおよびＳＷ分析は，ＰＫＣの触媒外Ｃ２ドメ
インに対するホモロジーを明らかにした。このＥＳＴは，キナーゼをコードする
かもしれないしコードしないかもしれない。
【０２４７】 ヒトＡＡ３１６８０４（配列番号１１，配列番号１３２） この出願の最初の出願から，部分ＡＡ３１６８０４配列は，公共のデータベース
において，ＰＫＣファミリー蛋白質キナーゼＥＰＫ２またはＰＫＣｎｕ（ＡＢ０
１５９８２）の全長遺伝子として見られた。
【０２４８】 ヒトＨ１９１０２（配列番号１４，配列番号１３５） 部分Ｈ１９１０２配列のＧｅｎｅｗｉｓｅおよびＧｅｎｅｓｃａｎ分析は，ＨＧ
Ｐフェーズ３コンティグ３８１０６７２から，このＥＳＴの完全な触媒ドメイン
を包含する伸長を明らかにした。非重複データベースに対するＢｌａｓｔｎ分析
は，第１７染色体からのコスミドＡＣ００５７２６に見いだされることを明らか
にした。この遺伝子Ｈ１９１０２は，Ｓ６キナーゼに対するホモロジーがあれば
，二重触媒キナーゼをコードするであろう。Ｈ１９１０２の５’末端の上流のゲ
ノム配列の分析は，Ｈ１９１０２と同じ極性に配向した非キナーゼ遺伝子を明ら
かにし，このことは，Ｈ１９１０２の開始ＭｅｔがＨ１９１０２配列の５’末端
に近いことを示唆する。この分析から，Ｈ１９１０２の第２の触媒ドメインは，
存在するならば，おそらくはＡＣ００５７２６のゲノム配列の４７３３４−１８
５２１５ｂｐ領域に位置することが推定される。
【０２４９】 ヒトＡＡ４７６５６３（配列番号１５，配列番号１３６） この出願の最初の出願から，部分ＡＡ４７６５６３配列は，公共のデータベース
において，１２ｑｌ２−ｑｌ３．１にマップされるＳ６キナーゼである蛋白質キ
ナーゼＲＰＳ６ＫＣ１（ＮＭ＿０１２４２４）（Ｚｈａｎｇ，Ｈ．ｅｔ ａｌ
Ｇｅｎｏｍｉｃｓ（１９９９）６１，３１４−３１８）の全長遺伝子として見ら
れた。
【０２５０】 ヒトＡＡ６２６６９０（配列番号１６，配列番号１３７） この出願の最初の出願から，部分ＡＡ６２６６９０配列は，公共のデータベース
において，複雑な伴性（Ｘｑ２１．１）精神遅滞を有する患者において一般に欠
失しているＳ６キナーゼである蛋白質キナーゼＲＰＳ６ＫＡ６（ＡＦ１８４９６
５）（Ｙｎｔｅｍａ，Ｈ．Ｇ ｅｔ ａｌ（１９９９）Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ６２
，３３２−３４３）の全長遺伝子として見られた。
【０２５１】 ヒトＡＩ２１５６８０（配列番号１７，配列番号１３８） この出願の最初の出願から，部分ＡＩ２１５６８０配列は，公共のデータベース
において，第１４染色体のＡＣ００６５３０．４座からの仮定的蛋白質（ＡＡＤ
３０１８２）をコードする全長遺伝子として見られた。
【０２５２】 ヒトＡＡ８８７７８３（配列番号２１，配列番号１４２） 部分ＡＡ８８７７８３配列のＢｌａｓｔｎ分析は，３つの部分クローンＩｎｃｙ
ｔｅ４１５３９０Ｒ６およびＮＣＢＩＥＳＴＡＡ８８７７８３およびＮ９４７２
６を組み立てることにより，ほぼ完全なＯＲＦを包含する伸長を明らかにした。
この出願の最初の出願から，ほぼ全長の仮想ＡＡ８８７７８３配列は，公共のデ
ータベースにおいて，血清およびグルココルチコイド誘導性蛋白質キナーゼ（Ｋ
ｏｂａｙａｓｈｉ，Ｔ．ｅｔ ａｌ（１９９９）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｊ．
３４４，１８９１９７）であるＳＧＫ３（ＡＦ１６９０３５）をコードする全長
遺伝子として見られた。
【０２５３】 ヒトＲ４７８０５（配列番号２２，配列番号１４３） Ｒ４７８０５をスクリーニングプローブとして用いて，Ｒ４７８０５の全長ＯＲ
ＦをコードするｃＤＮＡクローンを単離した。Ｒ４７８０５の全長形はまた，公
共のデータベースにおいて，Ａ６関連蛋白質キナーゼであるＰＴＫ９Ｌ（ＮＭ＿
００７２８４）として見られた。
【０２５４】 ヒトＨ６０２１５（配列番号２３，配列番号１４４） 部分Ｈ６０２１５配列のＢｌａｓｔｎ分析は，公共のＥＳＴ ＡＩ２７５７２６
中における，完全なＯＲＦを包含する伸長を明らかにした。このことは，配列番
号１４４の配列に対応するこのＥＳＴ（２，３１０ｂｐ）の全長挿入物のシーク
エンシングにより確認された。 ＡＩ２７５７２６の１５８６位における１つのヌクレオチドの挿入のため，Ａ
Ｉ２７５７２６についてはＨ６０２１５と異なる停止コドンが推定された。余分
のヌクレオチドの証拠はＥＳＴ ＡＩ１９１９２２からのものである。
【０２５５】 Ｗ３０２４６＿ｍのＳＧＫ３２４＿ｈオルトログ（配列番号２４，配列番号１４
５） ゲノムデータベースのＢｌａｓｔｎ，ｂｌａｓｔｘおよびスミス−ウォーターマ
ン分析は，ネズミＷ３０２４６のヒトオルトログに対応する完全ＯＲＦを包含す
る伸長を明らかにした。以下の配列から推定されたエクソンを用いてコンティグ
を構築した：Ｃｅｌｅｒａ１７０００１８９６４５０８３，１７００００５７５
４９１０５および１１０００５０１９３９９８１；Ｉｎｃｙｔｅｌ４２４０４．
１，ＨＧＰ＿７２４９１１９，Ｉｎｃｙｔｅ７１９６４８９Ｈ１，Ｃｅｌｅｒａ
１１０００５０１９３９９８１，１７００００２８１６５５９４；Ｉｎｃｙｔｅ
７２４９１１９＿３，Ｃｅｌｅｒａ１７００００３５７７２３６８，１１０００
５０２０８１５７５および１７０００１４０２７４３２９。後者のＣｅｌｅｒａ
配列はＮ末端を与える。
【０２５６】 ヒトＡＡ３８３２９３（配列番号２６，配列番号１４７） ゲノムデータベースのＢｌａｓｔｎ，ｂｌａｓｔｘおよびスミス−ウォーターマ
ン分析は，ＡＡ３８３２９３に対応する完全ＯＲＦを包含する伸長を明らかにし
た。以下の配列から推定されたエクソンを用いてコンティグを構築した（かっこ
内の番号は，スミス−ウォーターマン検索に用いた最も近いホモログ（ＲＵ２Ｓ
，ＮＰ＿０５７４４０）のアミノ酸配列を表す）：Ｉｎｃｙｔｅ６０１０１７５
＿２からＮ末端（１４−９７），Ｉｎｃｙｔｅ６９８１９８１（１３４−１８４
）７５９６７４９（１８６−２３２）Ｃｅｌｅｒａ１７００００２０７８９５４
５（２４３−３０１）ＣＡＢ７５６１９．１（３１０−３４１）−−（５６−１
４５ＤＣＸホモロジー）６０１０１７５＿２，Ｃｅｌｅｒａ１７００００３００
５８１２９（２４１−２６２ＤＣＸホモロジー）。
【０２５７】 ヒトＡＡ０２１４４５（配列番号３２，配列番号１５２） Ｂｌａｓｔｎ分析は，ＡＡ０２１４４５に対応するほぼ完全なＯＲＦを包含する
伸長を明らかにした。コンティグの再構築は以下のように行った：ヌクレオチド
１−８０２はＫＩＡＡ０９９９（ＡＢ０２３２１６）から；ヌクレオチド８０３
−４３２１はＡＡ０２１４４５の完全長挿入物配列から。ＡＡ０２１４４５とＫ
ＩＡＡ０９９９との対アラインメントは，触媒外Ｃ末端中に４８，４８および１
６１アミノ酸の３つの挿入物を明らかにした。さらに，ＡＡ０２１４４５および
ＫＩＡＡ０９９９の両方とも，１５コピーのＣＡＧ反復を有する。３ヌクレオチ
ドの反復は，神経変性性疾病に関連する遺伝子にしばしば見いだされる。
【０２５８】 ヒト２Ｒ２２−５５−１（配列番号３３，配列番号１５３） Ｂｌａｓｔｎ分析は，ＩｎｃｙｔｅＥＳＴクローン３２１０７４．１中の，２Ｒ
２２−５５−１に対応する完全ＯＲＦを包含する伸長を明らかにした。
【０２５９】 ＡＡ５４４８３８＿ｍのヒトオルトログ（配列番号３６，配列番号１５６） ｔＢｌａｓｔｎ分析により，部分ヒトＫＩＡＡ０１３５（Ｕ７９２４０）クロー
ンがネズミＡＡ５４４８３８のヒトオルトログであることが同定された。Ｂｌａ
ｓｔｎは，ＫＩＡＡ０１３５＿ｈ（Ｕ７９２４０）の完全ＯＲＦを包含する伸長
を明らかにした。全長ＯＲＦは，Ｉｎｃｙｔｅ４０６７８６．５，ＫＦＺｐ４３
００５１およびＫＩＡＡ０１３５（Ｕ７９２４０）から再構築した。
【０２６０】 ＡＩ７８５７３５＿ｍのヒトオルトログ（配列番号３８，配列番号１５８） ｔＢｌａｓｔｎ分析により，部分ヒトＫＩＡＡ０７８１（ＡＢ０１８３２４）ク
ローンがネズミＡＩ７８５７３５のヒトオルトログであることが同定された。Ｂ
ｌａｓｔｎは，ＫＩＡＡ０１３５＿ｈ（Ｕ７９２４０）の完全ＯＲＦを包含する
伸長を明らかにした。全長ＯＲＦは，Ｉｎｃｙｔｅ９８６１２３．３７ＫＩＡＡ
０７８１（ＡＢ０１８３２４）から再構築した。
【０２６１】 ヒトＡＡ２０７２２０（配列番号３９，配列番号１５９） Ｂｌａｓｔｎ分析は，ＡＡ０２１４４５に対応するほぼ完全なＯＲＦを包含する
伸長を明らかにした。全長ＯＲＦは，Ｉｎｃｙｔｅ４０２７４０．１およびＡＡ
２０７２２０から再構築した。フレーム訂正：ｂｌａｓｔｘに基づき，Ｉｎｃ４
０２７４０．１ｓｅｑから４４１および５９５を削除してオープンフレームを維
持した；ＡＡ２０７２２０の９４０，９４１に２つのｎを挿入してオープンフレ
ームを維持した。
【０２６２】 ヒトＡＡ４２６５８０（配列番号４０，配列番号１６０） この出願の最初の出願から，部分ＡＡ４２６５８０配列は，公共のデータベース
において，染色体２１ｑ２２．１のＭＡＫ−Ｖ（ＡＪ２７１７２２）をコードす
る全長遺伝子として見られた。
【０２６３】 ヒト５Ｒ７９−５４−１（配列番号４１，配列番号１６１） 部分５Ｒ７９−５４−１配列のＧｅｎｅｗｉｓｅおよびＧｅｎｅｓｃａｎ分析は
，ゲノム配列からＳＲ７９−５４−１の全長ＯＲＦをコードする伸長を明らかに
した。
【０２６４】 ＡＡ５４２０１５＿ｍのヒトオルトログ（配列番号４２，配列番号１６２） ｔＢｌａｓｔｎ分析によりＫＩＡＡ１２９７（ＡＢ０３７７１８）が同定された
。ＢｌａｓｔｎによりＫＩＡＡ１２９７配列を伸長して，Ｉｎｃｙｔｅ２２４０
７４．１ＥＳＴによりＣ末端が得られた。部分ＯＲＦは，６個のＩｇドメインお
よび２個のフィブロネクチン反復に挟まれた二重触媒ドメインからなる。ｂｔシ
ョウジョウバエ蛋白質（ＡＡＦ５９３１６．１）に対するホモロジーに基づけば
，ヒト型のＡＡ５４２０１５は１６個のＩｇドメインを欠失していることが予測
される。
【０２６５】 ヒトＲ１９７７２（配列番号４４，配列番号１６４） Ｒ１９７７２から作成したプローブを用いてｃＤＮＡライブラリをスクリーニン
グすることにより，Ｒ１９７７２の全長ＯＲＦを単離した。この出願の最初の出
願から，Ｒ１９７７２配列は，公共のデータベースにおいて，Ｔｒｉｏ（Ｄｕｅ
ｔ）（ＡＢ０１１４２２）をコードする全長遺伝子として見られた。ｃＤＮＡラ
イブラリのスクリーニングにより，この遺伝子について多数のアイソフォームが
存在することが明らかとなった。これは以下の表に記載される。
【０２６６】 表８．Ｒ１９７７２のアイソマー
【表４】 ＊参照アミノ酸の位置は，Ｔｒａｄ（ＡＢ０１１４２２）の配列に対するもので
ある
【０２６７】 ヒトＡＡ４３５９５６（配列番号４８，配列番号１６８） Ｂｌａｓｔｎ分析は，ＡＡ４３５９５６のほぼ完全な触媒領域を包含する伸長を
明らかにした。５’末端配列の伸長は，ゲノム座ＡＣ００７２４２．３＿ｈ（４
４８８０−４３８０１の範囲）により与えられた。ｂｌａｓｔｘ分析に基づけば
，伸長された配列によりコードされる配列はＣ末端で全長である。
【０２６８】 ヒトＡＡ３９７５５３（配列番号５１，配列番号１７１） この出願の最初の出願から，部分ＡＡ３９７５５３配列は，公共のデータベース
において，クロマチン間顆粒クラスターと共局在する新規なＣＤＣ２関連蛋白質
キナーゼであるＣＲＫ７（ＡＦ２２７１９８）をコードする全長遺伝子として見
られた。
【０２６９】 ヒトＡＡ７８９２３９（配列番号５２，配列番号１７２） この出願の最初の出願から，部分ＡＡ７８９２３９配列は公共のデータベース中
に，ヒトリンパ種で欠失している新規なキナーゼであるＮＫＩＡＭＲＥ（ＡＦ１
３０３７２）をコードする全長遺伝子として見られた。
【０２７０】 ヒトＡＡ６３１９９０（配列番号５５，配列番号１７５） Ｂｌａｓｔｎ分析は，ＡＡ６３１９９０について完全ＯＲＦを包含する伸長を明
らかにした。全長ＯＲＦは，２５３８４７．５およびＡＡ６３１９９０およびＡ
Ａ２０７２２０から再構築した。フレーム訂正：１個のＣを１３８０から，２個
のＮを２０３３／２０３４から削除した。
【０２７１】 ヒトＡＡ５５７５３６（配列番号５６，配列番号１７６） Ｂｌａｓｔｎ分析は，ＡＡ５５７５３６の全長ＯＲＦを包含する伸長を明らかに
した。全長ＯＲＦは，ＡＡ５５７５３６，ｃｅｌｅｒａ１１０００５０４０６１
８９９およびＩｎｃｙｔｅ０９７０８９．１ＥＳＴから再構築した。ＡＡ５５７
５３６から８５ｂｐのイントロンを除いた。
【０２７２】 ヒトＮ３４１３２（配列番号６３，配列番号１８３） ＥＳＴ Ｎ３４１３２（１．３ｋｂ）の全シークエンシングにより，このｃＤＮ
Ａが新規なＮＥＫ−サブファミリーキナーゼをコードすることが確認された。Ｅ
ＳＴデータベースに対するＢｌａｓｔ分析は，４つのＥＳＴ配列（ＡＡ２８３１
４０，ＡＡ２８３１４０，ＡＡ２８２９１１およびＮ５３０１１）がＮ３４１３
２の配列を３’末端で伸長し，２．３１ｋｂのコンティグを形成することを示し
た。新たなコンティグの非重複公共データベースに対するＢｌａｓｔ分析は，Ｎ
３４１３２の伸長したコンティグが，その３’末端において２２８ｂｐにわたり
，１２４６アミノ酸のポリペプチドをコードする５，７８７ｂｐのｃＤＮＡであ
るヒトＫＩＡＡ０３４４（ＡＢ００２３４２）と重複する（１００％同一性）こ
とを示した。ＫＩＡＡ０３４４ｃＤＮＡ（５８のＮ末端蛋白質配列をコードする
）の５，７９０ｂｐは，伸長された２．３２ｋｂのＮ３４１３２コンティグとは
異なることが見いだされた。伸長されたＮ３４１３２コンティグ（２．３１ｋｂ
）およびＫＩＡＡ０３４４（ＡＢ００２３４２）が同じ遺伝子に属することの証
拠は以下のとおりである。第１に，Ｎ３４１３２およびＫＩＡＡ０３４４のヌク
レオチド配列をＮＲＮデータベースに対してｂｌａｓｔ分析したところ，これら
のｃＤＮＡは染色体１２ｐｌ３．３の２つの重複するＢＡＣ（ＡＣ００４７６５
およびＡＣ００４８０３）により規定される同じゲノム座から転写されることが
確認された。第２に，一本鎖ｃＤＮＡから増幅されたＰＣＲフラグメントの全長
配列決定により，伸長されたＮ３４１３２コンティグとＫＩＡＡ０３４４＿ｈ（
ＡＢ００２３４２）との間のジャンクションが確認された。４６２のＰＣＲ産物
は，それぞれＮ３４１３２の伸長されたコンティグおよびＫＩＡＡ０３４４配列
から設計されたプライマーＣＴＣＣＴＣＡＡＣＡＧＡＣＡＧＴＧＣＡＧ（５’プ
ライマー）およびＧＡＣＡＴＴＣＴＡＣＴＡＣＴＣＧＧＴＣＴＣ（３’プライマ
ー）を用いて増幅した。開始Ｍｅｔを含むＮ３４１３２の領域は精巣ｃＤＮＡラ
イブラリ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）からＰＣＲにより単離した。
【０２７３】 ヒト５Ｒ６９−１７−２（配列番号６７，配列番号１８７） ５Ｒ６９−１７−２の全長ＯＲＦは，５Ｒ６９−１７−２から作成したプローブ
を用いてｃＤＮＡライブラリをスクリーニングすることにより単離した。
【０２７４】 ヒトＨ８５８１１（配列番号６８，配列番号１８８） ｃＤＮＡデータベースを用いるＴｂｌａｓｔｎ，スミス−ウォーターマンおよび
ｂｌａｓｔｎ分析は，Ｈ８５８１１の全長ＯＲＦを包含する伸長を明らかにした
。全長ＯＲＦは，ＩｎｃｙｔｅＥＳＴ２０２９７１．８，０３４５８３．３およ
び０３４５８３．１および公共のＥＳＴ Ｈ８５８１１およびＡＩ５７０５９９
から再構築した。
【０２７５】 ヒトＲ４３５２４（配列番号７３，配列番号１９２） Ｂｌａｓｔｎ分析は，Ｒ４３５２４の完全な触媒領域およびＣ末端を包含する伸
長を明らかにした。この出願の最初の出願から，部分Ｒ４３５２４配列は，公共
のデータベースにおいて，ヘム制御開始因子２−アルファキナーゼ（ＨＲＩ）（
ＡＦ１８１０７１）をコードする全長遺伝子として見られた。
【０２７６】 ヒトＡＡ０８８５４７（配列番号７８，配列番号１９７） ゲノムデータベースのＧｅｎｅｗｉｓｅおよびＧｅｎｅｓｃａｎ分析は，ＡＡ０
８８５４７の完全ＯＲＦを包含する伸長を明らかにした。
【０２７７】 ＡＡ１３９４７８＿ｍのヒトオルトログ（配列番号８０，配列番号１９９） Ｔｂｌａｓｔｎにより，Ｉｎｃｙｔｅ２１１４７５．１がネズミＡＡ１３９４７
８の全長ヒトオルトログである可能性があることが同定された。
【０２７８】 ヒトＡＡ２３２２５３（配列番号８２，配列番号２０１） ＡＡ２３２２５３から作成したプローブを用いてｃＤＮＡライブラリをスクリー
ニングすることにより，ＡＡ２３２２５３の全長ＯＲＦを単離した。この出願の
最初の出願から，ＡＡ２３２２５３配列は，公共のデータベースにおいて，ＳＬ
Ｋ（ＡＢ０１１４２２）をコードする全長遺伝子として見られた。ＳＬＫは，Ｒ
ａｃを活性化しアポトーシスを誘導するストレス制御混合系統キナーゼ様蛋白質
である。ｃＤＮＡライブラリのスクリーニングは，この遺伝子の多数のアイソフ
ォームを明らかにした。これは以下の表に示される。
【０２７９】 表９．ＡＡ２３２２５３のアイソマー
【表５】 ＊Ｃ末端はＭＬＫ４Ｂに特異的 ＬＰＬＡＡＲＭＳＥＥＳＹＦＥＳＫＴＥＥＳＮＳＡＥＭＳＣＱＩＴＡＴＳＮＧＥ
ＧＨＧＭＮＰＳＬＱＡＭＭＬＭＧＦＧＤＩＦＳＭＮＫＡＧＡＶＭＨＳＧＭＱＩＮ
ＭＱＡＫＱＮＳＳ ＫＴＴＳＫＲＲＧＫＫＶＮＭＡＬＧＦＳＤＦＤＬＳＥＧＤＤＤＤＤＤＤＧＥＥＥ
ＤＮＤＭＤＮＳＥ
【０２８０】 ヒトＨ９７６８５（配列番号８４，配列番号２０３） Ｂｌａｓｔｎ分析は，Ｈ９７６８５の全長ＯＲＦを包含する伸長を明らかにした
。全長ＯＲＦは，Ｉｎｃｙｔｅ４７４８２４．１および公共のＥＳＴＨ９７６８
５およびＭ６２０２１から再構築した。
【０２８１】 ヒトＡＩ０５２２５０（配列番号８７，配列番号２０６） Ｂｌａｓｔｎ分析は，ＡＩ０５２２５０の全長ＯＲＦを包含する伸長を明らかに
した。全長ＯＲＦは，Ｉｎｃｙｔｅ３９６８６８．１，公共の部分ｃＤＮＡ Ｆ
ＬＪ１００７４（イントロンなし）および公共のＥＳＴ ＡＩ０５２２５０およ
びＨ９７６８５，ＡＩ４９９２２０およびＭ６２０２１から再構築した。
【０２８２】 ヒトＡＡ２７８８４２（配列番号８８，配列番号２０６） ＡＡ２７８８４２から作成したプローブを用いて．ｃＤＮＡライブラリをスクリ
ーニングすることにより，ＡＡ２７８８４２のほぼ全長ｃＤＮＡ（ＦＬ４Ｆ１２
）を単離した。全長仮想ＯＲＦは，ＦＬ４Ｆ１２およびＡＡ２７８８４２を用い
て生成した。
【０２８３】 ヒトＡＡ５９９２８６（配列番号８９，配列番号２０８） この出願の最初の出願から，部分ＡＡ５９９２８６配列は，公共のデータベース
において，全長ＯＲＦ（ＡＫ０００３４２）として見られた。
【０２８４】 ヒトＡＡ４２５７２５（配列番号９０，配列番号２０９） この出願の最初の出願から，部分ＡＡ４２５７２５配列は，公共のデータベース
において，ヒト染色体Ｘｑ２８に位置するセリンキナーゼ遺伝子であるＭＳＳＫ
１として見られた。
【０２８５】 ＡＡ０６００２６＿ｍのヒトＳＧＫ０２２オルトログ（配列番号９１，配列番号
２１０） ｃＤＮＡおよびゲノムデータベースのＴｂｌａｓｔｎ，スミス−ウォーターマン
およびｂｌａｓｔｎ分析により，ネズミＡＡ０６００２６のヒトオルトログであ
る可能性が明らかになった。ＳＧＫ０２２の全長ＯＲＦは，ゲノム座ＡＣ０２２
３０７から再構築した。
【０２８６】 ヒトＡＡ３９９６６９（配列番号９３，配列番号２１２） Ｂｌａｓｔｎ分析は，ＡＡ３９９６６９の全長ＯＲＦを包含する伸長を明らかに
した。全長ＯＲＦは，以下のように再構築した：配列１−１００７はＡＬ１３６
２９５．２から；配列１００８−２３１９はＡＡ３９９６６９およびＩｎｃｙｔ
ｅ４２８１７７．１から。
【０２８７】 ヒトＡＡ８８３９７５（配列番号９５，配列番号２１４） ゲノムデータベースのＧｅｎｅｓｃａｎおよびＧｅｎｅｗｉｓｅ分析は，ＡＡ８
８３９７５の全長ＯＲＦを包含する伸長を明らかにした。
【０２８８】 ヒトＡＡ９０５４４６（配列番号９６，配列番号２１５） ｃＤＮＡおよびゲノムデータベースのＴｂｌａｓｔｎ，スミス−ウォーターマン
およびｂｌａｓｔｎ分析は，ＡＡ９０５４４６の全長ＯＲＦを包含する伸長を明
らかにした。スミス−ウォーターマン分析のためには，ネズミＳＴＫ２２（ＮＰ
＿０３３４６２）を最も近いオルトログとして用いた。コンティグ形成：範囲１
６２１３３−１６３６８７はＨＧＰ＿ｈ６９２１３３３９から；ｂｌａｓｔｘ分
析から推定されたイントロン（１４６−８９３）を削除した。
【０２８９】 ヒトＨ２９９７４（配列番号９７，配列番号２１６） Ｂｌａｓｔｎ分析は，ＡＡ３９９６６９の完全な触媒ＯＲＦを包含する伸長を明
らかにした。ほぼ全長のＯＲＦは，Ｉｎｃｙｔｅ２１３８２９．１およびＨ２９
９７４を用いて再構築した。
【０２９０】 ヒトＡＡ２１５３１１（配列番号９９，配列番号２１８） Ｂｌａｓｔｎ分析は，ＡＡ２１５３１の全長ＯＲＦを包含する伸長を明らかにし
た。全長ＯＲＦは，Ｉｎｃｙｔｅ０６７５８４．１，０２２４５６．１，ＡＡ２
１５３１１，およびＣＰＧ＿０４３２０８の逆相補体から再構築した。
【０２９１】 ヒトＡＡ０１８３６１（配列番号１００，配列番号２１９） ＡＡ０１８３６１から作成したプローブを用いてｃＤＮＡライブラリをスクリー
ニングすることにより，ＡＡ０１８３６１の全長ＯＲＦを単離した。これにより
，クローンＳｕｇ４−３０が得られた。クローンＳｕｇ４−３０は，多数の独立
したｃＤＮＡクローンと同様に，１８１ｂｐのイントロンを含んでいた。イント
ロンなしのＲＮＡの存在は，配列分析によりイントロン領域が省かれたているこ
とがわかった産物がＰＣＲ反応により生成したことにより確認した。ＡＡ０１８
３６１の全長仮想ＯＲＦは，ＡＬ１１７４８２（ｓｅｑ１−３６７）およびクロ
ーンＳｕｇ４−３０の配列の間のコンティグにより作成した。
【０２９２】 ＡＡ３９６６０１＿ｍのヒトオルトログ（配列番号１０６，配列番号２２５） ゲノム配列のｔＢｌａｓｔｎおよびスミス−ウォーターマン分析は，ＡＡ３９６
６０１のヒトオルトログの全触媒領域を包含する伸長を明らかにした。ＯＲＦは
，Ｉｎｃｙｔｅ０１８６５３．９（７２６１４４９Ｈ１，６８９１７４０Ｊ１）
およびゲノム配列ＣＰＧ＿０４００１０から再構築した。
【０２９３】 ＡＡ６７１２７５ｍのヒトオルトログ（配列番号１０８，配列番号２２７） この出願の最初の出願から，ネズミＡＡ６７１２７５の潜在的ヒトオルトログは
，公共のデータベースにおいて，ワクチニア関連キナーゼ３（ＢＡＡ９０７６９
）の全長ＯＲＦとして見られた。
【０２９４】 ヒトＨ０５７２１（配列番号１１１，配列番号２３０） ゲノム配列のＧｅｎｅｓｃａｎおよびＧｅｎｅｗｉｓｅ分析は，Ｈ０５７２１の
全長ＯＲＦを包含する伸長を明らかにした。
【０２９５】 ヒトＡＩ０８６８６５（配列番号１１２，配列番号２３１） ゲノム配列のＧｅｎｅｓｃａｎおよびＧｅｎｅｗｉｓｅ分析は，ＡＩ０８６８６
５の全長ＯＲＦを包含する伸長を明らかにした。全長ＯＲＦは，Ｃｅｌｅｒａ１
７０００１０２９０１５１６，Ｉｎｃｙｔｅ２４３２６９．１および公共のＡＬ
１３７７５３１から再構築した。
【０２９６】 ヒトＡＡ８３６３４８（配列番号１１３，配列番号２３２） ゲノム配列のＧｅｎｅｓｃａｎおよびＧｅｎｅｗｉｓｅ分析は，ＡＡ８３６３４
８の全長ＯＲＦを包含する伸長を明らかにした。
【０２９７】 ヒトＲ８６６６８（配列番号１４，配列番号２３３） Ｒ８６６６８から作成したプローブを用いてｃＤＮＡライブラリをスクリーニン
グすることにより，Ｒ８６６６８の全長ＯＲＦを単離した。この出願の最初の出
願から，Ｒ８６６８配列は，公共のデータベースにおいて，有糸分裂促進物質活
性化蛋白質キナーゼであるキナーゼ６（ＭＡＰ３Ｋ６）（ＮＭ＿００４６７）の
全長遺伝子として見られた。
【０２９８】 ヒト２Ｒ４１−９−４（配列番号１６，配列番号２３５） ゲノム配列を用いて２Ｒ４１−９−４の全長仮想ＯＲＦを作成し，クローン２Ｒ
４１−９−４から推定される部分ＯＲＦのＮ末端を得た。
【０２９９】 表１０．本明細書中の他の遺伝子との重複のために仮出願から除かれた配列
【表６】
【表７】
【０３００】結果 表１は，核酸配列データの分析の結果を示す。示されるデータは，左から右に
以下のとおりである："Gene name"は，新規キナーゼを規定したＥＳＴまたはＰ
ＣＲフラグメントを表す。 "Species"は，その配列が由来する生物を表す。"ID#
;"は，この特許の核酸およびアミノ酸配列ＩＤ番号表記を表す。"Kinase family
"および"Kinase group"は，配列ホモロジーにより定義され，先に確立されてい
る系統分析に基づく蛋白質キナーゼの分類を表す[Hardie, G. and Hanks S. The
Protein Kinase Book, Academic Press (1995) and Hunter T. and Plowman, G
. Trends in Biochemical Sciences (1977) 22: 18-22 and Plowman G. D. et a
l. (1999) Proc. Natl. Acad. Sci. 96: 13603-13610)]。"ORF Start", "ORF En
d","ORF Length"は，標準的核酸翻訳プログラム，例えばＭａｐＤｒａｗ（ＤＮ
ＡＳｔａｒ）により計算されたオープンリーディングフレームの範囲および長さ
を表す。"DNA Repeats"は，複雑性の低い配列または反復要素，例えばＡｌｕ，
ＬＩＮＥ，ＳＩＮＥ，およびＬＴＲ配列の領域を表す。１１０個の新規蛋白質キ
ナーゼのうち３７個について，染色体上の位置（ＣＨＲｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏ
ｎ）が表１に示されている（ＮＡ，入手できず）。染色体上の位置を決定する方
法は，以下の実施例２に概説されている。
【０３０１】 表２は，アミノ酸配列データの分析の結果を示す。示されるデータは，左から
右に以下のとおりである："Gene name"は，新規キナーゼを規定したＥＳＴまた
はＰＣＲフラグメントを表す。"Species"は，その配列が由来する生物を表す。"
ID#;"は，この特許の核酸およびアミノ酸配列ＩＤ番号表記を表す。"Kinase fam
ily"および"Kinase group"は，配列ホモロジーにより規定され，先に確立されて
いる系統分析に基づく蛋白質キナーゼの分類を表す[Hardie, G. and Hanks S. T
he Protein Kinase Book, Academic Press (1995) and Hunter T. and Plowman,
G. Trends in Biochemical Sciences (1977) 22: 18-22 and Plowman G. D. et
al. (1999) Proc. Natl. Acad. Sci. 96: 13603-13610)]。"nraa Score", "ID
match aa","Identity","Similar","nraa Match Acc#;", Description"は，アミ
ノ酸配列の非重複蛋白質データベースに対するスミス−ウォーターマン検索を用
いて得たデータを表す（マトリックス：Ｐａｍ１００；ギャップオープン／伸長
ペナルティー１４／１）。"Kinase Domain Start","Kinase Domain End","Profi
le Start"および"Profile End"は，触媒範囲の境界を規定するために隠れマルコ
フモデルを用いて得たデータを表す。プロファイルは，完全な蛋白質キナーゼ触
媒ドメインに対応する２６１アミノ酸の長さを有する。プロファイルが全長触媒
ドメインを認識した蛋白質は，１の"Profile Start"および２６１の"Profile En
d"である。蛋白質全体の触媒ドメインの境界は "Kinase Domain Start"および"
Kinase Domain End"のカラムに示される。
【０３０２】 キナーゼについては以下の略号を用いた： ASK アポトーシスシグナル制御キナーゼ CaMK Ca2+/カルモジュリン依存性蛋白質キナーゼ CCRK 細胞周期関連キナーゼ CDK サイクリン依存性キナーゼ CK カゼインキナーゼ DAPK 死付随蛋白質キナーゼ DM 筋緊張性ジストロフィーキナーゼ Dyrk 二重特異性チロシンリン酸化制御キナーゼ GAK サイクリンG付随キナーゼ GRK G-蛋白質共役レセプター GuC グアニル酸シクラーゼ HIPK ホメオドメイン相互作用蛋白質 IRAK インターロイキン-1レセプター付随kin MAPK 有糸分裂促進物質活性化蛋白質キナーゼ MAST 微小管付随STK MLCK ミオシン軽鎖キナーゼ MLK 混合系統キナーゼ NIMA NimA-関連蛋白質キナーゼ PKA cAMP-依存性蛋白質キナーゼ RSK リボソーム蛋白質S6キナーゼ RTK レセプターチロシンキナーゼ SGK 血清およびグルココルチコイド制御キナーゼ STK セリントレオニンキナーゼ ULK UNC-51-様キナーゼ
【０３０３】 種については以下の略号を用いた： H ヒト M ネズミ R ラット FV 鶏痘ウイルス MT M. thermoautotrophicum CE Caenorhabditis elegans DM Drosophila melanogaster OS Oryza sativa SP Schizosaccharomyces pombe TP Tetrahymena pyriformis PI Petunia inflata NC Neurospora crassa MSV Medicago sativa MSV モロニーネズミ肉腫ウイルス SA Squalus acanthias CS Cucumis sativus GM Glycine max LL Lilium longiflorum TV Trichomonas vaginalis MP Mycoplasma pneumoniae DD Dictyostelium discoideum SC Saccharomyces cerevisiae MT Methanobacterium thermoautotrophicum
【０３０４】ドメインおよびモチーフの同定 隠れマルコフモデル（ＨＭＭ）（Ｋｒｏｇｈ，Ａ．，Ｂｒｏｗｎ，Ｍ．，Ｍｉ
ａｎ，Ｉ．Ｓ．，Ｓｊｏｌａｎｄｅｒ，Ｋ．，ａｎｄ Ｈａｕｓｓｌｅｒ，Ｄ．
（１９９４）．Ｈｉｄｄｅｎ Ｍａｒｋｏｖ ｍｏｄｅｌｓ ｉｎ ｃｏｍｐｕ
ｔａｔｉｏｎａｌ ｂｉｏｌｏｇｙ：Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｔｏ ｐｒｏ
ｔｅｉｎ ｍｏｄｅｌｉｎｇ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２３５：１５０１−１
５３１）を用いて，触媒ドメインおよび触媒外ドメインの両方を同定した。表４
は，ＨＭＭプログラムを用いて同定された触媒外ドメインを示す。他のドメイン
，例えばコイルドコイルおよびペストモチーフは，次に記載されるようにして同
定した。
【０３０５】 潜在的コイルドコイルドメインは，ＣＯＩＬＳプログラム（ｗｗｗ．ｃｈ．ｅ
ｍｂｎｅｔ．ｏｒｇ／ｓｏｆｔｗａｒｅ／ＣＯＩＬＳ＿ｆｏｒｍ．ｈｔｍｌ）を
用いて同定した。用いたマトリックスはＭＴＩＤＫであり，１４，２１，２８ア
ミノ酸のウインドウを用いた。０．５またはそれより高い評点の領域のみが，潜
在的コイルドコイルドメイン領域を有すると考えた。
【０３０６】 潜在的ペストモチーフを含む蛋白質配列は，プログラムＰＥＳＴｆｉｎｄ（ｗ
ｗｗ．ａｔ．ｅｍｂｎｅｔ．ｏｒｇ／ｅｍｂｎｅｔ／ｔｏｏｌｓ／ｂｉｏ／ＰＥ
ＳＴｆｉｎｄ／）を用いて同定した。蛋白質中のＰＥＳＴ領域は，定義によれば
，プロリン，グルタミン酸またはアスパラギン酸，アルギニンおよびヒスチジン
が豊富である傾向にある配列である。これらは，蛋白質ターンオーバー速度の増
加と関連づけられている（Ｒｏｇｅｒｓ Ｓ．ｅｔ ａｌ．（１９８６）Ｓｃｉ
ｅｎｃｅ ２３４，３６４−３６８）。アルゴリズムはＰＥＳＴ配列を１２残基
以上の長さのアミノ酸の親水性ストレッチとして定義する。そのような領域は，
少なくとも１つのＰ，１つのＥまたはＤおよび１つのＳまたはＴを含む。これら
は，リジン（Ｋ），アルギニン（Ｒ）またはヒスチジン（Ｈ）残基により挟まれ
ているが，ＰＥＳＴ配列中には正に荷電した残基は許容されない。ＰＥＳＴｆｉ
ｎｄは約−５０から＋５０の範囲の評点を生ずる。定義によれば，ゼロより高い
評点は潜在的ＰＥＳＴ領域を示し，＋５より高い評点はＰＥＳＴドメインが存在
する可能性が高いことを示す。
【０３０７】 Ｎ３４１３２における潜在的コイルドコイルドメインおよびＰＥＳＴドメインの
同定 ＣＯＩＬＳプログラムを用いて，Ｎ３４１３２（配列番号１８３）において，
潜在的コイルドコイルドメインを同定した。０．５以上の評点を有する領域のみ
が，潜在的コイルドコイルドメイン領域を有すると考えた。Ｎ３４２３１中の潜
在的コイルドコイル領域と評価されたアミノ酸の位置を以下に示す。
【０３０８】 表１１ Ｎ３４１３２について推定されたコイルドコイルドメイン
【表８】
【０３０９】 Ｎ３４１３２において，ＰＥＳＴｆｉｎｄを用いて，潜在的ＰＥＳＴドメイン
を同定した。＋５より高い値は，ＰＥＳＴドメインが存在する可能性が高いこと
を表す。Ｎ３４１３２中の潜在的ＰＥＳＴ領域であると評価されたアミノ酸の位
置を以下に示す。
【０３１０】 表１２ Ｎ３４１３２において同定された潜在的Ｐｅｓｔドメイン
【表９】
【０３１１】実施例２．新規哺乳動物蛋白質キナーゼの染色体上の位置 材料および方法 いくつかの情報源を用いて，本明細書に記載される遺伝子のそれぞれの染色体
上の位置に関する情報を得た。最初に，核酸配列の受託番号を用いてＵｎｉｇｅ
ｎｅデータベースを検索した。Ｕｎｉｇｅｎｅサーチエンジンを含むサイトは，
ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ＵｎｉＧｅｎｅ／
Ｈｓ．Ｈｏｍｅ．ｈｔｍｌである。Ｕｎｉｇｅｎｅデータベース中のマップ位置
の情報は，いくつかの情報源，例えば，ｔｈｅ Ｏｎｌｉｎｅ Ｍｅｎｄｅｌｉ
ａｎ Ｉｎｈｅｒｉｔａｎｃｅ ｉｎ Ｍａｎ（ＯＭＩＭ，ｈｔｔｐ：／／ｗｗ
ｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／Ｏｍｉｍ／ｓｅａｒｃｈｏｍｉｍ．ｈ
ｔｍｌ），Ｔｈｅ Ｇｅｎｏｍｅ Ｄａｔａｂａｓｅ（ｈｔｔｐ：／／ｇｄｂ．
ｉｎｆｏｂｉｏｇｅｎ．ｆｒ／ｇｄｂ／ｓｉｍｐｌｅＳｅａｒｃｈ．ｈｔｍｌ）
，およびｔｈｅ Ｗｈｉｔｅｈｅａｄ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｈｕｍａｎ ｐｈ
ｙｓｉｃａｌ ｍａｐ（ｈｔｔｐ：／／ｃａｒｂｏｎ．ｗｉ．ｍｉｔ．ｅｄｕ：
８０００／ｃｇｉ−ｂｉｎ／ｃｏｎｔｉｇ／ｓｔｓｉｎｆｏ？ｄａｔａｂａｓｅ
＝ｒｅｌｅａｓｅ）から得た。
【０３１２】 例えば，ＵｎｉｇｅｎｅをＷ５６５６１（ＭＡＫ様キナーゼのＥＳＴ）で探索
すると，以下の情報が引き出される：Ｃｈｒ．１４，Ｄ１４Ｓ６５−ｑＴＥＬ。
第１４染色体の細胞遺伝学的マップの"イデオグラム"上のこの遺伝子の位置もま
た提供され，Ｗ５６５６１が第１４染色体の下部の１４ｑ３１と１４ｑＴｅｌの
間にマップされることが示される。ＵｎｉｇｅｎｅがＥＳＴをマップしなければ
，目的とする遺伝子の核酸を，既にマップされている配列を含むデータベース，
例えばｄｂｓｔｓおよびｈｔｇｓ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．
ｎｉｈ．ｇｏｖ／ＢＬＡＳＴ／ｂｌａｓｔｄａｔａｂａｓｅ．ｈｔｍｌに記載）
に対してクエリーとして用いることができる。ＮＣＢＩ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ
．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｃｇｉ−ｂｉｎ／ＢＬＡＳＴ／ｎｐｈ−
ｎｅｗｂｌａｓｔ）のＢＬＡＳＴ−２を用いて核酸配列を検索し，これをｄｂｓ
ｔｓまたはｈｔｇｓのいずれかでクエリーとして用いる。上述したＷｈｉｔｅｈ
ｅａｄおよびＧＤＢサイトの他に，Ｓｔａｎｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙは
，ＳＴＳデータからの染色体マッピングのための有用なサイトを維持する（ｈｔ
ｔｐ：／／ｗｗｗ−ｓｈｇｃ．ｓｔａｎｆｏｒｄ．ｅｄｕ／ＲＨ／ｒｈｓｅｒｖ
ｅｒｆｏｒｍｎｅｗ．ｈｔｍｌ）。ｈｔｇｓに登録する際にゲノム領域のヒット
が注釈づけられているため，しばしばｈｔｇｓにおけるマッチはただちに決定さ
れる。正確なマッチが見いだされれば（約１００塩基対またはそれ以上の領域に
わたる，反復配列を除く９９％の同一性としておおまかに定義される），データ
ベース中の収録物のマップされた位置を元のキナーゼクエリーに割り当てる。こ
れらの方法のいずれかにより細胞遺伝学的領域が同定されれば，ＯＭＩＭ（ＵＲ
Ｌについては上を参照）を細胞遺伝学的位置で検索することにより，疾病との関
連を確立する。ＯＭＩＭは，疾病により系統づけられた細胞遺伝学的マップ位置
の検索可能なカタログを維持する。細胞遺伝学的領域についての入手可能な文献
の徹底的な検索は，Ｍｅｄｌｉｎｅ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ
．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ＰｕｂＭｅｄ／ｍｅｄｌｉｎｅ．ｈｔｍｌ）を用いて行うこ
とができる。マップされた部位とヒト癌において見いだされる染色体異常との関
連についての参考文献は，Ｋｎｕｕｔｉｌａ，ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｐａｔ
ｈｏｌ，１９９８，１５２：１１０７−１１２３に見いだすことができる。
【０３１３】結果 １１０個の新規な蛋白質キナーゼのうち３７個の染色体位置が表１に示される
。この表に示されるように，新規な蛋白質キナーゼの３つは，癌アンプリコンと
関連する領域にマップされた。また，この領域を，癌を含む多くのヒト疾病の遺
伝的情報を追跡するＭｅｎｄｅｌｉａｎ Ｉｎｈｅｒｉｔａｎｃｅ ｉｎ Ｍａ
ｎデータベースでさらに調べた。マップされた部位とヒト癌において見いだされ
る染色体異常との関連についての参考文献は，Ｋｎｕｕｔｉｌａ，ｅｔ ａｌ．
，Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ，１９９８，１５２：１１０７−１１２３に見いだす
ことができる。これらのマップされた領域と他の疾病との関連は，Ｏｎｌｉｎｅ
Ｍｅｎｄｅｌｉａｎ Ｉｎｈｅｒｉｔａｎｃｅ ｉｎ Ｍａｎ（ＯＭＩＭ）（
ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｈｔｂｉｎ−ｐｏ
ｓｔ／Ｏｍｉｍ）に示される。
【０３１４】実施例３：特異的免疫試薬の生成 材料および方法 非重複蛋白質データベースに対するスミス−ウォーターマンホモロジー検索に
基づいて，他の既知のキナーゼに相同でなく，ＤＮＡＳｔａｒＰｒｏｔｅａｎプ
ログラムに基づいて抗原性であると予測される，新規なキナーゼの触媒外領域に
対するペプチド配列を選択した。これらのペプチドをグルタルアルデヒドを用い
てＫＬＨとコンジュゲートさせた。
【０３１５】 ３週間の間をおいた４回のＫＬＨ−ペプチドコンジュゲートの注射でウサギを
免疫した。ウサギを第３回の注射の１０および１４日に採血し，第４回の注射の
１０日後に血液を採取した。ＥＬＩＳＡによりペプチドについて血清を試験した
。
【０３１６】 表１３．抗体を生成するための免疫原として用いるべきペプチド
【表１０】
【表１１】
【０３１７】実施例４．新規哺乳動物蛋白質キナーゼの発現分析 遺伝子発現分析 組織アレイ 種々の起源に由来する"ｃＤＮＡライブラリ"をナイロン膜に固定化し，目的と
する遺伝子に由来する３２Ｐ−標識ｃＤＮＡフラグメントで探索した。
【０３１８】 総ＲＮＡまたはｍＲＮＡをテンプレートとして用いる逆転写反応により，各末
端で特定の配列でタグ付けされている一本鎖ｃＤＮＡ（ｓｓｃＤＮＡ）を生成し
た。特定の配列を含むオリゴｄＴプライマー（ＣＤＳ：ＡＡＧＣＡＧＴＧＧＴＡ
ＡＣＡＡＣＧＣＡＧＡＧＴＡＣＴ３０ＶＮ（Ｖ＝Ａ，Ｇ，Ｃ Ｎ＝Ａ，Ｇ，Ｃ，
Ｔ））をｍＲＮＡの３’末端のポリＡトラックでアニーリングさせ，リバースト
ランスクリプターゼ（ＭＭＬＶ ＲｎａｓｅＨ−）を用いてＲＮＡ鎖の末端に到
達するまでアンチセンス鎖を転写させ，ここで追加のＣ残基を付加した。３Ｇで
終わるプライマー（ＳＭＩＩ：ＡＡＧＣＡＧＴＧＧＴＡＡＣＡＡＣＧＣＡＧＡＧ
ＴＡＣＧＣＧＧＧまたはＭＬ２Ｇ：ＡＡＧＴＧＧＣＡＡＣＡＧＡＧＡＴＡＡＣＧ
ＣＧＴＡＣＧＣＧＧＧ）を加えると，これは付加されたＣにアニーリングして，
ＭＭＬＶはプライマー配列の残りをテンプレートとして認識し，転写を続ける。
その結果，合成されたｃＤＮＡは，５’末端および３’末端の両方に特異的配列
タグを含む。５’末端および３’末端に同じ配列（ＣＤＳおよびＳＭＩＩ）をタ
グ付けしたとき，これは"対称"と称される。５’末端に３’末端とは異なる配列
でタグ付けしたとき（ＣＤＳおよびＭＬ２Ｇ），"非対称"と称される。次に，付
加された配列タグにアニーリングする３’ＰＣＲおよびＭＬ２プライマー（３’
ＰＣＲ：ＡＡＧＣＡＧＴＧＧＴＡＡＣＡＡＣＧＣＡＧＡＧＴおよびＭＬ２：ＡＡ
ＧＴＧＧＣＡＡＣＡＧＡＧＡＴＡＡＣＧＣＧＴ）を用いるＰＣＲ増幅により，二
本鎖"ｃＤＮＡライブラリ"が生成する。
【０３１９】 増幅された"ｃＤＮＡライブラリ"は，３８４ピンのレプリケータを用いて手動
でナイロン膜に配列させた。アルカリ処理によりＤＮＡを変性させ，中和し，Ｕ
Ｖ光で架橋させた。アレイをＥｘｐｒｅｓｓＨｙｂ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）でプレ
ハイブリダイズさせ，目的とする遺伝子に対応するｃＤＮＡフラグメントのラン
ダムヘキサマープライミングにより生成した３２Ｐ標識プローブでハイブリダイ
ズさせた。洗浄後，ブロットをホスファーイメージングカセットに露光し，シグ
ナルの強度を定量した。アレイ上のＤＮＡの量はまた，非変性または変性アレイ
を，それぞれＳｙｂｅｒ Ｇｒｅｅｎ ＩまたはＳｙｂｅｒ Ｇｒｅｅｎ ＩＩ
で２分間処理することにより定量した（１：１００，０００，５０ｍＭ Ｔｒｉ
ｓ，ｐＨ８．０中）。５０ｍＭ Ｔｒｉｓ，ｐＨ８．０で洗浄した後，蛍光放出
をホスファーイメージャー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｙｎａｍｉｃｓ）で検出し
，定量した。配列されたＤＮＡの量を用いてハイブリダイゼーションシグナルを
標準化し，得られた値を表３に示す。
【０３２０】結果 本明細書に記載される蛋白質キナーゼのマイクロアレイ発現分析の結果は表３
に示される。示されるデータは，左から右に以下のとおりである："Ｔｉｓｓｕ
ｅ"：ｃＤＮＡの組織タイプ；"Ｔｕｍｏｒ ｓｙｍ"は，組織が腫瘍由来である
ことを示し，"ｓｙｍ"は，試料を作成するのに用いた５’プライマーと３’プラ
イマーが同じであることを表し，"Ｎｏｒｍａｌ Ｓｙｍ"は，試料を作成するの
に正常組織および上述した対称プライマーを用いたことを示し，"Ｔｕｍｏｒ
ｌｏ"は，ｃＤＮＡを作成するのに原発性腫瘍組織を用いたことを示し，"Ｔｕｍ
ｏｒ ｃｅｌｌｓ"は，これらのｃＤＮＡ試料が培養腫瘍細胞から作成されたこ
とを示し，"Ｎｏｒｍａｌ"は，これらの試料が正常組織または細胞株に由来する
ことを示し，"Ｅｎｄｏｓ"は，これらの試料が内皮関連組織起源に由来すること
を示し，"ｐ５３"は，起源の試料中におけるｐ５３遺伝子の状態（変異型または
野生型）を示す。次のカラムでは，そのＳＥＱＩＤ＃で表される各遺伝子につい
て，標準化された発現の値が示されている。表３で示されている遺伝子は，配列
番号３（ＡＡ８２６８５０），配列番号５（ＴＢＫ１），配列番号６（ＡＡ３０
５１７６），配列番号８（ＡＡ２５６１００），配列番号９（ＣＡＢ４３２９２
），配列番号１１（ＥＰＫ２），配列番号１２（ＰＫＮｂｅｔａ），配列番号１
４（Ｈ１９１０２），配列番号１６（ＲＳＫ４），配列番号１７（ＡＡＤ３０１
８２），配列番号２０（ＳＧＫ２），配列番号２２（ＰＴＫ９Ｌ），配列番号２
６（ＡＡ３８３２９３），配列番号２９（ＤＲＡＫ２），配列番号３１（ＤＲＡ
Ｋ１），配列番号０３２（ＡＡ０１５７２６），配列番号４０（ＭＡＫ−Ｖ），
配列番号０４４（ＴＲＡＤ），配列番号０４４（ＴＲＡＤ），配列番号４５（Ａ
Ａ４５４０６０），配列番号４７（ＡＡ２３４４５１），配列番号４８（ＡＡ４
３６０５４），配列番号４９（ＡＡ６２６８５９），配列番号５１（ＫＩＡＡ０
９０４），配列番号５２（ＡＡ７８９２３９），配列番号５４（ＣＣＲＫ），配
列番号５５（ＣＬＫ４），配列番号５６（ＡＡ５５７５３６），配列番号５７（
Ｗ５６５６１），配列番号６０（ＡＡ５７９６４１），配列番号６３（ＮＥＫ７
），配列番号６６（ＣＡＭＫＫＢ），配列番号６８（ＨＩＰＫ２），配列番号７
２（Ｒ１９６０９），配列番号７３（ＨＲＩ），配列番号７８（ＡＡ０８８５４
７），配列番号７９（ＡＡ４４９５４２），配列番号０８２ａ（ＭＬＫ４），配
列番号８２（ＭＬＫ４ｂ），配列番号８４（ＲＩＰ４），配列番号８８（ＡＡ２
７８８４２），配列番号８９（ＡＡ１９５９６４），配列番号９０（ＭＳＳＫ１
），配列番号９３（ＴＳＫ４），配列番号９４（ＡＩ０２５２９１），配列番号
９５（ＡＡ９４８５３８），配列番号９６（ＡＡ９０５４４６），配列番号９７
（Ｈ８５３８９），配列番号１００（ＡＡ０１８３６１），配列番号１０１（Ａ
Ａ３１１７１４），配列番号１１０（ＡＡ４５２６４７），配列番号１１１（Ａ
Ａ３１０２１９），配列番号１１２（ＡＩ０８６８６５），配列番号１１４（Ｍ
ＥＫＫ６），および配列番号１１６（ＳｕＲＴＫ１０６）である。
【０３２１】実施例５．Ｅｒｋ，ＪＮＫ１およびｐ３８ＭＡＰキナーゼについてのキナーゼア ッセイ ２９３Ｔ細胞をＨＡ−ｐ３８で過渡的にトランスフェクトするか，リポフェク
タミン２０００（Ｌｉｆｅｔｅｃｈ）を用いて，Ｆｌａｇタグ付きｗｔＭＬＫ４
Ａ，キナーゼ−不活性ＭＬＫ４Ａ，野生型ＭＬＫ４Ｂまたはキナーゼ−不活性Ｍ
ＬＫ４Ｂとともにコトランスフェクトした。トランスフェクションの３６時間後
に細胞を溶解した。等量のＨＡ−ｐ３８を含むように標準化した細胞溶解物を，
抗−ＨＡ抗体（ＭａｂＨＡ−１１，Ｂａｂｃｏ）で免疫沈澱させた。免疫沈澱物
を２つの部分に分割し，一方は抗−ＨＡ抗体を用いて，他方はリン酸特異的ｐ３
８抗体（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いてウエスタンブロットを行い，ｐ３８の活性化
レベルを検出した。ＥｒｋｌおよびＪｎｋｌの活性化は，同様にして測定した（
この例は，ＡＡ２３２２５３（配列番号８２，配列番号２０１）に適用）。
【０３２２】結果： 過渡的アッセイにおいては，野生型ＭＬＫ４ＡおよびＭＬＫ４Ｂは，Ｅｒｋ，
ＪＮＫ１およびｐ３８ＭＡＰキナーゼを活性化したが，キナーゼ−不活性ではな
いＭＬＫ４Ａ（Ｋ４５Ｍ）またはＭＬＫ４Ｂ（Ｋ４５Ｍ）は活性化しなかった。
【０３２３】実施例６．ＲＡＣ１グアニン交換因子アッセイ ２９３Ｔ細胞を，ＨＡ−Ｒａｃｌで過渡的にトランスフェクトするか，または
Ｆｌａｇタグ付きＤｕｅｔＣ，ＤｕｅｔＥ，ＤｂｌおよびＨＡ−Ｔｉａｍ−１と
ともにコトランスフェクトした。トランスフェクションの３６時間後に細胞を溶
解した。等量のＲａｃｌを含むよう標準化した細胞溶解物を固定化ＧＳＴ−ＰＢ
Ｄ（Ｐａｋ３のｐ２１−結合ドメイン）でアフィニティー沈澱させた。結合した
蛋白質を，ウエスタンブロットし，抗−ＨＡ抗体で探索して，活性化Ｒａｃｌの
レベルを検出した。（（この例はＲ１９９７７２（Ｔｒａｄ／Ｄｕｅｔ）（配列
番号４４，配列番号１６４）に適用）。
【０３２４】結果： ＤｕｅｔＣおよびＤｕｅｔＥは，両方ともＲａｃｌのグアニンヌクレオチド交
換因子として作用した。
【０３２５】結論 当業者は，本発明が，その目的を実施し，記載される結果および利点，ならび
に本明細書に固有のものを得るのによく適合していることを容易に理解するであ
ろう。本明細書に記載される分子複合体および方法，手順，処理，分子，特定の
化合物は，現在のところ好ましい態様の代表的なものであり，例示的なものであ
って，本発明の範囲を限定することを意図するものではない。当業者がなすであ
ろう，本発明の精神の範囲内に含まれる変更および他の用途は，特許請求の範囲
により定義されている。
【０３２６】 当業者は，本発明の範囲および精神から逸脱することなく，本明細書に開示さ
れる本発明に対して種々の置換および変更をなすことが可能であることを容易に
理解するであろう。
【０３２７】 本明細書において言及されるすべての特許および刊行物は，本発明の属する技
術分野の技術者のレベルを示す。
【０３２８】 本明細書に例示的に記載されている発明は，本明細書に特定的に開示されてい
ない任意の要素または限定なしでも適切に実施することができる。すなわち，例
えば，本明細書における各例において，"・・・を含む"，"・・・から本質的に
なる"および"・・・からなる"との用語は，他の２つのいずれかと置き換えるこ
とができる。本明細書において用いた用語および表現は，説明の用語として用い
るものであり，限定ではない。そのような用語および表現の使用においては，示
されかつ記載されている特徴またはその一部の等価物を排除することを意図する
ものではない。特許請求の範囲に記載される本発明の範囲中で種々の変更が可能
であることが理解される。
【０３２９】 特に，本明細書に記載されるある処方は処方に添加された賦形剤により同定さ
れるが，本発明はこれらの賦形剤の組み合わせにより形成される最終処方をもカ
バーすることを意味する。特に，本発明は，添加された賦形剤の１つないしすべ
てが処方の間に反応し，最終処方中にもはや存在しないかまたは変化した形で存
在する処方を含む。
【０３３０】 さらに，発明の特徴および観点がマーカッシュグループの用語で記載されてい
る場合，当業者は，本発明が，マーカッシュグループのメンバーの個々のメンバ
ーまたはサブグループに関してもまた記載されていることを認識するであろう。
例えば，Ｘが，臭素，塩素およびヨウ素からなる群より選択されるとして記載さ
れている場合，Ｘが臭素である特許請求の範囲およびＸが臭素および塩素である
特許請求の範囲も完全に記載されている。
【０３３１】 他の態様も特許請求の範囲の範囲内である。
【０３３２】 表１
【表１２】
【０３３３】
【表１３】
【０３３４】 表２
【表１４】
【０３３５】
【表１５】
【０３３６】
【表１６】
【０３３７】 表３
【表１７】
【０３３８】
【表１８】
【０３３９】
【表１９】
【０３４０】
【表２０】
【０３４１】
【表２１】
【０３４２】
【表２２】
【０３４３】
【表２３】
【０３４４】
【表２４】
【０３４５】
【表２５】
【０３４６】
【表２６】
【０３４７】
【表２７】
【０３４８】
【表２８】
【０３４９】
【表２９】
【０３５０】
【表３０】
【０３５１】
【表３１】
【０３５２】
【表３２】
【０３５３】
【表３３】
【０３５４】
【表３４】
【０３５５】
【表３５】
【０３５６】
【表３６】
【０３５７】
【表３７】
【０３５８】
【表３８】
【０３５９】
【表３９】
【０３６０】
【表４０】
【０３６１】
【表４１】
【０３６２】
【表４２】
【０３６３】
【表４３】
【０３６４】 表４
【表４４】
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は，本発明の新規キナーゼポリペプチドのアミノ酸配列を示
す。
【図２】 図２は，本発明の新規キナーゼポリペプチドをコードする核酸の
配列を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 48/00 Ａ６１Ｐ 25/28 ４Ｃ０８４ Ａ６１Ｐ 9/00 35/00 ４Ｃ０８６ 25/28 37/00 ４Ｃ０８７ 35/00 43/00 １０５ ４Ｈ０４５ 37/00 １１１ 43/00 １０５ Ｃ０７Ｋ 16/40 １１１ Ｃ１２Ｎ 1/15 Ｃ０７Ｋ 16/40 1/19 Ｃ１２Ｎ 1/15 1/21 1/19 9/12 1/21 Ｃ１２Ｑ 1/02 5/10 1/48 Ｚ 9/12 1/68 Ａ Ｃ１２Ｑ 1/02 Ｇ０１Ｎ 33/15 Ｚ 1/48 33/50 Ｚ 1/68 33/53 Ｄ Ｇ０１Ｎ 33/15 Ｍ 33/50 33/566 33/53 Ｃ１２Ｎ 15/00 ＺＮＡＡ 5/00 Ｂ 33/566 Ａ Ａ６１Ｋ 37/48 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 プラウマン，グレゴリー・ディー アメリカ合衆国 94070 カリフォルニア 州 サン・カルロス，ハニーサックル・レ ーン ４ (72)発明者 マルティネス，リカルド アメリカ合衆国 94404 カリフォルニア 州 フォスター・シティ，カルティエ・レ ーン 984 (72)発明者 ホワイト，デイビッド アメリカ合衆国 94002 カリフォルニア 州 ベルモント，バークレイ・ウェイ 2623 (72)発明者 シュダーサナム，スチャ アメリカ合衆国 94904 カリフォルニア 州 グリーン・ブラエ，コルテ・パテンシ オ 20 Ｆターム(参考） 2G045 AA25 AA40 CA25 CA26 CB03 DA12 DA13 DA14 DA36 DA77 FB02 FB07 4B024 AA01 AA11 BA10 CA04 CA09 FA02 GA03 GA11 HA03 HA12 4B050 CC03 DD07 LL01 LL03 4B063 QA18 QA19 QQ08 QQ27 QR07 QR55 QS34 4B065 AB01 BA02 CA24 CA29 CA44 CA46 4C084 AA07 AA13 AA17 BA01 BA08 BA22 BA23 BA44 DC22 NA14 ZA021 ZA151 ZA361 ZB071 ZB212 ZB261 ZC191 ZC201 4C086 AA01 AA02 EA16 NA14 ZA02 ZA15 ZA36 ZB07 ZB21 ZB26 ZC19 ZC20 4C087 AA01 AA02 BC83 CA12 NA14 ZA02 ZA15 ZA36 ZB07 ZB21 ZB26 ZC19 ZC20 4H045 AA11 CA40 DA75 EA21 EA22 EA23 EA28 EA50

Claims (38)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 配列番号１２２，配列番号１２３，配列番号１２４，配列番
    号１２５，配列番号１２６，配列番号１２７，配列番号１２８，配列番号１２９
    ，配列番号１３０，配列番号１３１，配列番号１３２，配列番号１３３，配列番
    号１３４，配列番号１３５，配列番号１３６，配列番号１３７，配列番号１３８
    ，配列番号１３９，配列番号１４０，配列番号１４１，配列番号１４２，配列番
    号１４３，配列番号１４４，配列番号１４５，配列番号１４６，配列番号１４７
    ，配列番号１４８，配列番号１４９，配列番号１５０，配列番号１５１，配列番
    号１５２，配列番号１５３，配列番号１５４，配列番号１５５，配列番号１５６
    ，配列番号１５７，配列番号１５８，配列番号１５９，配列番号１６０，配列番
    号１６１，配列番号１６２，配列番号１６３，配列番号１６４，配列番号１６５
    ，配列番号１６６，配列番号１６７，配列番号１６８，配列番号１６９，配列番
    号１７０，配列番号１７１，配列番号１７２，配列番号１７３，配列番号１７４
    ，配列番号１７５，配列番号１７６，配列番号１７７，配列番号１７８，配列番
    号１７９，配列番号１８０，配列番号１８１，配列番号１８２，配列番号１８３
    ，配列番号１８４，配列番号１８５，配列番号１８６，配列番号１８７，配列番
    号１８８，配列番号１８９，配列番号１９０，配列番号１９１，配列番号１９２
    ，配列番号１９３，配列番号１９４，配列番号１９５，配列番号１９６，配列番
    号１９７，配列番号１９８，配列番号１９９，配列番号２００，配列番号２０１
    ，配列番号２０２，配列番号２０３，配列番号２０４，配列番号２０５，配列番
    号２０６，配列番号２０７，配列番号２０８，配列番号２０９，配列番号２１０
    ，配列番号２１１，配列番号２１２，配列番号２１３，配列番号２１４，配列番
    号２１５，配列番号２１６，配列番号２１７，配列番号２１８，配列番号２１９
    ，配列番号２２０，配列番号２２１，配列番号２２２，配列番号２２３，配列番
    号２２４，配列番号２２５，配列番号２２６，配列番号２２７，配列番号２２８
    ，配列番号２２９，配列番号２３０，配列番号２３１，配列番号２３２，配列番
    号２３３，配列番号２３４，配列番号２３５，配列番号２３６，配列番号２３７
    ，配列番号２３８，配列番号２３９，配列番号２４０，配列番号２４１，および
    配列番号２４２からなる群より選択されるキナーゼポリペプチドをコードする，
    単離された，濃縮されたまたは精製された核酸分子。
  2. 【請求項２】 前記核酸分子が， （ａ）配列番号１２２，配列番号１２３，配列番号１２４，配列番号１２５，配
    列番号１２６，配列番号１２７，配列番号１２８，配列番号１２９，配列番号１
    ３０，配列番号１３１，配列番号１３２，配列番号１３３，配列番号１３４，配
    列番号１３５，配列番号１３６，配列番号１３７，配列番号１３８，配列番号１
    ３９，配列番号１４０，配列番号１４１，配列番号１４２，配列番号１４３，配
    列番号１４４，配列番号１４５，配列番号１４６，配列番号１４７，配列番号１
    ４８，配列番号１４９，配列番号１５０，配列番号１５１，配列番号１５２，配
    列番号１５３，配列番号１５４，配列番号１５５，配列番号１５６，配列番号１
    ５７，配列番号１５８，配列番号１５９，配列番号１６０，配列番号１６１，配
    列番号１６２，配列番号１６３，配列番号１６４，配列番号１６５，配列番号１
    ６６，配列番号１６７，配列番号１６８，配列番号１６９，配列番号１７０，配
    列番号１７１，配列番号１７２，配列番号１７３，配列番号１７４，配列番号１
    ７５，配列番号１７６，配列番号１７７，配列番号１７８，配列番号１７９，配
    列番号１８０，配列番号１８１，配列番号１８２，配列番号１８３，配列番号１
    ８４，配列番号１８５，配列番号１８６，配列番号１８７，配列番号１８８，配
    列番号１８９，配列番号１９０，配列番号１９１，配列番号１９２，配列番号１
    ９３，配列番号１９４，配列番号１９５，配列番号１９６，配列番号１９７，配
    列番号１９８，配列番号１９９，配列番号２００，配列番号２０１，配列番号２
    ０２，配列番号２０３，配列番号２０４，配列番号２０５，配列番号２０６，配
    列番号２０７，配列番号２０８，配列番号２０９，配列番号２１０，配列番号２
    １１，配列番号２１２，配列番号２１３，配列番号２１４，配列番号２１５，配
    列番号２１６，配列番号２１７，配列番号２１８，配列番号２１９，配列番号２
    ２０，配列番号２２１，配列番号２２２，配列番号２２３，配列番号２２４，配
    列番号２２５，配列番号２２６，配列番号２２７，配列番号２２８，配列番号２
    ２９，配列番号２３０，配列番号２３１，配列番号２３２，配列番号２３３，配
    列番号２３４，配列番号２３５，配列番号２３６，配列番号２３７，配列番号２
    ３８，配列番号２３９，配列番号２４０，配列番号２４１，および配列番号２４
    ２に記載されるアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードする； （ｂ）（ａ）のヌクレオチド配列の相補体である； （ｃ）高度にストリンジェントな条件下で（ａ）のヌクレオチド分子にハイブリ
    ダイズし，かつ天然に生ずるキナーゼポリペプチドをコードする； （ｄ）配列番号１２２，配列番号１２３，配列番号１２４，配列番号１２５，配
    列番号１２６，配列番号１２７，配列番号１２８，配列番号１２９，配列番号１
    ３０，配列番号１３１，配列番号１３２，配列番号１３３，配列番号１３４，配
    列番号１３５，配列番号１３６，配列番号１３７，配列番号１３８，配列番号１
    ３９，配列番号１４０，配列番号１４１，配列番号１４２，配列番号１４３，配
    列番号１４４，配列番号１４５，配列番号１４６，配列番号１４７，配列番号１
    ４８，配列番号１４９，配列番号１５０，配列番号１５１，配列番号１５２，配
    列番号１５３，配列番号１５４，配列番号１５５，配列番号１５６，配列番号１
    ５７，配列番号１５８，配列番号１５９，配列番号１６０，配列番号１６１，配
    列番号１６２，配列番号１６３，配列番号１６４，配列番号１６５，配列番号１
    ６６，配列番号１６７，配列番号１６８，配列番号１６９，配列番号１７０，配
    列番号１７１，配列番号１７２，配列番号１７３，配列番号１７４，配列番号１
    ７５，配列番号１７６，配列番号１７７，配列番号１７８，配列番号１７９，配
    列番号１８０，配列番号１８１，配列番号１８２，配列番号１８３，配列番号１
    ８４，配列番号１８５，配列番号１８６，配列番号１８７，配列番号１８８，配
    列番号１８９，配列番号１９０，配列番号１９１，配列番号１９２，配列番号１
    ９３，配列番号１９４，配列番号１９５，配列番号１９６，配列番号１９７，配
    列番号１９８，配列番号１９９，配列番号２００，配列番号２０１，配列番号２
    ０２，配列番号２０３，配列番号２０４，配列番号２０５，配列番号２０６，配
    列番号２０７，配列番号２０８，配列番号２０９，配列番号２１０，配列番号２
    １１，配列番号２１２，配列番号２１３，配列番号２１４，配列番号２１５，配
    列番号２１６，配列番号２１７，配列番号２１８，配列番号２１９，配列番号２
    ２０，配列番号２２１，配列番号２２２，配列番号２２３，配列番号２２４，配
    列番号２２５，配列番号２２６，配列番号２２７，配列番号２２８，配列番号２
    ２９，配列番号２３０，配列番号２３１，配列番号２３２，配列番号２３３，配
    列番号２３４，配列番号２３５，配列番号２３６，配列番号２３７，配列番号２
    ３８，配列番号２３９，配列番号２４０，配列番号２４１，および配列番号２４
    ２からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するキナーゼポリペプチドをコー
    ドし，ただし，Ｎ末端ドメイン，触媒ドメイン，Ｃ末端ドメイン，コイルドコイ
    ル構造領域，プロリンリッチ領域，スペーサー領域，挿入物，およびＣ末端テー
    ルからなる群より選択されるドメインの全部ではないが１またはそれ以上を欠失
    している； （ｅ）（ｄ）のヌクレオチド配列の相補体である； （ｆ）配列番号１２２，配列番号１２３，配列番号１２４，配列番号１２５，配
    列番号１２６，配列番号１２７，配列番号１２８，配列番号１２９，配列番号１
    ３０，配列番号１３１，配列番号１３２，配列番号１３３，配列番号１３４，配
    列番号１３５，配列番号１３６，配列番号１３７，配列番号１３８，配列番号１
    ３９，配列番号１４０，配列番号１４１，配列番号１４２，配列番号１４３，配
    列番号１４４，配列番号１４５，配列番号１４６，配列番号１４７，配列番号１
    ４８，配列番号１４９，配列番号１５０，配列番号１５１，配列番号１５２，配
    列番号１５３，配列番号１５４，配列番号１５５，配列番号１５６，配列番号１
    ５７，配列番号１５８，配列番号１５９，配列番号１６０，配列番号１６１，配
    列番号１６２，配列番号１６３，配列番号１６４，配列番号１６５，配列番号１
    ６６，配列番号１６７，配列番号１６８，配列番号１６９，配列番号１７０，配
    列番号１７１，配列番号１７２，配列番号１７３，配列番号１７４，配列番号１
    ７５，配列番号１７６，配列番号１７７，配列番号１７８，配列番号１７９，配
    列番号１８０，配列番号１８１，配列番号１８２，配列番号１８３，配列番号１
    ８４，配列番号１８５，配列番号１８６，配列番号１８７，配列番号１８８，配
    列番号１８９，配列番号１９０，配列番号１９１，配列番号１９２，配列番号１
    ９３，配列番号１９４，配列番号１９５，配列番号１９６，配列番号１９７，配
    列番号１９８，配列番号１９９，配列番号２００，配列番号２０１，配列番号２
    ０２，配列番号２０３，配列番号２０４，配列番号２０５，配列番号２０６，配
    列番号２０７，配列番号２０８，配列番号２０９，配列番号２１０，配列番号２
    １１，配列番号２１２，配列番号２１３，配列番号２１４，配列番号２１５，配
    列番号２１６，配列番号２１７，配列番号２１８，配列番号２１９，配列番号２
    ２０，配列番号２２１，配列番号２２２，配列番号２２３，配列番号２２４，配
    列番号２２５，配列番号２２６，配列番号２２７，配列番号２２８，配列番号２
    ２９，配列番号２３０，配列番号２３１，配列番号２３２，配列番号２３３，配
    列番号２３４，配列番号２３５，配列番号２３６，配列番号２３７，配列番号２
    ３８，配列番号２３９，配列番号２４０，配列番号２４１，および配列番号２４
    ２に記載される群より選択されるアミノ酸配列のドメインをコードし，前記ドメ
    インは，Ｎ末端ドメイン，触媒ドメイン，Ｃ末端ドメイン，コイルドコイル構造
    領域，プロリンリッチ領域，スペーサー領域，挿入物，およびＣ末端テールから
    なる群より選択される； （ｇ）（ｆ）のヌクレオチド配列の相補体である； （ｈ）配列番号１２２，配列番号１２３，配列番号１２４，配列番号１２５，配
    列番号１２６，配列番号１２７，配列番号１２８，配列番号１２９，配列番号１
    ３０，配列番号１３１，配列番号１３２，配列番号１３３，配列番号１３４，配
    列番号１３５，配列番号１３６，配列番号１３７，配列番号１３８，配列番号１
    ３９，配列番号１４０，配列番号１４１，配列番号１４２，配列番号１４３，配
    列番号１４４，配列番号１４５，配列番号１４６，配列番号１４７，配列番号１
    ４８，配列番号１４９，配列番号１５０，配列番号１５１，配列番号１５２，配
    列番号１５３，配列番号１５４，配列番号１５５，配列番号１５６，配列番号１
    ５７，配列番号１５８，配列番号１５９，配列番号１６０，配列番号１６１，配
    列番号１６２，配列番号１６３，配列番号１６４，配列番号１６５，配列番号１
    ６６，配列番号１６７，配列番号１６８，配列番号１６９，配列番号１７０，配
    列番号１７１，配列番号１７２，配列番号１７３，配列番号１７４，配列番号１
    ７５，配列番号１７６，配列番号１７７，配列番号１７８，配列番号１７９，配
    列番号１８０，配列番号１８１，配列番号１８２，配列番号１８３，配列番号１
    ８４，配列番号１８５，配列番号１８６，配列番号１８７，配列番号１８８，配
    列番号１８９，配列番号１９０，配列番号１９１，配列番号１９２，配列番号１
    ９３，配列番号１９４，配列番号１９５，配列番号１９６，配列番号１９７，配
    列番号１９８，配列番号１９９，配列番号２００，配列番号２０１，配列番号２
    ０２，配列番号２０３，配列番号２０４，配列番号２０５，配列番号２０６，配
    列番号２０７，配列番号２０８，配列番号２０９，配列番号２１０，配列番号２
    １１，配列番号２１２，配列番号２１３，配列番号２１４，配列番号２１５，配
    列番号２１６，配列番号２１７，配列番号２１８，配列番号２１９，配列番号２
    ２０，配列番号２２１，配列番号２２２，配列番号２２３，配列番号２２４，配
    列番号２２５，配列番号２２６，配列番号２２７，配列番号２２８，配列番号２
    ２９，配列番号２３０，配列番号２３１，配列番号２３２，配列番号２３３，配
    列番号２３４，配列番号２３５，配列番号２３６，配列番号２３７，配列番号２
    ３８，配列番号２３９，配列番号２４０，配列番号２４１，および配列番号２４
    ２からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードし，ただ
    し，Ｎ末端ドメイン，触媒ドメイン，Ｃ末端ドメイン，スペーサー領域，プロリ
    ンリッチ領域，コイルドコイル構造領域，およびＣ末端テールからなる群より選
    択されるドメインの全部ではないが１またはそれ以上が欠失している；または （ｉ）（ｈ）のヌクレオチド配列の相補体である， ヌクレオチド配列を含む，請求項１記載の核酸分子。
  3. 【請求項３】 宿主細胞において転写を開始するのに有効なベクターまたは
    プロモーターを含む，請求項１記載の核酸分子。
  4. 【請求項４】 前記核酸分子が，哺乳動物から単離された，濃縮されたまた
    は精製されたものである，請求項１記載の核酸分子。
  5. 【請求項５】 前記哺乳動物がヒトである，請求項４記載の核酸分子。
  6. 【請求項６】 試料中においてキナーゼポリペプチドをコードする核酸を検
    出するための核酸プローブであって，前記ポリペプチドが，配列番号１２２，配
    列番号１２３，配列番号１２４，配列番号１２５，配列番号１２６，配列番号１
    ２７，配列番号１２８，配列番号１２９，配列番号１３０，配列番号１３１，配
    列番号１３２，配列番号１３３，配列番号１３４，配列番号１３５，配列番号１
    ３６，配列番号１３７，配列番号１３８，配列番号１３９，配列番号１４０，配
    列番号１４１，配列番号１４２，配列番号１４３，配列番号１４４，配列番号１
    ４５，配列番号１４６，配列番号１４７，配列番号１４８，配列番号１４９，配
    列番号１５０，配列番号１５１，配列番号１５２，配列番号１５３，配列番号１
    ５４，配列番号１５５，配列番号１５６，配列番号１５７，配列番号１５８，配
    列番号１５９，配列番号１６０，配列番号１６１，配列番号１６２，配列番号１
    ６３，配列番号１６４，配列番号１６５，配列番号１６６，配列番号１６７，配
    列番号１６８，配列番号１６９，配列番号１７０，配列番号１７１，配列番号１
    ７２，配列番号１７３，配列番号１７４，配列番号１７５，配列番号１７６，配
    列番号１７７，配列番号１７８，配列番号１７９，配列番号１８０，配列番号１
    ８１，配列番号１８２，配列番号１８３，配列番号１８４，配列番号１８５，配
    列番号１８６，配列番号１８７，配列番号１８８，配列番号１８９，配列番号１
    ９０，配列番号１９１，配列番号１９２，配列番号１９３，配列番号１９４，配
    列番号１９５，配列番号１９６，配列番号１９７，配列番号１９８，配列番号１
    ９９，配列番号２００，配列番号２０１，配列番号２０２，配列番号２０３，配
    列番号２０４，配列番号２０５，配列番号２０６，配列番号２０７，配列番号２
    ０８，配列番号２０９，配列番号２１０，配列番号２１１，配列番号２１２，配
    列番号２１３，配列番号２１４，配列番号２１５，配列番号２１６，配列番号２
    １７，配列番号２１８，配列番号２１９，配列番号２２０，配列番号２２１，配
    列番号２２２，配列番号２２３，配列番号２２４，配列番号２２５，配列番号２
    ２６，配列番号２２７，配列番号２２８，配列番号２２９，配列番号２３０，配
    列番号２３１，配列番号２３２，配列番号２３３，配列番号２３４，配列番号２
    ３５，配列番号２３６，配列番号２３７，配列番号２３８，配列番号２３９，配
    列番号２４０，配列番号２４１，および配列番号２４２からなる群より選択され
    ることを特徴とする核酸プローブ。
  7. 【請求項７】 前記ポリペプチドが，配列番号１２２，配列番号１２３，配
    列番号１２４，配列番号１２５，配列番号１２６，配列番号１２７，配列番号１
    ２８，配列番号１２９，配列番号１３０，配列番号１３１，配列番号１３２，配
    列番号１３３，配列番号１３４，配列番号１３５，配列番号１３６，配列番号１
    ３７，配列番号１３８，配列番号１３９，配列番号１４０，配列番号１４１，配
    列番号１４２，配列番号１４３，配列番号１４４，配列番号１４５，配列番号１
    ４６，配列番号１４７，配列番号１４８，配列番号１４９，配列番号１５０，配
    列番号１５１，配列番号１５２，配列番号１５３，配列番号１５４，配列番号１
    ５５，配列番号１５６，配列番号１５７，配列番号１５８，配列番号１５９，配
    列番号１６０，配列番号１６１，配列番号１６２，配列番号１６３，配列番号１
    ６４，配列番号１６５，配列番号１６６，配列番号１６７，配列番号１６８，配
    列番号１６９，配列番号１７０，配列番号１７１，配列番号１７２，配列番号１
    ７３，配列番号１７４，配列番号１７５，配列番号１７６，配列番号１７７，配
    列番号１７８，配列番号１７９，配列番号１８０，配列番号１８１，配列番号１
    ８２，配列番号１８３，配列番号１８４，配列番号１８５，配列番号１８６，配
    列番号１８７，配列番号１８８，配列番号１８９，配列番号１９０，配列番号１
    ９１，配列番号１９２，配列番号１９３，配列番号１９４，配列番号１９５，配
    列番号１９６，配列番号１９７，配列番号１９８，配列番号１９９，配列番号２
    ００，配列番号２０１，配列番号２０２，配列番号２０３，配列番号２０４，配
    列番号２０５，配列番号２０６，配列番号２０７，配列番号２０８，配列番号２
    ０９，配列番号２１０，配列番号２１１，配列番号２１２，配列番号２１３，配
    列番号２１４，配列番号２１５，配列番号２１６，配列番号２１７，配列番号２
    １８，配列番号２１９，配列番号２２０，配列番号２２１，配列番号２２２，配
    列番号２２３，配列番号２２４，配列番号２２５，配列番号２２６，配列番号２
    ２７，配列番号２２８，配列番号２２９，配列番号２３０，配列番号２３１，配
    列番号２３２，配列番号２３３，配列番号２３４，配列番号２３５，配列番号２
    ３６，配列番号２３７，配列番号２３８，配列番号２３９，配列番号２４０，配
    列番号２４１，および配列番号２４２からなる群より選択されるアミノ酸配列に
    よりコードされる蛋白質のフラグメントである，請求項６記載のプローブ。
  8. 【請求項８】 配列番号１２２，配列番号１２３，配列番号１２４，配列番
    号１２５，配列番号１２６，配列番号１２７，配列番号１２８，配列番号１２９
    ，配列番号１３０，配列番号１３１，配列番号１３２，配列番号１３３，配列番
    号１３４，配列番号１３５，配列番号１３６，配列番号１３７，配列番号１３８
    ，配列番号１３９，配列番号１４０，配列番号１４１，配列番号１４２，配列番
    号１４３，配列番号１４４，配列番号１４５，配列番号１４６，配列番号１４７
    ，配列番号１４８，配列番号１４９，配列番号１５０，配列番号１５１，配列番
    号１５２，配列番号１５３，配列番号１５４，配列番号１５５，配列番号１５６
    ，配列番号１５７，配列番号１５８，配列番号１５９，配列番号１６０，配列番
    号１６１，配列番号１６２，配列番号１６３，配列番号１６４，配列番号１６５
    ，配列番号１６６，配列番号１６７，配列番号１６８，配列番号１６９，配列番
    号１７０，配列番号１７１，配列番号１７２，配列番号１７３，配列番号１７４
    ，配列番号１７５，配列番号１７６，配列番号１７７，配列番号１７８，配列番
    号１７９，配列番号１８０，配列番号１８１，配列番号１８２，配列番号１８３
    ，配列番号１８４，配列番号１８５，配列番号１８６，配列番号１８７，配列番
    号１８８，配列番号１８９，配列番号１９０，配列番号１９１，配列番号１９２
    ，配列番号１９３，配列番号１９４，配列番号１９５，配列番号１９６，配列番
    号１９７，配列番号１９８，配列番号１９９，配列番号２００，配列番号２０１
    ，配列番号２０２，配列番号２０３，配列番号２０４，配列番号２０５，配列番
    号２０６，配列番号２０７，配列番号２０８，配列番号２０９，配列番号２１０
    ，配列番号２１１，配列番号２１２，配列番号２１３，配列番号２１４，配列番
    号２１５，配列番号２１６，配列番号２１７，配列番号２１８，配列番号２１９
    ，配列番号２２０，配列番号２２１，配列番号２２２，配列番号２２３，配列番
    号２２４，配列番号２２５，配列番号２２６，配列番号２２７，配列番号２２８
    ，配列番号２２９，配列番号２３０，配列番号２３１，配列番号２３２，配列番
    号２３３，配列番号２３４，配列番号２３５，配列番号２３６，配列番号２３７
    ，配列番号２３８，配列番号２３９，配列番号２４０，配列番号２４１，および
    配列番号２４２からなる群より選択されるキナーゼポリペプチドをコードする核
    酸分子を含む組換え細胞。
  9. 【請求項９】 前記ポリペプチドが，配列番号１２２，配列番号１２３，配
    列番号１２４，配列番号１２５，配列番号１２６，配列番号１２７，配列番号１
    ２８，配列番号１２９，配列番号１３０，配列番号１３１，配列番号１３２，配
    列番号１３３，配列番号１３４，配列番号１３５，配列番号１３６，配列番号１
    ３７，配列番号１３８，配列番号１３９，配列番号１４０，配列番号１４１，配
    列番号１４２，配列番号１４３，配列番号１４４，配列番号１４５，配列番号１
    ４６，配列番号１４７，配列番号１４８，配列番号１４９，配列番号１５０，配
    列番号１５１，配列番号１５２，配列番号１５３，配列番号１５４，配列番号１
    ５５，配列番号１５６，配列番号１５７，配列番号１５８，配列番号１５９，配
    列番号１６０，配列番号１６１，配列番号１６２，配列番号１６３，配列番号１
    ６４，配列番号１６５，配列番号１６６，配列番号１６７，配列番号１６８，配
    列番号１６９，配列番号１７０，配列番号１７１，配列番号１７２，配列番号１
    ７３，配列番号１７４，配列番号１７５，配列番号１７６，配列番号１７７，配
    列番号１７８，配列番号１７９，配列番号１８０，配列番号１８１，配列番号１
    ８２，配列番号１８３，配列番号１８４，配列番号１８５，配列番号１８６，配
    列番号１８７，配列番号１８８，配列番号１８９，配列番号１９０，配列番号１
    ９１，配列番号１９２，配列番号１９３，配列番号１９４，配列番号１９５，配
    列番号１９６，配列番号１９７，配列番号１９８，配列番号１９９，配列番号２
    ００，配列番号２０１，配列番号２０２，配列番号２０３，配列番号２０４，配
    列番号２０５，配列番号２０６，配列番号２０７，配列番号２０８，配列番号２
    ０９，配列番号２１０，配列番号２１１，配列番号２１２，配列番号２１３，配
    列番号２１４，配列番号２１５，配列番号２１６，配列番号２１７，配列番号２
    １８，配列番号２１９，配列番号２２０，配列番号２２１，配列番号２２２，配
    列番号２２３，配列番号２２４，配列番号２２５，配列番号２２６，配列番号２
    ２７，配列番号２２８，配列番号２２９，配列番号２３０，配列番号２３１，配
    列番号２３２，配列番号２３３，配列番号２３４，配列番号２３５，配列番号２
    ３６，配列番号２３７，配列番号２３８，配列番号２３９，配列番号２４０，配
    列番号２４１，および配列番号２４２からなる群より選択されるアミノ酸配列に
    よりコードされる蛋白質のフラグメントである，請求項８記載の細胞。
  10. 【請求項１０】 配列番号１２２，配列番号１２３，配列番号１２４，配列
    番号１２５，配列番号１２６，配列番号１２７，配列番号１２８，配列番号１２
    ９，配列番号１３０，配列番号１３１，配列番号１３２，配列番号１３３，配列
    番号１３４，配列番号１３５，配列番号１３６，配列番号１３７，配列番号１３
    ８，配列番号１３９，配列番号１４０，配列番号１４１，配列番号１４２，配列
    番号１４３，配列番号１４４，配列番号１４５，配列番号１４６，配列番号１４
    ７，配列番号１４８，配列番号１４９，配列番号１５０，配列番号１５１，配列
    番号１５２，配列番号１５３，配列番号１５４，配列番号１５５，配列番号１５
    ６，配列番号１５７，配列番号１５８，配列番号１５９，配列番号１６０，配列
    番号１６１，配列番号１６２，配列番号１６３，配列番号１６４，配列番号１６
    ５，配列番号１６６，配列番号１６７，配列番号１６８，配列番号１６９，配列
    番号１７０，配列番号１７１，配列番号１７２，配列番号１７３，配列番号１７
    ４，配列番号１７５，配列番号１７６，配列番号１７７，配列番号１７８，配列
    番号１７９，配列番号１８０，配列番号１８１，配列番号１８２，配列番号１８
    ３，配列番号１８４，配列番号１８５，配列番号１８６，配列番号１８７，配列
    番号１８８，配列番号１８９，配列番号１９０，配列番号１９１，配列番号１９
    ２，配列番号１９３，配列番号１９４，配列番号１９５，配列番号１９６，配列
    番号１９７，配列番号１９８，配列番号１９９，配列番号２００，配列番号２０
    １，配列番号２０２，配列番号２０３，配列番号２０４，配列番号２０５，配列
    番号２０６，配列番号２０７，配列番号２０８，配列番号２０９，配列番号２１
    ０，配列番号２１１，配列番号２１２，配列番号２１３，配列番号２１４，配列
    番号２１５，配列番号２１６，配列番号２１７，配列番号２１８，配列番号２１
    ９，配列番号２２０，配列番号２２１，配列番号２２２，配列番号２２３，配列
    番号２２４，配列番号２２５，配列番号２２６，配列番号２２７，配列番号２２
    ８，配列番号２２９，配列番号２３０，配列番号２３１，配列番号２３２，配列
    番号２３３，配列番号２３４，配列番号２３５，配列番号２３６，配列番号２３
    ７，配列番号２３８，配列番号２３９，配列番号２４０，配列番号２４１，およ
    び配列番号２４２からなる群より選択される，単離された，濃縮されたまたは精
    製されたキナーゼポリペプチド。
  11. 【請求項１１】 前記ポリペプチドが，配列番号１２２，配列番号１２３，
    配列番号１２４，配列番号１２５，配列番号１２６，配列番号１２７，配列番号
    １２８，配列番号１２９，配列番号１３０，配列番号１３１，配列番号１３２，
    配列番号１３３，配列番号１３４，配列番号１３５，配列番号１３６，配列番号
    １３７，配列番号１３８，配列番号１３９，配列番号１４０，配列番号１４１，
    配列番号１４２，配列番号１４３，配列番号１４４，配列番号１４５，配列番号
    １４６，配列番号１４７，配列番号１４８，配列番号１４９，配列番号１５０，
    配列番号１５１，配列番号１５２，配列番号１５３，配列番号１５４，配列番号
    １５５，配列番号１５６，配列番号１５７，配列番号１５８，配列番号１５９，
    配列番号１６０，配列番号１６１，配列番号１６２，配列番号１６３，配列番号
    １６４，配列番号１６５，配列番号１６６，配列番号１６７，配列番号１６８，
    配列番号１６９，配列番号１７０，配列番号１７１，配列番号１７２，配列番号
    １７３，配列番号１７４，配列番号１７５，配列番号１７６，配列番号１７７，
    配列番号１７８，配列番号１７９，配列番号１８０，配列番号１８１，配列番号
    １８２，配列番号１８３，配列番号１８４，配列番号１８５，配列番号１８６，
    配列番号１８７，配列番号１８８，配列番号１８９，配列番号１９０，配列番号
    １９１，配列番号１９２，配列番号１９３，配列番号１９４，配列番号１９５，
    配列番号１９６，配列番号１９７，配列番号１９８，配列番号１９９，配列番号
    ２００，配列番号２０１，配列番号２０２，配列番号２０３，配列番号２０４，
    配列番号２０５，配列番号２０６，配列番号２０７，配列番号２０８，配列番号
    ２０９，配列番号２１０，配列番号２１１，配列番号２１２，配列番号２１３，
    配列番号２１４，配列番号２１５，配列番号２１６，配列番号２１７，配列番号
    ２１８，配列番号２１９，配列番号２２０，配列番号２２１，配列番号２２２，
    配列番号２２３，配列番号２２４，配列番号２２５，配列番号２２６，配列番号
    ２２７，配列番号２２８，配列番号２２９，配列番号２３０，配列番号２３１，
    配列番号２３２，配列番号２３３，配列番号２３４，配列番号２３５，配列番号
    ２３６，配列番号２３７，配列番号２３８，配列番号２３９，配列番号２４０，
    配列番号２４１，および配列番号２４２からなる群より選択されるアミノ酸配列
    によりコードされる蛋白質のフラグメントである，請求項１０記載のポリペプチ
    ド。
  12. 【請求項１２】 前記ポリペプチドが， （ａ）配列番号１２２，配列番号１２３，配列番号１２４，配列番号１２５，配
    列番号１２６，配列番号１２７，配列番号１２８，配列番号１２９，配列番号１
    ３０，配列番号１３１，配列番号１３２，配列番号１３３，配列番号１３４，配
    列番号１３５，配列番号１３６，配列番号１３７，配列番号１３８，配列番号１
    ３９，配列番号１４０，配列番号１４１，配列番号１４２，配列番号１４３，配
    列番号１４４，配列番号１４５，配列番号１４６，配列番号１４７，配列番号１
    ４８，配列番号１４９，配列番号１５０，配列番号１５１，配列番号１５２，配
    列番号１５３，配列番号１５４，配列番号１５５，配列番号１５６，配列番号１
    ５７，配列番号１５８，配列番号１５９，配列番号１６０，配列番号１６１，配
    列番号１６２，配列番号１６３，配列番号１６４，配列番号１６５，配列番号１
    ６６，配列番号１６７，配列番号１６８，配列番号１６９，配列番号１７０，配
    列番号１７１，配列番号１７２，配列番号１７３，配列番号１７４，配列番号１
    ７５，配列番号１７６，配列番号１７７，配列番号１７８，配列番号１７９，配
    列番号１８０，配列番号１８１，配列番号１８２，配列番号１８３，配列番号１
    ８４，配列番号１８５，配列番号１８６，配列番号１８７，配列番号１８８，配
    列番号１８９，配列番号１９０，配列番号１９１，配列番号１９２，配列番号１
    ９３，配列番号１９４，配列番号１９５，配列番号１９６，配列番号１９７，配
    列番号１９８，配列番号１９９，配列番号２００，配列番号２０１，配列番号２
    ０２，配列番号２０３，配列番号２０４，配列番号２０５，配列番号２０６，配
    列番号２０７，配列番号２０８，配列番号２０９，配列番号２１０，配列番号２
    １１，配列番号２１２，配列番号２１３，配列番号２１４，配列番号２１５，配
    列番号２１６，配列番号２１７，配列番号２１８，配列番号２１９，配列番号２
    ２０，配列番号２２１，配列番号２２２，配列番号２２３，配列番号２２４，配
    列番号２２５，配列番号２２６，配列番号２２７，配列番号２２８，配列番号２
    ２９，配列番号２３０，配列番号２３１，配列番号２３２，配列番号２３３，配
    列番号２３４，配列番号２３５，配列番号２３６，配列番号２３７，配列番号２
    ３８，配列番号２３９，配列番号２４０，配列番号２４１，および配列番号２４
    ２からなる群より選択されるアミノ酸配列； （ｂ）配列番号１２２，配列番号１２３，配列番号１２４，配列番号１２５，配
    列番号１２６，配列番号１２７，配列番号１２８，配列番号１２９，配列番号１
    ３０，配列番号１３１，配列番号１３２，配列番号１３３，配列番号１３４，配
    列番号１３５，配列番号１３６，配列番号１３７，配列番号１３８，配列番号１
    ３９，配列番号１４０，配列番号１４１，配列番号１４２，配列番号１４３，配
    列番号１４４，配列番号１４５，配列番号１４６，配列番号１４７，配列番号１
    ４８，配列番号１４９，配列番号１５０，配列番号１５１，配列番号１５２，配
    列番号１５３，配列番号１５４，配列番号１５５，配列番号１５６，配列番号１
    ５７，配列番号１５８，配列番号１５９，配列番号１６０，配列番号１６１，配
    列番号１６２，配列番号１６３，配列番号１６４，配列番号１６５，配列番号１
    ６６，配列番号１６７，配列番号１６８，配列番号１６９，配列番号１７０，配
    列番号１７１，配列番号１７２，配列番号１７３，配列番号１７４，配列番号１
    ７５，配列番号１７６，配列番号１７７，配列番号１７８，配列番号１７９，配
    列番号１８０，配列番号１８１，配列番号１８２，配列番号１８３，配列番号１
    ８４，配列番号１８５，配列番号１８６，配列番号１８７，配列番号１８８，配
    列番号１８９，配列番号１９０，配列番号１９１，配列番号１９２，配列番号１
    ９３，配列番号１９４，配列番号１９５，配列番号１９６，配列番号１９７，配
    列番号１９８，配列番号１９９，配列番号２００，配列番号２０１，配列番号２
    ０２，配列番号２０３，配列番号２０４，配列番号２０５，配列番号２０６，配
    列番号２０７，配列番号２０８，配列番号２０９，配列番号２１０，配列番号２
    １１，配列番号２１２，配列番号２１３，配列番号２１４，配列番号２１５，配
    列番号２１６，配列番号２１７，配列番号２１８，配列番号２１９，配列番号２
    ２０，配列番号２２１，配列番号２２２，配列番号２２３，配列番号２２４，配
    列番号２２５，配列番号２２６，配列番号２２７，配列番号２２８，配列番号２
    ２９，配列番号２３０，配列番号２３１，配列番号２３２，配列番号２３３，配
    列番号２３４，配列番号２３５，配列番号２３６，配列番号２３７，配列番号２
    ３８，配列番号２３９，配列番号２４０，配列番号２４１，および配列番号２４
    ２からなる群より選択されるアミノ酸配列であって，ただし，Ｎ末端ドメイン，
    触媒ドメイン，Ｃ末端ドメイン，スペーサー領域，プロリンリッチ領域，コイル
    ドコイル構造領域，およびＣ末端テールからなる群より選択されるドメインの全
    部ではないが１またはそれ以上を欠失しているアミノ酸配列； （ｃ）配列番号１２２，配列番号１２３，配列番号１２４，配列番号１２５，配
    列番号１２６，配列番号１２７，配列番号１２８，配列番号１２９，配列番号１
    ３０，配列番号１３１，配列番号１３２，配列番号１３３，配列番号１３４，配
    列番号１３５，配列番号１３６，配列番号１３７，配列番号１３８，配列番号１
    ３９，配列番号１４０，配列番号１４１，配列番号１４２，配列番号１４３，配
    列番号１４４，配列番号１４５，配列番号１４６，配列番号１４７，配列番号１
    ４８，配列番号１４９，配列番号１５０，配列番号１５１，配列番号１５２，配
    列番号１５３，配列番号１５４，配列番号１５５，配列番号１５６，配列番号１
    ５７，配列番号１５８，配列番号１５９，配列番号１６０，配列番号１６１，配
    列番号１６２，配列番号１６３，配列番号１６４，配列番号１６５，配列番号１
    ６６，配列番号１６７，配列番号１６８，配列番号１６９，配列番号１７０，配
    列番号１７１，配列番号１７２，配列番号１７３，配列番号１７４，配列番号１
    ７５，配列番号１７６，配列番号１７７，配列番号１７８，配列番号１７９，配
    列番号１８０，配列番号１８１，配列番号１８２，配列番号１８３，配列番号１
    ８４，配列番号１８５，配列番号１８６，配列番号１８７，配列番号１８８，配
    列番号１８９，配列番号１９０，配列番号１９１，配列番号１９２，配列番号１
    ９３，配列番号１９４，配列番号１９５，配列番号１９６，配列番号１９７，配
    列番号１９８，配列番号１９９，配列番号２００，配列番号２０１，配列番号２
    ０２，配列番号２０３，配列番号２０４，配列番号２０５，配列番号２０６，配
    列番号２０７，配列番号２０８，配列番号２０９，配列番号２１０，配列番号２
    １１，配列番号２１２，配列番号２１３，配列番号２１４，配列番号２１５，配
    列番号２１６，配列番号２１７，配列番号２１８，配列番号２１９，配列番号２
    ２０，配列番号２２１，配列番号２２２，配列番号２２３，配列番号２２４，配
    列番号２２５，配列番号２２６，配列番号２２７，配列番号２２８，配列番号２
    ２９，配列番号２３０，配列番号２３１，配列番号２３２，配列番号２３３，配
    列番号２３４，配列番号２３５，配列番号２３６，配列番号２３７，配列番号２
    ３８，配列番号２３９，配列番号２４０，配列番号２４１，および配列番号２４
    ２に記載される配列からなる群より選択されるアミノ酸配列のドメインであって
    ，Ｃ末端ドメイン，触媒ドメイン，Ｎ末端ドメイン，スペーサー領域，プロリン
    リッチ領域，コイルドコイル構造領域，およびＣ末端テールからなる群より選択
    されるドメイン， を含む，請求項１０記載のポリペプチド。
  13. 【請求項１３】 前記ポリペプチドが，哺乳動物から単離された，精製され
    た，または濃縮されたものである，請求項１０記載のキナーゼポリペプチド。
  14. 【請求項１４】 前記哺乳動物がヒトである，請求項１３記載のキナーゼポ
    リペプチド。
  15. 【請求項１５】 前記ポリペプチドが，ＡＡ１４４５７４，ＡＡ１１６８４
    １，ＡＡ２５６１００，ＡＡ３０５１７６，ＡＡ２１０８２５，ＡＡ３１６８０
    ４，ＡＡ９８００９０，Ｎ４２０５０，ＡＡ４７６５６３，ＡＡ６２６６９０，
    ＡＡ９６０９５７，Ｈ１９１０２，ＡＡ０４５６０１，ＡＡ１０７５１５，ＡＡ
    １０９５０８またはＡＡ８８７７８３ポリペプチドである，請求項１０記載のキ
    ナーゼポリペプチド。
  16. 【請求項１６】 前記ポリペプチドが，Ｈ６０２１５，ＡＡ１９７８８３，
    ＡＡ２９７３１３，Ｗ３０２４６，ＡＡ１７２３００，ＡＡ３８３２９３，ＡＡ
    ５４２０１５，Ｈ０１２４８，Ｎ２３９３６，Ｗ４４１６０，２Ｒ２２−５−１
    １，５Ｒ７２−１８−１，ＡＡ０２１４４５，ＡＡ２０７２２０，ＡＡ４２６５
    ８０，ＡＡ５４４８３８，Ｗ９０８３９，５Ｒ７９−５４−１，ＡＡ８３９９４
    ０，Ｒ１９７７２または５Ｒ７２−８−２ポリペプチドである，請求項１０記載
    のキナーゼポリペプチド。
  17. 【請求項１７】 前記ポリペプチドが，ＡＡ２３４４５１ポリペプチドであ
    る，請求項１０記載のキナーゼポリペプチド。
  18. 【請求項１８】 前記ポリペプチドが，５Ｒ６５−１６１，ＡＡ０６１７９
    ７，ＡＡ０６５５３８，ＡＡ１２４９７６，ＡＡ３９７５５３，ＡＡ４３５９５
    ６，ＡＡ５７５６３５，ＡＡ６２６８５９，ＡＡ７８９２３９，ＡＩ０８６８６
    ５，Ｈ１７７２７，Ｈ２９９７４，ＡＡ５５７５３６またはＮ２８６０６ポリペ
    プチドである，請求項１０記載のキナーゼポリペプチド。
  19. 【請求項１９】 前記ポリペプチドが，ＡＡ６３１９９０またはＷ０８５４
    ９ポリペプチドである，請求項１０記載のキナーゼポリペプチド。
  20. 【請求項２０】 前記ポリペプチドが，ＳＲ７２−１６−２，Ｒ１９９２７
    またはＲ４３５２４ポリペプチドである，請求項１０記載のキナーゼポリペプチ
    ド。
  21. 【請求項２１】 前記ポリペプチドがＳＲ５７−１０−２ポリペプチドであ
    る，請求項１０記載のキナーゼポリペプチド。
  22. 【請求項２２】 前記ポリペプチドがＡＡ２３２２５３ポリペプチドである
    ，請求項１０記載のキナーゼポリペプチド。
  23. 【請求項２３】 前記ポリペプチドが，ＡＡ４３０２５０，ＡＡ８３６３４
    ８，Ｒ８６６６８またはＮ３４１３２ポリペプチドである，請求項１０記載のキ
    ナーゼポリペプチド。
  24. 【請求項２４】 前記ポリペプチドが，ＡＡ０９８０２４またはＳｕＲＴＫ
    １０６ポリペプチドである，請求項１０記載のキナーゼポリペプチド。
  25. 【請求項２５】 前記ポリペプチドが，Ｒ４７８０５，ＡＡ０９９１０２，
    ＡＡ５８９２４１，Ｈ８５８１１，ＡＡ０１３５２４，ＡＡ４５２６４７，ＡＡ
    ８４０５９８，ＡＡ０８８５４７，ＡＡ１３９４７８，ＡＡ８２６８５０，Ｒ８
    ７６７９，Ｗ６５８８７，Ｈ９７６８５，Ｗ２０８１０，ＡＡ５９９２８６，Ａ
    Ａ４２５７２５，ＡＡ１０３２１８，ＡＡ７１１８２９，ＡＡ０６００２６，Ａ
    Ａ３９９６６９，ＡＡ７５８５３９，ＡＡ８８３９７５，ＡＡ９４８５３８，Ａ
    Ａ０１８３６１，ＡＡ２１５３１１，ＡＡ３１１７１４，ＡＡ４９８１０４，Ｓ
    Ｒ６９−１７−２，ＳＲ６９−２３−３，ＳＲ６９−２６−２，ＡＡ１１８３５
    ２，ＡＡ３９６６０１，ＡＡ６７１２７５，ＡＡ２７８８４２，ＡＡ４６０１３
    ２またはＨ０５７２１ポリペプチドである，請求項１０記載のキナーゼポリペプ
    チド。
  26. 【請求項２６】 配列番号１２２，配列番号１２３，配列番号１２４，配列
    番号１２５，配列番号１２６，配列番号１２７，配列番号１２８，配列番号１２
    ９，配列番号１３０，配列番号１３１，配列番号１３２，配列番号１３３，配列
    番号１３４，配列番号１３５，配列番号１３６，配列番号１３７，配列番号１３
    ８，配列番号１３９，配列番号１４０，配列番号１４１，配列番号１４２，配列
    番号１４３，配列番号１４４，配列番号１４５，配列番号１４６，配列番号１４
    ７，配列番号１４８，配列番号１４９，配列番号１５０，配列番号１５１，配列
    番号１５２，配列番号１５３，配列番号１５４，配列番号１５５，配列番号１５
    ６，配列番号１５７，配列番号１５８，配列番号１５９，配列番号１６０，配列
    番号１６１，配列番号１６２，配列番号１６３，配列番号１６４，配列番号１６
    ５，配列番号１６６，配列番号１６７，配列番号１６８，配列番号１６９，配列
    番号１７０，配列番号１７１，配列番号１７２，配列番号１７３，配列番号１７
    ４，配列番号１７５，配列番号１７６，配列番号１７７，配列番号１７８，配列
    番号１７９，配列番号１８０，配列番号１８１，配列番号１８２，配列番号１８
    ３，配列番号１８４，配列番号１８５，配列番号１８６，配列番号１８７，配列
    番号１８８，配列番号１８９，配列番号１９０，配列番号１９１，配列番号１９
    ２，配列番号１９３，配列番号１９４，配列番号１９５，配列番号１９６，配列
    番号１９７，配列番号１９８，配列番号１９９，配列番号２００，配列番号２０
    １，配列番号２０２，配列番号２０３，配列番号２０４，配列番号２０５，配列
    番号２０６，配列番号２０７，配列番号２０８，配列番号２０９，配列番号２１
    ０，配列番号２１１，配列番号２１２，配列番号２１３，配列番号２１４，配列
    番号２１５，配列番号２１６，配列番号２１７，配列番号２１８，配列番号２１
    ９，配列番号２２０，配列番号２２１，配列番号２２２，配列番号２２３，配列
    番号２２４，配列番号２２５，配列番号２２６，配列番号２２７，配列番号２２
    ８，配列番号２２９，配列番号２３０，配列番号２３１，配列番号２３２，配列
    番号２３３，配列番号２３４，配列番号２３５，配列番号２３６，配列番号２３
    ７，配列番号２３８，配列番号２３９，配列番号２４０，配列番号２４１，およ
    び配列番号２４２からなる群より選択されるキナーゼポリペプチドに対して特異
    的結合親和性を有する抗体または抗体フラグメント。
  27. 【請求項２７】 前記ポリペプチドが， （ａ）配列番号１２２，配列番号１２３，配列番号１２４，配列番号１２５，配
    列番号１２６，配列番号１２７，配列番号１２８，配列番号１２９，配列番号１
    ３０，配列番号１３１，配列番号１３２，配列番号１３３，配列番号１３４，配
    列番号１３５，配列番号１３６，配列番号１３７，配列番号１３８，配列番号１
    ３９，配列番号１４０，配列番号１４１，配列番号１４２，配列番号１４３，配
    列番号１４４，配列番号１４５，配列番号１４６，配列番号１４７，配列番号１
    ４８，配列番号１４９，配列番号１５０，配列番号１５１，配列番号１５２，配
    列番号１５３，配列番号１５４，配列番号１５５，配列番号１５６，配列番号１
    ５７，配列番号１５８，配列番号１５９，配列番号１６０，配列番号１６１，配
    列番号１６２，配列番号１６３，配列番号１６４，配列番号１６５，配列番号１
    ６６，配列番号１６７，配列番号１６８，配列番号１６９，配列番号１７０，配
    列番号１７１，配列番号１７２，配列番号１７３，配列番号１７４，配列番号１
    ７５，配列番号１７６，配列番号１７７，配列番号１７８，配列番号１７９，配
    列番号１８０，配列番号１８１，配列番号１８２，配列番号１８３，配列番号１
    ８４，配列番号１８５，配列番号１８６，配列番号１８７，配列番号１８８，配
    列番号１８９，配列番号１９０，配列番号１９１，配列番号１９２，配列番号１
    ９３，配列番号１９４，配列番号１９５，配列番号１９６，配列番号１９７，配
    列番号１９８，配列番号１９９，配列番号２００，配列番号２０１，配列番号２
    ０２，配列番号２０３，配列番号２０４，配列番号２０５，配列番号２０６，配
    列番号２０７，配列番号２０８，配列番号２０９，配列番号２１０，配列番号２
    １１，配列番号２１２，配列番号２１３，配列番号２１４，配列番号２１５，配
    列番号２１６，配列番号２１７，配列番号２１８，配列番号２１９，配列番号２
    ２０，配列番号２２１，配列番号２２２，配列番号２２３，配列番号２２４，配
    列番号２２５，配列番号２２６，配列番号２２７，配列番号２２８，配列番号２
    ２９，配列番号２３０，配列番号２３１，配列番号２３２，配列番号２３３，配
    列番号２３４，配列番号２３５，配列番号２３６，配列番号２３７，配列番号２
    ３８，配列番号２３９，配列番号２４０，配列番号２４１，および配列番号２４
    ２からなる群より選択されるアミノ酸配列； （ｂ）配列番号１２２，配列番号１２３，配列番号１２４，配列番号１２５，配
    列番号１２６，配列番号１２７，配列番号１２８，配列番号１２９，配列番号１
    ３０，配列番号１３１，配列番号１３２，配列番号１３３，配列番号１３４，配
    列番号１３５，配列番号１３６，配列番号１３７，配列番号１３８，配列番号１
    ３９，配列番号１４０，配列番号１４１，配列番号１４２，配列番号１４３，配
    列番号１４４，配列番号１４５，配列番号１４６，配列番号１４７，配列番号１
    ４８，配列番号１４９，配列番号１５０，配列番号１５１，配列番号１５２，配
    列番号１５３，配列番号１５４，配列番号１５５，配列番号１５６，配列番号１
    ５７，配列番号１５８，配列番号１５９，配列番号１６０，配列番号１６１，配
    列番号１６２，配列番号１６３，配列番号１６４，配列番号１６５，配列番号１
    ６６，配列番号１６７，配列番号１６８，配列番号１６９，配列番号１７０，配
    列番号１７１，配列番号１７２，配列番号１７３，配列番号１７４，配列番号１
    ７５，配列番号１７６，配列番号１７７，配列番号１７８，配列番号１７９，配
    列番号１８０，配列番号１８１，配列番号１８２，配列番号１８３，配列番号１
    ８４，配列番号１８５，配列番号１８６，配列番号１８７，配列番号１８８，配
    列番号１８９，配列番号１９０，配列番号１９１，配列番号１９２，配列番号１
    ９３，配列番号１９４，配列番号１９５，配列番号１９６，配列番号１９７，配
    列番号１９８，配列番号１９９，配列番号２００，配列番号２０１，配列番号２
    ０２，配列番号２０３，配列番号２０４，配列番号２０５，配列番号２０６，配
    列番号２０７，配列番号２０８，配列番号２０９，配列番号２１０，配列番号２
    １１，配列番号２１２，配列番号２１３，配列番号２１４，配列番号２１５，配
    列番号２１６，配列番号２１７，配列番号２１８，配列番号２１９，配列番号２
    ２０，配列番号２２１，配列番号２２２，配列番号２２３，配列番号２２４，配
    列番号２２５，配列番号２２６，配列番号２２７，配列番号２２８，配列番号２
    ２９，配列番号２３０，配列番号２３１，配列番号２３２，配列番号２３３，配
    列番号２３４，配列番号２３５，配列番号２３６，配列番号２３７，配列番号２
    ３８，配列番号２３９，配列番号２４０，配列番号２４１，および配列番号２４
    ２からなる群より選択されるアミノ酸配列であって，ただし，Ｃ末端ドメイン，
    触媒ドメイン，Ｎ末端ドメイン，スペーサー領域，プロリンリッチ領域，コイル
    ドコイル構造領域，およびＣ末端テールからなる群より選択されるドメインの全
    部ではないが１またはそれ以上を欠失しているアミノ酸配列； （ｃ）配列番号１２２，配列番号１２３，配列番号１２４，配列番号１２５，配
    列番号１２６，配列番号１２７，配列番号１２８，配列番号１２９，配列番号１
    ３０，配列番号１３１，配列番号１３２，配列番号１３３，配列番号１３４，配
    列番号１３５，配列番号１３６，配列番号１３７，配列番号１３８，配列番号１
    ３９，配列番号１４０，配列番号１４１，配列番号１４２，配列番号１４３，配
    列番号１４４，配列番号１４５，配列番号１４６，配列番号１４７，配列番号１
    ４８，配列番号１４９，配列番号１５０，配列番号１５１，配列番号１５２，配
    列番号１５３，配列番号１５４，配列番号１５５，配列番号１５６，配列番号１
    ５７，配列番号１５８，配列番号１５９，配列番号１６０，配列番号１６１，配
    列番号１６２，配列番号１６３，配列番号１６４，配列番号１６５，配列番号１
    ６６，配列番号１６７，配列番号１６８，配列番号１６９，配列番号１７０，配
    列番号１７１，配列番号１７２，配列番号１７３，配列番号１７４，配列番号１
    ７５，配列番号１７６，配列番号１７７，配列番号１７８，配列番号１７９，配
    列番号１８０，配列番号１８１，配列番号１８２，配列番号１８３，配列番号１
    ８４，配列番号１８５，配列番号１８６，配列番号１８７，配列番号１８８，配
    列番号１８９，配列番号１９０，配列番号１９１，配列番号１９２，配列番号１
    ９３，配列番号１９４，配列番号１９５，配列番号１９６，配列番号１９７，配
    列番号１９８，配列番号１９９，配列番号２００，配列番号２０１，配列番号２
    ０２，配列番号２０３，配列番号２０４，配列番号２０５，配列番号２０６，配
    列番号２０７，配列番号２０８，配列番号２０９，配列番号２１０，配列番号２
    １１，配列番号２１２，配列番号２１３，配列番号２１４，配列番号２１５，配
    列番号２１６，配列番号２１７，配列番号２１８，配列番号２１９，配列番号２
    ２０，配列番号２２１，配列番号２２２，配列番号２２３，配列番号２２４，配
    列番号２２５，配列番号２２６，配列番号２２７，配列番号２２８，配列番号２
    ２９，配列番号２３０，配列番号２３１，配列番号２３２，配列番号２３３，配
    列番号２３４，配列番号２３５，配列番号２３６，配列番号２３７，配列番号２
    ３８，配列番号２３９，配列番号２４０，配列番号２４１，および配列番号２４
    ２に記載される配列から選択されるアミノ酸配列のドメインであって，Ｃ末端ド
    メイン，触媒ドメイン，Ｎ末端ドメイン，スペーサー領域，プロリンリッチ領域
    ，コイルドコイル構造領域，およびＣ末端テールからなる群より選択されるドメ
    イン， を含む，請求項２６記載の抗体または抗体フラグメント。
  28. 【請求項２８】 配列番号１２２，配列番号１２３，配列番号１２４，配列
    番号１２５，配列番号１２６，配列番号１２７，配列番号１２８，配列番号１２
    ９，配列番号１３０，配列番号１３１，配列番号１３２，配列番号１３３，配列
    番号１３４，配列番号１３５，配列番号１３６，配列番号１３７，配列番号１３
    ８，配列番号１３９，配列番号１４０，配列番号１４１，配列番号１４２，配列
    番号１４３，配列番号１４４，配列番号１４５，配列番号１４６，配列番号１４
    ７，配列番号１４８，配列番号１４９，配列番号１５０，配列番号１５１，配列
    番号１５２，配列番号１５３，配列番号１５４，配列番号１５５，配列番号１５
    ６，配列番号１５７，配列番号１５８，配列番号１５９，配列番号１６０，配列
    番号１６１，配列番号１６２，配列番号１６３，配列番号１６４，配列番号１６
    ５，配列番号１６６，配列番号１６７，配列番号１６８，配列番号１６９，配列
    番号１７０，配列番号１７１，配列番号１７２，配列番号１７３，配列番号１７
    ４，配列番号１７５，配列番号１７６，配列番号１７７，配列番号１７８，配列
    番号１７９，配列番号１８０，配列番号１８１，配列番号１８２，配列番号１８
    ３，配列番号１８４，配列番号１８５，配列番号１８６，配列番号１８７，配列
    番号１８８，配列番号１８９，配列番号１９０，配列番号１９１，配列番号１９
    ２，配列番号１９３，配列番号１９４，配列番号１９５，配列番号１９６，配列
    番号１９７，配列番号１９８，配列番号１９９，配列番号２００，配列番号２０
    １，配列番号２０２，配列番号２０３，配列番号２０４，配列番号２０５，配列
    番号２０６，配列番号２０７，配列番号２０８，配列番号２０９，配列番号２１
    ０，配列番号２１１，配列番号２１２，配列番号２１３，配列番号２１４，配列
    番号２１５，配列番号２１６，配列番号２１７，配列番号２１８，配列番号２１
    ９，配列番号２２０，配列番号２２１，配列番号２２２，配列番号２２３，配列
    番号２２４，配列番号２２５，配列番号２２６，配列番号２２７，配列番号２２
    ８，配列番号２２９，配列番号２３０，配列番号２３１，配列番号２３２，配列
    番号２３３，配列番号２３４，配列番号２３５，配列番号２３６，配列番号２３
    ７，配列番号２３８，配列番号２３９，配列番号２４０，配列番号２４１，およ
    び配列番号２４２からなる群より選択されるキナーゼポリペプチドに対して特異
    的結合親和性を有する抗体を産生するハイブリドーマ。
  29. 【請求項２９】 キナーゼ活性を調節する物質を同定する方法であって， （ａ）配列番号１２２，配列番号１２３，配列番号１２４，配列番号１２５，配
    列番号１２６，配列番号１２７，配列番号１２８，配列番号１２９，配列番号１
    ３０，配列番号１３１，配列番号１３２，配列番号１３３，配列番号１３４，配
    列番号１３５，配列番号１３６，配列番号１３７，配列番号１３８，配列番号１
    ３９，配列番号１４０，配列番号１４１，配列番号１４２，配列番号１４３，配
    列番号１４４，配列番号１４５，配列番号１４６，配列番号１４７，配列番号１
    ４８，配列番号１４９，配列番号１５０，配列番号１５１，配列番号１５２，配
    列番号１５３，配列番号１５４，配列番号１５５，配列番号１５６，配列番号１
    ５７，配列番号１５８，配列番号１５９，配列番号１６０，配列番号１６１，配
    列番号１６２，配列番号１６３，配列番号１６４，配列番号１６５，配列番号１
    ６６，配列番号１６７，配列番号１６８，配列番号１６９，配列番号１７０，配
    列番号１７１，配列番号１７２，配列番号１７３，配列番号１７４，配列番号１
    ７５，配列番号１７６，配列番号１７７，配列番号１７８，配列番号１７９，配
    列番号１８０，配列番号１８１，配列番号１８２，配列番号１８３，配列番号１
    ８４，配列番号１８５，配列番号１８６，配列番号１８７，配列番号１８８，配
    列番号１８９，配列番号１９０，配列番号１９１，配列番号１９２，配列番号１
    ９３，配列番号１９４，配列番号１９５，配列番号１９６，配列番号１９７，配
    列番号１９８，配列番号１９９，配列番号２００，配列番号２０１，配列番号２
    ０２，配列番号２０３，配列番号２０４，配列番号２０５，配列番号２０６，配
    列番号２０７，配列番号２０８，配列番号２０９，配列番号２１０，配列番号２
    １１，配列番号２１２，配列番号２１３，配列番号２１４，配列番号２１５，配
    列番号２１６，配列番号２１７，配列番号２１８，配列番号２１９，配列番号２
    ２０，配列番号２２１，配列番号２２２，配列番号２２３，配列番号２２４，配
    列番号２２５，配列番号２２６，配列番号２２７，配列番号２２８，配列番号２
    ２９，配列番号２３０，配列番号２３１，配列番号２３２，配列番号２３３，配
    列番号２３４，配列番号２３５，配列番号２３６，配列番号２３７，配列番号２
    ３８，配列番号２３９，配列番号２４０，配列番号２４１，および配列番号２４
    ２からなる群より選択されるキナーゼポリペプチドを試験物質と接触させ； （ｂ）前記ポリペプチドの活性を測定し；そして （ｃ）前記物質が前記ポリペプチドの活性を調節するか否かを決定する の各工程を含む方法。
  30. 【請求項３０】 細胞においてキナーゼ活性を調節する物質を同定する方法
    であって， （ａ）細胞においてキナーゼポリペプチドを発現させ，ここで，前記ポリペプチ
    ドは，配列番号１２２，配列番号１２３，配列番号１２４，配列番号１２５，配
    列番号１２６，配列番号１２７，配列番号１２８，配列番号１２９，配列番号１
    ３０，配列番号１３１，配列番号１３２，配列番号１３３，配列番号１３４，配
    列番号１３５，配列番号１３６，配列番号１３７，配列番号１３８，配列番号１
    ３９，配列番号１４０，配列番号１４１，配列番号１４２，配列番号１４３，配
    列番号１４４，配列番号１４５，配列番号１４６，配列番号１４７，配列番号１
    ４８，配列番号１４９，配列番号１５０，配列番号１５１，配列番号１５２，配
    列番号１５３，配列番号１５４，配列番号１５５，配列番号１５６，配列番号１
    ５７，配列番号１５８，配列番号１５９，配列番号１６０，配列番号１６１，配
    列番号１６２，配列番号１６３，配列番号１６４，配列番号１６５，配列番号１
    ６６，配列番号１６７，配列番号１６８，配列番号１６９，配列番号１７０，配
    列番号１７１，配列番号１７２，配列番号１７３，配列番号１７４，配列番号１
    ７５，配列番号１７６，配列番号１７７，配列番号１７８，配列番号１７９，配
    列番号１８０，配列番号１８１，配列番号１８２，配列番号１８３，配列番号１
    ８４，配列番号１８５，配列番号１８６，配列番号１８７，配列番号１８８，配
    列番号１８９，配列番号１９０，配列番号１９１，配列番号１９２，配列番号１
    ９３，配列番号１９４，配列番号１９５，配列番号１９６，配列番号１９７，配
    列番号１９８，配列番号１９９，配列番号２００，配列番号２０１，配列番号２
    ０２，配列番号２０３，配列番号２０４，配列番号２０５，配列番号２０６，配
    列番号２０７，配列番号２０８，配列番号２０９，配列番号２１０，配列番号２
    １１，配列番号２１２，配列番号２１３，配列番号２１４，配列番号２１５，配
    列番号２１６，配列番号２１７，配列番号２１８，配列番号２１９，配列番号２
    ２０，配列番号２２１，配列番号２２２，配列番号２２３，配列番号２２４，配
    列番号２２５，配列番号２２６，配列番号２２７，配列番号２２８，配列番号２
    ２９，配列番号２３０，配列番号２３１，配列番号２３２，配列番号２３３，配
    列番号２３４，配列番号２３５，配列番号２３６，配列番号２３７，配列番号２
    ３８，配列番号２３９，配列番号２４０，配列番号２４１，および配列番号２４
    ２からなる群より選択され； （ｂ）試験物質を前記細胞に加え；そして （ｃ）細胞表現型または前記ポリペプチドと天然の結合パートナーとの間の相互
    作用の変化をモニターする の各工程を含む方法。
  31. 【請求項３１】 治療を必要とする患者に，配列番号１２２，配列番号１２
    ３，配列番号１２４，配列番号１２５，配列番号１２６，配列番号１２７，配列
    番号１２８，配列番号１２９，配列番号１３０，配列番号１３１，配列番号１３
    ２，配列番号１３３，配列番号１３４，配列番号１３５，配列番号１３６，配列
    番号１３７，配列番号１３８，配列番号１３９，配列番号１４０，配列番号１４
    １，配列番号１４２，配列番号１４３，配列番号１４４，配列番号１４５，配列
    番号１４６，配列番号１４７，配列番号１４８，配列番号１４９，配列番号１５
    ０，配列番号１５１，配列番号１５２，配列番号１５３，配列番号１５４，配列
    番号１５５，配列番号１５６，配列番号１５７，配列番号１５８，配列番号１５
    ９，配列番号１６０，配列番号１６１，配列番号１６２，配列番号１６３，配列
    番号１６４，配列番号１６５，配列番号１６６，配列番号１６７，配列番号１６
    ８，配列番号１６９，配列番号１７０，配列番号１７１，配列番号１７２，配列
    番号１７３，配列番号１７４，配列番号１７５，配列番号１７６，配列番号１７
    ７，配列番号１７８，配列番号１７９，配列番号１８０，配列番号１８１，配列
    番号１８２，配列番号１８３，配列番号１８４，配列番号１８５，配列番号１８
    ６，配列番号１８７，配列番号１８８，配列番号１８９，配列番号１９０，配列
    番号１９１，配列番号１９２，配列番号１９３，配列番号１９４，配列番号１９
    ５，配列番号１９６，配列番号１９７，配列番号１９８，配列番号１９９，配列
    番号２００，配列番号２０１，配列番号２０２，配列番号２０３，配列番号２０
    ４，配列番号２０５，配列番号２０６，配列番号２０７，配列番号２０８，配列
    番号２０９，配列番号２１０，配列番号２１１，配列番号２１２，配列番号２１
    ３，配列番号２１４，配列番号２１５，配列番号２１６，配列番号２１７，配列
    番号２１８，配列番号２１９，配列番号２２０，配列番号２２１，配列番号２２
    ２，配列番号２２３，配列番号２２４，配列番号２２５，配列番号２２６，配列
    番号２２７，配列番号２２８，配列番号２２９，配列番号２３０，配列番号２３
    １，配列番号２３２，配列番号２３３，配列番号２３４，配列番号２３５，配列
    番号２３６，配列番号２３７，配列番号２３８，配列番号２３９，配列番号２４
    ０，配列番号２４１，および配列番号２４２からなる群より選択されるキナーゼ
    の活性を調節する物質を投与することにより疾病または疾患を治療する方法。
  32. 【請求項３２】 前記疾病または疾患が，免疫関連疾病および疾患，心臓血
    管疾病，神経変性性疾患，および癌からなる群より選択される，請求項３１記載
    の方法。
  33. 【請求項３３】 前記物質がインビトロでキナーゼ活性を調節する，請求項
    ３１記載の方法。
  34. 【請求項３４】 前記物質がキナーゼ阻害剤である，請求項３３記載の方法
    。
  35. 【請求項３５】 疾病または疾患の診断道具として試料中においてキナーゼ
    ポリペプチドを検出する方法であって， （ａ）前記試料を，配列番号１２２，配列番号１２３，配列番号１２４，配列番
    号１２５，配列番号１２６，配列番号１２７，配列番号１２８，配列番号１２９
    ，配列番号１３０，配列番号１３１，配列番号１３２，配列番号１３３，配列番
    号１３４，配列番号１３５，配列番号１３６，配列番号１３７，配列番号１３８
    ，配列番号１３９，配列番号１４０，配列番号１４１，配列番号１４２，配列番
    号１４３，配列番号１４４，配列番号１４５，配列番号１４６，配列番号１４７
    ，配列番号１４８，配列番号１４９，配列番号１５０，配列番号１５１，配列番
    号１５２，配列番号１５３，配列番号１５４，配列番号１５５，配列番号１５６
    ，配列番号１５７，配列番号１５８，配列番号１５９，配列番号１６０，配列番
    号１６１，配列番号１６２，配列番号１６３，配列番号１６４，配列番号１６５
    ，配列番号１６６，配列番号１６７，配列番号１６８，配列番号１６９，配列番
    号１７０，配列番号１７１，配列番号１７２，配列番号１７３，配列番号１７４
    ，配列番号１７５，配列番号１７６，配列番号１７７，配列番号１７８，配列番
    号１７９，配列番号１８０，配列番号１８１，配列番号１８２，配列番号１８３
    ，配列番号１８４，配列番号１８５，配列番号１８６，配列番号１８７，配列番
    号１８８，配列番号１８９，配列番号１９０，配列番号１９１，配列番号１９２
    ，配列番号１９３，配列番号１９４，配列番号１９５，配列番号１９６，配列番
    号１９７，配列番号１９８，配列番号１９９，配列番号２００，配列番号２０１
    ，配列番号２０２，配列番号２０３，配列番号２０４，配列番号２０５，配列番
    号２０６，配列番号２０７，配列番号２０８，配列番号２０９，配列番号２１０
    ，配列番号２１１，配列番号２１２，配列番号２１３，配列番号２１４，配列番
    号２１５，配列番号２１６，配列番号２１７，配列番号２１８，配列番号２１９
    ，配列番号２２０，配列番号２２１，配列番号２２２，配列番号２２３，配列番
    号２２４，配列番号２２５，配列番号２２６，配列番号２２７，配列番号２２８
    ，配列番号２２９，配列番号２３０，配列番号２３１，配列番号２３２，配列番
    号２３３，配列番号２３４，配列番号２３５，配列番号２３６，配列番号２３７
    ，配列番号２３８，配列番号２３９，配列番号２４０，配列番号２４１，および
    配列番号２４２からなる群より選択されるキナーゼポリペプチドの核酸標的領域
    にハイブリダイゼーションアッセイ条件下でハイブリダイズする核酸プローブと
    接触させ，前記プローブは，前記ポリペプチド，そのフラグメント，および前記
    配列およびフラグメントの相補体をコードする核酸配列を含み；そして （ｂ）プローブ：標的領域ハイブリッドの存在または量を前記疾病の指標として
    検出する の各工程を含む方法。
  36. 【請求項３６】 前記疾病または疾患が，免疫関連疾病および疾患，心臓血
    管疾病，神経変性性疾患，および癌からなる群より選択される，請求項３５記載
    の方法。
  37. 【請求項３７】 疾病または疾患の診断道具として試料中においてキナーゼ
    ポリペプチドを検出する方法であって， （ａ）試料中の前記キナーゼポリペプチドをコードする核酸標的領域またはその
    １またはそれ以上フラグメントを，前記キナーゼポリペプチドをコードする対照
    核酸標的領域またはその１またはそれ以上のフラグメントと比較し，ここで，前
    記キナーゼポリペプチドは，配列番号１２２，配列番号１２３，配列番号１２４
    ，配列番号１２５，配列番号１２６，配列番号１２７，配列番号１２８，配列番
    号１２９，配列番号１３０，配列番号１３１，配列番号１３２，配列番号１３３
    ，配列番号１３４，配列番号１３５，配列番号１３６，配列番号１３７，配列番
    号１３８，配列番号１３９，配列番号１４０，配列番号１４１，配列番号１４２
    ，配列番号１４３，配列番号１４４，配列番号１４５，配列番号１４６，配列番
    号１４７，配列番号１４８，配列番号１４９，配列番号１５０，配列番号１５１
    ，配列番号１５２，配列番号１５３，配列番号１５４，配列番号１５５，配列番
    号１５６，配列番号１５７，配列番号１５８，配列番号１５９，配列番号１６０
    ，配列番号１６１，配列番号１６２，配列番号１６３，配列番号１６４，配列番
    号１６５，配列番号１６６，配列番号１６７，配列番号１６８，配列番号１６９
    ，配列番号１７０，配列番号１７１，配列番号１７２，配列番号１７３，配列番
    号１７４，配列番号１７５，配列番号１７６，配列番号１７７，配列番号１７８
    ，配列番号１７９，配列番号１８０，配列番号１８１，配列番号１８２，配列番
    号１８３，配列番号１８４，配列番号１８５，配列番号１８６，配列番号１８７
    ，配列番号１８８，配列番号１８９，配列番号１９０，配列番号１９１，配列番
    号１９２，配列番号１９３，配列番号１９４，配列番号１９５，配列番号１９６
    ，配列番号１９７，配列番号１９８，配列番号１９９，配列番号２００，配列番
    号２０１，配列番号２０２，配列番号２０３，配列番号２０４，配列番号２０５
    ，配列番号２０６，配列番号２０７，配列番号２０８，配列番号２０９，配列番
    号２１０，配列番号２１１，配列番号２１２，配列番号２１３，配列番号２１４
    ，配列番号２１５，配列番号２１６，配列番号２１７，配列番号２１８，配列番
    号２１９，配列番号２２０，配列番号２２１，配列番号２２２，配列番号２２３
    ，配列番号２２４，配列番号２２５，配列番号２２６，配列番号２２７，配列番
    号２２８，配列番号２２９，配列番号２３０，配列番号２３１，配列番号２３２
    ，配列番号２３３，配列番号２３４，配列番号２３５，配列番号２３６，配列番
    号２３７，配列番号２３８，配列番号２３９，配列番号２４０，配列番号２４１
    ，および配列番号２４２からなる群より選択され；そして （ｂ）前記標的領域と前記対照標的領域との間の配列または量の差を，前記疾病
    または疾患の指標として検出する の各工程を含む方法。
  38. 【請求項３８】 前記疾病または疾患が，免疫関連疾病および疾患，心臓血
    管疾病，神経変性性疾患，および癌からなる群より選択される，請求項３７記載
    の方法。
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