JP2003321394A - Ｐｅｒ遺伝子発現増強剤及び概日リズム障害治療薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 Ｐｅｒ１及び／またはＰｅｒ２遺伝子の発現
増強剤、概日リズム障害の予防及び／または治療剤を提
供する。 【解決手段】 Ｐｅｒ１及び／またはＰｅｒ２遺伝子の
発現増強剤、並びにＰｅｒ１及び／またはＰｅｒ２遺伝
子の発現増強剤を有効成分として含む概日リズム障害の
予防及び／または治療剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、特定の時計遺伝子
の発現増強剤及び該発現増強作用に基づく概日リズム障
害の予防及び／または治療薬に存する。

【０００２】

【従来の技術】多くの生物は、内因性に約２４時間の生
体リズム（概日リズム、ｃｉｒｃａｄｉａｎ ｒｈｙｔ
ｈｍ）を有する。概日リズムが認められる生理機能は体
温、血圧、睡眠覚醒など多岐に渡る。通常、地球の自転
により２４時間の光周期が生じるため、概日リズムは２
４時間に同調されている。

【０００３】概日リズムには、いくつかの遺伝子が関与
することが示唆され、これらの遺伝子は時計遺伝子と呼
ばれている。時計遺伝子としては、例えば、Ｃｌｏｃｋ
遺伝子、Ｂｍａｌ１遺伝子、Ｐｅｒ１，２，３遺伝子、
Ｃｒｙ１，２遺伝子等が知られている。

【０００４】国際公開番号第９９／１４３２４号公報
（欧州公開特許番号１０１６７２０号）には、サーカデ
ィアン周期に関与することが知られているショウジョウ
バエｐｅｒ遺伝子に対応するヒト遺伝子およびマウス遺
伝子が記載されている。また、該公報には、Ｐｅｒ１遺
伝子は哺乳動物の脳における主要な概日リズムペースメ
ーカーである視交叉上核（Ｓｕｐｒａｃｈｉａｓｍａｔ
ｉｃ ｎｕｃｌｅｕｓ：ＳＣＮ）において、その発現が
自律的にサーカディアン周期で振動することから、この
遺伝子およびＤＮＡ産物が、概日リズム睡眠障害の治
療、さらに深夜不規則労働者の労務および健康管理、痴
呆症の夜間徘徊の予防等へ適用可能であると記載されて
いる。更にＳＣＮでのＰｅｒ１遺伝子の発現が光パルス
によって著しく増強することが観察されたという報告も
ある（Ｓｈｉｇｅｙｏｓｈｉ Ｙ．等：Ｃｅｌｌ（１９
９７）９１：１０４３−１０５３）。

【０００５】概日リズム睡眠障害は、夜間に正常な睡眠
が得られないことを本人の主訴または主症状とする疾患
であり、睡眠障害のために通常の社会行動に支障をきた
す場合もある。この疾患は、時間帯域変化症候群（ジェ
ット時差症候群）や交代勤務睡眠障害等のような外因性
の急性症候群のほか、体内時計又はその同調機構の障害
により引き起こされる睡眠相後退症候群等の内因性慢性
症候群などの多様な病態を包含している。概日リズム睡
眠障害に対して種々の薬物治療が試みられているが、ベ
ンゾジアゼピン系を中心とする睡眠薬では十分な治療効
果が得られないことが知られている（「概日リズム睡眠
障害」の病態、治療法などについては、総説として、尾
崎茂、大川匡子共著、「睡眠障害と生体リズム」、特集
時間薬理学−新しい投薬の指針、Molecular Medicine,
Vol.34(3), pp.355-365, 1997 などを参照のこと）。

【０００６】種々の体内時計の同調因子が知られている
が、それらの中でも、光は最も位相調節作用の強い因子
であることが知られている。

【０００７】一方、下記の式：

【０００８】

【化２】

【０００９】（式中、ｍは２〜５の整数を表し、ｎは１
〜３の整数を表す）で示されるアルキレンジオキシベン
ゼン誘導体が、光による概日リズムの位相変化を増強す
る効果を持ち、概日リズム睡眠障害の予防及び／又は治
療に有用であることが特開平１１−３５４６１号公報に
記載されている。

【００１０】しかしながら、これらの化合物が概日リズ
ムの位相変化を増強するメカニズムについては全く知ら
れていなかった。

【００１１】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、新規
な作用メカニズムを持つ薬剤及び該薬剤を用いる概日リ
ズム障害の予防及び／または治療薬を提供することであ
る。

【００１２】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記した
課題を達成すべく鋭意研究した結果、（５−［３−
［（２Ｓ）−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメ
チル）アミノ］プロポキシ］−１，３−ベンゾジオキソ
ールの位相変化増強には、Ｐｅｒｉｏｄ（Ｐｅｒ）遺伝
子の発現量が関係することを見出し、本発明を完成する
に至った。

【００１３】すなわち本発明は、Ｐｅｒ１遺伝子及び／
またはＰｅｒ２遺伝子の発現増強剤、及び、該発現増強
剤を有効成分として含むことを特徴とする概日リズム障
害の予防及び／または治療薬に存する。また、本発明
は、Ｐｅｒ１遺伝子及び／またはＰｅｒ２遺伝子の発現
増強作用に基づく概日リズム障害の予防及び／または治
療薬に存する。本発明の好ましい態様としては、該発現
増強が、Ｐｅｒ１遺伝子及び／またはＰｅｒ２遺伝子の
光誘導による発現を持続させる作用である発現増強剤、
Ｐｅｒ１遺伝子及び／またはＰｅｒ２遺伝子の発現増強
剤を有効成分として含むことを特徴とする概日リズム障
害の予防及び／または治療薬、Ｐｅｒ１遺伝子及び／ま
たはＰｅｒ２遺伝子の発現増強剤が下記一般式（Ｉ）：

【００１４】

【化３】

【００１５】（式中、ｍは２〜５の整数を表し、ｎは１
〜３の整数を表す。）で示されるアルキレンジオキシベ
ンゼン誘導体若しくはその薬学的に許容される塩、又は
それらの水和物若しくはそれらの溶媒和物であることを
特徴とする概日リズム障害の予防及び／または治療薬、
該アルキレンジオキシベンゼン誘導体が５−［３−
［（２Ｓ）−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメ
チル）アミノ］プロポキシ］−１，３−ベンゾジオキソ
ールである予防及び／または治療薬、並びに、該概日リ
ズム障害が、睡眠相後退症候群、交代勤務性睡眠障害、
及び時間帯域変化症候群から選ばれる疾患である予防及
び／または治療薬が挙げられる。

【００１６】

【発明の実施の形態】以下、本発明を更に詳細に説明す
る。

【００１７】Ｐｅｒ１遺伝子及びＰｅｒ２遺伝子の発現
はＳＣＮにおいて概日リズムに伴って変動することが知
られている。また、Ｐｅｒ１遺伝子の発現は光照射によ
って一過的に著しく増強することが観察され（Ｓｈｉｇ
ｅｙｏｓｈｉ Ｙ． ｅｔａｌ：Ｃｅｌｌ（１９９７）
９１：１０４３−１０５３）、さらにこの発現上昇が体
内時計の同調において、必要条件である事も報告されて
いる（Ａｋｉｙａｍａ Ｍ． ｅｔ ａｌ：Ｊ．Ｎｅｕ
ｒｏｓｃｉ．（１９９９）１９：１１１５−１１２
１）。Ｐｅｒ２遺伝子の発現も同様に光照射によって増
強される。

【００１８】Ｐｅｒ１遺伝子の発現量は光照射により一
過的に増強され、通常の場合、光照射約１時間後でピー
クとなるが、光照射の３時間後には照射前の発現量に戻
る。また、Ｐｅｒ２遺伝子の発現量も同様に光照射によ
り一過的に増強される。従って、本発明において、「Ｐ
ｅｒ１遺伝子及び／またはＰｅｒ２遺伝子の発現増強作
用」とは、光誘導によるＰｅｒ１遺伝子及び／またはＰ
ｅｒ２遺伝子の発現増強を持続させる作用であり、より
具体的には、光照射の３時間後のＰｅｒ１ｍＲＮＡ及び
／またはＰｅｒ２ｍＲＮＡを照射前とは有意な量に維持
する作用を意味する。

【００１９】ＳＣＮにおけるＰｅｒ１遺伝子及びＰｅｒ
２遺伝子の発現量は主観的明期に上昇し、主観的暗期に
減少する。従って、暗期の後半に光照射を行うことによ
りその発現を誘導すると概日リズムの位相を前進させる
ことができ、逆に暗期の前半に光照射を行うことにより
その発現を誘導すると、位相を後退させることができる
と考えられる。

【００２０】また、後述する実施例から明らかなよう
に、５−［３−［（２Ｓ）−（１，４−ベンゾジオキサ
ン−２−イルメチル）アミノ］プロポキシ］−１，３−
ベンゾジオキソールの作用は、Ｐｅｒ１遺伝子の一過的
な発現量を光照射単独の場合より更に増加する（即ち、
ピークの高さを高くする）というものではなく、光照射
によって増加したＰｅｒ１遺伝子の発現量を、そのまま
維持する（ピークの幅を広くする）ことにより、位相の
変化を促進するものである。更に、５−［３−［（２
Ｓ）−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）
アミノ］プロポキシ］−１，３−ベンゾジオキソールは
Ｐｅｒ２遺伝子に対しても同様に、光照射によって増加
した遺伝子の発現量をそのまま維持する作用を持つ。

【００２１】また、５−［３−［（２Ｓ）−（１，４−
ベンゾジオキサン−２−イルメチル）アミノ］プロポキ
シ］−１，３−ベンゾジオキソールが持つＰｅｒ１遺伝
子及び／またはＰｅｒ２遺伝子の発現量を上昇させたま
ま維持する作用が現れるためには７０ ｌｕｘ以上の光
が存在すれば良いが、より明るい光が存在すれば、位相
の変化（前進あるいは後退）を促進する効果が大きくな
る。

【００２２】本発明の予防及び／又は治療剤は、上記式
（Ｉ）で示されるアルキレンジオキシベンゼン誘導体若
しくはその薬学的に許容される塩、又はそれらの水和物
若しくはそれらの溶媒和物を有効成分として含むことを
特徴としている。一般式（Ｉ）で示されるアルキレンジ
オキシベンゼン誘導体は公知であり、例えば、特開昭５
７−１０８０８８号公報、同５８−２１９１１４号公
報、及び特開平３−２６４５２８号公報に開示されてい
るので、当業者は容易に入手可能である。上記式（Ｉ）
に包含されるアルキレンジオキシベンゼン誘導体のう
ち、ｎが１である誘導体が好適である。フェニル基上に
置換するアミノアルキレンオキシ基の結合位置はアルキ
レンジオキシ基の１個の酸素原子に対してオルト位又は
メタ位のいずれでもよいが、メタ位であることが好まし
い。

【００２３】本発明の医薬の有効成分としては、一般式
（Ｉ）で示される遊離形態のアルキレンジオキシベンゼ
ン誘導体のほか、生理学的に許容されるそれらの塩を用
いてもよい。このような塩としては、例えば、塩酸塩、
リン酸塩、又は硫酸塩等の鉱酸塩；酢酸塩、ギ酸塩、ク
エン酸塩、又はパラトルエンスルホン酸塩等の有機酸塩
を挙げることができる。また、遊離形態の化合物又は上
記の塩の任意の水和物あるいは溶媒和物を本発明の医薬
の有効成分として用いてもよい。溶媒和物を形成しうる
溶媒は生理学的に許容される溶媒であれば特に限定され
ないが、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパ
ノール、アセトン、又は酢酸エチル等を挙げることがで
きる。これらのうち、エタノール溶媒和物などを好適に
用いることができる。

【００２４】一般式（Ｉ）で示されるアルキレンジオキ
シベンゼン誘導体は１個の不斉炭素を有しており、２種
類の光学異性体が存在する。このような光学異性体の製
造方法及び医薬用途については、特開平４−２８８０７
２号公報に記載があり、２種の光学異性体はいずれも当
業者に利用可能である。本発明の医薬の有効成分として
は、上記アルキレンジオキシベンゼン誘導体の光学的に
純粋な形態の光学異性体、又は光学異性体の任意混合物
のいずれを用いてもよい。光学異性体を用いる場合には
Ｓ体を用いることが好ましく、また、光学異性体の等量
混合物であるラセミ体を用いてもよいが、Ｓ体を用いる
ことがより好ましい。

【００２５】本発明の医薬の有効成分として好適なアル
キレンジオキシベンゼン誘導体を以下に例示するが、本
発明の医薬の有効成分は下記の誘導体に限定されること
はない。

【００２６】

【化４】

【００２７】

【表１】

【００２８】

【００２９】

【化５】

【００３０】

【表２】

【００３１】上記の表１及び２に例示された化合物のう
ち、特に好ましい化合物としてＮｏ．１の化合物を挙げ
ることができる。

【００３２】いかなる特定の理論に拘泥するわけではな
いが、本発明の医薬は、恒暗条件下において、光が概日
リズムを後退させる作用を顕著に増強し、概日リズムを
体内時計に対して同調させる光の作用を顕著に増強する
ことができる。従って、本発明の医薬は、概日リズム障
害、例えば、睡眠相後退症候群、睡眠相前進症候群、老
人性概日リズム睡眠障害、時間帯域変化症候群（ジェッ
ト時差症候群）、交代勤務性睡眠障害、不規則型睡眠・
覚醒パターン、非２４時間型睡眠・覚醒障害などの内因
的または外因的概日リズム睡眠障害、並びに、その他の
概日リズム睡眠障害の予防及び／又は治療に有用であ
る。また、本発明の医薬は、加齢に伴う概日リズム異常
によって引き起こされる睡眠障害に伴う症状、例えば、
せん妄や夜間徘徊などの予防及び／又は治療に用いるこ
とができる。

【００３３】上記アルキレンジオキシベンゼン誘導体及
びその薬学的に許容される塩、並びにそれらの水和物及
び溶媒和物からなる群から選ばれる物質は、それ自体を
ヒトを含む哺乳類に投与してもよいが、一般的には、有
効成分である上記物質の１種又は２種と製剤用添加物と
を含む医薬組成物を製造して患者に投与することが好適
である。このような医薬組成物としては、例えば、錠
剤、カプセル剤、細粒剤、散剤、丸剤、トローチ、舌下
剤、若しくは液剤などの経口投与用の製剤、または注射
剤、点滴剤、座剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤、吸入
剤、若しくは経皮吸収型の貼付剤等の非経口投与用の製
剤を挙げることができる。

【００３４】経口投与用の錠剤又はカプセル剤は、通常
は単位投与物として提供され、結合剤、充填剤、希釈
剤、打錠剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、香味剤、又は湿
潤剤のような通常の製剤用添加物を用いて製造すること
ができる。錠剤は当業界で周知の方法に従って、例え
ば、腸溶性コーティング剤を用いてコーティングするこ
とができ、例えば、セルロース、マンニトール、又はラ
クトースなどの充填剤；澱粉、ポリビニルポリピロリド
ン、澱粉誘導体、又はナトリウム澱粉グリコラートなど
の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤；ラ
ウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤を用いて製造しても
よい。

【００３５】経口投与用の液剤は、例えば、水性又は油
性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ剤又はエリキ
シル剤などのほか、使用前に水又は適当な水性媒体を添
加することにより溶解可能な凍結乾燥品などの形態の乾
燥製剤として提供することができる。このような液剤に
は、通常の製剤用添加物、例えばソルビトール、シロッ
プ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸
アルミニウムゲル又は水素化食用脂肪のような沈殿防止
剤；レシチン、ソルビタンモノオレート、アラビアゴム
のような乳化剤；アーモンド油、精留ココナッツ油、油
状エステル（例えばグリセリンのエステル）、プロピレ
ングリコール、エチルアルコールのような（食用油も包
含しうる）非水性媒体；ｐ−ヒドロキシ安息香酸のメチ
ルエステル、エチルエステル、若しくはプロピルエステ
ル、又はソルビン酸のような保存剤；及び必要に応じて
通常の香味剤又は着色剤を配合することができる。

【００３６】経口投与用の製剤は、混合、充填、または
打錠などの当業界で周知の方法により製造することがで
きる。また反復複合操作を用いて、多量の充填剤などを
使用した製剤中に有効成分を分布させてもよい。注射剤
や点滴剤などの非経口投与用の製剤は、一般的には、有
効成分である上記の物質と滅菌媒体とを含有する単位投
与量製剤として提供されるが、上記物質を適宜の媒体に
溶解して滅菌濾過し、ついで適当なバイアル又はアンプ
ルに充填して密封することにより製造することができ
る。安定性を高めるために、組成物を凍結した後にバイ
アル中に充填し、水を真空下で除去してもよい。非経口
投与用の懸濁液は、実質的に非経口溶液の場合と同じ方
法で製造されるが、有効成分を媒体に懸濁してエチレン
オキシドなどのガス滅菌を行うことにより好適に製造で
きる。また、有効成分が均一分布となるように、必要に
応じて界面活性剤や湿潤剤等を添加してもよい。

【００３７】本発明の医薬の投与量は、治療や予防の目
的、治療又は予防すべき疾患の種類、患者の症状、体
重、年齢や性別等を考慮して適宜決定すればよいが、通
常の場合、成人１日あたり、経口投与により有効成分量
として０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇ程度、好ましくは１
〜１００ｍｇ程度を投与することができる。

【００３８】

【実施例】以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明
するが、本発明はこれに限定されるものではない。な
お、実施例において、本発明の医薬の有効成分として上
記表１に例示されたＮｏ．１の化合物（ｍ＝３；ｎ＝
１；メタ置換：以下、実施例及び図面において「本発明
医薬」と略記する。）を用いた。

【００３９】実施例１．行動リズムの位相後退への作用 マウスをエリアセンサー（オムロン社製FA-05 F5B）を
配したケージに１匹ずつ恒暗条件下で個飼いした。それ
らの活動性を６分ごとに継続して測定した。恒暗条件下
ではマウスはフリーラン活動を示す。２週間以上のフリ
ーランを観察した後、活動期の始まりをサーカディアン
・タイム１２（ｃｉｒｃａｄｉａｎ ｔｉｍｅ；以下Ｃ
Ｔ）とし、ＣＴ１５．５（活動期の始まりから３．５時
間後）に溶媒または本発明医薬（５ｍｇ／ｋｇ，ｉ．
ｐ．）を投与、続いてＣＴ１６に光パルス（７０または
３００ ｌｕｘ、５分間）を与えた。光を当てる前後で
活動期の開始時刻を比較し、活動リズムの位相変化量と
した。結果を図１に示した。図中、０ ｌｕｘの群は、
光パルスを当てなかった群であり、括弧内の数字は例数
を示す。

【００４０】ＣＴ１６の光照射によって、マウスの行動
リズムの位相は後退した。また、本発明医薬はこの光に
よる位相後退反応を増強させた。

【００４１】実施例２．Ｐｅｒ１光誘導への作用 マウスを明暗（１２：１２）条件下、２週間以上群飼い
した後、恒暗条件に移した。恒暗条件に移して２日後、
ＣＴ１５．５に溶媒または本発明医薬（５ｍｇ／ｋｇ，
ｉ．ｐ．）を投与し、続いて、光照射群のマウスにはＣ
Ｔ１６に光パルス（７０ ｌｕｘ、５分間）を与えた。
光照射のタイミングから１または３時間後に麻酔下、灌
流固定した脳をとりだした。

【００４２】脳は３０ mｍの厚さで前額断切片を切り
出し、ＳＣＮが含まれる切片を定量に用いた。これらの
切片におけるＰｅｒ１ ｍＲＮＡの量をｉｎ ｓｉｔｕ
ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ法を用いて定量した。

【００４３】結果を図２に示した。括弧内の数字は例数
を示す。ＣＴ１６の光照射によってその１時間後にＳＣ
ＮにおけるＰｅｒ１ ｍＲＮＡ量は３倍以上増加し、３
時間後には光照射前のレベルまで戻った。一方、本発明
医薬は単独でＰｅｒ１ ｍＲＮＡ量に作用せず、光照射
１時間後のＰｅｒ１ ｍＲＮＡの増加にも影響しなかっ
た。しかし、本発明医薬は光照射３時間後のＰｅｒ１
ｍＲＮＡ量を有意に増加させた。このことから、本発明
医薬は光によるＰｅｒ１遺伝子の発現増強を維持する作
用を持つことがわかった。

【００４４】実施例３．Ｐｅｒ２光誘導への作用 マウスを恒暗条件下、１０日間、エリアセンサー（オム
ロン社製FA-05 F5B）を配したゲージに１匹ずつ個飼い
した。アクトグラムの活動期の始まりをＣＴ１２と決定
した。ＣＴ１５．５に溶媒または本発明医薬（５ｍｇ／
ｋｇ，ｉ．ｐ．）を投与し、続いて、ＣＴ１６に光パル
ス（７０ ｌｕｘ、５分間）を与えた。光照射のタイミ
ングから３時間後に、麻酔下、灌流固定した脳をとりだ
した。

【００４５】脳は３０μｍの厚さで前額断切片を切り出
し、ＳＣＮが含まれる切片を定量的に用いた。これらの
切片におけるＰｅｒ２ｍＲＮＡの量をｉｎ ｓｉｔｕ
ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ法を用いて定量した。結果
を図３に示した。

【００４６】

【発明の効果】本発明によると、光照射によるＰｅｒ１
遺伝子及び／またはＰｅｒ２遺伝子の発現を増強する薬
剤を用いることにより概日リズム障害を効果的に予防及
び／又は治療する薬剤が得られる。

【図面の簡単な説明】

【図１】マウスの行動リズムに対する光照射の影響及び
本発明医薬（５−［３−［（２Ｓ）−（１，４−ベンゾ
ジオキサン−２−イルメチル）アミノ］プロポキシ］−
１，３−ベンゾジオキソール）が光照射による位相後退
反応の増強を示す図である。

【図２】本発明医薬（５−［３−［（２Ｓ）−（１，４
−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）アミノ］プロポ
キシ］−１，３−ベンゾジオキソール）が光照射３時間
後にもＰｅｒ１遺伝子発現量を有意に維持していること
を示す図である。

【図３】本発明医薬（５−［３−［（２Ｓ）−（１，４
−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）アミノ］プロポ
キシ］−１，３−ベンゾジオキソール）が光照射３時間
後のＰｅｒ２遺伝子発現量を有意に維持していることを
示す図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １２１ Ａ６１Ｐ 43/00 １２１ // Ｃ０７Ｄ 407/12 Ｃ０７Ｄ 407/12 Ｃ１２Ｎ 15/09 Ｃ１２Ｎ 15/00 Ａ (72)発明者 吉信 ゆう子 東京都中央区日本橋本町２−２−６ 三菱 ウェルファーマ株式会社東京本社内 Ｆターム(参考） 4B024 AA01 CA02 HA20 4C063 AA01 BB07 CC82 DD81 EE01 4C084 AA17 NA05 NA14 ZA051 ZC412 ZC752 4C086 AA01 BA15 GA02 NA05 NA14 ZA05 ZC41 ZC75

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 Ｐｅｒ１遺伝子及び／またはＰｅｒ２遺
   伝子の発現増強剤。
2. 【請求項２】 該発現増強が、Ｐｅｒ１遺伝子及び／ま
   たはＰｅｒ２遺伝子の光誘導による発現を持続させる作
   用であることを特徴とする請求項１に記載の発現増強
   剤。
3. 【請求項３】 Ｐｅｒ１遺伝子及び／またはＰｅｒ２遺
   伝子の発現増強作用に基づく概日リズム障害の予防及び
   ／または治療薬。
4. 【請求項４】 Ｐｅｒ１遺伝子及び／またはＰｅｒ２遺
   伝子の発現増強剤を有効成分として含むことを特徴とす
   る概日リズム障害の予防及び／または治療薬。
5. 【請求項５】 Ｐｅｒ１遺伝子及び／またはＰｅｒ２遺
   伝子の発現増強剤が下記一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、ｍは２〜５の整数を表し、ｎは１〜３の整数を
   表す。）で示されるアルキレンジオキシベンゼン誘導体
   若しくはその薬学的に許容される塩、又はそれらの水和
   物若しくはそれらの溶媒和物であることを特徴とする請
   求項４に記載の予防及び／または治療薬。
6. 【請求項６】 アルキレンジオキシベンゼン誘導体が５
   −［３−［（２Ｓ）−（１，４−ベンゾジオキサン−２
   −イルメチル）アミノ］プロポキシ］−１，３−ベンゾ
   ジオキソールである請求項５に記載の予防及び／または
   治療薬。
7. 【請求項７】 概日リズム障害が、睡眠相後退症候群、
   交代勤務性睡眠障害、及び時間帯域変化症候群から選ば
   れる疾患であることを特徴とする請求項３又は４に記載
   の予防及び／または治療薬。