JP2003277287A - 凍結乾燥タンパク質の再構成方法 - Google Patents
凍結乾燥タンパク質の再構成方法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 凍結乾燥タンパク質を再構成する方法の提
供。 【解決手段】 この方法は、凍結乾燥タンパク質の再構
成を、気体圧力が１mbarと大気圧との間である容器中で
行うことを特徴とする。凍結乾燥タンパク質を含有する
容器において、気体圧力が本発明に従って必要とされる
１mbarと大気圧との間にある気体圧力は、空気または不
活性ガスを導入することによって設定され、そしてタン
パク質を溶解するために必要とされる注射の目的のため
の量の水が添加される。この方法は凍結乾燥した血液凝
固因子、フォンウィルブラント因子およびアルブミンの
再構成に特に適している。
供。 【解決手段】 この方法は、凍結乾燥タンパク質の再構
成を、気体圧力が１mbarと大気圧との間である容器中で
行うことを特徴とする。凍結乾燥タンパク質を含有する
容器において、気体圧力が本発明に従って必要とされる
１mbarと大気圧との間にある気体圧力は、空気または不
活性ガスを導入することによって設定され、そしてタン
パク質を溶解するために必要とされる注射の目的のため
の量の水が添加される。この方法は凍結乾燥した血液凝
固因子、フォンウィルブラント因子およびアルブミンの
再構成に特に適している。
Description
【０００１】本発明は、凍結乾燥タンパク質の最適な溶
解作用を、再構成の間の圧力比率を規定して設定するこ
とによって確実にした凍結乾燥タンパク質を再構成する
方法に関する。
解作用を、再構成の間の圧力比率を規定して設定するこ
とによって確実にした凍結乾燥タンパク質を再構成する
方法に関する。
【０００２】医薬品として使用されるタンパク質を比較
的長期間にわたって保存することのできる形態に変換さ
せ、そしてこれに関連してそれらの生物学的活性を保つ
ために、凍結乾燥（凍結乾燥と称される）を用いること
が慣例である。凍結乾燥において、不安定なタンパク質
を無菌条件下で迅速かつ慎重に凍らせ、そしてその後氷
に変化した水は、高減圧条件下で昇華によって迅速に取
り除かれる。同時に、乾燥されるべき物質は、蒸発に起
因した冷気のために凍結状態のままである。
的長期間にわたって保存することのできる形態に変換さ
せ、そしてこれに関連してそれらの生物学的活性を保つ
ために、凍結乾燥（凍結乾燥と称される）を用いること
が慣例である。凍結乾燥において、不安定なタンパク質
を無菌条件下で迅速かつ慎重に凍らせ、そしてその後氷
に変化した水は、高減圧条件下で昇華によって迅速に取
り除かれる。同時に、乾燥されるべき物質は、蒸発に起
因した冷気のために凍結状態のままである。
【０００３】凍結乾燥物(lyophilizates)が実際に調製
される場合、タンパク質を含んでいる溶液は、蒸気解放
のために設計された小さい容器に慣用的に小分されて、
その後凍結乾燥栓(lyophilization stopper)と称される
ものが該容器に付けられ、そしてそれらは凍結乾燥室に
導入される。棚に静置される間、その容器は、容器に押
し込まれた栓と共に一緒に油圧または手動で圧縮されて
いる棚によって凍結乾燥室内に密閉される。これは、容
器内の減圧が凍結乾燥室の減圧と同等であることを確実
にする。その後、その室が換気され、そして完成した凍
結乾燥物を含んでいる容器が除去され、その後フランジ
キャップによって密封され、すぐ使用できる状態に包装
される。
される場合、タンパク質を含んでいる溶液は、蒸気解放
のために設計された小さい容器に慣用的に小分されて、
その後凍結乾燥栓(lyophilization stopper)と称される
ものが該容器に付けられ、そしてそれらは凍結乾燥室に
導入される。棚に静置される間、その容器は、容器に押
し込まれた栓と共に一緒に油圧または手動で圧縮されて
いる棚によって凍結乾燥室内に密閉される。これは、容
器内の減圧が凍結乾燥室の減圧と同等であることを確実
にする。その後、その室が換気され、そして完成した凍
結乾燥物を含んでいる容器が除去され、その後フランジ
キャップによって密封され、すぐ使用できる状態に包装
される。
【０００４】この方法は、第VIII因子、フォンウィルブ
ラント因子（vWF）および第IX因子（ＦIX）を含む例え
ば血液凝固因子のために、大規模に用いられる。安定化
の目的のために、凍結乾燥物は、塩、単糖、多糖、有機
ポリマーおよび他のタンパク質（例えばアルブミン）を
含むことができる。凍結乾燥タンパク質は、例えば、血
友病Ａまたはフォンウィルブラント病を治療するため
に、それ自体または最終製品と一緒にしてかのいずれか
で投与することができる。血液凝固第VIII因子およびフ
ォンウィルブラント因子の合剤は、第VIII因子のいかな
る追加的な投与なしにフォンウィルブラント病を治療す
るために用いることができる。血友病Ａを処置する場合
に、フォンウィルブラント因子の比較的大きい配合は、
血液凝固第VIII因子の阻害剤の見込まれる形成に対する
防御に有利であることが見出された。２つの成分の混合
物が調製されたあと、このような合剤調製物は、小ガラ
ス瓶に小分されて、規定されたプログラムに従って凍結
乾燥される。凍結乾燥が行われた後、凍結乾燥物はまだ
減圧下にある間に密封される。容器内の陰圧の存在は、
活性化合物溶液が注射器に引き上げれる直前に起こる溶
解プロセスの成功の必要条件である。この関連で、凍結
乾燥物は、別々のガラス容器に入れられた生理的に許容
される水性溶剤（例えばPBS（リン酸緩衝生理食塩水）
または注射の目的のための水（WFI））に溶解される。
キャリー−オーバー系は、その溶剤を凍結乾燥物を含む
容器に移すために用いられる。これは、溶剤が可能な限
り無菌の条件下で迅速に流れることを確実にする。
ラント因子（vWF）および第IX因子（ＦIX）を含む例え
ば血液凝固因子のために、大規模に用いられる。安定化
の目的のために、凍結乾燥物は、塩、単糖、多糖、有機
ポリマーおよび他のタンパク質（例えばアルブミン）を
含むことができる。凍結乾燥タンパク質は、例えば、血
友病Ａまたはフォンウィルブラント病を治療するため
に、それ自体または最終製品と一緒にしてかのいずれか
で投与することができる。血液凝固第VIII因子およびフ
ォンウィルブラント因子の合剤は、第VIII因子のいかな
る追加的な投与なしにフォンウィルブラント病を治療す
るために用いることができる。血友病Ａを処置する場合
に、フォンウィルブラント因子の比較的大きい配合は、
血液凝固第VIII因子の阻害剤の見込まれる形成に対する
防御に有利であることが見出された。２つの成分の混合
物が調製されたあと、このような合剤調製物は、小ガラ
ス瓶に小分されて、規定されたプログラムに従って凍結
乾燥される。凍結乾燥が行われた後、凍結乾燥物はまだ
減圧下にある間に密封される。容器内の陰圧の存在は、
活性化合物溶液が注射器に引き上げれる直前に起こる溶
解プロセスの成功の必要条件である。この関連で、凍結
乾燥物は、別々のガラス容器に入れられた生理的に許容
される水性溶剤（例えばPBS（リン酸緩衝生理食塩水）
または注射の目的のための水（WFI））に溶解される。
キャリー−オーバー系は、その溶剤を凍結乾燥物を含む
容器に移すために用いられる。これは、溶剤が可能な限
り無菌の条件下で迅速に流れることを確実にする。
【０００５】この度、非常に低い値の減圧は、WFIが迅
速に容器に注がれることを確実にはするが、このような
低い値は、凍結乾燥物の溶解度に対して不利な効果を有
し得ることが観察された。医薬品の瓶にかかる陰圧があ
まりに大きいという結果は、タンパク質を完全に溶かす
のに考えられる期間を上回る程度まで少量の凍結乾燥物
の溶解を遅くらせ得る。たとえほぼ全量の凍結乾燥物が
迅速に溶解しても、それにもかかわらずなお水溶液の表
面に浮遊する凍結乾燥物の残物が多くの場合に残る。こ
れらの残物は非常に軽く、そして最高14000回転数／分
の遠心によっても沈殿することさえできない。顕微鏡で
見ると、それらは多くの小さい封入された気泡を含む。
これらの気泡は、多分非常に高い減圧下の再構成の間に
形成される空気または水蒸気の封入の結果であろう。こ
れらの可溶化困難な凍結乾燥の残物の溶解は、場合によ
っては、溶解が完了するまで最高4時間が経過する程度
まで遅くなる。完全な溶解は、光学的に識別可能な沈降
しない(unsedimentable)粒子の非存在であるとされる。
生化学的分析は、これらの可溶化困難な粒子が溶解され
る物質と同一である化学組成を有し、そして他のいかな
る異物または分解生成物のいずれも含まないことを示
す。可溶化困難な凍結乾燥物の残物は、平均して2mmの
大きさであるが、それらは、容器内に調製される溶液が
パックに含まれるろ過系を通して常に導かれ、溶解しな
い成分が除去されることから、それらは患者にいかなる
危険も表さない。これはまた、他の不溶の成分（すなわ
ちフゼール油形態粒子(fusel form particles)と称され
るもの）にも適用され、この成分は顕微鏡で見ると小型
で、したがって沈殿性の粒子であって時々フォンウィル
ブラント因子を含有する製剤が溶解された後に観察され
るものである。
速に容器に注がれることを確実にはするが、このような
低い値は、凍結乾燥物の溶解度に対して不利な効果を有
し得ることが観察された。医薬品の瓶にかかる陰圧があ
まりに大きいという結果は、タンパク質を完全に溶かす
のに考えられる期間を上回る程度まで少量の凍結乾燥物
の溶解を遅くらせ得る。たとえほぼ全量の凍結乾燥物が
迅速に溶解しても、それにもかかわらずなお水溶液の表
面に浮遊する凍結乾燥物の残物が多くの場合に残る。こ
れらの残物は非常に軽く、そして最高14000回転数／分
の遠心によっても沈殿することさえできない。顕微鏡で
見ると、それらは多くの小さい封入された気泡を含む。
これらの気泡は、多分非常に高い減圧下の再構成の間に
形成される空気または水蒸気の封入の結果であろう。こ
れらの可溶化困難な凍結乾燥の残物の溶解は、場合によ
っては、溶解が完了するまで最高4時間が経過する程度
まで遅くなる。完全な溶解は、光学的に識別可能な沈降
しない(unsedimentable)粒子の非存在であるとされる。
生化学的分析は、これらの可溶化困難な粒子が溶解され
る物質と同一である化学組成を有し、そして他のいかな
る異物または分解生成物のいずれも含まないことを示
す。可溶化困難な凍結乾燥物の残物は、平均して2mmの
大きさであるが、それらは、容器内に調製される溶液が
パックに含まれるろ過系を通して常に導かれ、溶解しな
い成分が除去されることから、それらは患者にいかなる
危険も表さない。これはまた、他の不溶の成分（すなわ
ちフゼール油形態粒子(fusel form particles)と称され
るもの）にも適用され、この成分は顕微鏡で見ると小型
で、したがって沈殿性の粒子であって時々フォンウィル
ブラント因子を含有する製剤が溶解された後に観察され
るものである。
【０００６】したがって、凍結乾燥タンパク質を再構成
し迅速かつ完全な溶解を達成する方法を改善する目的が
生じた。これに関連して、最終的に見出された解決法の
出発点は、減圧していない容器への注射の目的のための
水の添加が、１〜２分の範囲内で凍結乾燥ケーク全体の
完全な溶解を導く観察であった。これは、凍結乾燥物含
有容器の減圧と、溶解作用の遅延を示す粒子の発生との
間に関連があるという認識を導いた。ついで、更なる研
究は、再構成の開始に凍結乾燥物容器内にゆきわたって
いる気体圧力が、凍結乾燥タンパク質の溶解に対して決
定的な影響を有することを示した。
し迅速かつ完全な溶解を達成する方法を改善する目的が
生じた。これに関連して、最終的に見出された解決法の
出発点は、減圧していない容器への注射の目的のための
水の添加が、１〜２分の範囲内で凍結乾燥ケーク全体の
完全な溶解を導く観察であった。これは、凍結乾燥物含
有容器の減圧と、溶解作用の遅延を示す粒子の発生との
間に関連があるという認識を導いた。ついで、更なる研
究は、再構成の開始に凍結乾燥物容器内にゆきわたって
いる気体圧力が、凍結乾燥タンパク質の溶解に対して決
定的な影響を有することを示した。
【０００７】これらの研究において、気体圧力が1mbar
と大気圧との間である容器中で再構成が行われる、凍結
乾燥タンパク質の再構成方法を見出した。気体圧力が10
0mbarと大気圧との間である容器中で再構成が行われる
方法が有利である。気体圧力が100と300mbarとの間であ
る方法が特に有利である。これらの条件の下で、可溶化
困難な粒子（凍結乾燥物の残物）の発生は、きわめて確
実に避けることができる。例えば、凍結乾燥物容器への
注射の目的のための水である溶剤の迅速な移入は、１mb
ar未満の減圧値でなし得るのと同様に上気した該圧力条
件下でも良好にに達成され得る。
と大気圧との間である容器中で再構成が行われる、凍結
乾燥タンパク質の再構成方法を見出した。気体圧力が10
0mbarと大気圧との間である容器中で再構成が行われる
方法が有利である。気体圧力が100と300mbarとの間であ
る方法が特に有利である。これらの条件の下で、可溶化
困難な粒子（凍結乾燥物の残物）の発生は、きわめて確
実に避けることができる。例えば、凍結乾燥物容器への
注射の目的のための水である溶剤の迅速な移入は、１mb
ar未満の減圧値でなし得るのと同様に上気した該圧力条
件下でも良好にに達成され得る。
【０００８】タンパク質を再構成するための本発明によ
る方法によって、凍結乾燥物を含む容器はもはや高減圧
であるべき必要はない。一般に凍結乾燥は、凍結工程が
完了してすぐに、操作全体が一定の圧力および温度条件
下で実施されるように続行される。しかし、デリケート
な物質（例えば、血漿タンパク質）の凍結乾燥は、凍結
乾燥室の棚の温度が規定された時間間隔後に段階的に上
げられる正確に規定されたプログラムに従って通常実施
される。同様に、減圧条件は、凍結乾燥が完了した後、
凍結乾燥物中の所望の残余水分含量を維持するために変
えることができる。
る方法によって、凍結乾燥物を含む容器はもはや高減圧
であるべき必要はない。一般に凍結乾燥は、凍結工程が
完了してすぐに、操作全体が一定の圧力および温度条件
下で実施されるように続行される。しかし、デリケート
な物質（例えば、血漿タンパク質）の凍結乾燥は、凍結
乾燥室の棚の温度が規定された時間間隔後に段階的に上
げられる正確に規定されたプログラムに従って通常実施
される。同様に、減圧条件は、凍結乾燥が完了した後、
凍結乾燥物中の所望の残余水分含量を維持するために変
えることができる。
【０００９】従って、本発明によれば、凍結乾燥を高減
圧下で完了した後、タンパク質含有容器内の気体圧力
は、空気または不活性ガスを導入することによって１mb
arと大気圧との間、好ましくは100mbarと大気圧との間
に調整され、そしてタンパク質を溶解するのに必要な注
射の目的のための量の水が、容器に添加される。
圧下で完了した後、タンパク質含有容器内の気体圧力
は、空気または不活性ガスを導入することによって１mb
arと大気圧との間、好ましくは100mbarと大気圧との間
に調整され、そしてタンパク質を溶解するのに必要な注
射の目的のための量の水が、容器に添加される。
【００１０】規定された減圧値への調整は、プログラム
条件を適切に変えることによるかまたは時々乾燥室を換
気することによるかのいずれかで遂行され得る。換気
は、空気を供給するかまたは不活性ガス（例えば窒素）
を供給することによって遂行され得る。凍結乾燥製品
は、通常無菌条件下で密封しなければならないので、供
給される気体は滅菌ろ過を通して処理される。
条件を適切に変えることによるかまたは時々乾燥室を換
気することによるかのいずれかで遂行され得る。換気
は、空気を供給するかまたは不活性ガス（例えば窒素）
を供給することによって遂行され得る。凍結乾燥製品
は、通常無菌条件下で密封しなければならないので、供
給される気体は滅菌ろ過を通して処理される。
【００１１】さらに、本発明は、少なくとも一つの治療
タンパク質の注射可能な溶液を調整するためのキットに
関し、該キットは治療タンパク質を含有してかつ空気圧
を１mbar以上まで減圧された容器からなり、該容器は保
護気体（例えば、窒素）により全体的または部分的に満
たされることが可能である。容器内の空気圧が100と300
mbarとの間である場合が有利である。本発明によるキッ
トはまた、さらに生理的溶剤を含む容器からなることが
できる。例えば、血液凝固因子（特に第VIII因子）であ
り得る使用される治療タンパク質は、天然起源であり
得、または組み換え体として得ることもできる。本発明
の意義の範囲内で治療タンパク質として血液凝固因子の
変異体または成分系列を使用することも同様に可能であ
る。本発明は、以下の実施例で更に詳細に説明される。
タンパク質の注射可能な溶液を調整するためのキットに
関し、該キットは治療タンパク質を含有してかつ空気圧
を１mbar以上まで減圧された容器からなり、該容器は保
護気体（例えば、窒素）により全体的または部分的に満
たされることが可能である。容器内の空気圧が100と300
mbarとの間である場合が有利である。本発明によるキッ
トはまた、さらに生理的溶剤を含む容器からなることが
できる。例えば、血液凝固因子（特に第VIII因子）であ
り得る使用される治療タンパク質は、天然起源であり
得、または組み換え体として得ることもできる。本発明
の意義の範囲内で治療タンパク質として血液凝固因子の
変異体または成分系列を使用することも同様に可能であ
る。本発明は、以下の実施例で更に詳細に説明される。
【００１２】実施例１
高減圧下で密封されたアリコートを使用したHaemate HS
/Humate P（Aventis Behring, Marburg, Germany)の再
構成を、減圧なし（大気圧）のアリコートの再構成と比
較した。溶剤（WFI）を、キャリー−オーバー系を使用
するかまたは使い捨ての注射器を使用し、凍結乾燥物を
含む容器に移した。全ての場合において、その結果は大
気圧下で凍結乾燥物の完全な溶解を示した。ほとんどの
場合、高減圧下のアリコートは、小さい凍結乾燥物の残
物の溶解に10分を超える遅延を示した。WFIが投与され
る速度は、可溶化困難な凍結乾燥物の残物の出現に影響
がなかった。
/Humate P（Aventis Behring, Marburg, Germany)の再
構成を、減圧なし（大気圧）のアリコートの再構成と比
較した。溶剤（WFI）を、キャリー−オーバー系を使用
するかまたは使い捨ての注射器を使用し、凍結乾燥物を
含む容器に移した。全ての場合において、その結果は大
気圧下で凍結乾燥物の完全な溶解を示した。ほとんどの
場合、高減圧下のアリコートは、小さい凍結乾燥物の残
物の溶解に10分を超える遅延を示した。WFIが投与され
る速度は、可溶化困難な凍結乾燥物の残物の出現に影響
がなかった。
【００１３】実施例２
Haemateの凍結乾燥アリコートは、凍結乾燥ユニットに
おいて異なる減圧値で密封された。WFIを用いる再構成
を、Haemate HS/Humate Pのために認められたキャリー
−オーバー系を用いて実行した。WFIが流れ込むために
必要とする時間および可溶化困難な凍結乾燥物の残物の
発生を記録した。表１に示されるように、100mbarを超
える減圧値は、凍結乾燥物の完全な再構成に有利であ
る。これらの圧力条件下で速やかに溶剤を移すことがさ
らに可能である。
おいて異なる減圧値で密封された。WFIを用いる再構成
を、Haemate HS/Humate Pのために認められたキャリー
−オーバー系を用いて実行した。WFIが流れ込むために
必要とする時間および可溶化困難な凍結乾燥物の残物の
発生を記録した。表１に示されるように、100mbarを超
える減圧値は、凍結乾燥物の完全な再構成に有利であ
る。これらの圧力条件下で速やかに溶剤を移すことがさ
らに可能である。
【００１４】
【表１】
【００１５】この表から、凍結乾燥アリコートにおける
100mbarを超える減圧値が、キャリー−オーバー系を用
いる場合、再構成に際立った利点を構成することが理解
され得る。
100mbarを超える減圧値が、キャリー−オーバー系を用
いる場合、再構成に際立った利点を構成することが理解
され得る。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 ミシェル・グラーンジョルジュ
フランス国69670ヴォーネレ．リュードュ
レクレ12
Claims (12)
- 【請求項１】 気体圧力が１mbarと大気圧との間である
容器中で再構成が行われることを特徴とする凍結乾燥タ
ンパク質を再構成する方法。 - 【請求項２】 気体圧力が100mbarと大気圧との間であ
る容器中で再構成が行われることを特徴とする請求項１
に記載の方法。 - 【請求項３】 凍結乾燥が高減圧下で完了した後、タン
パク質含有容器内の気体圧力が空気または不活性ガスを
導入することにより１mbarと大気圧との間に調整され、
そしてタンパク質を溶解するのに必要とされる量の溶剤
を容器に添加することを特徴とする請求項１または２に
記載の方法。 - 【請求項４】 容器内の気体圧力を調整するために使用
される空気または不活性ガスは滅菌ろ過器を通して導か
れることを特徴とする請求項３に記載の方法。 - 【請求項５】 使用されるタンパク質が血漿タンパク質
であることを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項に
記載の方法。 - 【請求項６】 使用される血漿タンパク質が血液凝固因
子、フォンウィルブラント因子またはアルブミンである
ことを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の
方法。 - 【請求項７】 凍結乾燥が高減圧下で完了した後、タン
パク質含有容器内の気体圧力が凍結乾燥ユニットにおけ
るプログラム条件の適切な選択によって1mbarと大気圧
との間に調整され、そしてタンパク質を溶解するのに必
要とされる量の注射の目的の水が容器に添加されること
を特徴とする請求項１または２に記載の方法。 - 【請求項８】 治療タンパク質が入っており、そして空
気圧が１mbarよりは小さくないように減圧された容器を
有することを特徴とする少なくとも一つの治療タンパク
質の注射可能な溶液を調製するためのキット。 - 【請求項９】 容器が保護気体を含有する請求項８に記
載のキット。 - 【請求項１０】 容器内の空気圧が100と300mbarとの間
である請求項８または９に記載のキット。 - 【請求項１１】 さらに生理的溶剤を含有する容器を有
する請求項８〜１０のいずれか１項に記載のキット。 - 【請求項１２】 治療タンパク質が天然または組み換え
体として得られる第VIII因子または第VIII因子の変異体
である請求項８〜１１のいずれか１項に記載のキット。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10211227A DE10211227A1 (de) | 2002-03-13 | 2002-03-13 | Verfahren zur Rekonstitution von Iyophilisierten Proteinen |
| DE10211227.4 | 2002-03-13 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003277287A true JP2003277287A (ja) | 2003-10-02 |
Family
ID=27762914
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2003065906A Abandoned JP2003277287A (ja) | 2002-03-13 | 2003-03-12 | 凍結乾燥タンパク質の再構成方法 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040005310A1 (ja) |
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