JP2003212763A - 気管支拡張剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 顕著な気管支拡張作用を示すとともに安全性
の優れた気管支拡張剤を提供すること。 【解決手段】 αテルピネオール，テルピネン−４−オ
ール，カルボンイソボルアセテート又はノポールから選
ばれた少なくとも一種の環状モノテルペノイド化合物お
よび／またはエルモール又はβ−カリオフィレンアルコ
ールから選ばれる環状セスキテルペノイド化合物を含有
する気管支拡張剤。

Description

【発明の詳細な説明】 【０００１】 【発明の属する技術分野】本発明は、特定の環状テルペ
ノイド化合物を有効成分として含有する気管支拡張剤に
関する。 【０００２】 【従来の技術】気管支喘息、急性・慢性気管支炎、肺気
腫などに伴う呼吸困難は、アレルギー反応、その他の原
因により気管支の狭窄が生じるものであり、ときには死
に至ることもあることから、その治療は重要である。こ
れらの症状の改善に有効な薬剤が気管支拡張剤である。
気管支拡張剤としては、従来、イソプロテレノールなど
のβ−受容体刺激剤が用いられているが、心臓に対する
副作用など安全性の点で充分であるとは言えない。一
方、植物成分を有効成分として含有する気管支拡張剤
は、安全性の高いことが知られている。従来、気管支拡
張作用を有する植物成分としては、セスキテルペノイド
化合物であるｓｅｃ−セドレノール（特開平５−３０６
２１８号公報）などが知られている。しかしながら、本
発明に係る特定の環状モノテルペノイド化合物および／
または環状セスキテルペノイド化合物が気管支拡張作用
を有するという報告は見あたらない。 【０００３】 【発明が解決しようとする課題】本発明は、従来の薬剤
には上記のような問題点があり、より安全性の高いもの
が求められていることに鑑み、有効かつ安全性の高い気
管支拡張剤を提供することを目的とする。 【０００４】 【課題を解決するための手段】本発明者らは、安全性が
高いと予測される植物成分として環状テルペノイド化合
物に注目して鋭意研究した結果、特定の環状テルペノイ
ド化合物に気管平滑筋弛緩作用のあることを見出した。
本発明の気管支拡張剤は、下記式（１）〜（８）の群か
ら選ばれた少なくとも１種の、特定の環状モノテルペノ
イド化合物および／または環状セスキテルペノイド化合
物を有効成分として含有するものである。これらの環状
テルペノイド化合物は、植物の芳香などになる精油成分
であり、自然界において無害な物質である。 【０００５】 【発明の実施の形態】本発明の環状テルペノイド化合物
は気管支拡張剤として単独で用いられるが、複合して使
用してもよく、環状テルペノイド化合物中（重量換算）
の各成分の合計含有量は、０．１〜１００重量％で、さ
らに好ましくは、３０〜６０重量％である。以下、本発
明の式（１）〜（８）で表される環状テルペノイド化合
物について詳述する。下記式（１）で表されるα−テル
ピネオール（Ｃ₁₀Ｈ₁₈Ｏ）は、学術的には２−（４−メ
チル−シクロヘキシ−３−エニル）−プロパン−２−オ
ール〔２−（４−Ｍｅｔｈｙｌ−ｃｙｃｌｏｈｅｘ−３
−ｅｎｙｌ）−ｐｒｏｐａｎ−２−ｏｌ〕であり、天然
では、テレビン油、オレンジ油、リナロエ油、ネロリ
油、パイン油、ヒノキ油、レモン油、樟脳油などに広く
存在し、チェリー、パイナップル、プラム、ピーチ、パ
パイヤなどの果実、クミン、クローブなどのスパイス類
の香気成分中に見出されている。テルピネオールには、
α−、β−、γ−の三つの異性体があるが、天然精油中
に存在するものは、α−体のみである。松科植物から得
られるパイン油の主成分はα−テルピネオールであるの
で、蒸留によって留分を取り出し冷却し、析出する結晶
を分離することができる。合成品は、α−ピネンを希硫
酸で加水反応させ、抱水テルピンにした後、リン酸で脱
水反応させて得ることもできる。性状は、沸点２１７〜
１８℃、比重ｄ＝０．９３３〜０．９３６の白色結晶で
ある。 【０００６】 【化９】 【０００７】下記式（２）で表されるジヒドロ−α−テ
ルピネオール（Ｃ₁₀Ｈ₂₀Ｏ）は、学術的には、２−（４
−メチル−シクロヘキサニル）−プロパン−２−オール
〔２−（４−Ｍｅｔｈｙｌ−ｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｙ
ｌ）−ｐｒｏｐａｎ−２−ｏｌ〕であり、天然には、ア
メリカ産テレビン油、パイン油中に存在し、例えば、パ
イン油から分留して得られる。合成品は、α−ピネンを
原料とし、希硫酸で加水分解反応を行い、生成した抱水
テルペンを脱水剤で処理した後、部分水素添加を行うこ
とにより得られる。性状は、沸点２１０℃（７６０ｍｍ
Ｈｇ、トランス体）、比重ｄ＝０．９１０（トランス
体）、沸点１１０℃（３０ｍｍＨｇ、シス体）、比重ｄ
＝０．９１２（シス体）の無色液状ないし針状結晶であ
る。 【０００８】 【化１０】 【０００９】下記式（３）で表されるテルピネン−４−
オール（Ｃ₁₀Ｈ₁₈Ｏ）は、学術的には１−イソプロピル
−４−メチル−シクロヘキシ−３−エノール〔１−Ｉｓ
ｏｐｒｏｐｙｌ−４−ｍｅｔｈｙｌ−ｃｙｃｌｏｈｅｘ
−３−ｅｎｏｌ〕であり、天然には、ナツメグ精油、ピ
ーナッツ油、杉油などに含まれ、例えば、杉油を分液分
画、カラムクロマト処理することによって得られる。ま
た、特開平２−４８５４１号公報に開示された方法に従
って合成することもできる。性状は、沸点２１２℃、８
８〜９０℃（６ｍｍＨｇ）、比重ｄ＝０．９１２の無色
透明の液体である。 【００１０】 【化１１】【００１１】下記式（４）で表されるカルボン（Ｃ₁₀Ｈ
₁₄Ｏ）は、学術的には、５−イソプロペニル−２−メチ
ル−シクロヘキシ−２−エノン〔５−Ｉｓｏｐｒｏｐｅ
ｎｙｌ−２−ｍｅｔｈｙｌ−ｃｙｃｌｏｈｅｘ−２−ｅ
ｎｏｎｅ〕であり、天然には、キャラウェー油、マンダ
リン油、ジンジャーグラス油、各種スペアミント油など
に含まれる。合成品は、ｄ−リモネンにニトロシルクロ
ライドを付加した後、脱塩化水素して、光学反転したｌ
−カルボンオキシムを生成し、これを加水分解すること
により得られる。ｌ体の性状は、沸点２３０℃、比重ｄ
＝０．９６５の無色〜淡黄色液体であり、ｄ体の性状
は、沸点２３１℃、比重ｄ＝０．９６５２の無色〜淡黄
色液体である。 【００１２】 【化１２】 【００１３】下記式（５）で表されるイソボルニルアセ
テート（Ｃ₁₂Ｈ₂₀Ｏ₂）は、天然には、針葉油、ユーカ
リ油などに含まれ、ｅｘｏ−構造をもつ。合成品は、カ
ンフェンと酢酸を硫酸存在下に４０℃で反応させること
によって得られる。性状は、沸点２２７℃、１１２℃
（１７ｍｍＨｇ）、比重ｄ＝０．９８０〜０．９８５の
無色〜淡黄色液体である。 【００１４】 【化１３】 【００１５】下記式（６）で表されるノポール（Ｃ₁₁Ｈ
₁₈Ｏ）は、学術的には、２−（６，６−ジメチル−ビシ
クロ〔３．１．１〕ヘプト−２−エン−２−イル）−エ
タノール〔２−（６，６−Ｄｉｍｅｔｈｙｌ−ｂｉｃｙ
ｃｌｏ［３．１．１］ｈｅｐｔ−２−ｅｎ−２−ｙｌ）
−ｅｔｈａｎｏｌ〕であり、β−ピネンから最初に製造
された合成香料で天然にはニンジンから見いだされてい
る。光学異性体が知られているが、区別されていない。
β−ピネンとパラホルムアルデヒドから製造され、性状
は、沸点２３０〜２４０℃（７６０ｍｍＨｇ）、１１
０．５℃（１０ｍｍＨｇ）、比重ｄ＝０９６４であり、
ウッディー、樟脳様香気の無色〜淡黄色の液体である。 【００１６】 【化１４】 【００１７】下記式（７）で表されるエレモール（Ｃ₁₅
Ｈ₂₆Ｏ）は、Ｈｅｄｙｃｒａｒｉａａｎｇｕｓｓｔｉｆ
ｏｌｉａ、台湾シトロネラ油、杉油などに含まれ、例え
ば、杉油からの分液分画およびカラムクロマト処理する
ことによって単離される。性状は、沸点２５４℃、１３
３℃（６ｍｍＨｇ）、比重ｄ＝０．９２２の白色結晶で
ある。 【００１８】 【化１５】 【００１９】下記式（８）で表されるβ−カリオフィレ
ンアルコール（Ｃ₁₅Ｈ₂₆Ｏ）は、学術的には、４，４，
８−トリメチル［１Ｒ−（１α，２α，５β，８β）］
−トリシクロ［６．３．１．０^2,5］ドデカン−１−オ
ールであり、和種ハッカ油などに存在する。通常、カリ
オフィレンの水和反応によって得られる。性状は、沸点
２８７〜２９７℃の白色結晶である。 【００２０】 【化１６】 【００２１】本発明の環状テルペノイド化合物は、その
ままあるいは必要に応じて他の公知の添加剤、例えば、
賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、抗酸化剤、コーティ
ング剤、着色剤、矯味矯臭剤、界面活性剤、可塑剤など
を混合して常法により、顆粒剤、散剤（懸濁液、エマル
ション剤）、カプセル剤、錠剤、ドライシロップ剤、液
剤（ドリンク剤）などの経口製剤とすることができる。
また、非経口用液剤担体としては、注射用蒸留水、生理
食塩水、ブドウ糖水溶液、注射用植物油、ゴマ油、落花
生油、大豆油、トウモロコシ油、プロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコールなどが用いられ、さらに必
要に応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤、等張化剤、無痛
化剤などを加えることもできる。 【００２２】賦形剤としては、例えば乳糖、結晶セルロ
ース、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、マ
ンニトール、キシリトール、ソルビトール、ブドウ糖、
白糖、リン酸水素カルシウム、カルボキシメチルスター
チナトリウム、デキストリン、α−シクロデキストリ
ン、β−シクロデキストリン、軽質無水ケイ酸、メタケ
イ酸アルミン酸マグネシウムなどが挙げられる。 【００２３】崩壊剤としては、カルボキシメチルセルロ
ースカルシウム、カルボキシメチルセルロース、クロス
カルメロースナトリウム・Ａ型（アクチゾル）、低置換
度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、ヒドロキ
シプロピルスターチなどが挙げられる。 【００２４】結合剤としては、例えばヒドロキシプロピ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ゼラチン、
アラビアゴム、エチルセルロース、ポリビニルアルコー
ル、アルファー化デンプン、寒天、トラガント、アルギ
ン酸ナトリウムなどが挙げられる。 【００２５】滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグ
ネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、タ
ルク、ミツロウ、サラシミツロウなどが挙げられる。 【００２６】抗酸化剤としては、例えばジブチルヒドロ
キシトルエン（ＢＨＴ）、没食子酸プロピル、ブチルヒ
ドロキシアニソール（ＢＨＡ）、α−トコフェロールな
どが挙げられる。 【００２７】コーティング剤としては、例えばヒドロキ
シプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセル
ロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル
セルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチ
ルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルア
セタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメ
タアクリレートコポリマー、メタアクリル酸コポリマ
ー、セラックなどが挙げられる。 【００２８】着色剤としては、例えばタール色素、酸化
チタンなどが挙げられる。矯味矯臭剤としては、蜂蜜、
ブドウ糖などが挙げられる。また、界面活性剤として
は、例えばポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステ
アリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モ
ノラウリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンポリオキ
シプロピレンブロックコポリマー、ポリソルベート類、
ラウリル硫酸ナトリウム、ショ糖脂肪酸エステルなどが
挙げられる。 【００２９】可塑剤としては、クエン酸トリエチル、ト
リアセチン、セタノールなどが挙げられる。 【００３０】本発明の気管支拡張剤の剤形としては、経
口的または非経口的に投与可能な剤形、例えば、錠剤、
顆粒剤、カプセル剤、懸濁剤、乳剤、軟膏剤、エアゾー
ル剤などが挙げられる。本発明の気管支拡張剤の有効配
合量は、患者の年齢、体重、疾患の程度によって適宜増
減するが、経口投与の場合、通常、成人で１日当たり好
ましくは１〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、さらに好ましくは
５〜２５０ｍｇ／ｋｇである。本発明の気管支拡張剤
は、上記投与量の範囲内で、一日に１回または数回に分
けて服用することができる。 【００３１】 【実施例】以下、実施例を挙げ具体的に説明するが、本
発明は、これらにより限定されるものではない。また、
実施例の結果を示す表中の化合物１は式（１）で表され
るα−テルピネオールを示し、以下同様に化合物２〜８
はそれぞれ式（２）〜（８）で表される、ジヒドロ−α
−テルピネオール、テルピネン−４−オール、カルボ
ン、イソボルニルアセテート、ノポール、エレモール、
β−カリオフィレンアルコールを示す。上記化合物１〜
８のα−テルピネオール、ジヒドロ−α−テルピネオー
ル、テルピネン−４−オール、カルボン、イソボルニル
アセテート、ノポール、エレモール、β−カリオフィレ
ンアルコールはいずれもヤスハラケミカル製のものを使
用した。純度は、それぞれ、α−テルピネオール ９５
重量％以上、ジヒドロ−α−テルピネオール ８７重量
％以上、テルピネン−４−オール ８５重量％以上、
カルボン ９５重量％以上、イソボルニルアセテート
９５重量％以上、ノポール ９０重量％以上、エレモ
ール ８７重量％以上、β−カリオフィレンアルコール
９５重量％以上である。 【００３２】本発明の気管支拡張剤の薬理作用評価につ
いて、以下に説明する。まず、上記特定環状テルペノイ
ド化合物は、化合物（７）（エレモール）および化合物
（８）（β−カリオフィレンアルコール）を除き、非イ
オン性界面活性剤（関東化学株式会社製、商品名Ｔｗｅ
ｅｎ８０）を０．５％含む水溶液に、３０ｍｇ／ｍｌ濃
度で懸濁して被検体とし、対照例１には０．５％非イオ
ン性界面活性剤溶液（Ｔｗｅｅｎ８０）を用いた。化合
物（７）および化合物（８）については、エタノールに
表２に示す濃度の３００倍の濃度で溶解して被検体と
し、対照例２にはエタノールを用いた。 【００３３】実施例１〜１２、対照例１〜３ 気管支拡張活性の測定には、ラットの摘出気管を用い、
高カリウム収縮に対する試料の弛緩効果を調べた。すな
わち、ラット（Ｗｉｓｔａｒ系、雄、２５０〜４５０
ｇ）を放血致死後、直ちに気管を摘出し、横切り切片を
糸で連鎖状につないで、０．２５ｇの負荷をかけてマグ
ヌス装置（１５ｍｌ）にセットし、３４℃のＫｒｅｂｓ
Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ液中で混合ガス（酸素／二酸化炭
素＝９５％／５％、質量比）通気下、等張性トランスジ
ューサー（日本光電株式会社製ＴＤ−１１２Ｓ）を用い
て収縮弛緩反応をレコーダー上に記録した。高濃度の塩
化カリウム(４０ｍＭ)を適用し収縮させた状態で、被検
体を表１および表２に示す濃度になるよう適用し、パパ
ベリン１００μＭ（塩酸塩３０ｍＭ水溶液、５０μｌ）
による最大弛緩を１００％として適用３０分後の弛緩率
を求めた。その結果を表１および表２に示す。なお、β
受容体刺激薬であるイソプロテレノール１μＭ〔塩酸塩
３００μＭ溶液、５０μｌ（溶媒：アスコルビン酸０．
０１％添加蒸留水）〕は、弛緩率５７％を示した（対照
例３）。 【００３４】 【表１】 【００３５】 【表２】 【００３６】（小動物での急性毒性の試験結果） 急性毒性試験：上記のα−テルピネオール、ジヒドロ−
α−テルピネオール、テルピネン−４−オール、カルボ
ン、イソボルニルアセテートまたはノポールについては
０．５％Ｔｗｅｅｎ８０水溶液に懸濁し、またエレモー
ルおよびβ−カリオフィレンアルコールについてはオリ
ーブ油に溶解し、雄性のｄｄＹ系マウス（１群４−５
匹；体重２５〜４５ｇ）に１回投与し、急性毒性を調べ
た。その結果、１ｇ／ｋｇの経口投与において死亡例は
認められなかった（観察期間７日間）。 【００３７】上記結果から、本発明の特定環状テルペノ
イド化合物を適用したものについて明らかな弛緩効果が
認められ、気管支拡張活性のあることがわかる。 【００３８】 【発明の効果】本発明の気管支拡張剤は、顕著な平滑筋
弛緩作用を有し、気管支喘息、急性・慢性気管支炎、肺
気腫などに伴う気道閉塞症状の治療に有効なものであ
る。また、植物体から得られる精油分に含まれる化合物
であるので、安全性が高く、医薬として有用なものであ
る。さらに、精油成分を、植物体のこれまで有効に利用
されていない未利用部分から熱水抽出して取得すること
が可能であることから、安価に供給可能となる。しか
も、植物体から天然成分を得ることにより、光学活性体
の提供が可能であり、より安全性の高いものである。

フロントページの続き (72)発明者 松永 孝之 富山県射水郡小杉町中太閤山17−１ 富山 県薬事研究所内 (72)発明者 鈴木 英世 富山県射水郡小杉町中太閤山17−１ 富山 県薬事研究所内 (72)発明者 秋山 武士 広島県府中市高木町1080 ヤスハラケミカ ル株式会社内 (72)発明者 森川 敏行 広島県府中市高木町1080 ヤスハラケミカ ル株式会社内 Ｆターム(参考） 4C206 AA01 AA02 CA03 CA09 CB23 DB04 DB56 KA01 MA01 MA04 MA72 NA14 ZA61

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 【請求項１】 下記式（１）で表されるα−テルピネオ
   ール、下記式（２）で表されるジヒドロ−α−テルピネ
   オール、下記式（３）で表されるテルピネン−４−オー
   ル、下記式（４）で表されるカルボン、下記式（５）で
   表されるイソボルニルアセテート、および下記式（６）
   で表されるノポールの群から選ばれた少なくとも１種で
   ある環状モノテルペノイド化合物、ならびに下記式
   （７）で表されるエレモールおよび／または下記式
   （８）で表されるβ−カリオフィレンアルコールである
   環状セスキテルペノイド化合物から選ばれる少なくとも
   １種の環状テルペノイド化合物を含有することを特徴と
   する気管支拡張剤。 【化１】 【化２】 【化３】 【化４】 【化５】 【化６】 【化７】 【化８】