JP2003212763A - 気管支拡張剤 - Google Patents
気管支拡張剤Info
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Abstract
(57)【要約】 (修正有)
【課題】 顕著な気管支拡張作用を示すとともに安全性
の優れた気管支拡張剤を提供すること。 【解決手段】 αテルピネオール,テルピネン−4−オ
ール,カルボンイソボルアセテート又はノポールから選
ばれた少なくとも一種の環状モノテルペノイド化合物お
よび/またはエルモール又はβ−カリオフィレンアルコ
ールから選ばれる環状セスキテルペノイド化合物を含有
する気管支拡張剤。
の優れた気管支拡張剤を提供すること。 【解決手段】 αテルピネオール,テルピネン−4−オ
ール,カルボンイソボルアセテート又はノポールから選
ばれた少なくとも一種の環状モノテルペノイド化合物お
よび/またはエルモール又はβ−カリオフィレンアルコ
ールから選ばれる環状セスキテルペノイド化合物を含有
する気管支拡張剤。
Description
【発明の詳細な説明】
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、特定の環状テルペ
ノイド化合物を有効成分として含有する気管支拡張剤に
関する。 【0002】 【従来の技術】気管支喘息、急性・慢性気管支炎、肺気
腫などに伴う呼吸困難は、アレルギー反応、その他の原
因により気管支の狭窄が生じるものであり、ときには死
に至ることもあることから、その治療は重要である。こ
れらの症状の改善に有効な薬剤が気管支拡張剤である。
気管支拡張剤としては、従来、イソプロテレノールなど
のβ−受容体刺激剤が用いられているが、心臓に対する
副作用など安全性の点で充分であるとは言えない。一
方、植物成分を有効成分として含有する気管支拡張剤
は、安全性の高いことが知られている。従来、気管支拡
張作用を有する植物成分としては、セスキテルペノイド
化合物であるsec−セドレノール(特開平5−306
218号公報)などが知られている。しかしながら、本
発明に係る特定の環状モノテルペノイド化合物および/
または環状セスキテルペノイド化合物が気管支拡張作用
を有するという報告は見あたらない。 【0003】 【発明が解決しようとする課題】本発明は、従来の薬剤
には上記のような問題点があり、より安全性の高いもの
が求められていることに鑑み、有効かつ安全性の高い気
管支拡張剤を提供することを目的とする。 【0004】 【課題を解決するための手段】本発明者らは、安全性が
高いと予測される植物成分として環状テルペノイド化合
物に注目して鋭意研究した結果、特定の環状テルペノイ
ド化合物に気管平滑筋弛緩作用のあることを見出した。
本発明の気管支拡張剤は、下記式(1)〜(8)の群か
ら選ばれた少なくとも1種の、特定の環状モノテルペノ
イド化合物および/または環状セスキテルペノイド化合
物を有効成分として含有するものである。これらの環状
テルペノイド化合物は、植物の芳香などになる精油成分
であり、自然界において無害な物質である。 【0005】 【発明の実施の形態】本発明の環状テルペノイド化合物
は気管支拡張剤として単独で用いられるが、複合して使
用してもよく、環状テルペノイド化合物中(重量換算)
の各成分の合計含有量は、0.1〜100重量%で、さ
らに好ましくは、30〜60重量%である。以下、本発
明の式(1)〜(8)で表される環状テルペノイド化合
物について詳述する。下記式(1)で表されるα−テル
ピネオール(C10H18O)は、学術的には2−(4−メ
チル−シクロヘキシ−3−エニル)−プロパン−2−オ
ール〔2−(4−Methyl−cyclohex−3
−enyl)−propan−2−ol〕であり、天然
では、テレビン油、オレンジ油、リナロエ油、ネロリ
油、パイン油、ヒノキ油、レモン油、樟脳油などに広く
存在し、チェリー、パイナップル、プラム、ピーチ、パ
パイヤなどの果実、クミン、クローブなどのスパイス類
の香気成分中に見出されている。テルピネオールには、
α−、β−、γ−の三つの異性体があるが、天然精油中
に存在するものは、α−体のみである。松科植物から得
られるパイン油の主成分はα−テルピネオールであるの
で、蒸留によって留分を取り出し冷却し、析出する結晶
を分離することができる。合成品は、α−ピネンを希硫
酸で加水反応させ、抱水テルピンにした後、リン酸で脱
水反応させて得ることもできる。性状は、沸点217〜
18℃、比重d=0.933〜0.936の白色結晶で
ある。 【0006】 【化9】 【0007】下記式(2)で表されるジヒドロ−α−テ
ルピネオール(C10H20O)は、学術的には、2−(4
−メチル−シクロヘキサニル)−プロパン−2−オール
〔2−(4−Methyl−cyclohexany
l)−propan−2−ol〕であり、天然には、ア
メリカ産テレビン油、パイン油中に存在し、例えば、パ
イン油から分留して得られる。合成品は、α−ピネンを
原料とし、希硫酸で加水分解反応を行い、生成した抱水
テルペンを脱水剤で処理した後、部分水素添加を行うこ
とにより得られる。性状は、沸点210℃(760mm
Hg、トランス体)、比重d=0.910(トランス
体)、沸点110℃(30mmHg、シス体)、比重d
=0.912(シス体)の無色液状ないし針状結晶であ
る。 【0008】 【化10】 【0009】下記式(3)で表されるテルピネン−4−
オール(C10H18O)は、学術的には1−イソプロピル
−4−メチル−シクロヘキシ−3−エノール〔1−Is
opropyl−4−methyl−cyclohex
−3−enol〕であり、天然には、ナツメグ精油、ピ
ーナッツ油、杉油などに含まれ、例えば、杉油を分液分
画、カラムクロマト処理することによって得られる。ま
た、特開平2−48541号公報に開示された方法に従
って合成することもできる。性状は、沸点212℃、8
8〜90℃(6mmHg)、比重d=0.912の無色
透明の液体である。 【0010】 【化11】【0011】下記式(4)で表されるカルボン(C10H
14O)は、学術的には、5−イソプロペニル−2−メチ
ル−シクロヘキシ−2−エノン〔5−Isoprope
nyl−2−methyl−cyclohex−2−e
none〕であり、天然には、キャラウェー油、マンダ
リン油、ジンジャーグラス油、各種スペアミント油など
に含まれる。合成品は、d−リモネンにニトロシルクロ
ライドを付加した後、脱塩化水素して、光学反転したl
−カルボンオキシムを生成し、これを加水分解すること
により得られる。l体の性状は、沸点230℃、比重d
=0.965の無色〜淡黄色液体であり、d体の性状
は、沸点231℃、比重d=0.9652の無色〜淡黄
色液体である。 【0012】 【化12】 【0013】下記式(5)で表されるイソボルニルアセ
テート(C12H20O2)は、天然には、針葉油、ユーカ
リ油などに含まれ、exo−構造をもつ。合成品は、カ
ンフェンと酢酸を硫酸存在下に40℃で反応させること
によって得られる。性状は、沸点227℃、112℃
(17mmHg)、比重d=0.980〜0.985の
無色〜淡黄色液体である。 【0014】 【化13】 【0015】下記式(6)で表されるノポール(C11H
18O)は、学術的には、2−(6,6−ジメチル−ビシ
クロ〔3.1.1〕ヘプト−2−エン−2−イル)−エ
タノール〔2−(6,6−Dimethyl−bicy
clo[3.1.1]hept−2−en−2−yl)
−ethanol〕であり、β−ピネンから最初に製造
された合成香料で天然にはニンジンから見いだされてい
る。光学異性体が知られているが、区別されていない。
β−ピネンとパラホルムアルデヒドから製造され、性状
は、沸点230〜240℃(760mmHg)、11
0.5℃(10mmHg)、比重d=0964であり、
ウッディー、樟脳様香気の無色〜淡黄色の液体である。 【0016】 【化14】 【0017】下記式(7)で表されるエレモール(C15
H26O)は、Hedycrariaangusstif
olia、台湾シトロネラ油、杉油などに含まれ、例え
ば、杉油からの分液分画およびカラムクロマト処理する
ことによって単離される。性状は、沸点254℃、13
3℃(6mmHg)、比重d=0.922の白色結晶で
ある。 【0018】 【化15】 【0019】下記式(8)で表されるβ−カリオフィレ
ンアルコール(C15H26O)は、学術的には、4,4,
8−トリメチル[1R−(1α,2α,5β,8β)]
−トリシクロ[6.3.1.02,5]ドデカン−1−オ
ールであり、和種ハッカ油などに存在する。通常、カリ
オフィレンの水和反応によって得られる。性状は、沸点
287〜297℃の白色結晶である。 【0020】 【化16】 【0021】本発明の環状テルペノイド化合物は、その
ままあるいは必要に応じて他の公知の添加剤、例えば、
賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、抗酸化剤、コーティ
ング剤、着色剤、矯味矯臭剤、界面活性剤、可塑剤など
を混合して常法により、顆粒剤、散剤(懸濁液、エマル
ション剤)、カプセル剤、錠剤、ドライシロップ剤、液
剤(ドリンク剤)などの経口製剤とすることができる。
また、非経口用液剤担体としては、注射用蒸留水、生理
食塩水、ブドウ糖水溶液、注射用植物油、ゴマ油、落花
生油、大豆油、トウモロコシ油、プロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコールなどが用いられ、さらに必
要に応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤、等張化剤、無痛
化剤などを加えることもできる。 【0022】賦形剤としては、例えば乳糖、結晶セルロ
ース、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、マ
ンニトール、キシリトール、ソルビトール、ブドウ糖、
白糖、リン酸水素カルシウム、カルボキシメチルスター
チナトリウム、デキストリン、α−シクロデキストリ
ン、β−シクロデキストリン、軽質無水ケイ酸、メタケ
イ酸アルミン酸マグネシウムなどが挙げられる。 【0023】崩壊剤としては、カルボキシメチルセルロ
ースカルシウム、カルボキシメチルセルロース、クロス
カルメロースナトリウム・A型(アクチゾル)、低置換
度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、ヒドロキ
シプロピルスターチなどが挙げられる。 【0024】結合剤としては、例えばヒドロキシプロピ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ゼラチン、
アラビアゴム、エチルセルロース、ポリビニルアルコー
ル、アルファー化デンプン、寒天、トラガント、アルギ
ン酸ナトリウムなどが挙げられる。 【0025】滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグ
ネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、タ
ルク、ミツロウ、サラシミツロウなどが挙げられる。 【0026】抗酸化剤としては、例えばジブチルヒドロ
キシトルエン(BHT)、没食子酸プロピル、ブチルヒ
ドロキシアニソール(BHA)、α−トコフェロールな
どが挙げられる。 【0027】コーティング剤としては、例えばヒドロキ
シプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセル
ロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル
セルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチ
ルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルア
セタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメ
タアクリレートコポリマー、メタアクリル酸コポリマ
ー、セラックなどが挙げられる。 【0028】着色剤としては、例えばタール色素、酸化
チタンなどが挙げられる。矯味矯臭剤としては、蜂蜜、
ブドウ糖などが挙げられる。また、界面活性剤として
は、例えばポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステ
アリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モ
ノラウリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンポリオキ
シプロピレンブロックコポリマー、ポリソルベート類、
ラウリル硫酸ナトリウム、ショ糖脂肪酸エステルなどが
挙げられる。 【0029】可塑剤としては、クエン酸トリエチル、ト
リアセチン、セタノールなどが挙げられる。 【0030】本発明の気管支拡張剤の剤形としては、経
口的または非経口的に投与可能な剤形、例えば、錠剤、
顆粒剤、カプセル剤、懸濁剤、乳剤、軟膏剤、エアゾー
ル剤などが挙げられる。本発明の気管支拡張剤の有効配
合量は、患者の年齢、体重、疾患の程度によって適宜増
減するが、経口投与の場合、通常、成人で1日当たり好
ましくは1〜1,000mg/kg、さらに好ましくは
5〜250mg/kgである。本発明の気管支拡張剤
は、上記投与量の範囲内で、一日に1回または数回に分
けて服用することができる。 【0031】 【実施例】以下、実施例を挙げ具体的に説明するが、本
発明は、これらにより限定されるものではない。また、
実施例の結果を示す表中の化合物1は式(1)で表され
るα−テルピネオールを示し、以下同様に化合物2〜8
はそれぞれ式(2)〜(8)で表される、ジヒドロ−α
−テルピネオール、テルピネン−4−オール、カルボ
ン、イソボルニルアセテート、ノポール、エレモール、
β−カリオフィレンアルコールを示す。上記化合物1〜
8のα−テルピネオール、ジヒドロ−α−テルピネオー
ル、テルピネン−4−オール、カルボン、イソボルニル
アセテート、ノポール、エレモール、β−カリオフィレ
ンアルコールはいずれもヤスハラケミカル製のものを使
用した。純度は、それぞれ、α−テルピネオール 95
重量%以上、ジヒドロ−α−テルピネオール 87重量
%以上、テルピネン−4−オール 85重量%以上、
カルボン 95重量%以上、イソボルニルアセテート
95重量%以上、ノポール 90重量%以上、エレモ
ール 87重量%以上、β−カリオフィレンアルコール
95重量%以上である。 【0032】本発明の気管支拡張剤の薬理作用評価につ
いて、以下に説明する。まず、上記特定環状テルペノイ
ド化合物は、化合物(7)(エレモール)および化合物
(8)(β−カリオフィレンアルコール)を除き、非イ
オン性界面活性剤(関東化学株式会社製、商品名Twe
en80)を0.5%含む水溶液に、30mg/ml濃
度で懸濁して被検体とし、対照例1には0.5%非イオ
ン性界面活性剤溶液(Tween80)を用いた。化合
物(7)および化合物(8)については、エタノールに
表2に示す濃度の300倍の濃度で溶解して被検体と
し、対照例2にはエタノールを用いた。 【0033】実施例1〜12、対照例1〜3 気管支拡張活性の測定には、ラットの摘出気管を用い、
高カリウム収縮に対する試料の弛緩効果を調べた。すな
わち、ラット(Wistar系、雄、250〜450
g)を放血致死後、直ちに気管を摘出し、横切り切片を
糸で連鎖状につないで、0.25gの負荷をかけてマグ
ヌス装置(15ml)にセットし、34℃のKrebs
Henseleit液中で混合ガス(酸素/二酸化炭
素=95%/5%、質量比)通気下、等張性トランスジ
ューサー(日本光電株式会社製TD−112S)を用い
て収縮弛緩反応をレコーダー上に記録した。高濃度の塩
化カリウム(40mM)を適用し収縮させた状態で、被検
体を表1および表2に示す濃度になるよう適用し、パパ
ベリン100μM(塩酸塩30mM水溶液、50μl)
による最大弛緩を100%として適用30分後の弛緩率
を求めた。その結果を表1および表2に示す。なお、β
受容体刺激薬であるイソプロテレノール1μM〔塩酸塩
300μM溶液、50μl(溶媒:アスコルビン酸0.
01%添加蒸留水)〕は、弛緩率57%を示した(対照
例3)。 【0034】 【表1】 【0035】 【表2】 【0036】(小動物での急性毒性の試験結果) 急性毒性試験:上記のα−テルピネオール、ジヒドロ−
α−テルピネオール、テルピネン−4−オール、カルボ
ン、イソボルニルアセテートまたはノポールについては
0.5%Tween80水溶液に懸濁し、またエレモー
ルおよびβ−カリオフィレンアルコールについてはオリ
ーブ油に溶解し、雄性のddY系マウス(1群4−5
匹;体重25〜45g)に1回投与し、急性毒性を調べ
た。その結果、1g/kgの経口投与において死亡例は
認められなかった(観察期間7日間)。 【0037】上記結果から、本発明の特定環状テルペノ
イド化合物を適用したものについて明らかな弛緩効果が
認められ、気管支拡張活性のあることがわかる。 【0038】 【発明の効果】本発明の気管支拡張剤は、顕著な平滑筋
弛緩作用を有し、気管支喘息、急性・慢性気管支炎、肺
気腫などに伴う気道閉塞症状の治療に有効なものであ
る。また、植物体から得られる精油分に含まれる化合物
であるので、安全性が高く、医薬として有用なものであ
る。さらに、精油成分を、植物体のこれまで有効に利用
されていない未利用部分から熱水抽出して取得すること
が可能であることから、安価に供給可能となる。しか
も、植物体から天然成分を得ることにより、光学活性体
の提供が可能であり、より安全性の高いものである。
ノイド化合物を有効成分として含有する気管支拡張剤に
関する。 【0002】 【従来の技術】気管支喘息、急性・慢性気管支炎、肺気
腫などに伴う呼吸困難は、アレルギー反応、その他の原
因により気管支の狭窄が生じるものであり、ときには死
に至ることもあることから、その治療は重要である。こ
れらの症状の改善に有効な薬剤が気管支拡張剤である。
気管支拡張剤としては、従来、イソプロテレノールなど
のβ−受容体刺激剤が用いられているが、心臓に対する
副作用など安全性の点で充分であるとは言えない。一
方、植物成分を有効成分として含有する気管支拡張剤
は、安全性の高いことが知られている。従来、気管支拡
張作用を有する植物成分としては、セスキテルペノイド
化合物であるsec−セドレノール(特開平5−306
218号公報)などが知られている。しかしながら、本
発明に係る特定の環状モノテルペノイド化合物および/
または環状セスキテルペノイド化合物が気管支拡張作用
を有するという報告は見あたらない。 【0003】 【発明が解決しようとする課題】本発明は、従来の薬剤
には上記のような問題点があり、より安全性の高いもの
が求められていることに鑑み、有効かつ安全性の高い気
管支拡張剤を提供することを目的とする。 【0004】 【課題を解決するための手段】本発明者らは、安全性が
高いと予測される植物成分として環状テルペノイド化合
物に注目して鋭意研究した結果、特定の環状テルペノイ
ド化合物に気管平滑筋弛緩作用のあることを見出した。
本発明の気管支拡張剤は、下記式(1)〜(8)の群か
ら選ばれた少なくとも1種の、特定の環状モノテルペノ
イド化合物および/または環状セスキテルペノイド化合
物を有効成分として含有するものである。これらの環状
テルペノイド化合物は、植物の芳香などになる精油成分
であり、自然界において無害な物質である。 【0005】 【発明の実施の形態】本発明の環状テルペノイド化合物
は気管支拡張剤として単独で用いられるが、複合して使
用してもよく、環状テルペノイド化合物中(重量換算)
の各成分の合計含有量は、0.1〜100重量%で、さ
らに好ましくは、30〜60重量%である。以下、本発
明の式(1)〜(8)で表される環状テルペノイド化合
物について詳述する。下記式(1)で表されるα−テル
ピネオール(C10H18O)は、学術的には2−(4−メ
チル−シクロヘキシ−3−エニル)−プロパン−2−オ
ール〔2−(4−Methyl−cyclohex−3
−enyl)−propan−2−ol〕であり、天然
では、テレビン油、オレンジ油、リナロエ油、ネロリ
油、パイン油、ヒノキ油、レモン油、樟脳油などに広く
存在し、チェリー、パイナップル、プラム、ピーチ、パ
パイヤなどの果実、クミン、クローブなどのスパイス類
の香気成分中に見出されている。テルピネオールには、
α−、β−、γ−の三つの異性体があるが、天然精油中
に存在するものは、α−体のみである。松科植物から得
られるパイン油の主成分はα−テルピネオールであるの
で、蒸留によって留分を取り出し冷却し、析出する結晶
を分離することができる。合成品は、α−ピネンを希硫
酸で加水反応させ、抱水テルピンにした後、リン酸で脱
水反応させて得ることもできる。性状は、沸点217〜
18℃、比重d=0.933〜0.936の白色結晶で
ある。 【0006】 【化9】 【0007】下記式(2)で表されるジヒドロ−α−テ
ルピネオール(C10H20O)は、学術的には、2−(4
−メチル−シクロヘキサニル)−プロパン−2−オール
〔2−(4−Methyl−cyclohexany
l)−propan−2−ol〕であり、天然には、ア
メリカ産テレビン油、パイン油中に存在し、例えば、パ
イン油から分留して得られる。合成品は、α−ピネンを
原料とし、希硫酸で加水分解反応を行い、生成した抱水
テルペンを脱水剤で処理した後、部分水素添加を行うこ
とにより得られる。性状は、沸点210℃(760mm
Hg、トランス体)、比重d=0.910(トランス
体)、沸点110℃(30mmHg、シス体)、比重d
=0.912(シス体)の無色液状ないし針状結晶であ
る。 【0008】 【化10】 【0009】下記式(3)で表されるテルピネン−4−
オール(C10H18O)は、学術的には1−イソプロピル
−4−メチル−シクロヘキシ−3−エノール〔1−Is
opropyl−4−methyl−cyclohex
−3−enol〕であり、天然には、ナツメグ精油、ピ
ーナッツ油、杉油などに含まれ、例えば、杉油を分液分
画、カラムクロマト処理することによって得られる。ま
た、特開平2−48541号公報に開示された方法に従
って合成することもできる。性状は、沸点212℃、8
8〜90℃(6mmHg)、比重d=0.912の無色
透明の液体である。 【0010】 【化11】【0011】下記式(4)で表されるカルボン(C10H
14O)は、学術的には、5−イソプロペニル−2−メチ
ル−シクロヘキシ−2−エノン〔5−Isoprope
nyl−2−methyl−cyclohex−2−e
none〕であり、天然には、キャラウェー油、マンダ
リン油、ジンジャーグラス油、各種スペアミント油など
に含まれる。合成品は、d−リモネンにニトロシルクロ
ライドを付加した後、脱塩化水素して、光学反転したl
−カルボンオキシムを生成し、これを加水分解すること
により得られる。l体の性状は、沸点230℃、比重d
=0.965の無色〜淡黄色液体であり、d体の性状
は、沸点231℃、比重d=0.9652の無色〜淡黄
色液体である。 【0012】 【化12】 【0013】下記式(5)で表されるイソボルニルアセ
テート(C12H20O2)は、天然には、針葉油、ユーカ
リ油などに含まれ、exo−構造をもつ。合成品は、カ
ンフェンと酢酸を硫酸存在下に40℃で反応させること
によって得られる。性状は、沸点227℃、112℃
(17mmHg)、比重d=0.980〜0.985の
無色〜淡黄色液体である。 【0014】 【化13】 【0015】下記式(6)で表されるノポール(C11H
18O)は、学術的には、2−(6,6−ジメチル−ビシ
クロ〔3.1.1〕ヘプト−2−エン−2−イル)−エ
タノール〔2−(6,6−Dimethyl−bicy
clo[3.1.1]hept−2−en−2−yl)
−ethanol〕であり、β−ピネンから最初に製造
された合成香料で天然にはニンジンから見いだされてい
る。光学異性体が知られているが、区別されていない。
β−ピネンとパラホルムアルデヒドから製造され、性状
は、沸点230〜240℃(760mmHg)、11
0.5℃(10mmHg)、比重d=0964であり、
ウッディー、樟脳様香気の無色〜淡黄色の液体である。 【0016】 【化14】 【0017】下記式(7)で表されるエレモール(C15
H26O)は、Hedycrariaangusstif
olia、台湾シトロネラ油、杉油などに含まれ、例え
ば、杉油からの分液分画およびカラムクロマト処理する
ことによって単離される。性状は、沸点254℃、13
3℃(6mmHg)、比重d=0.922の白色結晶で
ある。 【0018】 【化15】 【0019】下記式(8)で表されるβ−カリオフィレ
ンアルコール(C15H26O)は、学術的には、4,4,
8−トリメチル[1R−(1α,2α,5β,8β)]
−トリシクロ[6.3.1.02,5]ドデカン−1−オ
ールであり、和種ハッカ油などに存在する。通常、カリ
オフィレンの水和反応によって得られる。性状は、沸点
287〜297℃の白色結晶である。 【0020】 【化16】 【0021】本発明の環状テルペノイド化合物は、その
ままあるいは必要に応じて他の公知の添加剤、例えば、
賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、抗酸化剤、コーティ
ング剤、着色剤、矯味矯臭剤、界面活性剤、可塑剤など
を混合して常法により、顆粒剤、散剤(懸濁液、エマル
ション剤)、カプセル剤、錠剤、ドライシロップ剤、液
剤(ドリンク剤)などの経口製剤とすることができる。
また、非経口用液剤担体としては、注射用蒸留水、生理
食塩水、ブドウ糖水溶液、注射用植物油、ゴマ油、落花
生油、大豆油、トウモロコシ油、プロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコールなどが用いられ、さらに必
要に応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤、等張化剤、無痛
化剤などを加えることもできる。 【0022】賦形剤としては、例えば乳糖、結晶セルロ
ース、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、マ
ンニトール、キシリトール、ソルビトール、ブドウ糖、
白糖、リン酸水素カルシウム、カルボキシメチルスター
チナトリウム、デキストリン、α−シクロデキストリ
ン、β−シクロデキストリン、軽質無水ケイ酸、メタケ
イ酸アルミン酸マグネシウムなどが挙げられる。 【0023】崩壊剤としては、カルボキシメチルセルロ
ースカルシウム、カルボキシメチルセルロース、クロス
カルメロースナトリウム・A型(アクチゾル)、低置換
度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、ヒドロキ
シプロピルスターチなどが挙げられる。 【0024】結合剤としては、例えばヒドロキシプロピ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ゼラチン、
アラビアゴム、エチルセルロース、ポリビニルアルコー
ル、アルファー化デンプン、寒天、トラガント、アルギ
ン酸ナトリウムなどが挙げられる。 【0025】滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグ
ネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、タ
ルク、ミツロウ、サラシミツロウなどが挙げられる。 【0026】抗酸化剤としては、例えばジブチルヒドロ
キシトルエン(BHT)、没食子酸プロピル、ブチルヒ
ドロキシアニソール(BHA)、α−トコフェロールな
どが挙げられる。 【0027】コーティング剤としては、例えばヒドロキ
シプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセル
ロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル
セルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチ
ルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルア
セタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメ
タアクリレートコポリマー、メタアクリル酸コポリマ
ー、セラックなどが挙げられる。 【0028】着色剤としては、例えばタール色素、酸化
チタンなどが挙げられる。矯味矯臭剤としては、蜂蜜、
ブドウ糖などが挙げられる。また、界面活性剤として
は、例えばポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステ
アリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モ
ノラウリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンポリオキ
シプロピレンブロックコポリマー、ポリソルベート類、
ラウリル硫酸ナトリウム、ショ糖脂肪酸エステルなどが
挙げられる。 【0029】可塑剤としては、クエン酸トリエチル、ト
リアセチン、セタノールなどが挙げられる。 【0030】本発明の気管支拡張剤の剤形としては、経
口的または非経口的に投与可能な剤形、例えば、錠剤、
顆粒剤、カプセル剤、懸濁剤、乳剤、軟膏剤、エアゾー
ル剤などが挙げられる。本発明の気管支拡張剤の有効配
合量は、患者の年齢、体重、疾患の程度によって適宜増
減するが、経口投与の場合、通常、成人で1日当たり好
ましくは1〜1,000mg/kg、さらに好ましくは
5〜250mg/kgである。本発明の気管支拡張剤
は、上記投与量の範囲内で、一日に1回または数回に分
けて服用することができる。 【0031】 【実施例】以下、実施例を挙げ具体的に説明するが、本
発明は、これらにより限定されるものではない。また、
実施例の結果を示す表中の化合物1は式(1)で表され
るα−テルピネオールを示し、以下同様に化合物2〜8
はそれぞれ式(2)〜(8)で表される、ジヒドロ−α
−テルピネオール、テルピネン−4−オール、カルボ
ン、イソボルニルアセテート、ノポール、エレモール、
β−カリオフィレンアルコールを示す。上記化合物1〜
8のα−テルピネオール、ジヒドロ−α−テルピネオー
ル、テルピネン−4−オール、カルボン、イソボルニル
アセテート、ノポール、エレモール、β−カリオフィレ
ンアルコールはいずれもヤスハラケミカル製のものを使
用した。純度は、それぞれ、α−テルピネオール 95
重量%以上、ジヒドロ−α−テルピネオール 87重量
%以上、テルピネン−4−オール 85重量%以上、
カルボン 95重量%以上、イソボルニルアセテート
95重量%以上、ノポール 90重量%以上、エレモ
ール 87重量%以上、β−カリオフィレンアルコール
95重量%以上である。 【0032】本発明の気管支拡張剤の薬理作用評価につ
いて、以下に説明する。まず、上記特定環状テルペノイ
ド化合物は、化合物(7)(エレモール)および化合物
(8)(β−カリオフィレンアルコール)を除き、非イ
オン性界面活性剤(関東化学株式会社製、商品名Twe
en80)を0.5%含む水溶液に、30mg/ml濃
度で懸濁して被検体とし、対照例1には0.5%非イオ
ン性界面活性剤溶液(Tween80)を用いた。化合
物(7)および化合物(8)については、エタノールに
表2に示す濃度の300倍の濃度で溶解して被検体と
し、対照例2にはエタノールを用いた。 【0033】実施例1〜12、対照例1〜3 気管支拡張活性の測定には、ラットの摘出気管を用い、
高カリウム収縮に対する試料の弛緩効果を調べた。すな
わち、ラット(Wistar系、雄、250〜450
g)を放血致死後、直ちに気管を摘出し、横切り切片を
糸で連鎖状につないで、0.25gの負荷をかけてマグ
ヌス装置(15ml)にセットし、34℃のKrebs
Henseleit液中で混合ガス(酸素/二酸化炭
素=95%/5%、質量比)通気下、等張性トランスジ
ューサー(日本光電株式会社製TD−112S)を用い
て収縮弛緩反応をレコーダー上に記録した。高濃度の塩
化カリウム(40mM)を適用し収縮させた状態で、被検
体を表1および表2に示す濃度になるよう適用し、パパ
ベリン100μM(塩酸塩30mM水溶液、50μl)
による最大弛緩を100%として適用30分後の弛緩率
を求めた。その結果を表1および表2に示す。なお、β
受容体刺激薬であるイソプロテレノール1μM〔塩酸塩
300μM溶液、50μl(溶媒:アスコルビン酸0.
01%添加蒸留水)〕は、弛緩率57%を示した(対照
例3)。 【0034】 【表1】 【0035】 【表2】 【0036】(小動物での急性毒性の試験結果) 急性毒性試験:上記のα−テルピネオール、ジヒドロ−
α−テルピネオール、テルピネン−4−オール、カルボ
ン、イソボルニルアセテートまたはノポールについては
0.5%Tween80水溶液に懸濁し、またエレモー
ルおよびβ−カリオフィレンアルコールについてはオリ
ーブ油に溶解し、雄性のddY系マウス(1群4−5
匹;体重25〜45g)に1回投与し、急性毒性を調べ
た。その結果、1g/kgの経口投与において死亡例は
認められなかった(観察期間7日間)。 【0037】上記結果から、本発明の特定環状テルペノ
イド化合物を適用したものについて明らかな弛緩効果が
認められ、気管支拡張活性のあることがわかる。 【0038】 【発明の効果】本発明の気管支拡張剤は、顕著な平滑筋
弛緩作用を有し、気管支喘息、急性・慢性気管支炎、肺
気腫などに伴う気道閉塞症状の治療に有効なものであ
る。また、植物体から得られる精油分に含まれる化合物
であるので、安全性が高く、医薬として有用なものであ
る。さらに、精油成分を、植物体のこれまで有効に利用
されていない未利用部分から熱水抽出して取得すること
が可能であることから、安価に供給可能となる。しか
も、植物体から天然成分を得ることにより、光学活性体
の提供が可能であり、より安全性の高いものである。
フロントページの続き
(72)発明者 松永 孝之
富山県射水郡小杉町中太閤山17−1 富山
県薬事研究所内
(72)発明者 鈴木 英世
富山県射水郡小杉町中太閤山17−1 富山
県薬事研究所内
(72)発明者 秋山 武士
広島県府中市高木町1080 ヤスハラケミカ
ル株式会社内
(72)発明者 森川 敏行
広島県府中市高木町1080 ヤスハラケミカ
ル株式会社内
Fターム(参考) 4C206 AA01 AA02 CA03 CA09 CB23
DB04 DB56 KA01 MA01 MA04
MA72 NA14 ZA61
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 【請求項1】 下記式(1)で表されるα−テルピネオ
ール、下記式(2)で表されるジヒドロ−α−テルピネ
オール、下記式(3)で表されるテルピネン−4−オー
ル、下記式(4)で表されるカルボン、下記式(5)で
表されるイソボルニルアセテート、および下記式(6)
で表されるノポールの群から選ばれた少なくとも1種で
ある環状モノテルペノイド化合物、ならびに下記式
(7)で表されるエレモールおよび/または下記式
(8)で表されるβ−カリオフィレンアルコールである
環状セスキテルペノイド化合物から選ばれる少なくとも
1種の環状テルペノイド化合物を含有することを特徴と
する気管支拡張剤。 【化1】 【化2】 【化3】 【化4】 【化5】 【化6】 【化7】 【化8】
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2002006935A JP2003212763A (ja) | 2002-01-16 | 2002-01-16 | 気管支拡張剤 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2002006935A JP2003212763A (ja) | 2002-01-16 | 2002-01-16 | 気管支拡張剤 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2003212763A true JP2003212763A (ja) | 2003-07-30 |
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---|---|---|---|
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Country Status (1)
Country | Link |
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JP (1) | JP2003212763A (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2014189648A (ja) * | 2013-03-27 | 2014-10-06 | Sumitomo Rubber Ind Ltd | タイヤ用ゴム組成物及び空気入りタイヤ |
CN106380400A (zh) * | 2016-02-04 | 2017-02-08 | 浙江省中医药研究院 | 一种萜品烯醇类化合物及其制备方法和应用 |
-
2002
- 2002-01-16 JP JP2002006935A patent/JP2003212763A/ja active Pending
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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JP2014189648A (ja) * | 2013-03-27 | 2014-10-06 | Sumitomo Rubber Ind Ltd | タイヤ用ゴム組成物及び空気入りタイヤ |
CN106380400A (zh) * | 2016-02-04 | 2017-02-08 | 浙江省中医药研究院 | 一种萜品烯醇类化合物及其制备方法和应用 |
CN106380400B (zh) * | 2016-02-04 | 2018-12-11 | 浙江省中医药研究院 | 一种萜品烯醇类化合物及其制备方法和应用 |
JP2019506452A (ja) * | 2016-02-04 | 2019-03-07 | チェーチャン アカデミー オブ トラディショナル チャイニーズ メディシン | テルピネオール類化合物およびその調製方法と使用 |
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