JP2003202321A - チップ上の電気的な微細検出器 - Google Patents

チップ上の電気的な微細検出器

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JP2003202321A JP2002320074A JP2002320074A JP2003202321A JP 2003202321 A JP2003202321 A JP 2003202321A JP 2002320074 A JP2002320074 A JP 2002320074A JP 2002320074 A JP2002320074 A JP 2002320074A JP 2003202321 A JP2003202321 A JP 2003202321A
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Taisei In
大 成 尹
Yoon-Kyoung Cho
允 ▲きょう▼ 趙
Seong-Ho Kang
成 浩 姜
Young-Sun Lee
英 善 李
Geun-Bae Lim
根 培 林
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 微細分析システムに利用可能な電気的な微
細検出器を提供する。 【解決手段】 少なくとも１本の微細流路６及びこの微
細流路６と流体疎通が可能な少なくとも１つの貯蔵部１
を含む第１の表面１１を有する第１の基板と、第１の基
板の第１の表面１１上に接合された接する第２の表面１
２を有しており、第１の基板上に位置する第２の基板
と、微細流路６に沿って第２の基板の第２の表面上に配
され、微細流路６の底面に対向して位置する少なくとも
１対の検出用の第１の電極５を含む検出部と、を有す
る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、微細検出器、及び
その製造方法、ならびに生物質のサンプルモニタリング
方法に係り、より詳細には、チップ上において試料の誘
電特性を測定することができ、製造が簡便であり、且
つ、経済的な電気的微細検出器、及びその製造方法、な
らびにこれを用いて試料内の生物質を検出するサンプル
モニタリング方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】近年、人間ゲノムが完全に解読されて一
般に公開されるに伴い、人間の遺伝情報を短時間内に検
索して疾病の症候を判別することができるバイオチップ
に関する研究が盛んになされている。既に市販されてい
るバイオチップにおいては、ほとんどの場合、血液や細
胞の分離、精製、遺伝子増幅、電気泳動を経て純粋に回
収された遺伝子試料を使用する。
【０００３】バイオチップ、特にラブ・オン・チップ（ｌ
ａｂ−ｏｎ−ｃｈｉｐ）は、生物化学的な分析において
興味を持たれており、このようなバイオチップにおいて
は、ＰＣＲ（ポリメラーゼ連鎖反応法）及びＣＥ（毛細
管電気泳動）は、２つの重要な技術である。ＰＣＲは、
生体外の装置における核酸分子の増幅方法の一つであ
る。また、ＣＥチップも、極めて高速で感度の高い分離
が可能であるという特徴を有する。特に、ＰＣＥ／ＣＥ
チップとよばれるバイオチップは、単一のチップ装置内
においてＰＣＲ増幅及びＣＥが同時に行えるように統合
化したチップを意味する。
【０００４】現在、ＭＥＭＳ技術（いわゆるマイクロマ
シニング）を用いてシリコン、ガラス、またはポリマー
基板に流路と反応路（チャンバ）とを形成したチップ型
のＰＣＲ素子及びＣＥチップ（電気泳動チップ）が活発
に開発されつつある。
【０００５】ＰＣＲチップや電気泳動チップ上において
分離された所望の純粋な遺伝子を検出する方法は、蛍光
検出法、ＵＶ／ＶＩＳ吸光度法などの光学測定方法、及
び電気化学法などに依存している。しかし、これらの方
法は大掛かりで且つ高価の装備を必要とするばかりでは
なく、検出方法の複雑性のために素子をチップ化させる
のに多くの問題点を持つ。
【０００６】例えば、光学測定法の場合には、まず、レ
ーザー光源、レンズ、フィルター、及びミラーなどの様
々な光部品が必要とされるために相当のコスト及び空間
が要る。従って、集積化の上で相当の難点がある。その
解決手段として、近年、チップの内部にレーザーダイオ
ード及びフィルターを薄膜状に搭載した素子が開発され
てきているが、これもまた製作コストが高いために使い
捨てを目指す前記のチップには向いていない。
【０００７】電気化学法の場合には３つ以上の電極を必
要とし、また、目的に応じて、各電極の材質を２種以上
使用しなければならないためにその構造が複雑であり、
その結果、製造工程が複雑になる。さらに、検出条件と
実際のＰＣＲ生成物の溶液とを適合させる必要があるた
めに、測定法に適した溶液環境を造成しなければなら
ず、測定時に相当の煩わしさが伴う。
【０００８】さらに、従来の技術として、アレイ型の混
成化チャンバ（ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ ｃｈａｍ
ｂｅｒｓ）内に電極を設け、この電極に探針ＤＮＡ（プ
ローブＤＮＡ）を固定した後、ターゲットＤＮＡが反応
をした場合と反応する前とを誘電定数または誘電損失の
変化を測定して検出する方法がある。しかしながら、こ
の方法は疾病診断用であって、探針ＤＮＡそのものをチ
ャンバ内の電極上に固定した後、固定されたＤＮＡが一
本鎖から２本鎖へと変わることを観察することができる
だけであって、微細流路内で流体中に浮遊して移動する
ＤＮＡを検出することはできなかった。
【０００９】そこで、本発明者らは、以上のような従来
の技術の問題点を克服するために鋭意研究を重ねてきた
結果、少なくとも１本の微細流路及びこの微細流路と流
体疎通が可能な少なくとも１つの貯蔵部を含む第１の表
面を有する第１の基板と、第１の基板の第１の表面上に
接する第２の表面を有しており、前記第１の基板上に位
置する第２の基板と、微細流路に沿って第２の基板の第
２の表面上に配され、微細流路の底面に対向して位置す
る少なくとも１対の検出用の第１の電極を含む検出部
と、を備えることを特徴とする電気的な微細検出器を利
用する場合、チップの製作工程が単純化し、且つ、製造
コストが低くなるということを確認し、本発明を完成す
るに至った。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】本発明の主な目的は、
チップの製作工程を単純化し、且つ、製造コストが低く
なる長所を有し、チップの微細流路において試料の電気
的、誘電的特性を測定することができる電気的な微細検
出器を提供するところにある。
【００１１】本発明の他の目的は、前記検出器を用いて
試料の誘電定数、誘電損失、インピーダンスまたはアド
ミタンスなどの誘電的特性の変化をモニタリングするこ
とにより、試料内の生物質を検出する方法を提供すると
ころにある。
【００１２】
【課題を解決するための手段】本発明の主な目的を達成
するために、本発明は、少なくとも１本の微細流路及び
この微細流路と流体疎通が可能な少なくとも１つの貯蔵
部を含む第１の表面を有する第１の基板と、第１の基板
の第１の表面上に接する第２の表面を有しており、前記
第１の基板上に位置する第２の基板と、微細流路に沿っ
て第２の基板の第２の表面上に配され、微細流路の底面
に対向して位置する少なくとも１対の検出用の第１の電
極を含む検出部と、を備える電気的な微細検出器を提供
する。
【００１３】さらに、好ましくは、第２の基板の第２の
表面上に、微細流路の両端周辺に配される少なくとも１
対の電気泳動用の第２の電極をさらに含み、この微細流
路は、電気泳動のための毛細管チャンネルとして用いら
れる。
【００１４】さらに、好ましくは、前記貯蔵部は、ポリ
メラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）が行われる少なくとも１つ
のＰＣＲチャンバを含む。
【００１５】さらに、好ましくは、前記第１及び第２の
基板のうち少なくとも１つは、注入口及び排出口を含
む。
【００１６】さらに、好ましくは、第１の電極は、イン
ターデジット電極である。
【００１７】さらに、好ましくは、検出部は、微細流路
に沿って互いに所定間隔をおいて配列された少なくとも
２対の第１の電極を含む。
【００１８】さらに、好ましくは、前記第１及び第２の
基板は、ガラス、シリコン、石英、ＰＭＭＡ、ＰＤＭ
Ｓ、ポリイミド、ポリプロピレン、ポリカーボネート、
活性化したアクリルアミド、及びこれらの複合体のうち
から選ばれた１種以上の材料を含む。
【００１９】前記他の目的を達成するために、本発明
は、第１の基板の第１の表面上に、少なくとも１本の微
細流路及びこの微細流路と流体疎通が可能な少なくとも
１つの貯蔵部を形成する段階と、第２の基板の第２の表
面上に少なくとも１対の検出用の第１の電極を形成する
段階と、第１の電極が微細流路の底面と対向して位置す
るように第１の基板の第１の表面に第２の基板の第２の
表面を接合する段階とを含むことを特徴とする電気的な
微細検出器の製造方法を提供する。
【００２０】さらに、好ましくは、第２の基板上の微細
流路の両端近傍の位置に少なくとも１対の電気泳動用の
第２の電極を形成する段階をさらに含む。
【００２１】さらに、好ましくは、前記第１の基板の第
１の表面に第２の基板の第２の表面を接合する段階は、
ポリマーフィルム接合法、陽極接合法または熱接合法に
より行われる。
【００２２】前記他の目的を達成するために、本発明は
また、（ａ）少なくとも１本の微細流路及びこの微細流
路と流体疎通が可能な少なくとも１つの貯蔵部を含む第
１の表面を有する第１の基板と、第１の基板の第１の表
面上に接する第２の表面を有しており、前記第１の基板
上に位置する第２の基板と、微細流路に沿って第２の基
板の第２の表面上に配され、微細流路の底面と対向して
位置する少なくとも１対の検出用の第１の電極を含む検
出部とを備える電気的な微細検出器を微細分析システム
に与える段階と、（ｂ）前記第１の電極に電力を供給す
る段階と、（ｃ）微細流路内にサンプルを注入する段階
と、（ｄ）サンプルが微細流路に沿って流れる時に検出
部でサンプルの誘電特性の変化を検出することによりサ
ンプル内の生物質を確認する段階とを含むことを特徴と
する微細分析システムにおけるサンプルモニタリング方
法を提供する。
【００２３】さらに、好ましくは、前記誘電特性は、誘
電定数、誘電損失、インピーダンスまたはアドミタンス
である。
【００２４】さらに、好ましくは、前記生物質は、核
酸、蛋白質、オリゴペプチド、及び細胞のうちから選ば
れた少なくとも１種以上の物質を含む。
【００２５】さらに、好ましくは、前記電気的な微細検
出器は、第２の基板の第２の表面上に、微細流路の両端
周辺に配される少なくとも１対の電気泳動用の第２の電
極をさらに含み、（ｃ）段階で注入されたサンプルは、
電気泳動によって微細流路に沿って移動しつつＤＮＡバ
ンドを形成する。
【００２６】さらに、好ましくは、（ｂ）段階前にサン
プルをＰＣＲする段階をさらに含み、前記検出器は、少
なくとも１つのＰＣＲチャンバを含み、サンプルは、Ｐ
ＣＲチャンバ内でＰＣＲされたＰＣＲ生成部を含む。
【００２７】さらに、好ましくは、（ｄ）段階の誘電特
性の変化の検出は、５ｍＶ〜２ＶのＶｒｍｓ及び０Ｖ〜
１０Ｖのバイアス電圧条件下で、１Ｈｚ〜１００ＭＨｚ
の範囲で周波数を固定し、または、周波数を変化させつ
つスキャンして誘電特性の変化を測定することにより行
われる。
【００２８】
【発明の実施の形態】本発明は様々なマイクロ分析シス
テムに用いられる電気的な微細検出器（マイクロ−エレ
クトリカル検出器）に関する。本発明は、試料に電荷を
帯びた高分子がある場合、誘電定数、誘電損失、インピ
ーダンス、またはアドミタンスなどの誘電的特性が変わ
る性質に着目してなされたものであって、この検出器
は、マイクロ分析システムのマイクロチャンネル内に位
置する試料の誘電的特性などを測定して生物学的物質
（生物質）の検出を行うことを特徴とする。本発明の微
細検出器は、単一のチップ上に統合されて、ＰＣＲチッ
プ（ポリメラーゼ連鎖反応チップ）やＣＥチップ（毛細
管電気泳動チップ）を含む色々な分析システムに簡便に
利用できる。ラブ・オン・チップでは、チップ上の微細流
路内で試料の注入、前処理工程、遺伝子増幅、電気泳
動、分析などが一括的に行われる。従って、チップの駆
動時に生物学的物質、特にＤＮＡの流れを正確にモニタ
リングすることにより、信頼性及び正確性の優れたチッ
プを実現することができる。
【００２９】従って、本発明の検出システム（電気的な
微細検出器）は、第一には、ラブ・オン・チップを含む
マイクロ分析システム内に適用され、このような誘電特
性及びインピーダンスを検出する検出部を微細流路の幾
つかの個所に実現することによりＤＮＡの流れをモニタ
リングする素子として利用できる。また、本発明の検出
システムは、第二には、ＤＮＡラブ・オン・チップに必須
的なＰＣＲ／電気泳動チップのＤＮＡ検知部分である微
細流路において、ＤＮＡのサイズの大小に応じて分離さ
れた複数のＤＮＡバンドをセンシングするのに利用でき
る。
【００３０】本発明の検出システムでは、第１の基板の
上面には試料が流動する微細流路及び貯蔵部（リザーバ
ー)が形成されており、前記第１の基板と接合されて微
細流路の上面を形成する第２の基板の下面には、第１の
基板との接合時に、微細流路の上面に相当する位置内
に、互いに所定間隔をおいて配列された１対以上の単一
電極あるいはインターデジット電極を含む検出部を備え
ることを特徴とする。
【００３１】前記検出部の上記の単一電極あるいはイン
ターデジット電極の両端間に特定周波数の入力波を与
え、誘電定数、誘電損失、インピーダンス、またはアド
ミタンスを測定して試料の誘電的特性の変化をモニタリ
ングすれば、試料中に含まれたＤＮＡなどの高分子物質
を検出することができる。本発明の基礎実験の結果によ
れば、ＤＮＡが存在する試料の誘電定数または誘電損失
値の変化は、ＤＮＡを含まない試料の場合と比べて、１
０倍以上に変化し、優れた検出特性を有するということ
が分かった。
【００３２】前記の如き本発明の検出システムが毛細管
電気泳動チップに用いられる場合、電気泳動を生じさせ
るための電気泳動電極と上記の検出部の電極とが一つの
平面上、たとえば上記第２の基板の第２の表面上に形成
されるので、半導体工程及びＭＥＭＳ工程における製造
工程が単純になると共に、容易になるといった利点を有
する。
【００３３】本発明の他の特徴及び利点は添付図面に基
づく下記の説明により一層明白になる。
【００３４】図１は、本発明の検出システム１００をＰ
ＣＲ／ＣＥチップに適用した例を示す図面である。図１
において、検出システム１００は、互いに重ね合わされ
た第１の基板及び第２の基板を含む。説明の便宜のため
に、図１では、第１の基板の第１の表面１１と第２の基
板の第２の表面１２とを互いにオーバーラップして示し
ている。すなわち、第１の基板の第１の表面１１に形成
されている構造と、第２の基板の第２の表面１２に形成
されている構造とをともにオーバーラップさせて図１に
示されている。
【００３５】ここで、第１および第２の基板は、ガラ
ス、シリコン、石英、ポリメチルメタクリレート（ＰＭ
ＭＡ）、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）、ポリイ
ミド、ポリプロピレン、ポリカーボネート、活性化した
アクリルアミド、及びこれらの複合体のうちから選ばれ
た１種以上の材料を含む。
【００３６】図１のシステムにおいて、第１の基板の上
面（第１の表面）には、電気泳動が行われる微細流路６
と、貯蔵部の一例であるＰＣＲチャンバ２とが形成され
ており、第２の基板の下面（第２の表面）には、上記検
出のための検出電極５（第１の電極）と電気泳動を生じ
させるための電気泳動電極４（第２の電極）とが形成さ
れている。そして、第１の基板の上面と第２の基板の下
面とが接するように構成されている。ここで、微細流路
６は、電気泳動のための毛細管チャンネルとしての役割
を果たす。また、第１の基板には、試料注入口１及び試
料排出口（図示せず）と、ＰＣＲチャンバ２から試料が
流体移動するための圧力印加部３がさらに形成されてい
る。なお、本実施の形態と異なり、第２の基板側に、試
料注入口１と試料排出口が形成されていてもよい。
【００３７】本発明では、電気泳動のための電気泳動電
極５と検出部の検出電極４とを単一のマスクを用いて形
成する。すなわち、すべての複数の電極が、単一のマス
クを用いた一段階のフォトリソグラフィー工程により形
成される。このように、一回のフォトリソグラフィー工
程及びリフトオフにより電気泳動電極及び検出電極を形
成することにより、製造工程を極めて単純化させてい
る。このような効果は、検出電極が第１の基板側におけ
る微細流路の隔壁に形成される従来の方法によっては達
成できないものである。
【００３８】図２は、本発明の電気的な微細検出器にお
いて、微細流路６と検出部７との関係を示す拡大図であ
る。検出部７は、１対の検出電極、または微細流路６に
沿って互いに所定間隔をおいて配列された２対以上の検
出電極を含む。前述のように、微細流路は第１の基板上
に形成され、検出用の電極５は第２の基板上に形成され
る。前記検出用の電極５は、第１の基板及び第２の基板
が組み合わせられて電気的な微細検出器を形成する時、
微細流路の底面に対向して位置することになる。
【００３９】検出部７の電極は、微細流路に沿って伸延
された２本の直線状電極からなる単純な形（図２の
（ａ）にて表示）であってもよく、またはインターデジ
ット電極（図２の（ｂ）にて表示）であってもよい。こ
こで、インターデジット電極（ＩＤＥ：ｉｎｔｅｒｄｉ
ｇｉｔ ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ）とは、電極間の作用面積
を広くするために両電極を各々タコ足状のアレイ状に形
成して各々の線形電極が反対の線形電極と交差して噛み
合っているような構造であって、図２の（ｂ）に示され
たような電極形態を意味する。いいかえれば、インター
デジット電極とは、一対の電極を形成する各電極が複数
の分岐を有しており、一つの電極の分岐と他の電極の分
岐とが交互に配置されるタイプの電極である。
【００４０】このシステムの動作原理及び検出方法は、
下記の通りである。
【００４１】２つの注入口１に人の血、あるいは毛根細
胞、頬の細胞などを溶解させた溶液及びＰＣＲ緩衝液を
入れて混合機により混合した後にＰＣＲチャンバ２内に
流入させる。チャンバ内において３０サイクル以上の酵
素反応を通じてＤＮＡの特定の部分を増幅させる。この
結果、サンプルには、ＰＣＲチャンバ２内でＰＣＲされ
たＰＣＲ生成物が含まれることとなる。その後、圧力印
加部３を用いて圧力を与える。この圧力によって、サン
プルを、電気泳動のための微細流路６へ移動させる。電
気泳動のための微細流路６の両端近傍に電気泳動電極４
を通じて直流高電圧を加える。この結果、電気泳動が生
じて、この際にＤＮＡの大きさ（長さ）に応じて移動速
度が異なるため、同じ大きさのＤＮＡが高密度に集まっ
たＤＮＡバンドを形成しつつＤＮＡが移動する。すなわ
ち、サンプルは、電気泳動によって微細流路に沿って移
動しつつＤＮＡバンドを形成する。検出器では、誘電的
特性の測定を通じてこのＤＮＡバンドをモニタリングす
ることにより、リアルタイムにてＤＮＡ流動を観察する
ことができる。
【００４２】微細流路の方向に電気泳動のための高電圧
がかかっているために、検出用の電極５を微細流路の方
向に沿うように配置して測定電圧の方向を電気泳動電場
(電圧）と垂直にすることが望ましい。これは、ＤＮＡ
バンドの検出に際し、電気泳動電場による雑音の混入の
余地を最少化させるためである。
【００４３】検出用の電極５の両端に測定装備または回
路での測定電圧の出力端子を接続させて誘電定数、誘電
損失、インピーダンス、アドミタンスなどの誘電的な特
性を測定する。
【００４４】図３は、電気泳動方向に対し垂直に切り取
った断面であり、本発明の一実施の形態による電気泳動
チップ上の検出器に電圧が印加されて動作する状態を示
す。図３に示されたように、第２の基板の第２の表面１
２上に少なくとも一対の検出電極５が形成されており、
この一対の電極５は、微細流路６内の底面に対向して位
置するように配置される。そして、ＤＡＮが含まれた溶
液はこの断面図の紙面の前方から後方へと流れる。
【００４５】本発明に係る検出システムの作動のため
に、０．１Ｈｚ〜１００ＭＨｚの周波数を有する交流信
号電圧を検出電極５に印加する。Ｖｒｍｓ（ｒｏｏｔ
ｍｅａｎ ｓｑｕａｒｅ：平方自乗平均電圧）を５ｍＶ
〜２Ｖ、より好ましくは５ｍＶ〜１．１Ｖの電圧とし、
バイアス電圧を０Ｖ〜１０Ｖとする。
【００４６】この場合、検出電極５間に図面の如き電場
（電界）が形成され、この電場を通る荷電された粒子は
これらの電場に反応して特有の動きを示す。電極５の両
端間の誘電媒質内（絶縁媒質内）に誘発双極子や永久双
極子が存在するか、あるいは帯電された粒子が存在する
場合、両極に交流の電場を加えることによって静電容量
が増える傾向がある。ただし、このような誘電現象の特
徴は、両電極５間に存在する媒質に応じて極めて様々な
様相を有する。実際に、ある物質の誘電特性において重
要なのは、誘電定数及び反応時間である。誘電定数は、
双極子モーメントの量または電荷量と直接的な関係があ
り、反応時間は、粒子の質量、粒径及び周りの環境に大
いに影響される。また、電極５間のインピーダンス測定
やアドミッタンス測定を実行することもできる。ここ
で、インピーダンスとは、交流信号電圧が印加される時
に交流の流れを妨げるものを意味し、アドミッタンス
は、インピーダンスの逆数である。これらの値もまたイ
オンの濃度、ＤＮＡなどの存否及び長さに応じて変わ
る。また、ＤＮＡ以外の生物質、たとえば蛋白質、オリ
ゴペプチド、および細胞などがサンプル中に存在する場
合にも、電極５を用いて種々の誘電特性の変化を検出す
ることによって、これらの生物質を確認することができ
る。
【００４７】ＤＮＡ電気泳動を例に取って説明すれば、
高濃度のＤＮＡバンドが形成される微細流路６の部分に
はＤＮＡの負の電荷を相殺させるための多くのカウンタ
ーイオンが密集されている。したがって、ＤＮＡが存在
する場合とそうでない場合との信号差は一層大きくな
る。一般に、ＤＮＡなどを検出するためのメカニズム
は、試料の誘電定数、インピーダンス、またはアドミタ
ンスを測定して各々のＤＮＡの存否状態での特性値の差
を比較することにより実行することができる。
【００４８】以上のとおり、本実施の形態におけるマイ
クロ分析システムにおけるサンプルモニタリング方法
は、上述した構成の電気的な微細検出器を微細分析シス
テム（マイクロ分析システム）に提供する段階と、検出
電極５に電極を提供する段階と、微細流路６内にサンプ
ルを注入する段階と、サンプルが微細流路６に沿って流
れる時に、検出用電極５を有する検出部でサンプルの誘
電特性の変化を検出することにより、サンプル内の生物
質を確認する段階とを含む。
【００４９】上述した例では、１対の検出用電極５を第
２基板の第２表面１２上に形成する場合を示したが、本
発明はこの場合に限られず、検出部が、微細流路６に沿
って互いに所定間隔を置いて配列された少なくとも２対
の検出用電極を有していてもよい。
【００５０】図４を見れば、検出用の電極５と電気泳動
用の電極４とが単一のフォトリソグラフィー過程を通じ
て１つの表面に同時に形成される。そして、同様に、検
出用電極の数に関係なく単一の段階で全ての電極を形成
することができる。
【００５１】従って、本発明の検出システムによれば、
微細流路の複数の個所に同一の電極５を形成するとして
も、単一の製造工程により全ての電極の形成がなされる
ので、複数の対の検出用電極を有するマルチ検出器の構
造を採用する場合であっても、製造コストが上がること
ない。また、同一平面上に電極を具現するので製作工程
が単純になる。さらに、誘電的特性の測定モジュールさ
えあれば測定が可能になるので、チップの製造コストを
顕著に下げることができる。
【００５２】本発明の検出方法によれば、測定メカニズ
ムが単純であるのでチップの構造及び周辺装置の最少化
が可能であり、他の測定方式では得られないＤＮＡの長
さ及び応答速度などの付加情報を得ることができる。
【００５３】さらに、本発明によれば、光学検出法とは
異なって、不透明な材質のチップでもＤＮＡ検出器を実
現することができる。
【００５４】さらには、本発明の検出器に用いられる電
極の構造は、ＤＮＡの検出ばかりではなく、両端に強い
静電圧を加えることによりＤＮＡの流れが断続可能なス
イッチや弁としても兼用することができる。
【００５５】本発明の検出システムを採用したラブ・オ
ン・チップは、ＰＣＲ／電気泳動遂行部のＤＮＡの検出
部分にこの検出器を用いてＤＮＡバンドを検出すること
ができる。ＰＣＲ／電気泳動を行うチップの場合、ＤＮ
Ａがそのサイズ(長さ）に応じて分離されてＤＮＡバン
ドの形で微細流路上に存在する。したがって、ＤＮＡバ
ンドの存在の有無をオン／オフ検出することも可能であ
る。したがって、本発明は製造工程の容易さ及び性能の
側面で最適のＤＮＡバンドの検出方法を提供することが
できる。
【００５６】以下、実施例を通じて本発明を一層詳細に
説明する。これらの実施例は本発明を例示するためのも
のであって、本発明の範囲がこれらの実施例により制限
されると解釈されることはない。
【００５７】実施例１ 電気的な微細検出器付きＰＣＲ／ＣＥチップの製造工程 図４は、本発明の微細検出器が装着されるチップの製造
工程を示す図面である。第１の基板はシリコン基板また
はガラス基板などの様々な基板が使用可能であるが、シ
リコン基板を使用する場合、先ず、湿式酸化法を用いて
適当な厚さの酸化膜を形成する（図４の（Ａ））。フォ
トリソグラフィー（図４の（Ｂ））及び反応性イオンエ
ッチング（ＲＩＥ：Ｒｅａｃｔｉｖｅ Ｉｏｎ Ｅｔｃｈ
ｉｎｇ）（図４の（Ｃ））あるいは湿式エッチング工程
によりＰＣＲ遂行部及び電気泳動遂行部をエッチングす
る。エッチング後に、フッ酸希釈液を用いて残存する酸
化膜を除去した後に適当な厚さの酸化膜を再び形成する
（図４の（Ｄ））。この酸化膜は、ＤＮＡが基板の表面
に吸着することを防止するためのものであって、チャン
バ内において親水性膜の役割を果たす。
【００５８】第２の基板であるガラス基板にフォトリソ
グラフィーにより注入口及び排出口パターンを形成した
後（図４の（Ｅ））、サンドブラストを用いて注入口、
排出口を加工する（図４の（Ｆ））。残存するフォトレ
ジスト膜をアセトンで溶かした後に再びフォトリソグラ
フィーを行い、電極パターンマスクを形成する。電極パ
ターンマスクの形成されたガラス基板をスパッタリング
してＰｔ／ＴｉまたはＡｕ／Ｃｒ薄膜を順次に蒸着した
後に、アセトンを用いてリフトオフして電極パターンを
具現する。この結果、１対または２対以上の検出用電極
と、電気泳動を行うための電気泳動用電極とが一度に形
成される。
【００５９】前記のように製造されたＰＣＲチャンバ及
び電気泳動のための微細流路が含まれた第１の基板の上
面（第１の面）と検出器電極が具現された第２の基板の
下面(第２の面）とを陽極接合法により接合する（図４
の（Ｈ））。接合したウェーハをダイシングして最終チ
ップを得る。なお、第１および第２の基板に応じて、種
々の接合法を採用することができる。第１の基板の第１
の表面と第２の基板の第２の表面とを接合する段階は、
ポリマーフィルムを介して接合するポリマーフィルム接
合法、または加熱することによって接合する熱接合法な
どの種々の接合法により実現することができる。
【００６０】本発明では、電気泳動のための微細流路６
の両端周辺、すなわち、微細流路の端部に位置する注入
口及び排出口の近傍に設けられた電気泳動電極と、検出
部の部分の電極とを１枚のフォトマスクで実現すること
ができ、一回のフォトリソグラフィー工程及びリフトオ
フにより電気泳動電極及び検出電極を同時に形成するこ
とにより、製造工程を極めて単純化させた。これは、検
出電極を第１の基板面上の微細流路の隔壁ではなく、他
方の第２の基板面に具現することにより可能になった。
【００６１】実施例２ ＤＮＡの検出 製作されたチップ内にＰＣＲ反応物をマイクロチャンバ
内へ移動させた後に温度サイクルを回してＰＣＲ反応を
起こす。ＰＣＲ生成物を電気泳動のための微細流路まで
移動させた後に電気泳動のための微細流路の両端に特定
の電圧を加えて電気泳動を行う。これと同時に、検出部
の電極の両端に交流信号電圧を加えつつ試料の誘電定
数、誘電損失、インピーダンス、アドミタンスなどの誘
電的特性を測定する。実際に、ＤＮＡ移動などの動力学
的な情報を得る時には低周波から高周波にスキャンする
モードを主として使用する。一方、電気泳動のＤＮＡバ
ンドを観察するためにはＤＮＡ＋緩衝液と標準緩衝液と
の特性値の差が大きい周波数帯域を選定し、この周波数
帯域の一周波数に固定して誘電的特性を観察することに
より、ＤＮＡバンドの移動の状態を観察することができ
る。すなわち、目的によって、１Ｈｚ〜１００ＭＨｚの
範囲で周波数を固定して誘電特性の変化を測定したり、
上記の範囲で周波数を変化させつつスキャンして誘電特
性の変化を測定したりすることができる。
【００６２】実施例３ 周波数による誘電的特性曲線 図５、６、及び７は、実際に微細流路レベルの検出部を
具現して両電極に交流信号電圧を加え、試料が蒸溜水、
緩衝液、緩衝液＋ＤＮＡの場合について、誘電定数、イ
ンピーダンス、アドミタンスなどの誘電的特性を測定し
た。
【００６３】図５は、０．１Ｈｚから１０8Ｈｚまで測
定した誘電定数または誘電損失データである。この実験
条件では、誘電損失よりは誘電定数の値の方が、溶液内
のＤＮＡの存否に応じてその差が大きかった。ＤＮＡが
存在しない緩衝液（ｂｕｆｆｅｒ：ＮａＨ2ＰＯ4）溶液
の誘電定数値に対するＤＮＡが存在する緩衝液（ＤＮＡ
溶液）の誘電定数値の差は、低周波と高周波帯域とでは
少なく現れるが、１０Ｈｚ〜１００ｋＨｚにおいて１０
倍以上の値の差が生じた。ＤＮＡが約１μＭの低濃度で
も約１０倍の誘電定数差を示したので、実際のＰＣＲ生
成物の濃度レベル（１００μＭ以上）の場合は、さらに
容易に検出可能である。誘電損失の場合には、誘電定数
の値の変化の場合と比べて、緩衝液とＤＮＡ溶液におけ
る値との間に大差はなかった。これは、実際に使われた
ＤＮＡを構成する塩基が１５個と（１５ｍｅｒ）極めて
短いものであったからである。ＤＮＡがさらに長くなる
と、ＤＮＡ溶液における誘電損失値が緩衝液の誘電損失
値に対して大きい差を有するように、誘電損失が大きく
示される周波数帯域が移動する。実際に、ＰＣＲ生成物
の場合には、約１００ｂｐ〜１ｋｂｐであるので、誘電
損失によっても、十分にＤＮＡの存否が判別できると判
断される。
【００６４】図６は、同一条件下で測定されたインピー
ダンスデータである。インピーダンスの実数部の場合に
は１０Ｈｚ〜１００ｋＨｚの辺りで安定した数値を示
し、緩衝液と１μＭのＤＮＡ溶液とは約３〜４倍のイン
ピーダンス差を示した。これは、誘電定数において１０
倍の差が生じたことと比較すると、選択度が落ちるとい
うことを意味する。これに対し、インピーダンスの虚数
部の場合には５０ｋＨｚ〜１ＭＨｚにおいて極めて優れ
た検出特性を示した。緩衝液及び１μＭのＤＮＡ溶液
は、インピーダンスの虚数部の値において約１０倍の違
いが生じており、高い選択度を有することが分かる。
【００６５】図７は、同一条件下におけるアドミタンス
の実数部及びアドミタンスの虚数部値との値を示す。ア
ドミタンスの実数部の場合には、１００Ｈｚ以上では全
ての場合に安定した一定値を示し、緩衝液及び１μＭの
ＤＮＡ溶液は約４倍の選択度を有する。アドミタンスの
虚数部の場合には、アドミタンスの実数部とは異なっ
て、約１００Ｈｚ〜１００ｋＨｚにおいて優れた選択度
を有し、緩衝液及び１μＭのＤＮＡ溶液との間で最大１
０倍の差を示した。
【００６６】以上の実験結果から、各々の特性値はＤＮ
Ａの濃度及び塩基数（ｂｐ）、緩衝液の種類及び濃度に
よって強い依存性を示すことが分かる。この他にも、電
極の材質及び構造、温度等の外部の環境によって様々な
依存性を示す。従って、チップのデザイン、ＰＣＲされ
た遺伝子の種類及び選択された緩衝液などに応じて適切
な特性値及び周波数帯域を選択しなければならない。
【００６７】
【発明の効果】本発明の検出システムによれば、微細流
路の複数の個所に同一電極を形成する場合であっても、
単一の製造工程により全ての電極を形成することができ
ることから、複数の検出用電極を有するマルチ検出器の
構造を採用する場合であっても、製造コストが上がらな
い。また、同一平面上に電極を具現することから、製作
工程が単純化し、且つ、チップの製造コストが格段に下
がる。
【００６８】さらに、本発明の検出方法によれば、測定
メカニズムが単純であることから、チップ構造及び周辺
装置の最小化が可能であり、他の測定方式では得られな
い存在するＤＮＡの長さ及び応答速度などの付加情報を
得ることができる。
【００６９】さらに、本発明の検出システムを採用した
ラブ・オン・チップは、ＰＣＲ／電気泳動遂行部のＤＮ
Ａの検出部分にこの検出器を用いることから、性能の面
で最適のＤＮＡバンドの検出方法を提供することができ
る。
【図面の簡単な説明】
【図１】 本発明の一実施の形態による検出システムを
含むＰＣＲ／ＣＥチップの概略図である。
【図２】 本発明の一実施の形態によるチップの微細流
路及びこの微細流路内の検出部の構造を拡大して示すも
のである。
【図３】 本発明の一実施の形態による検出部の動作状
態を示すものである。
【図４】 本発明の一実施の形態による検出部が装着さ
れたチップの製作工程図である。
【図５】 本発明の検出システムで測定した、蒸溜水、
緩衝液、様々な濃度のＤＮＡ溶液における周波数による
誘電定数または誘電損失の特性を示すグラフである。
【図６】 本発明の検出システムで測定した、蒸溜水、
緩衝液、様々な濃度のＤＮＡ溶液における周波数による
インピーダンスの実数部及び虚数部の値を示すグラフで
ある。
【図７】 本発明の検出システムで測定した、蒸溜水、
緩衝液、様々な濃度のＤＮＡ溶液における周波数による
アドミタンスの実数部及び虚数部の値を示すグラフであ
る。
【符号の説明】
１・・・試料注入口、 ２・・・ＰＣＲチャンバ、 ３・・・圧力印加部、 ４・・・電気泳動電極、 ５・・・検出電極、 ６・・・微細流路、 ７・・・検出部、 １１・・・第１の表面、 １２・・・第２の表面、 １００・・・検出システム。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｇ０１Ｎ 33/53 Ｇ０１Ｎ 37/00 １０２ 37/00 １０１ 27/26 ３３１Ｅ １０２ Ｃ１２Ｎ 15/00 Ｆ Ｇ０１Ｎ 27/26 ３３１Ｚ (72)発明者 姜 成 浩 大韓民国京畿道始興市正往洞1878−５番地 東原アパート108棟303号 (72)発明者 李 英 善 大韓民国京畿道龍仁市器興邑農書里山14− １番地 三星綜合技術院内 (72)発明者 林 根 培 大韓民国京畿道水原市八達区靈通洞1053− ２番地 凰谷マウル豊林アパート232棟 1205号 Ｆターム(参考） 2G045 AA24 BA11 DA13 FB05 JA01 2G060 AA06 AC10 AD06 AE17 AF06 AF11 AG10 AG15 FA01 FA14 FB02 HA02 HC07 HC10 HC18 HD03 HE03 KA06 4B024 AA11 AA19 HA12 4B029 AA07 AA23 BB20 FA15

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 少なくとも１本の微細流路及びこの微細
    流路と流体疎通が可能な少なくとも１つの貯蔵部を含む
    第１の表面を有する第１の基板と、 前記第１の基板の前記第１の表面上に接する第２の表面
    を有しており、前記第１の基板上に位置する第２の基板
    と、 前記微細流路に沿って前記第２の基板の前記第２の表面
    上に配され、前記微細流路の底面に対向して位置する少
    なくとも１対の検出用の第１の電極を含む検出部と、を
    備えることを特徴とする電気的な微細検出器。
  2. 【請求項２】 前記第２の基板の前記第２の表面上に、
    前記微細流路の両端周辺に配される少なくとも１対の電
    気泳動用の第２の電極をさらに含み、当該微細流路は、
    電気泳動のための毛細管チャンネルとして用いられるこ
    とを特徴とする請求項１に記載の電気的な微細検出器。
  3. 【請求項３】 前記貯蔵部は、ポリメラーゼ連鎖反応
    （ＰＣＲ）が行われる少なくとも１つのＰＣＲチャンバ
    を含むことを特徴とする請求項１に記載の電気的な微細
    検出器。
  4. 【請求項４】 前記第１及び第２の基板のうち少なくと
    も１つは、注入口及び排出口を含むことを特徴とする請
    求項１に記載の電気的な微細検出器。
  5. 【請求項５】 前記第１の電極は、インターデジット電
    極であることを特徴とする請求項１に記載の電気的な微
    細検出器。
  6. 【請求項６】 前記検出部は、前記微細流路に沿って互
    いに所定間隔をおいて配列された少なくとも２対の第１
    の電極を含むことを特徴とする請求項１に記載の電気的
    な微細検出器。
  7. 【請求項７】 前記第１及び第２の基板は、ガラス、シ
    リコン、石英、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭ
    Ａ）、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）、ポリイミ
    ド、ポリプロピレン、ポリカーボネート、活性化したア
    クリルアミド、及び、これらの複合体のうちから選ばれ
    た１種以上の材料を含むことを特徴とする請求項１に記
    載の電気的な微細検出器。
  8. 【請求項８】 前記第１の基板の前記第１の表面上に、
    少なくとも１本の微細流路及びこの微細流路と流体疎通
    が可能な少なくとも１つの貯蔵部を形成する段階と、 第２の基板の第２の表面上に少なくとも１対の検出用の
    第１の電極を形成する段階と、 前記第１の電極が前記微細流路の底面と対向して位置す
    るように前記第１の基板の前記第１の表面に前記第２の
    基板の前記第２の表面を接合する段階とを含むことを特
    徴とする電気的な微細検出器の製造方法。
  9. 【請求項９】 第２の基板上の微細流路の両端近傍の位
    置に少なくとも１対の電気泳動用の第２の電極を形成す
    る段階をさらに含むことを特徴とする請求項８に記載の
    方法。
  10. 【請求項１０】 前記第１の基板の前記第１の表面に前
    記第２の基板の前記第２の表面を接合する段階は、ポリ
    マーフィルム接合法、陽極接合法または熱接合法により
    行われることを特徴とする請求項８に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 （ａ）少なくとも１本の微細流路及び
    この微細流路と流体疎通が可能な少なくとも１つの貯蔵
    部を含む第１の表面を有する第１の基板と、 前記第１の基板の前記第１の表面上に接する第２の表面
    を有しており、前記第１の基板上に位置する第２の基板
    と、前記微細流路に沿って前記第２の基板の前記第２の
    表面上に配され、前記微細流路の底面と対向して位置す
    る少なくとも１対の検出用の第１の電極を含む検出部と
    を備える電気的な微細検出器を微細分析システムに与え
    る段階と、 （ｂ）前記第１の電極に電力を供給する段階と、 （ｃ）前記微細流路内にサンプルを注入する段階と、 （ｄ）前記サンプルが前記微細流路に沿って流れる時に
    前記検出部でサンプルの誘電特性の変化を検出すること
    によりサンプル内の生物質を確認する段階とを含むこと
    を特徴とする微細分析システムにおけるサンプルモニタ
    リング方法。
  12. 【請求項１２】 前記誘電特性は、誘電定数、誘電損
    失、インピーダンスまたはアドミタンスであることを特
    徴とする請求項１１に記載の方法。
  13. 【請求項１３】 前記生物質は、核酸、蛋白質、オリゴ
    ペプチド、及び細胞のうちから選ばれた少なくとも１種
    以上の物質を含むことを特徴とする請求項１１に記載の
    方法。
  14. 【請求項１４】 前記電気的な微細検出器は、前記第２
    の基板の前記第２の表面上に、前記微細流路の両端周辺
    に配される少なくとも１対の電気泳動用の第２の電極を
    さらに含み、前記（ｃ）段階で注入されたサンプルは、
    電気泳動によって微細流路に沿って移動しつつＤＮＡバ
    ンドを形成することを特徴とする請求項１１に記載の方
    法。
  15. 【請求項１５】 前記（ｂ）段階前にサンプルをＰＣＲ
    する段階をさらに含み、前記検出器は、少なくとも１つ
    のＰＣＲチャンバを含み、サンプルは、ＰＣＲチャンバ
    内でＰＣＲされたＰＣＲ生成物を含むことを特徴とする
    請求項１１に記載の電気的な微細検出器。
  16. 【請求項１６】 （ｄ）段階の誘電特性の変化の検出
    は、５ｍＶ〜２Ｖの平方自乗平均電圧Ｖｒｍｓ及び０Ｖ
    〜１０Ｖのバイアス電圧条件下で、１Ｈｚ〜１００ＭＨ
    ｚの範囲で周波数を固定し、または周波数を変化させつ
    つスキャンして誘電特性の変化を測定することにより行
    われることを特徴とする請求項１１に記載の方法。
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