JP2003192633A - 光学活性フェニル乳酸の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 光学活性フェニルアラニンをジアゾ化、加水
分解し、生成した光学活性フェニル乳酸を取得するに際
して、光学活性フェニル乳酸の晶析に、混合溶媒を使用
せず、煩雑な分離回収を不要にし、光学活性フェニル乳
酸を工業的に有利に得る。 【解決手段】 光学活性フェニルアラニンをジアゾ化、
加水分解し、生成した光学活性フェニル乳酸を取得する
に際し、トルエン溶液から晶析して、分離する、また
は、光学活性フェニルアラニンをジアゾ化、加水分解
し、生成した光学活性フェニル乳酸を含有する反応混合
物をトルエン以外の有機溶媒で抽出したあと、トルエン
に溶媒変更する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、光学活性フェニル
乳酸（以下、光学活性フェニル乳酸をＰｌａと略す）の
製造法に関する。さらに詳しくは、光学活性フェニルア
ラニン（以下、光学活性フェニルアラニンをＰｈｅと略
す）をジアゾ化、加水分解し、生成したＰｌａを取得す
る製造法に関する。

【０００２】本発明により得られるＰｌａは、医薬原
料、医薬中間体などとして利用できる有用な化合物であ
る。

【０００３】ここで、本発明においては、「光学活性
体」を相互に鏡像異性体（エナンチオマー）であるＬ体
およびＤ体との混合物であって、どちらか一方が過剰に
含まれる鏡像異性体混合物と定義する。すなわち、Ｐｌ
ａはＬ−フェニル乳酸あるいはＤ−フェニル乳酸の一方
が過剰に含まれ、またＰｈｅはＬ−フェニルアラニンあ
るいはＤ−フェニルアラニンの一方が過剰に含まれる鏡
像異性体混合物とする。

【０００４】

【従来の技術】Ｐｈｅをジアゾ化、加水分解し、生成し
たＰｌａを取得する製造法については、Ｐｌａを、メチ
ル＝ｔ−ブチルエーテル（以下、ＭＴＢＥと略す）およ
び炭化水素系溶媒の混合溶媒を用いて晶析する方法など
が知られている（特開平２００１−２７８８３８号公
報）。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】この方法では、ジアゾ
化、加水分解のあと、光学純度の高いＰｌａが収率良く
晶析し取得できる点では優れている。しかしながら、通
常、大量に用いる混合溶媒を回収再利用しようとする
と、精留塔による煩雑な分別蒸留が必要になり、さらに
混合する溶媒同士の沸点が近い場合は、操作が困難にな
る。しかも、使用するＭＴＢＥは、汎用溶媒としては、
高価なうえ、毒性は低いものの、環境汚染が懸念される
ものである（Ｃ＆ＥＮ誌２００１年６月２５日号２２頁
など）。

【０００６】本発明の目的は、Ｐｈｅをジアゾ化、加水
分解し、生成したＰｌａの取得を、操作上の問題なく実
施し、Ｐｌａを工業的に有利に製造する手段を提供する
ことである。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、Ｐｌａの
晶析を、安価で、環境負荷の小さい単一溶媒で晶析を行
うべく、検討したところ、炭化水素系溶媒を用いること
により、Ｐｌａを晶析取得できる可能性のあることに注
目した。

【０００８】そこで、本発明者らは、鋭意検討の結果、
トルエンを単独溶媒に用いることにより、生産効率上の
問題なく、しかも光学純度の高いＰｌａを、収率良く、
晶析取得できることを見出し、本発明に到達した。

【０００９】すなわち、本発明は、Ｐｈｅをジアゾ化、
加水分解し、生成したＰｌａを取得するに際し、トルエ
ン溶液から晶析して、分離することを特徴とするＰｌａ
の製造法などである。

【００１０】

【発明の実施の形態】以下、本発明の構成を詳細に説明
する。

【００１１】本発明に用いる原料、Ｐｈｅの光学純度
は、とくに制限はない。通常、光学純度９０％以上（９
０％ｅｅと同意）、好ましくは、９５％以上、さらに好
ましくは、９９％以上である。

【００１２】本発明においては、Ｐｈｅを酸性水溶液条
件下に、ジアゾ化剤を用いて、ジアゾ化、加水分解す
る。

【００１３】本発明に用いるジアゾ化剤としては、亜硝
酸塩、亜硝酸エステル、ニトロシル化合物、酸化窒素な
どをあげることができる。亜硝酸塩としては、亜硝酸ナ
トリウム、亜硝酸カリウム、亜硝酸リチウムなどであ
る。好ましくは、亜硝酸ナトリウムである。亜硝酸エス
テルとしては、亜硝酸メチル、亜硝酸エチル、亜硝酸プ
ロピル、亜硝酸ブチル、亜硝酸アミル、亜硝酸イソアミ
ルなどである。ニトロシル化合物としては、ニトロシル
硫酸、塩化ニトロシル、酢酸ニトロシルなどである。酸
化窒素としては、二酸化窒素、三酸化二窒素、四酸化二
窒素などである。さらに好ましくは、亜硝酸ナトリウ
ム、亜硝酸カリウムなどである。

【００１４】また、本発明において、酸性水溶液のため
に用いる酸としては、鉱酸、有機酸などのブレーステズ
酸（Lowry-Brφnstedの酸）をあげることができる。鉱
酸としては、硫酸、塩酸、硝酸、リン酸などを、有機酸
としては、酢酸、蟻酸、有機スルホン酸などである。好
ましくは、硫酸、塩酸である。さらに好ましくは、硫酸
である。

【００１５】本発明で行う反応方法としては、とくに制
限はないが、中間体のＰｈｅのジアゾニウム塩が、通常
の条件では、不安定であり、水溶液中で容易に加水分解
するので、普通、ジアゾ化と加水分解を、ジアゾニウム
塩を取り出すことなく、反応は、連続して一気に進行す
る。したがって、通常、反応を制御するには、ジアゾ化
剤の添加量をコントロールする方法をとる。好ましく
は、予め調製したＰｈｅの酸性水溶液に、ジアゾ化剤あ
るいはジアゾ化剤の水溶液の添加量速度をコントロール
して、反応を行う。

【００１６】本発明で用いるジアゾ化剤の使用量は、Ｐ
ｈｅに対して、１から１０モル倍、好ましくは、１．５
から６モル倍、さらに好ましくは、２から５モル倍であ
る。ジアゾ化剤の使用量は、少ないと、反応収率が低く
なり、多いと、ジアゾ化剤が反応に使われず、自己分解
して、窒素酸化物の排ガスを発生して、不利になる。酸
の使用量は、Ｐｈｅのアミノ基に対して、１から１０倍
当量、好ましくは、１．５から６倍当量、さらに好まし
くは、２から５倍当量である。酸の使用量は、少ない
と、反応収率が低くなり、多いと、ジアゾ化剤の自己分
解が多くなり、反応収率が低くなり、不利になる。ま
た、反応系内に用いる水の使用量は、Ｐｈｅに対して、
１から５０重量倍、好ましくは、３から３０重量倍、さ
らに好ましくは、５から１５重量倍である。水の使用量
は、少ないと、反応収率が低くなり、多いと、排水が多
くなり、不利になる。

【００１７】本発明において、反応で生成したＰｌａを
トルエン晶析するために、トルエン溶液にする方法とし
ては、とくに制限はないが、（１）反応混合物中のＰｌ
ａを一旦、トルエン以外の有機溶媒で抽出し、濃縮した
のち、トルエンを添加して、トルエン溶液にする方法、
（２）反応混合物からＰｌａの粗結晶を固体として取り
出したのち、トルエンを添加する方法（３）直接、反応
混合物にトルエンを添加し、トルエン相に加熱抽出する
方法などをあげることができる。Ｐｌａが比較的、水に
溶解しやすく、トルエンに溶解しにくいため、好ましく
は、溶媒抽出後トルエン溶液にする方法、あるいは粗Ｐ
ｌａの固液分離後トルエン溶液にする方法をとる。さら
に好ましくは、溶媒抽出後トルエン溶液にする方法をと
る。また、Ｐｌａをトルエン溶液にする操作の前に、反
応混合物中に存在するジアゾ化剤由来の亜硝酸あるいは
窒素酸化物を除去するために、スルファミン酸、尿素、
過酸化水素などを添加して分解させたり、窒素などの不
活性ガスで反応混合物をバブリングして系外へ除去して
も良い。

【００１８】本発明に用いるトルエン以外の有機溶媒で
反応混合物の抽出する場合、有機溶媒としては、水と混
和しにくく、Ｐｌａを溶解しやすく、沸点が低い留出除
去しやすいものをあげることができる。すなわち、エス
テル系溶媒としては、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸プ
ロピル、蟻酸メチル、蟻酸エチルなど、ケトン系溶媒と
しては、メチルエチルケトン、メチルプロピルケトン、
ジエチルケトンなど、エーテル系溶媒としては、ジエチ
ルエーテル、ジｎ−プロピルエーテル、ジイソプロピル
エーテル、１，２−ジメトキシエタンなど、アルコール
系溶媒としては、ｓｅｃ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタ
ノール、ネオペンチルアルコールなどである。好ましく
は、酢酸エステル系溶媒である。さらに好ましくは、酢
酸エチル、酢酸メチルである。溶媒の使用量は、通常、
Ｐｌａに対して、１から２０重量倍、好ましくは、２か
ら１５重量倍、さらに好ましくは、３から１０重量倍で
ある。溶媒の使用量は、少ないと、Ｐｌａ抽出量が減
り、多いと、溶媒再使用の操作が増え、不利になる。

【００１９】本発明においては、反応混合物中のＰｌａ
をトルエン以外の有機溶媒で抽出したのち、Ｐｌａ抽出
液を濃縮するには、通常、溶液の濃縮温度を１００℃以
下で行う。好ましくは、０から８０℃で行う。さらに好
ましくは、３０から６０℃で行う。溶媒の沸点が高い場
合は、濃縮温度を低くするため、減圧下に濃縮しても良
い。濃縮温度は、低いと、高減圧下で濃縮が必要にな
り、高いと、Ｐｌａの分解反応が促進され、不利にな
る。とくに、エステル系溶媒の場合は、濃縮温度が高い
と、エステルのアルコール残基により、Ｐｌａがエステ
ル化されて、分解、減少する。

【００２０】本発明において、有機溶媒で抽出し、濃縮
したＰｌａをトルエン溶液にするためには、トルエンを
添加する。添加方法は、（１）抽出溶媒のほとんどを濃
縮、除去したのち、トルエンを添加する方法、（２）抽
出溶媒の沸点がトルエンより低い場合、一部を留去した
のち、トルエンを添加し、再度、トルエンを残しなが
ら、濃縮し、抽出溶媒を留去したのち、トルエンを添加
する方法がある。トルエンの添加量は、通常、Ｐｌａに
対して、１から２０重量倍、好ましくは、１．５から１
０重量倍、さらに好ましくは、２から５重量倍である。
トルエンの使用量は、少ないと、Ｐｌａが溶解せず、多
いと、溶媒再使用の操作が増え、不利になる。また、ト
ルエン溶液中に、抽出に使用したトルエン以外の溶媒
が、トルエンに対して２０重量％以下残存していてもか
まわない。好ましくは、１０重量％以下、さらに好まし
くは、５重量％以下である。トルエン以外の溶媒量は、
多いと、トルエン溶媒の晶析によるＰｌａの精製が不十
分になり、また、晶析収率も不利になる。

【００２１】本発明においては、生成Ｐｌａをトルエン
溶液から晶析することが、重要である。晶析方法として
は、（１）加熱溶解したのち冷却晶析する方法、（２）
溶液を濃縮晶析する方法、（３）加熱溶解したのち濃縮
しながら、かつ蒸発により冷却晶析する方法などをあげ
ることができる。好ましくは、加熱溶解したのち冷却晶
析する方法をとる。通常、加熱溶解の温度は、３０から
１５０℃、好ましくは、４０から１２０℃、さらに好ま
しくは、６０から１００℃である。加熱温度は、低い
と、Ｐｌａが溶解せず、高いと、Ｐｌａの分解反応が促
進され、不利になる。冷却晶析の温度は、０から５０
℃、好ましくは、５から４０℃、さらに好ましくは、１
０から３０℃である。冷却温度は、低くても、高くて
も、Ｐｌａの固液分離操作が、煩雑になる。

【００２２】このようにして、晶析したＰｌａは、固液
分離の後、トルエンなどの溶媒で、洗浄し、溶媒を乾燥
することにより、粉体あるいは結晶体として、取得する
ことができる。

【００２３】なお、本発明で得られるＰｌａは、つい
で、エステル化反応を実施することにより、さらに有用
な光学活性フェニル乳酸エステル類に加工することが可
能である。

【００２４】

【実施例】以下、実施例により本発明をさらに詳細に説
明する。実施例は、何ら本発明を限定するものではな
い。 実施例１ Ｐｈｅ（味の素（株）製Ｌ体）５０ｇ（０．３０モ
ル）、硫酸６５ｇ（０．６６モル）および水３６５ｇ
を、滴下ロート、攪拌機、温度計およびガス排出ライン
付きの１Ｌフラスコに仕込み、５℃に冷却した。亜硝酸
ナトリウム１００ｇ（１．４モル）を水２００ｇに溶解
した溶液（２４０ｍＬ）を、滴下ロートに仕込んだ。５
℃から１５℃に反応混合物を冷却して維持しながら、亜
硝酸ナトリウム水溶液を、６時間で滴下した。反応混合
物は、ジアゾ化、加水分解で副生する窒素ガスおよび窒
素酸化物を発生し、生成したＰｌａが析出しスラリー化
した。なお、発生ガスは、反応中に空気と混合すること
より、一酸化窒素を二酸化窒素に酸化し、苛性ソーダ水
溶液に吸収させ、除害した。

【００２５】滴下終了後、約２時間かけて、反応混合物
の温度を、徐々に室温２５℃まで上げた。反応混合物に
少量のスルファミン酸を添加し、残存している過剰の亜
硝酸を、分解した。

【００２６】反応スラリーを酢酸エチル１００ｍＬ（９
０ｇ、ｄ＝０．９０２、ｂｐ＝７７℃）で抽出、分液
し、水相を酢酸エチル１００ｍＬ（９０ｇ）で再抽出、
分液した。合わせた酢酸エチル相２２５ｇをＨＰＬＣ分
析したところ、Ｐｈｅの転化率９９％、Ｐｌａの反応取
得収率８０％（４０ｇ）、Ｌ体の光学純度９４．５％で
あった。

【００２７】混合酢酸エチル相を６．７ｋＰａ（５０Ｔ
ｏｒｒ）、外部温度５０℃にて減圧濃縮し（内部液温０
〜２０℃）、濃縮Ｐｌａ液７２ｇを取得した。トルエン
１００ｍＬ（８７ｇ、ｄ＝０．８７、ｂｐ＝１１１℃）
を添加し、再度４．０ｋＰａ（３０Ｔｏｒｒ）、外部温
度７０℃にて減圧濃縮し（内部液温２０〜４０℃）、濃
縮Ｐｌａ液１０７ｇを取得した。酢酸エチルは、ほとん
ど含まれていなかった（１ｇ未満）。

【００２８】晶析は、濃縮Ｐｌａ液にトルエン８５ｍＬ
（７４ｇ）を追加し、９０℃、０．５時間で均一化した
後、約３時間かけて、３０℃にゆっくり冷やし、同温
度、約２時間維持し、完結させた。

【００２９】次いで、結晶を、ロートにて固液分離し、
トルエン１０ｍＬ（８．７ｇ）をかけてリンスして、晶
析母液１５５ｇ（トルエン１４２ｇ含有）を得、また、
ウエット結晶を乾燥してＰｌａ３４ｇを得た。Ｐｌａの
晶析収率８５％、ＨＰＬＣ分析の結果、Ｐｌａの化学純
度９９．８％、Ｌ体の光学純度９９．９％であった。

【００３０】最後に、晶析母液から、４．０ｋＰａ（３
０Ｔｏｒｒ）、外部温度７０℃にて減圧下、単蒸留し、
トルエン１６２ｍＬ（１４０ｇ）を回収した。

【００３１】このトルエンは、再度、そのまま次のＰｌ
ａの晶析溶媒として、使うことができた。

【００３２】なお、Ｐｌａの分析方法について、純度
は、ＨＰＬＣ分析、ＯＤＳカラム、水−アセトニトリル
（５０：５０）の０．０５容量％リン酸移動相、ＵＶ２
１０ｎｍ検出器にて、面積百分率により測定し、光学純
度は、ジアゾメタンなどでメチルエステル化処理後、Ｈ
ＰＬＣ分析、キラルセルＯＪカラム（ダイセル化学
（株）製））、ｎ−ヘキサン−エタノール（９５：５）
の０．１容量％ＴＦＡ移動相、ＵＶ２１０ｎｍ検出器に
て、Ｌ体とＤ体の面積比により測定した。 実施例２ 実施例１の反応スラリーをろ過し、ウエット状態の粗結
晶４０ｇ（Ｐｌａ３０ｇ含有）を取得した。粗結晶をト
ルエン１６０ｍＬ（１３５ｇ）に添加し、９０℃、０．
５時間で均一化した後、約３時間かけて、３０℃にゆっ
くり冷やし、同温度、約２時間維持し、完結させた。

【００３３】次いで、結晶を、ロートにて固液分離し、
トルエン１０ｍＬ（８．７ｇ）をかけてリンスして、晶
析母液１４３ｇ（トルエン１４０ｇ含有）を得、また、
ウエット結晶を乾燥してＰｌａ２６ｇを得た。Ｐｌａの
晶析収率８７％、ＨＰＬＣ分析の結果、Ｐｌａの化学純
度９９．３％、Ｌ体の光学純度９９．８％であった。

【００３４】最後に、晶析母液から、４．０ｋＰａ（３
０Ｔｏｒｒ）、外部温度７０℃にて減圧下、単蒸留し、
トルエン１５９ｍＬ（１３８ｇ）を回収した。

【００３５】このトルエンは、再度、そのまま次のＰｌ
ａの晶析溶媒として、使うことができた。

【００３６】なお、Ｐｌａの分析方法は、実施例１のと
おり、行った。 比較例１ 実施例１の反応スラリーをＭＴＢＥ１００ｍＬ（７４
ｇ、ｄ＝０．７４、ｂｐ＝５５℃）で抽出、分液し、水
相をＭＴＢＥ１００ｍＬ（７４ｇ）で再抽出、分液し
た。合わせたＭＴＢＥ相１９５ｇをＨＰＬＣ分析したと
ころ、Ｐｈｅの転化率９９％、Ｐｌａの反応取得収率７
５％（３８ｇ）、Ｌ体の光学純度９４．５％であった。

【００３７】混合ＭＴＢＥ相を６．７ｋＰａ（５０Ｔｏ
ｒｒ）、外部温度５０℃にて減圧濃縮し、濃縮Ｐｌａ液
１５２ｇ（Ｐｌａ２５ｗｔ％、ＭＴＢＥ１００ｇ含有）
を取得した。

【００３８】晶析は、濃縮Ｐｌａ液を攪拌しながら、４
０℃にてヘキサン４５６ｍＬ（３０６ｇ、ｄ＝０．６
７、ｂｐ＝６８℃）を徐々に添加し、結晶を析出させた
後、５℃まで冷却し、２時間攪拌し、完結させた。

【００３９】次いで、結晶を、ロートにて固液分離し、
ヘキサン／ＭＴＢＥ（７５／２５容量比）１０ｍＬ（全
６．８ｇ、ヘキサン５ｇ、ＭＴＢＥ２ｇ）をかけてリン
スして、晶析母液４３０ｇ（ヘキサン３１０ｇ、ＭＴＢ
Ｅ１０１ｇ含有）を得、また、ウエット結晶を乾燥して
Ｐｌａ３２ｇを得た。Ｐｌａの晶析収率８４％、ＨＰＬ
Ｃ分析の結果、Ｐｌａの化学純度９９．０％、Ｌ体の光
学純度９９．６％であった。

【００４０】最後に、晶析母液から、４．０ｋＰａ（３
０Ｔｏｒｒ）、外部温度７０℃にて減圧下、単蒸留によ
り、ヘキサン／ＭＴＢＥ混合回収溶媒５９３ｍＬ（ヘキ
サン３０８ｇ、ＭＴＢＥ９９ｇ）しか回収できなかっ
た。

【００４１】この回収溶媒は、次の反応スラリーのＭＴ
ＢＥによる抽出と、ヘキサン溶媒添加による晶析に利用
するためには、組成を分析確認しながら、精留塔を用い
て分別蒸留を実施し、沸点差により、それぞれを分離す
る必要があった。

【００４２】なお、Ｐｌａの分析方法は、実施例１のと
おり、行った。

【００４３】

【発明の効果】本発明によれば、生産効率上の問題な
く、しかも光学純度の高いＰｌａを、収率良く、晶析取
得でき、工業的に有利な方法で製造することができる。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 光学活性フェニルアラニンをジアゾ化、
   加水分解し、生成した光学活性フェニル乳酸を取得する
   に際し、トルエン溶液から晶析して、分離することを特
   徴とする光学活性フェニル乳酸の製造法。
2. 【請求項２】 光学活性フェニルアラニンをジアゾ化、
   加水分解し、生成した光学活性フェニル乳酸を含有する
   反応混合物をトルエン以外の有機溶媒で抽出したあと、
   トルエンに溶媒変更することを特徴とする請求項１に記
   載の光学活性フェニル乳酸の製造法。
3. 【請求項３】 トルエン以外の有機溶媒が酢酸エステル
   であることを特徴とする請求項２に記載の光学活性フェ
   ニル乳酸の製造法。
4. 【請求項４】 酢酸エステルからトルエンに溶媒変更す
   る際に、酢酸エステル抽出液を１００℃以下で濃縮した
   のち、トルエンを添加することを特徴とする請求項３に
   記載の光学活性フェニル乳酸の製造法。