JP2003144154A - 新規なａｄａｍｔｓファミリーポリペプチドおよびそれをコードする遺伝子 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】多様な作用の原因物質となり得るＡＤＡＭＴＳ
ファミリーに属する新規な物質を見いだし、生体内にお
けるＡＤＡＭＴＳファミリーに関連する物質の制御を可
能にすることである。 【課題解決手段】既知ヒトＡＤＡＭＴＳクローンのアミ
ノ酸配列をクエリーとして、公共データベースのＥＳＴ
クローンを検索し、アミノ酸レベルで約６４％が一致す
るマウスＥＳＴクローンをヒットさせた。このアミノ酸
配列をクエリーとして、公共データベースのヒトゲノム
配列を検索して、アミノ酸レベルで約９４％が一致する
ゲノム配列をヒットさせた。この遺伝子を新規ヒトＡＤ
ＡＭＴＳクローンと予測し、その全アミノ酸コード領域
をクローニングし、実在の新規遺伝子であること、及び
胎盤において本遺伝子の発現が特異的であることをを見
出し本発明を完成した。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明が属する技術分野】本発明は、新規なＡＤＡＭＴ
Ｓファミリーポリペプチド又はタンパク質、及び該ポリ
ペプチド又はタンパク質をコードするポリヌクレオチド
に関するものである。さらに詳しくは、該ポリペプチド
若しくはタンパク質のアミノ酸配列の全部若しくは一部
を有するペプチド、該ペプチド又はポリペプチドをコー
ドするポリヌクレオチド、該ポリヌクレオチドを含有す
る組換えベクター、該組換えベクターで形質転換された
形質転換体、該ペプチド又はポリペプチドに対する抗
体、これらを利用した化合物のスクリーニング方法でス
クリーニングされた化合物、該ポリペプチド若しくは該
ポリヌクレオチドに作用する活性阻害化合物又は活性賦
活化合物、これらに関係する医薬組成物、及びこれらに
関係する疾病診断方法、当該形質転換体を使ったペプチ
ド又はポリペプチドの製造方法、当該スクリーニング方
法に関する。

【０００２】

【従来の技術】近年、レプロリシン型（ｒｅｐｒｏｌｙ
ｓｉｎ ｔｙｐｅ）亜鉛メタロプロテアーゼドメイン
（Ｚｎ−ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅａｓｅ）（Ｈｏｏｐ
ｅｒ Ｎ．Ｍ． ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．（１９９４）３
５４：１−６）、ディスインテグリン様（ｄｉｓｉｎｔ
ｅｇｒｉｎ−ｌｉｋｅ）ドメイン及びＴＳＰ１（ｔｈｒ
ｏｍｂｏｓｐｏｎｄｉｎ ｔｙｐｅ １ ｒｅｐｅａｔ
ｓ）ドメインを有するユニークなタンパク質が見い出さ
れており（Ｋｕｎｏ Ｋ．，ｅｔ ａｌ．， Ｊ．Ｂｉ
ｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９９７）２７２：５５６−５６
２；Ｖａｚｑｕｅｓ．Ｆ．， ｅｔ ａｌ，
Ｊ． Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９９９）２７４：２３
３４９−２３３５７等）、これらの特徴的なドメインを
有するタンパク質はＡＤＡＭＴＳ（ａ ｄｉｓｉｎｔｅ
ｇｒｉｎ ａｎｄ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅａｓｅ
ｗｉｔｈ ｔｈｒｏｍｂｏｓｐｏｎｄｉｎ ｍｏｔｉｆ
ｓ）ファミリーと総称されている（Ｔａｎｇ Ｂ．
Ｌ．，ｅｔ ａｌ．， ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．（１９９
９）４４５：２２３−２２５）。レプロリシン型亜鉛メ
タロプロテアーゼドメインは、ＡＤＡＭＴＳ及びＡＤＡ
Ｍ（ａ ｄｉｓｉｎｔｅｇｒｉｎ ａｎｄ ｍｅｔａｌ
ｌｏｐｒｏｔｅａｓｅ）ファミリー等に含まれ、活性中
心は一般にＨＥＸ１Ｘ２ＨＸＸ１ＧＸ１ＸＨＤ（通常、
Ｘ１；疎水性アミノ酸、Ｘ２；グリシンあるいは疎水性
アミノ酸）であり、３つのヒスチジン残基が１つの亜鉛
分子に配位していると考えられている（Ｈｏｏｐｅｒ
Ｎ．Ｍ． ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．（１９９４）３５４：
１−６）。ＴＳＰ１ドメインは、トロンボスポンジン１
（ｔｈｒｏｍｂｏｓｐｏｎｄｉｎ−１）が有する繰り返
し配列として見い出され、そのＣＳＶＴＣＧモチーフは
ＣＤ３６／ＬＩＭＰII受容体に結合し、ＷＳＸＷモチー
フは細胞表面のヘパラン硫酸プロテオグリカン（ｈｅｐ
ａｒａｎ ｓｕｌｆａｔｅ ｐｒｏｔｅｏｇｌｙｃａ
ｎ）に結合することが知られている。ディスインテグリ
ン様ドメインは、システインに富み抗血液凝固作用を有
するヘビ毒のディスインテグリン（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒ
ｉｎ）に４０％程度の相同性を有している。機能的にヘ
ビ毒のディスインテグリンと同等あるいは同様の作用を
有するかは未解明である。現在、ＡＤＡＭＴＳファミリ
ーとしてＡＤＡＭＴＳ−１〜１０、１２〜１３の１２種
類（ＡＤＡＭＴＳ１１も報告されているが、ＡＤＡＭＴ
Ｓ５と同一分子であった）が報告されている。その中に
は、細胞外マトリックスのアグリカン（Ａｇｇｒｅｃａ
ｎ）切断活性を持つＡＤＡＭＴＳ−４（Ａｇｇｒｅｃａ
ｎａｓｅ−１）、ＡＤＡＭＴＳ−５（Ａｇｇｒｅｃａｎ
ａｓｅ−２）やプロコラーゲン切断活性をもつＡＤＡＭ
ＴＳ−２（ｐｒｏｃｏｌｌａｇｅｎ I／II ａｍｉｎ
ｏ ｐｒｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ）のように従来のマトリ
ックスメタロプロテアーゼ （ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａ
ｌｌｏｐｒｏｔｅａｓｅ）とよく似た酵素活性をもつも
のが認められている反面、ＡＤＡＭＴＳ−１（ＭＥＴＨ
１）やＡＤＡＭＴＳ−８（ＭＥＴＨ２）のようにエンド
スタチン（ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ）やＴＳＰという従来
知られていた血管新生阻害因子よりも強い血管新生阻害
作用を持つものも発見されている（Ｖａｚｑｕｅｓ．
Ｆ．，ｅｔ ａｌ， Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９
９９）２７４：２３３４９−２３３５７）。ＡＤＡＭＴ
Ｓ−１については、血管新生阻害作用の他、炎症組織で
の発現上昇（Ｋｕｎｏ Ｋ．，ｅｔ ａｌ．， Ｊ．Ｂ
ｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９９７）２７２：５５６−５６
２）、性周期による発現変動と排卵への関与（Ｒｏｂｋ
ｅｒＲ．Ｌ．，ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．
Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．（２０００）９７：４６８
９−４６９４；Ｒｏｂｋｅｒ Ｒ．Ｌ．，ｅｔ ａ
ｌ．， Ｓｔｅｒｏｉｄｓ（２０００）６５：５５９−
５７０）等が報告されている。基質としては、アグリカ
ン（Ｋｕｎｏ Ｋ．，ｅｔ ａｌ．， ＦＥＢＳＬｅｔ
ｔ．（２０００）４７８：２４１−２４５）及びバージ
カン（Ｖｅｒｓｉｃａｎ）（Ｓａｎｄｙ Ｊ．Ｄ．，ｅ
ｔ ａｌ．， Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２００１）
２７６：１３３７２−１３３７８）が報告されている。
ＡＤＡＭＴＳ−２は、その欠損が、プロコラーゲンIの
蓄積による皮膚の形成異常を特徴とするＥｈｌｅｒｓ−
Ｄａｎｌｏｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｔｙｐｅVIIＣの原
因であることが報告されている（Ｃｏｌｉｇｅ Ａ．，
ｅｔ ａｌ．， Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．
（１９９９）６５：３０８−３１７；Ｌｉ Ｓ．Ｗ．，
ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．（２００１）３
５５：２７１−２７８）。ＡＤＡＭＴＳ−３は、ドメイ
ン構造及び活性中心の配列がＡＤＡＭＴＳ−２と非常に
似ており、ＡＤＡＭＴＳ−２とともにプロコラーゲンII
を基質とすることが報告されている（Ｆｅｒｎａｎｄｅ
ｓ Ｒ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．， Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅ
ｍ．（２００１）２７６：３１５０２−３１５０９）。
ＡＤＡＭＴＳ−４及びＡＤＡＭＴＳ−５は、基質として
アグリカンの３７３番目のグルタミン酸残基と３７４番
目のアラニン残基間（Ｇｌｕ３７３−Ａｌａ３７４ ｂ
ｏｎｄ）を切断することが報告されている（Ｔｏｒｔｏ
ｒｅｌｌａ Ｍ．Ｄ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ
（１９９９）２８４：１６６４−１６６６；Ａｂｂａｓ
ｚａｄｅ Ｉ．，ｅｔ ａｌ．， Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈ
ｅｍ．（１９９９）２７４：２３４４３−２３４５
０）。同部位の切断は慢性関節リウマチや変形性関節症
のような関節軟骨破壊を伴う関節疾患の初期徴候の一つ
であり（Ｓａｎｄｙ Ｊ．Ｄ．， Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎ
ｖｅｓｔ．（１９９２）８９：１５１２−１５１６）、
ＡＤＡＭＴＳ−４及びＡＤＡＭＴＳ−５の阻害剤がその
治療薬として着目されている。また、生体内におけるＡ
ＤＡＭＴＳ−４及びＡＤＡＭＴＳ−５の強力な阻害剤と
してＴＩＭＰ−３が報告されている（Ｈａｓｈｉｍｏｔ
ｏ Ｇ．，ｅｔ ａｌ．， ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．（２
００１）４９４：１９２−１９５；Ｋａｓｈｉｗａｇｉ
Ｍ．，ｅｔ ａｌ．， Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．
（２００１）２７６：１２５０１−１２５０４）。ＡＤ
ＡＭＴＳ−４については、アグリカン以外の基質とし
て、ブレビカン（ｂｒｅｖｉｃａｎ）（Ｍａｔｔｈｅｗ
ｓ Ｒ．Ｔ．，ｅｔ ａｌ．， Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅ
ｍ．（２０００）２７５：２２６９５−２２７０３）、
バージカン（Ｓａｎｄｙ Ｊ．Ｄ．，ｅｔ ａｌ．，
Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２００１）２７６：１３３
７２−１３３７８）が報告されている。最近同定された
ＡＤＡＭＴＳ−１３については、血液凝固に関与するフ
ォンビルブランドファクター（ｖｏｎ Ｗｉｌｌｅｂｒ
ａｎｄ ｆａｃｔｏｒ）の切断活性が認められている
（Ｆｕｊｉｋａｗａ Ｋ．，ｅｔ ａｌ．， Ｂｌｏｏ
ｄ（２００１）９８：１６６２−１６６６；Ｚｈｅｎｇ
Ｘ．，ｅｔ ａｌ．， Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．
（２００１）Ｓｅｐ１３［ｅｐｕｂ ａｈｅａｄｏｆ
ｐｒｉｎｔ］；Ｓｏｅｊｉｍａ Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，
Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（Ｔｏｋｙｏ）（２００１）１
３０：４７５−４８０）。同酵素活性の欠損は、血栓性
血小板減少性紫斑病（ｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ ｔｈｒｏ
ｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉｃ ｐｕｒｐｕｒａ）の原因と
されており、ＡＤＡＭＴＳ−１３が着目されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明が解決しようと
する課題のひとつは、上記のように多様な作用の原因物
質となり得るＡＤＡＭＴＳファミリーに属する新規な物
質を見いだし、生体内におけるＡＤＡＭＴＳファミリー
に関連する物質の制御を可能にすることである。より具
体的には、本発明の課題はＡＤＡＭＴＳファミリーに属
する新規な物質を提供することであり、それに伴い有用
性あるＡＤＡＭＴＳファミリーに属する新規な物質由来
のペプチドまたはポリペプチドを提供することである。
また本発明の別の課題は、ＡＤＡＭＴＳファミリーに属
する新規な物質由来のペプチドまたはポリペプチドをコ
ードするポリヌクレオチドを提供することであり、さら
にこれを利用して遺伝子工学手法によるＡＤＡＭＴＳフ
ァミリーに属する新規な物質の製造法を提供することで
ある。さらに本発明の別の課題は、ＡＤＡＭＴＳファミ
リーに属する新規な物質に対する抗体を提供することで
ある。その他の本発明の課題は、上記のものを利用して
ＡＤＡＭＴＳファミリーに属する新規な物質の有する作
用の阻害剤・拮抗剤・賦活剤のスクリーニングを行なう
ことであり、スクリーニングされた化合物を提供するこ
とであり、またこれらを利用した医薬組成物および診断
方法を提供することである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、鋭意研究
を重ねた結果、既知ヒトＡＤＡＭＴＳクローンのアミノ
酸配列をクエリーとして、公共データベースのＥＳＴク
ローンを検索し、アミノ酸レベルで約６４％が一致する
マウスＥＳＴクローンをヒットさせた。このアミノ酸配
列をクエリーとして、公共データベースのヒトゲノム配
列を検索して、アミノ酸レベルで約９４％が一致するゲ
ノム配列をヒットさせた。この遺伝子を新規ヒトＡＤＡ
ＭＴＳクローンと予測し、その全アミノ酸コード領域を
クローニングし、実在の新規遺伝子であること、及び胎
盤において本遺伝子の発現が特異的であることをを見出
し本発明を完成した。

【０００５】すなわち本発明は、 １．下記の群より選ばれるＡＤＡＭＴＳファミリーに属
するポリペプチドまたは該ポリペプチドを有するタンパ
ク質； 配列表の配列番号４または配列番号６に記載のアミノ
酸配列からなるポリペプチド、 前記のポリペプチドを含有するポリペプチド、 前記のポリペプチドと少なくとも約６０％のアミノ
酸配列上の相同性を有するポリペプチド、および 前記〜のアミノ酸配列において１ないし数個のア
ミノ酸の欠失、置換、付加あるいは挿入といった変異を
有するポリペプチド。 ２．配列表の配列番号４または配列番号６に記載のアミ
ノ酸配列の一部を有する部分ペプチドであって、少なく
とも約８個の連続するアミノ酸配列を有するペプチド。 ３．前項１に記載のポリペプチドをコードするポリヌク
レオチドまたはその相補鎖。 ４．配列表の配列番号３または配列番号５に記載の塩基
配列からなるポリヌクレオチドまたはその相補鎖。 ５．前項３または４に記載のポリヌクレオチドまたはそ
の相補鎖とストリンジェントな条件下でハイブリダイゼ
ーションするポリヌクレオチド。 ６．前項２に記載のペプチドをコードするポリヌクレオ
チドまたはその相補鎖。 ７．配列表の配列番号３または配列番号５に記載の塩基
配列からなるポリヌクレオチドまたはその相補的塩基配
列の少なくとも約１５個の連続する塩基配列からなるポ
リヌクレオチド。 ８．前項６または７に記載のポリヌクレオチドまたはそ
の相補鎖とストリンジェントな条件下でハイブリダイゼ
ーションするポリヌクレオチド。 ９．前項３ないし８に記載のいずれか１つのポリヌクレ
オチドまたはその相補鎖を含有する組換えベクター。 １０．前項９に記載の組換えベクターで形質転換された
形質転換体。 １１．前項１０に記載の形質転換体を培養する工程を含
む、前項１または２に記載のポリペプチドもしくは該ポ
リペプチドを有するタンパク質またはペプチドの製造方
法。 １２．前項１または２に記載のポリペプチドもしくは該
ポリペプチドを有するタンパク質またはペプチドを免疫
学的に認識する抗体。 １３．少なくともＡＤＡＭＴＳファミリーポリペプチド
を認識する、前項１２に記載の抗体。 １４．前項１に記載のポリペプチドまたは該ポリペプチ
ドを有するタンパク質と相互作用してその活性を阻害も
しくは促進する作用を有する化合物、および／または前
項３ないし５に記載のいずれか１つのポリヌクレオチド
と相互作用してその発現を阻害もしくは促進する作用を
有する化合物のスクリーニング方法であって、前項１ま
たは２に記載のポリペプチドもしくは該ポリペプチドを
有するタンパク質またはペプチド、前項３ないし８に記
載のいずれか１つのポリヌクレオチド、前項９に記載の
ベクター、前項１０に記載の形質転換体、前項１２もし
くは１３に記載の抗体のうちの少なくともいずれか１つ
を用いることを特徴とするスクリーニング方法。 １５．前項１に記載のポリペプチドまたは該ポリペプチ
ドを有するタンパク質と相互作用してその活性を阻害も
しくは活性化する化合物、または前項３ないし５に記載
のいずれか１つのポリヌクレオチドと相互作用してその
発現を阻害もしくは促進する化合物のスクリーニング方
法であって、化合物とポリペプチドまたはタンパク質と
の間の相互作用を可能にする条件下で、ポリペプチドま
たはタンパク質とスクリーニングすべき化合物とを接触
させて化合物の相互作用を評価し（かかる相互作用はポ
リペプチドまたはタンパク質と化合物との相互作用に応
答した検出可能シグナルを提供し得る第２の成分に関連
したものである）、次いで、化合物とポリペプチドまた
はタンパク質との相互作用により生じるシグナルの存在
または不存在または変化を検出することにより、化合物
がポリペプチドまたはタンパク質と相互作用して、その
活性を活性化または阻害するかどうかを決定することを
含む方法。 １６．前項１４または１５に記載の方法でスクリーニン
グされる化合物であって、前項１項に記載のポリペプチ
ドまたは該ポリペプチドを有するタンパク質と相互作用
してその活性を阻害または促進する化合物またはその
塩。 １７．前項１４または１５に記載の方法でスクリーニン
グされる化合物であって、前項３ないし５に記載のいず
れか１つのポリヌクレオチドと相互作用してその発現を
阻害もしくは促進する化合物またはその塩。 １８．前項１または２に記載のポリペプチドもしくは該
ポリペプチドを有するタンパク質またはペプチド、前項
３ないし前項８に記載のいずれか１つのポリヌクレオチ
ド、前項９に記載のベクター、前項１０に記載の形質転
換体、前項１２もしくは１３に記載の抗体、または前項
１６もしくは１７に記載の化合物のうちの少なくともい
ずれか１つを含有することを特徴とする医薬組成物。 １９．前項１に記載のポリペプチドまたは該ポリペプチ
ドを有するタンパク質の発現または活性に関連した疾病
の診断方法であって、（ａ）該ポリペプチドまたはタン
パク質をコードしている核酸、および／または（ｂ）試
料中の該ポリペプチドまたはタンパク質をマーカーとし
て分析することを含む方法。 ２０．前項１または２に記載のポリペプチドもしくは該
ポリペプチドを有するタンパク質またはペプチド、前項
３ないし８に記載のいずれか１つのポリヌクレオチド、
または前項１２もしくは１３に記載の抗体のうちの少な
くともいずれか１つを含んでなる、（ａ）該ポリペプチ
ドまたはタンパク質をコードしている核酸、および／ま
たは（ｂ）試料中の該ポリペプチドまたはタンパク質を
マーカーとして分析することを含む方法に使用する試薬
キット。からなる。

【０００６】

【発明の実施の形態】（新規なＡＤＡＭＴＳファミリー
タンパク質）本発明において提供される新規なＡＤＡＭ
ＴＳファミリータンパク質をコードする遺伝子は、まず
以下の設計により分取した。すなわち、ヒトADAMTSクロ
ーンPJ01256のアミノ酸配列をクエリーとして、公共デ
ータベースGenBankのESTクローンを検索したところ、ア
ミノ酸レベルで約64％（44残基/68残基）が一致したマ
ウスESTクローンBF168752がヒットした。このBF168752
をクエリーとして、GenBankのヒトゲノム配列を検索し
たところ、アミノ酸レベルで約93％（64残基/69残基）
が一致したゲノム配列AC010548.8がヒットした。最初の
検索に用いたPJ01256のゲノム配列はAC010269.5であ
る。別のゲノム配列により高い相同性を示すことから、
BF168752はPJ01256に類似した新規遺伝子のマウスOrtho
logであり、同新規遺伝子はゲノム配列AC010548.8上に
存在すると仮定した。また、同新規遺伝子はマウスOrth
ologとPJ01256間で64％と高い相同性を有することから
新規ADAMTSクローンであると予測された。同遺伝子をWF
Zと命名した。この遺伝子の全アミノ酸コード領域をク
ローニングし、塩基配列決定の結果、完全な形でWFZが
えられ、WFZの実在を証明した。このWFZは、胎盤におい
て、特異的に発現しており、観察されたｍＲＮＡの大き
さは約6.0KbでWFZcDNAの全長とほぼ一致した。塩基配列
はWFZaが高頻度にあり、WFZbはスプライシングバリアン
トとして得た。WFZa及びWFZbの各々にコードされるアミ
ノ酸配列は各配列番号４及び配列番号６である。

【０００７】（タンパク質、ポリペプチドまたはペプチ
ド）本発明に係る新規なＡＤＡＭＴＳファミリータンパ
ク質は、配列表の配列番号４または配列番号６に記載の
アミノ酸配列と同一、または実質的に同一なアミノ酸配
列を含有するタンパク質である。当該新規なＡＤＡＭＴ
Ｓファミリー含有タンパク質は、ヒトや哺乳動物のあら
ゆる細胞、またはそれらの細胞が存在するあらゆる組織
に由来するタンパク質であってもよく、また合成タンパ
ク質であってもよい。

【０００８】配列表の配列番号４または配列番号６に記
載のアミノ酸配列と実質的に同一のアミノ酸配列として
は、少なくともＡＤＡＭＴＳファミリータンパク質とし
ての特徴を維持する限りは特に限定されず、例えば、配
列表の配列番号４又は６に記載のアミノ酸配列と約６０
％以上、好ましくは約７０％以上、より好ましくは約８
０％以上、さらに好ましくは約９０％以上、最も好まし
くは約９５％以上の相同性を有するアミノ酸配列等が挙
げられる。

【０００９】また、配列表の配列番号４または配列番号
６に記載のアミノ酸配列と実質的に同一のアミノ酸配列
を含有するタンパク質としては、例えば、配列表の配列
番号４または配列番号６に記載のアミノ酸配列と実質的
に同一のアミノ酸配列を含有し、さらに、配列表の配列
番号４または配列番号６に記載のアミノ酸配列と実質的
に同一のアミノ酸配列を含有するタンパク質と実質的に
同質の活性を有するタンパク質等が例示される。

【００１０】アミノ酸配列の相同性を決定する技術は、
自体公知であり、例えばアミノ酸配列を直接決定する方
法、ｃＤＮＡの塩基配列を決定後これにコードされるア
ミノ酸配列を推定する方法等が可能である。

【００１１】本発明に係る新規なＡＤＡＭＴＳファミリ
ーポリペプチドを含むタンパク質は「成熟」タンパクの
形態であってもよく、あるいは融合タンパクのごとき大
型のタンパクの一部であってもよい。分泌またはリーダ
ー配列、プロ配列、複数のヒスチジン残基のごとき精製
を促進する配列、または組換え生産を行っている間の安
定性のためのさらなる配列を含むものであってもよい。

【００１２】本発明に係るポリペプチドまたはペプチド
は、配列表の配列番号４または配列番号６に記載のアミ
ノ酸配列からなるポリペプチドの部分配列を有するポリ
ペプチドまたはペプチドを包含し、これらは例えば試薬
・標準物質・免疫原として利用できる。その最小単位と
しては８個以上のアミノ酸、好ましくは１０個以上のア
ミノ酸、より好ましくは１２個以上、さらに好ましくは
１５個以上の連続するアミノ酸で構成されるアミノ酸配
列からなり、好ましくは免疫学的に同定し得るポリペプ
チドまたはペプチドを本発明の対象とする。これらのペ
プチドは、試薬もしくは標準物質、または後述するよう
に本発明に係る新規なＡＤＡＭＴＳファミリータンパク
質に特異的な抗体を作製するための抗原として単独また
はキャリア（例えば、キーホールリンペイトヘモシアニ
ンまたは卵白アルブミン）と結合して使用できるが、こ
れらのように別種のタンパク質または物質を結合したも
のも本発明の範囲に包含される。部分配列は、「独立し
て存在するもの（free standing）」であるか、あるい
はより大きなポリペプチド内に含まれていてもよく、そ
の中で部分配列は一部分もしくはある領域を形成してい
てもよい。最も好ましくは、単一の連続した領域として
より大きなポリペプチドに含まれる。

【００１３】さらに、このように特定されたポリペプチ
ドまたはペプチドを基にして、ＡＤＡＭＴＳファミリー
タンパク質の特性維持を指標とすることにより、１以
上、例えば１〜１００個、好ましくは１〜３０個、より
好ましくは１〜２０個、さらに好ましくは１〜１０個で
特に好ましくは１ないし数個のアミノ酸の欠失、置換、
付加あるいは挿入といった変異を有するアミノ酸配列か
らなるポリペプチドまたはペプチドも提供される。欠
失、置換、付加あるいは挿入の手段は自体公知であり、
例えば、部位特異的変異導入法、遺伝子相同組換え法、
プライマー伸長法またはポリメラーゼ連鎖増幅法（ＰＣ
Ｒ）を単独または適宜組み合わせて、例えば、Molecula
r Cloning; A Laboratory Manual、第２版、Sambrookら
編、コールド・スプリング・ハーバー・ラボラトリー・
プレス、コールド・スプリング・ハーバー、ニューヨー
ク、1989年；［ラボマニュアル遺伝子工学］、村松正實
編、丸善株式会社、1988年；［ＰＣＲテクノロジー、DN
A増幅の原理と応用]、Ehrlich,HE.編 ストックプレ
ス、1989年等の成書に記載の方法に準じて、あるいはそ
れらの方法を改変して実施することができ、例えばＵｌ
ｍｅｒの技術（Science （1983） 219: 666）を利用す
ることができる。例えば、Ｎ末端を含む一連の残基が欠
失、またはＣ末端を含む一連の残基が欠失、あるいは一
方がＮ末端でもう一方がＣ末端を含む２種の一連の残基
が欠失していること以外は上記新規なＡＤＡＭＴＳファ
ミリータンパク質のアミノ酸配列を有する末端切断ポリ
ペプチドを包含する。

【００１４】また、構造的または機能的属性により特徴
づけられる部分配列、例えばアルファーヘリックスおよ
びアルファーヘリックス形成領域、ベータシートおよび
ベータシート形成領域、ターンおよびターン形成領域、
コイルおよびコイル形成領域、親水性領域、疎水性領
域、アルファー両親媒性領域、ベータ両親媒性領域、可
変領域、表面形成領域、基質結合領域、および高抗原性
指標領域を含む部分配列等も好ましい。また、生物学的
に活性な領域も好ましく、類似の活性もしくは改善され
た活性のある、または望ましくない活性を減じた部分配
列等がある。動物、とりわけヒトにおいて抗原的または
免疫原的な部分配列もまた含まれる。

【００１５】本発明に係るタンパク質、ポリペプチドお
よびそれらの部分配列ペプチドのアミノ酸配列は保存的
アミノ酸置換により変化したものも含まれている。かか
る典型的な置換は、Ａｌａ、Ｖａｌ、ＬｅｕおよびＩｌ
ｅ間；ＳｅｒおよびＴｈｒ間；ＡｓｐおよびＧｌｕ間；
ＡｓｎおよびＧｌｎ間；ならびに塩基性残基Ｌｙｓおよ
びＡｒｇ間；あるいは芳香族残基Ｐｈｅ、Ｔｒｐおよび
Ｔｙｒ間におけるものである。数個、５ないし１０個、
１ないし５個、または１ないし２個のアミノ酸がいずれ
かの組み合わせで置換、欠失または付加されているもの
が特に好ましい。

【００１６】上記のような変異の導入において、当該タ
ンパク質の基本的な性質（物性、活性、または免疫学的
活性等）を変化させないという観点からは、例えば、同
族アミノ酸（極性アミノ酸、非極性アミノ酸、疎水性ア
ミノ酸、親水性アミノ酸、陽性荷電アミノ酸、陰性荷電
アミノ酸、芳香族アミノ酸等）の間での相互置換は容易
に想定される。

【００１７】なお、本発明に係る新規なＡＤＡＭＴＳフ
ァミリータンパク質はペプチド結合または修飾されたペ
プチド結合により互いに結合している２個またはそれ以
上のアミノ酸を含む任意のペプチドを意味する。また、
本明細書において、ペプチド、オリゴペプチドおよびオ
リゴマーとも称する短鎖をポリペプチド、また、長鎖の
ものをタンパク質ということもある。

【００１８】本発明に係る新規なＡＤＡＭＴＳファミリ
ータンパク質は、２０種の遺伝子によりコードされたア
ミノ酸とは異なるアミノ酸を含有することもできる。
「タンパク質」には、プロセッシングおよびその他の翻
訳後修飾のような天然のプロセッシングにより修飾され
たものが含まれるが、当業者に周知の化学修飾技術によ
っても修飾される。このような修飾は基礎的な参考書お
よびさらに詳細な論文ならびに多数の研究文献にも詳し
く記載されており、これらは当業者に周知である。

【００１９】修飾は、ペプチド骨格、アミノ酸側鎖およ
びＮ末端側またはＣ末端側等のポリペプチドの任意の部
位で行われ得る。同一の型の修飾は該ポリペプチドの幾
つかの部位で、同一または異なる程度で存在し得る。ま
た、タンパク質は多くの型の修飾をも含み得る。タンパ
ク質は、ユビキチネーションの結果として分枝状であっ
てもよく、分枝を伴うまたは伴わない環状のものであっ
てもよい。環状、分枝状および分枝状かつ環状のタンパ
ク質は翻訳後の天然プロセッシングにより生じるもので
あってもよく、あるいは合成法により製造されるもので
あってもよい。

【００２０】修飾には、アセチル化、アシル化、ＡＤＰ
−リボシル化、アミド化、フラビンの共有結合、ヘム部
分の共有結合、ヌクレオチドまたはヌクレオチド誘導体
の共有結合、脂質または脂質誘導体の共有結合、ホスフ
ァチジルイノシトールの共有結合、交差架橋、環化、ジ
スルフィド結合形成、脱メチル化、交差架橋共有結合形
成、シスチン形成、ピログルタメート形成、ホルミル
化、ガンマーカルボキシル化、グリコシル化、ＧＰＩア
ンカー形成、水酸化、ヨウ素化、メチル化、ミリストイ
ル化、酸化、タンパク加水分解プロセッシング、リン酸
化、プレニル化、ラセミ化、グリコシル化、脂質結合、
硫酸化、およびセレノイル化、アルギニル化のようなト
ランスファーＲＮＡ媒介のタンパクへのアミノ酸の添
加、ならびにユビキチネーション等がある。

【００２１】例えば、Proteins-Structure and Molecul
ar Properties、第２版、T.E.Creighton、W.H.Freeman
and Company、ニューヨーク、1993年およびPost-transl
ational Covalent Modification of Proteins、B.C.Joh
nson編、アカデミックプレス、ニューヨーク、1983年の
Wold,F.,Posttranslational Protein Modifications:Pe
rspective and Prospects、1-12頁；Seifter et al., M
eth.Enzymol.（1990）182:626-646およびRattan et a
l., Protein Synthesis:Post-translational Modificat
ions and Aging，Ann.N.Y.Acad.Sci.（1992）663:48-62
参照。

【００２２】さらに、本発明に係るポリペプチド等の検
出もしくは精製を容易にするために、または別の機能を
付加するために、Ｎ末端側やＣ末端側に別のタンパク
質、例えばアルカリホスファターゼ、β−ガラクトシダ
ーゼ、ＩｇＧ等の免疫グロブリンＦｃ断片、Ｍｙｃ−ｔ
ａｇ、Ｈｉｓ−ｔａｇ、またはＦＬＡＧ−ｔａｇ等のペ
プチドを直接またはリンカーペプチド等を介して間接的
に遺伝子工学的手法等を用いて付加することは当業者に
は容易であり、これらの別の物質を結合したポリペプチ
ド等も本発明の範囲に包含される。なお、ヒト以外の動
物種の相同遺伝子産物も当然本発明の範囲に包含され
る。

【００２３】（ポリヌクレオチド）一つの態様におい
て、本発明に係るポリヌクレオチドおよびその相補鎖
は、本発明に係るポリペプチド等、例えば配列表の配列
番号４または配列番号６に記載のアミノ酸配列からなる
ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドおよび該ポ
リヌクレオチドに対する相補鎖を意味する。これらは例
えば上記新規なＡＤＡＭＴＳファミリータンパク質の製
造に有用な遺伝子情報を提供するものであり、あるいは
核酸に関する試薬・標準品としても利用できる。好まし
いポリヌクレオチドの塩基配列は、配列表の配列番号３
または配列番号５に記載した。

【００２４】別の態様において本発明は、本発明に係る
ポリペプチドまたはペプチドのアミノ酸配列、例えば配
列表の配列番号４または配列番号６のアミノ酸配列から
なるポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、好ま
しくは配列表の配列番号３または配列番号５の塩基配列
からなるポリヌクレオチドまたはその相補鎖の対応する
領域にストリンジェントな条件下でハイブリダイズする
ポリヌクレオチドを提供する。ハイブリダイゼーション
の条件は、例えば、Molecular Cloning;A Laboratory M
anual、第２版、Sambrookら編、コールド・スプリング
・ハーバー・ラボラトリー・プレス、コールド・スプリ
ング・ハーバー、ニューヨーク、1989年等に従うことが
できる。ストリンジェントなハイブリダイゼーション条
件は一般に知られたものであるが、その一例としては、
５０％ホルムアミド、５×ＳＳＣ（１５０ｍＭ ＮａＣ
ｌ、１５ｍＭ クエン酸三ナトリウム）、５０ｍＭ リン
酸ナトリウム，ｐＨ７．６、５×デンハーツ溶液、１０
％デキストラン硫酸、および２０μｇ／ｍｌの変性剪断
サケ・精子ＤＮＡを含む溶液中、４２℃で一晩ハイブリ
ダイゼーションした後、室温で２×ＳＳＣ・０．１％Ｓ
ＤＳ中で一次洗浄し、次いで、約６５℃において０．１
×ＳＳＣ・０．１％ＳＤＳで二次洗浄といった条件であ
ってもよい。

【００２５】これらのポリヌクレオチドは目的のポリヌ
クレオチド、特に配列表の配列番号３または配列番号５
の塩基配列からなるポリヌクレオチドまたはその相補鎖
にハイブリダイズするものであれば必ずしも相補的配列
でなくとも良い。例えば、配列表の配列番号３または配
列番号５の塩基配列またはその相補的配列に対する相同
性において、少なくとも約４０％、例えば、約７０％以
上、好ましくは約８０％以上、より好ましくは約９０％
以上、さらに好ましくは約９５％以上である。また本発
明に係るポリヌクレオチドは、指定された塩基配列の領
域に対応する連続する１０個以上の、好ましくは１５個
以上の、より好ましくは２０個以上のヌクレオチドから
なるポリヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチドおよび
これらの相補鎖を包含する。ここで、本発明に係る新規
なＡＤＡＭＴＳファミリータンパク質またはこれと同様
の特性を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオ
チドの塩基配列の決定は、例えば公知のタンパク質発現
系を利用して発現タンパク質の確認を行い、そのＡＤＡ
ＭＴＳファミリータンパク質としての特性を指標にして
選別することにより行なうことができる。無細胞タンパ
ク質発現系を利用する場合は、例えば胚芽、家兎網状赤
血球等由来のリボソーム系の技術を利用できる（Nature
（1957） 179: 160-161）。

【００２６】上記本発明に係るポリヌクレオチドは、本
発明に係るポリペプチド等の製造において、本発明に係
る新規なＡＤＡＭＴＳファミリータンパク質をコードす
る核酸、例えば、その遺伝子、もしくはｍＲＮＡの検出
のためのプローブもしくはプライマー（primer）とし
て、または遺伝子発現を調節するためのアンチセンスオ
リゴヌクレオチド等として有用である。その意味で、本
発明に係るポリヌクレオチドおよびオリゴヌクレオチド
は翻訳領域のみでなく、非翻訳領域に対応するものも包
含する。例えば、アンチセンスによって本発明に係る新
規なＡＤＡＭＴＳファミリー含有タンパク質の発現を特
異的に阻害するためには、当該ＡＤＡＭＴＳファミリー
タンパク質に固有な領域の塩基配列を用いることが想定
される。一方、保存配列を用いることにより当該ＡＤＡ
ＭＴＳファミリータンパク質を含む複数のＡＤＡＭＴＳ
ファミリータンパク質またはＴＳＰ１含有タンパク質の
発現を同時に抑制することも可能と考えられる。

【００２７】本発明に係るポリヌクレオチドは、一般的
には、修飾されていないＲＮＡ若しくはＤＮＡ、又は修
飾されたＲＮＡ若しくはＤＮＡであってもよい。「修飾
されたＲＮＡ若しくはＤＮＡ」は、安定性又はその他の
理由により、修飾された塩基を有するＤＮＡ又はＲＮ
Ａ、並びに修飾された骨格を有するＤＮＡ又はＲＮＡを
包含する。「修飾された」塩基は、例えば、トリチル化
塩基及びイノシンのごとき通常的でない塩基を包含す
る。また、「修飾された」骨格は、フォスフォジエステ
ル骨格が、例えばフォスフォロチオエート（ｐｈｏｓｐ
ｈｏｒｏｔｈｉｏａｔｅ）骨格及びモルフォリノ（ｍｏ
ｒｐｈｏｌｉｎｏ）骨格のごとき通常でない骨格を包含
する。種々の修飾がＤＮＡ及びＲＮＡについて行われて
おり、典型的に天然において見いだされるポリヌクレオ
チドの化学的、酵素的又は代謝的に修飾された形態、並
びにウイルス及び細胞に特徴的なＤＮＡ及びＲＮＡの化
学的形態を包含する。また、「ＲＮＡ若しくはＤＮＡ」
は、しばしば「オリゴヌクレオチド」と称する短いポリ
ヌクレオチドを包含する。

【００２８】本発明に係るポリヌクレオチドは、対象の
ＲＮＡ、ＤＮＡによりコードされるアミノ酸配列を変化
させるものであってもよく、対象配列によりコードされ
るポリペプチドにおけるアミノ酸の置換、付加、欠損、
融合および末端切断を招く場合があるが、本発明はこれ
らのものも包含する。これらの変化は１またはそれ以上
の置換、付加、欠損が任意の組み合わせで起こることに
より、アミノ酸配列が変化し得るものであり、これらの
変化は、突然変異技術、直接的合成、および当業者に既
知のその他の組換え技術により製造できる。

【００２９】本発明に係るポリヌクレオチドの塩基配列
およびポリペプチドのアミノ酸配列の同一性は、本発明
に係るＲＮＡ、ＤＮＡまたは本発明に係るタンパク質の
同一性の尺度である。一般的には、最高の合致が得られ
るように配列を並置する。同一性はそれ自体当該分野に
おいて認識された意味を有し、公表された方法を用いて
算出できる。

【００３０】例えば、Computational Molecular Biolog
y, Lesk,A.M.編、オックスフォード・ユニバーシティー
・プレス、ニューヨーク、1988年；Biocomputing：Info
rmatics and Genome Projects, Smith,D.W.編、アカデ
ミック・プレス、ニューヨーク、1993年；Computer Ana
lysis of Sequence Data, パートＩ, Griffin,A.M.およ
びGriffin,H.G.編、ヒューマン・プレス、ニュージャー
ジー、1994年；Sequence Analysis in Molecular Biolo
gy, von Heijne,G.、アカデミック・プレス、1987年；
およびSequence Analysis Primer, Gribskov,M.およびD
evereux,J.編、エム・ストックトン・プレス、ニューヨ
ーク、1994年に記載の方法が利用できる。二つの配列の
同一性を測定する方法は多くあるが、用語「同一性」は
当業者によく知られている（Sequence Analysis in Mol
ecular Biology, von Heijne,G.、アカデミック・プレ
ス、1987年；Sequence Analysis Primer, Gribskov,M.
およびDevereux,J.編、Ｍストックトン・プレス、ニュ
ーヨーク、1991年；ならびにCarillo,H. and Lipman,
D., SIAM J.Applied Math.（1988）48:1073）。

【００３１】配列間の同一性または類似性を測定するた
めに通常用いられる方法はCarillo,H. and Lipman,D.,
SIAM J.Applied Math.（1998）48:1073等に開示されて
いるが、これらに限定するものではない。同一性および
類似性を決定する方法は、公に入手できるコンピュータ
ープログラムに集成されている。二つの配列間の同一性
および類似性を測定する好ましいコンピュータープログ
ラム法には、ＧＣＧプログラムパッケージ（Devereux,
J.,et al., Nucleic Acids Research（1984）12（1）:3
87）、ＢＬＡＳＴＰ、ＢＬＡＳＴＮ、およびＦＡＳＴＡ
（Atschul,S.F.et al., J.Molec.Biol.（1990）215:40
3）等があるが、これらに限定するものではない。

【００３２】（形質転換体）本発明は、大腸菌、酵母、
枯草菌、昆虫細胞、動物細胞、並びにカイコ、マウス、
ラット、ウシ、ヒツジ、ウマ等の実験動物等の自体公知
の宿主を利用した遺伝子組換え技術によっても、または
本発明に係るＤＮＡ由来のＲＮＡを用いた無細胞タンパ
ク質合成法により、本発明に係る新規なＡＤＡＭＴＳフ
ァミリータンパク質およびその由来物からなるペプチド
およびポリペプチドは提供可能である。

【００３３】形質転換は、自体公知の手段が応用され、
例えばレプリコンとして、プラスミド、染色体、ウイル
ス等を利用して宿主の形質転換が行われる。より好まし
い系としては、遺伝子の安定性を考慮するならば、染色
体内へのインテグレート法であるが、簡便には核外遺伝
子を利用した自律複製系の利用である。ベクターは、選
択した宿主の種類により選別され、発現目的の遺伝子配
列と複製そして制御に関する情報を担持した遺伝子配列
とを構成要素とする。組合せは原核細胞、真核細胞によ
って分別され、プロモーター、リボソーム結合部位、タ
ーミネーター、シグナル配列、エンハンサー、マーカー
配列、転写配列、非翻訳配列、スプライシングおよびポ
リアデニル化シグナル、ｍＲＮＡを安定化する配列のご
とき非コーディング５′および３′配列等を自体公知の
方法によって組合せ利用できる。なお、マーカー配列
は、ｐＱＥベクター（QIAGEN社製）中に提供されるよう
なヘキサ−ヒスチジンペプチド（Gentz et al., Proc.N
atl.Acad.Sci.,USA（1989）86:821-824に記載される）
またはＨＡタグ（Wilson et al., Cell （1984） 37:76
7）が好適に例示される。

【００３４】ＤＮＡの宿主細胞への導入は、例えば、Da
visら、Basic Methods in Molecular Biology、1986
年；Molecular Cloning; A Laboratory Manual、第２
版、Sambrookら編、コールド・スプリング・ハーバー・
ラボラトリー・プレス、コールド・スプリング・ハーバ
ー、ニューヨーク、1989年のごとき多くの標準的な実験
マニュアルに記載される方法により行なうことができ、
例えばリン酸カルシウムトランスフェクション、ＤＥＡ
Ｅ−デキストラン媒介トランスフェクション、トランス
ベクション、マイクロインジェクション、陽イオン脂質
媒介トランスフェクション、エレクトロポレーション、
形質導入、スクレープ負荷（scrape loading）、バリス
ティック導入（ballistic introduction）および感染等
がある。

【００３５】適当な宿主の代表的なものには、細菌細
胞、例えば連鎖球菌属（streptococci）、ブドウ球菌属
（staphylococci）、大腸菌（E.coli）、ストレプトミ
セス（Streptomyces）および枯草菌（Bacillus subtili
s）細胞；真菌細胞、例えば酵母細胞およびアスペルギ
ルス属（Aspergillus）細胞；昆虫細胞、例えばドロソ
フィラＳ２（Drosophila S2）およびスポドプテラＳｆ
９（Spodoptera Sf9）細胞；動物細胞例えばＣＨＯ、Ｃ
ＯＳ、ＨｅＬａ、Ｃ１２７、３Ｔ３、ＢＨＫ、２９３お
よびボウズ（Bows）メラノーマ細胞；ならびに植物細胞
等がある。

【００３６】ベクターには、染色体、エピソームおよび
ウイルス由来のベクター、例えば細菌プラスミド由来、
バクテリオファージ由来、トランスポゾン由来、酵母エ
ピソーム由来、挿入エレメント由来、酵母染色体エレメ
ント由来、例えばバキュロウイルス、パポバウイルス、
例えばＳＶ４０、ワクシニアウイルス、アデノウイル
ス、鶏痘ウイルス、仮性狂犬病ウイルスおよびレトロウ
イルス等のウイルス由来のベクター、ならびにそれらを
組み合わせたベクター、例えばプラスミドおよびバクテ
リオファージの遺伝学的エレメント由来のベクター、例
えばコスミドおよびファージミド等がある。

【００３７】発現系の構築物には発現を制御および引き
起こす調節領域を含有させることができる。通常、宿主
中にＤＮＡを保持、伸長または発現するためには、タン
パク質を発現するのに適した任意の系またはベクターを
選択することが必要となる。これらは周知の技術により
適当なＤＮＡ配列を発現系に挿入することができ、例え
ば、Molecular Cloning;A Laboratory Manual、第２
版、Sambrookら編、コールド・スプリング・ハーバー・
ラボラトリー・プレス、コールド・スプリング・ハーバ
ー、ニューヨーク、1989年に記載されている。また、翻
訳タンパクを、小胞体内腔、ペリプラスミックスペース
または細胞外環境へ分泌させるために、適当な分泌シグ
ナルを発現するタンパク質に組み込むことができる。こ
れらのシグナルはタンパク質に本来的なものであっても
よく、あるいは異種性のシグナルであってもよい。

【００３８】形質転換体は、自体公知の各々の宿主の培
養条件に最適な条件を選択して培養される。培養は、発
現産生される本発明に係る新規なＡＤＡＭＴＳファミリ
ータンパク質およびその由来物からなるペプチドおよび
ポリペプチドのＡＤＡＭＴＳファミリータンパク質の特
質をマーカーにして行なってもよいが、培地中の形質転
換体量を指標にして継代培養またはバッチ培養によって
行ってもよい。

【００３９】目的とするタンパク質、ポリペプチドまた
はペプチドが上記形質転換体の培養培地中に分泌される
場合は、該培地を回収し、該培地から精製することによ
りそれらを得ることができる。さらに、それらが上記形
質転換体の細胞内に生成される場合は、まず細胞を溶解
し、次いで、タンパク質を回収することによって目的の
タンパク質、ポリペプチドまたはペプチドを得ることが
できる。また、目的とするタンパク質、ポリペプチドま
たはペプチドをスクリーニングアッセイのために発現さ
せる場合、一般的には、細胞表面にタンパク質を生産さ
せるのが好ましい。この場合、スクリーニングアッセイ
に使用する前に細胞を集めてもよい。また、カイコ、マ
ウス、ラット、ウシ、ヒツジ、ウマ等の実験動物等に本
発明に係る遺伝子を導入して組換え動物を作製し、目的
とするタンパク質を当該動物の生体内で発現させること
も可能である。このような技術は、当該分野においては
公知である。

【００４０】（新規なＡＤＡＭＴＳファミリータンパク
質およびその由来物の精製・回収）本発明に係る新規な
ＡＤＡＭＴＳファミリータンパク質及びその由来物から
なるペプチド及びポリペプチドは、ヒトやその他哺乳動
物の細胞、組織、培養された該細胞若しくはその培養培
地（細胞培養物）、上記遺伝子組換え技術により作製し
た細胞又はその培養物、又は上記遺伝子組み換え技術に
より作製した組換え動物由来の試料、例えば細胞、組
織、乳汁、血液、尿等から周知の精製方法により得るこ
とができる。その方法には例えば硫酸アンモニウムまた
はエタノール沈殿、酸抽出、陰イオンまたは陽イオン交
換クロマトグラフィー、ホスホセルロースクロマトグラ
フィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、親和性ク
ロマトグラフィー、ヒドロキシルアパタイトクロマトグ
ラフィーおよびレクチンクロマトグラフィー等がある。
これらの方法は適宜組み合わせて行ってもよい。好まし
くは、アミノ酸配列の情報に基づき、該アミノ酸配列に
対する抗体を作成し、ポリクローナル抗体またはモノク
ロ−ナル抗体によって、特異的に吸着回収する方法を用
いる。また、高速液体クロマトグラフィーを精製に用い
るのが最も好ましい。簡便には、へパリンを利用した親
和性クロマトグラフィーが利用できる。さらに、精製過
程において、生理活性（例えば血管新生抑制能）を指標
にして、精製の確認を行うこともできる。タンパク質が
単離および／または精製中に変性した場合、再び活性な
立体配座にするために、タンパク再生のための周知の技
法を用いることができる。

【００４１】（抗体）抗体は、本発明に係る新規なＡＤ
ＡＭＴＳファミリータンパク質およびその由来物からな
るペプチドまたはポリペプチド、あるいはそれらの抗原
決定基を含むペプチドを選別し、これらを抗原として用
いて作製する。抗原は当該ＡＤＡＭＴＳファミリータン
パク質またはその断片でもよく、少なくとも８個、好ま
しくは少なくとも１０個、より好ましくは少なくとも１
２個、さらに好ましくは１５個以上のアミノ酸で構成さ
れる。当該ＡＤＡＭＴＳファミリータンパク質に免疫特
異的な抗体を作製するためには、新規なＡＤＡＭＴＳフ
ァミリータンパク質に固有な配列からなる領域を用いる
ことが好ましい。このアミノ酸配列は、必ずしも配列表
の配列番号４または配列番号６と相同である必要はな
く、タンパク質の立体構造上の外部への露出部位が好ま
しく、露出部位がアミノ酸の一次配列上で不連続部位で
あったとしても当該露出部位について連続的なアミノ酸
配列であればよい。抗体は、当該ＡＤＡＭＴＳファミリ
ータンパク質およびその由来物からなるペプチドまたは
ポリペプチドを免疫学的に結合または認識する限り特に
限定されない。この結合または認識の有無は、公知の抗
原抗体結合反応によって決定される。「免疫特異的」と
は、先行技術の他の関連タンパク質に対する親和性より
も、当該ＡＤＡＭＴＳファミリータンパク質に対する親
和性が実質的に大きいことを意味する。

【００４２】抗体の生産は、本発明に係る新規なＡＤＡ
ＭＴＳファミリータンパク質、その由来物からなるペプ
チドまたはポリペプチドを、アジュバントの存在または
非存在下で、単独または担体に結合して、動物に対して
体液性応答および／または細胞性応答等の免疫誘導を行
なうことによって行われる。担体は、それ自体が宿主に
対して有害作用をおこさなければ、特に限定されず例え
ばセルロース、重合アミノ酸、アルブミン等が例示され
る。免疫される動物は、マウス、ラット、ウサギ、ヤ
ギ、ウマ等が好適に用いられる。ポリクローナル抗体
は、自体公知の血清からの抗体回収法によって取得され
る。好ましい手段としては、免疫アフィニティークロマ
トグラフィー法である。

【００４３】モノクロ−ナル抗体の生産は、上記の免疫
手段が施された動物から抗体産生細胞（例えば、脾臓ま
たはリンパ節由来）を回収し、自体公知の永久増殖性細
胞（例えば、Ｐ３Ｘ６３Ａｇ８株等のミエローマ株）へ
の形質転換手段を導入することによって行われる。例え
ば、上記抗体産生細胞と永久増殖性細胞とから作成され
たハイブリドーマをクローン化し、本発明に係る新規な
ＡＤＡＭＴＳファミリータンパク質を特異的に認識する
抗体を産生しているハイブリドーマを選別し、該ハイブ
リドーマの培養液から抗体を回収する。実例としては、
ハイブリドーマ法（Kohler,G. and Milstein,C., Natur
e（1975）256:495-497）；トリオーマ法（Kozbor et a
l., Immunology Today （1983） 4: 72）；およびＥＢ
Ｖ−ハイブリドーマ法（Cole et al., Monoclonal Anti
bodies and Cancer Therapy, AlanR Liss,Inc., （198
5） :77-96）に記載されるような種々の技法がある。

【００４４】一本鎖抗体の産生のために記載された技術
（米国特許第４９４６７７８号）は、本発明に係るタン
パク質に対する一本鎖抗体を産生するのに適用できる。
また、トランスジェニックマウス、または他の哺乳動物
を包含する他の生物を用いて、哺乳動物における免疫学
的反応を誘起する方法によりヒト化抗体を発現させても
よい。

【００４５】上記抗体は、本発明に係る新規なＡＤＡＭ
ＴＳファミリータンパク質を発現するクローンの単離ま
たは同定、あるいは親和性クロマトグラフィーによる該
タンパク質の精製に使用することができる。また、上記
抗体を、当該新規なＡＤＡＭＴＳファミリータンパク質
が関与する疾患、とりわけ、胎盤との関係が推定される
疾患等の診断・治療に用いることができる。

【００４６】（スクリーニングおよびスクリーニングさ
れた化合物）かくして調製された新規なＡＤＡＭＴＳフ
ァミリータンパク質およびその由来物からなるペプチド
またはポリペプチド、これらをコードするポリヌクレオ
チドおよびその相補鎖、これらのアミノ酸配列および塩
基配列の情報に基づき形質転換させた細胞、またはこれ
らを用いるタンパク質合成系並びに当該ＡＤＡＭＴＳフ
ァミリータンパク質およびその由来物からなるペプチド
またはポリペプチドを免疫学的に認識する抗体は、単独
または複数手段を組合せることによって、当該ＡＤＡＭ
ＴＳファミリータンパク質およびその由来物からなるペ
プチドおよびポリペプチドに対する活性阻害剤または活
性賦活剤のスクリーニングに有効な手段を提供する。例
えば、ペプチドまたはポリペプチドの立体構造に基づく
ドラッグデザインによる拮抗剤の選別、タンパク質合成
系を利用した遺伝子レベルでの発現調整剤の選別、抗体
を利用した抗体認識物質の選別等を、自体公知の医薬品
スクリーニングシステムを利用して実施可能である。Ａ
ＤＡＭＴＳファミリータンパク質は哺乳動物宿主に広く
存在し、多くの生物学的機能に関与しており、多くの疾
患にも関わっている。したがって、本発明に係る新規な
ＡＤＡＭＴＳファミリータンパク質を、その活性を阻害
または促進する作用を有する化合物を見出すためのスク
リーニングに用いることは有用である。

【００４７】具体的には、本発明に係る新規なＡＤＡＭ
ＴＳファミリータンパク質およびその由来物からなるペ
プチドまたはポリペプチドを用いて、スクリーニングの
対象とされる化合物とこれらペプチドまたはポリペプチ
ドとの間の相互作用を可能にする条件を選別し、この相
互作用の有無を検出することのできるシグナルおよび／
またはマーカー（第２の成分）を使用する系を導入し、
次いで、このシグナルおよび／またはマーカーの存在ま
たは不存在またはその変化（量的変化および／または質
的変化を含む）を検出することにより、当該ＡＤＡＭＴ
Ｓファミリータンパク質およびその由来物からなるペプ
チドおよびポリペプチドの活性を賦活または阻害する化
合物をスクリーニング可能である。例えば、当該ＡＤＡ
ＭＴＳファミリータンパク質を用いて、スクリーニング
の対象とされる化合物中で小型分子基質およびリガンド
の結合を評価してもよい。これらの基質およびリガンド
は天然の基質およびリガンドであってもよく、あるいは
構造または機能を模倣したものであってもよい（Coliga
n et al., Current Protocols in Immunology（1991）1
（2）:Chapter5参照）。

【００４８】さらにまた、本発明に係る新規なＡＤＡＭ
ＴＳファミリータンパク質のｃＤＮＡ、タンパク質およ
び該タンパク質に対する抗体を用いて、細胞における当
該ＡＤＡＭＴＳファミリータンパク質のｍＲＮＡおよび
タンパク質の産生に対する添加化合物の影響を調べるた
めのスクリーニングアッセイを行ってもよい。例えば、
当該分野で知られた一般的方法により、モノクローナル
およびポリクローナル抗体を用いて、当該ＡＤＡＭＴＳ
ファミリー含有タンパク質の分泌または細胞結合レベル
を測定するための酵素免疫固相法（Enzyme Linked Immu
no Sorvent Assay）（ELISA）を構築してもよく、ま
た、これを用いて当該ＡＤＡＭＴＳファミリータンパク
質の産生を阻害または促進し得る因子を適当に処理され
た細胞または組織から見いだすこともできる。スクリー
ニングアッセイを行なうための一般的方法は当該分野に
おいてよく知られたものである。

【００４９】スクリーニングの対象とされる化合物とし
ては、例えば細胞、無細胞調製物、化学ライブラリーお
よび天然産物混合物などが挙げられる。

【００５０】このようにしてスクリーニングされた化合
物は、本発明に係る新規なＡＤＡＭＴＳファミリータン
パク質およびその由来物からなるペプチドおよびポリペ
プチドについての活性阻害剤、活性拮抗剤、活性賦活剤
の候補化合物として利用可能である。また、遺伝子レベ
ルでの当該ＡＤＡＭＴＳファミリータンパク質およびそ
の由来物に対する発現阻害剤、発現拮抗剤、発現賦活剤
の候補化合物としても利用可能である。それらは、ＡＤ
ＡＭＴＳファミリータンパク質に由来する各種症状の予
防・治療効果を期待できる。上記スクリーニング方法に
より選別された候補化合物は、生物学的有用性と毒性と
のバランスを考慮してさらに選別することによって、医
薬組成物として調製可能である。

【００５１】（医薬組成物）本発明において提供される
新規なＡＤＡＭＴＳファミリータンパク質およびその由
来物からなるペプチドまたはポリペプチド、これらをコ
ードするポリヌクレオチドおよびその相補鎖、これらの
塩基配列を含むベクター、当該ＡＤＡＭＴＳファミリー
タンパク質およびその由来物からなるペプチドまたはポ
リペプチドを免疫学的に認識する抗体、ならびに上記ス
クリーニング方法により選別された化合物は、当該ＡＤ
ＡＭＴＳファミリー含有タンパク質の活性阻害・拮抗・
賦活等の機能を利用した治療薬等の医薬手段として使用
可能である。なお、製剤化にあたっては、自体公知のペ
プチドまたはポリペプチド、タンパク質、ポリヌクレオ
チド、または抗体等それぞれに応じた製剤化方法を導入
すればよい。

【００５２】例えば、本発明は、抗体および／またはＴ
細胞を産生させるに十分な上記新規なＡＤＡＭＴＳファ
ミリータンパク質またはそのフラグメントを哺乳動物に
接種して、哺乳動物における免疫学的反応を誘起する方
法による治療、とりわけ、胎盤との関係が推定される疾
患にも使用できる。

【００５３】本発明はさらに、本発明に係る新規なＡＤ
ＡＭＴＳファミリータンパク質をインビボで発現させる
ための核酸ベクターを送達して、かかる免疫学的応答を
誘導し、該動物を疾患から保護する抗体を生じさせるこ
とに使用することもできる。

【００５４】さらに、本発明は、哺乳動物宿主中に導入
された場合、上記新規なＡＤＡＭＴＳファミリータンパ
ク質に対する哺乳動物の免疫学的応答を誘導させる免疫
学的ワクチン処方（組成物）にも使用することができ
る。該組成物は当該新規なＡＤＡＭＴＳファミリータン
パク質または該タンパク質をコードする遺伝子を含んで
なる。ワクチン処方は、さらに適当な担体を含んでいて
もよい。当該ＡＤＡＭＴＳファミリータンパク質は胃で
分解される可能性があるので、好ましくは非経口投与す
る。非経口投与としては、例えば皮下筋肉内、静脈、皮
内等への注射による投与が挙げられる。非経口投与に適
した処方は、抗酸化剤、バッファー、制細菌剤および処
方をレシピエントの血液と等張にする溶質を含んでいて
もよい水性または非水性滅菌注射用溶液；ならびに懸濁
剤または増粘剤を含んでいてもよい水性または非水性滅
菌懸濁液を包含する。処方を１回量または複数回量とし
て容器に入れて提供してもよく、例えば、密封アンプル
およびバイアルに入れて提供してもよく、また使用直前
に滅菌液体担体の添加のみを必要とする凍結乾燥状態と
して保存してもよい。またワクチン処方は、水中油系お
よび当該分野で知られた他の系のごとき処方の免疫原性
を高めるためのアジュバント系を含んでいてもよい。用
量は、個々のワクチンの活性に左右され、通常の実験に
より容易に決定することができる。

【００５５】本発明は、ＡＤＡＭＴＳファミリータンパ
ク質の関与する生体機能の解明、とりわけ、胎盤に関連
する疾患の解明、予防、治療および診断を可能とする上
で非常に有用なものになると期待される。また、本発明
はＡＤＡＭＴＳファミリータンパク質の過剰または不十
分な量に関連した疾患、特に胎盤との関係における疾患
等の治療方法を提供する。

【００５６】本発明に係る新規なＡＤＡＭＴＳファミリ
ータンパク質およびその活性が過剰な場合、有効量の上
記阻害剤化合物を医薬上許容される担体とともに対象に
投与して、当該ＡＤＡＭＴＳファミリータンパク質の活
性を阻害し、そのことにより異常な症状を改善すること
もできる。

【００５７】さらに、発現ブロック法を用いて内在性の
上記ＡＤＡＭＴＳファミリータンパク質をコードしてい
る遺伝子の発現を阻害してもよい。細胞内で生成した、
あるいは別個に投与されたアンチセンス配列を、かかる
知られた方法に使用する（例えば、Oligodeoxynucleoti
des as Antisense Inhibitors of Gene Expression ,CR
C Press,Boca Raton, FL（1988）中、O'Coccor,J.Neuro
chem（1991）56:560参照）。別法として、遺伝子ととも
に三重らせんを形成するオリゴヌクレオチドを用いても
よい（例えば、Lee et al., Nucleic Acids Res（197
9）6:3073；Cooney et al., Science（1988）241:456；
Dervan et al., Science（1991）251:1360参照）。これ
らのオリゴヌクレオチドはそれ自体投与することがで
き、あるいは関連オリゴマーをインビボで発現させるこ
ともできる。

【００５８】本発明に係る新規なＡＤＡＭＴＳファミリ
ータンパク質およびその活性の発現不足に関連する異常
な症状の治療には、１つの方法として当該ＡＤＡＭＴＳ
ファミリータンパク質自体あるいはこのタンパク質をコ
ードする遺伝子を活性化する治療上有効量の化合物（促
進剤）を医薬上許容される担体とともに投与し、そのこ
とにより異常な症状を改善することを特徴とする方法が
挙げられる。別法として、遺伝子治療を用いて、対象中
の細胞による当該ＡＤＡＭＴＳファミリータンパク質の
細胞内での生成を有効ならしめてもよい。例えば、上記
のごとく本発明に係るポリヌクレオチドを処理加工して
複製欠損レトロウイルスベクターに入れて発現するよう
にしてもよい。次いで、レトロウイルス発現構築物を単
離し、本発明に係る新規なＡＤＡＭＴＳファミリータン
パク質をコードしているＲＮＡを含むレトロウイルスプ
ラスミドベクターで形質導入したパッケージング細胞中
に導入して、今度はパッケージング細胞が目的遺伝子を
含む感染性ウイルス粒子を生成するようにしてもよい。
インビボでの細胞の処理加工およびインビボでのタンパ
ク質の発現のために、これらのプロデューサー細胞を対
象に投与してもよい。遺伝子治療の概説としては、Huma
n Molecular Genetics,T.Strachan and A.P.Read,BIOS
Scientific Publishers Ltd（1986）中、第２０章、Gen
e Therapy and other Molecular Genetic-based Therap
eutic Approaches（およびその中の引用文献）参照。も
う１つの方法は、適当な医薬担体と混合して治療量の上
記新規なＡＤＡＭＴＳファミリータンパク質を投与する
ことである。

【００５９】本発明に係る新規なＡＤＡＭＴＳファミリ
ータンパク質およびその由来物からなるペプチドまたは
ポリペプチドあるいは化合物の処方および投与形態は、
適当な医薬担体と組み合わせて処方することが好まし
い。かかる処方は、治療上有効量のタンパク質または化
合物、および医薬上許容される担体または賦形剤を含
む。かかる担体としては、セイライン、緩衝化セイライ
ン、デキストロース、水、グリセロール、エタノール、
およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限らな
い。処方は投与経路に適したものとすべきであり、当業
者によく知られている。さらに本発明は、上記本発明成
分の１種またはそれ以上を充填した、１個またはそれ以
上の容器を含んでなる医薬パックおよびキットにも関す
る。

【００６０】本発明に係るタンパク質およびその由来物
からなるペプチドまたはポリペプチドおよび化合物は単
独で使用してもよく、あるいは治療に必要な他の化合物
と一緒に使用してもよい。医薬組成物の全身投与の好ま
しい形態は、注射であり、とりわけ静脈注射である。皮
下、筋肉内または腹腔内のような他の注射経路を用いる
こともできる。全身投与のための別の手段は、胆汁酸塩
またはフシジン酸または他の界面活性剤のような浸透剤
を用いる経粘膜または経皮投与である。さらに、腸溶処
方またはカプセル処方がうまく処方されるならば、経口
投与も可能である。これらのタンパク質または化合物の
投与は局所的なものであってもよく、膏薬、パスタ、ゲ
ル等の形態であってもよい。

【００６１】必要な用量範囲は、ペプチド、投与経路、
処方の性質、対象の症状の性質、および担当医師の判断
による。しかしながら、適当な用量は対象の体重１ｋｇ
あたり０．１ないし１００μｇの範囲である。しかしな
がら、種々の使用タンパク質および化合物、種々の投与
経路のさまざまな有効性を考慮すれば、必要な用量はさ
らに広範囲なものである。例えば、経口投与には静脈注
射よりも多い用量が必要である。当該分野においてよく
知られた最適化のための一般的な常套的実験を用いてこ
れらの用量の変更を行なうことができる。

【００６２】遺伝子治療において、治療に使用するタン
パク質を対象中において生成させることもできる。例え
ば、タンパク質をコードしているＤＮＡまたはＲＮＡを
用いて、例えばレトロウイルスプラスミドベクターを用
いることによりエクスビボ（ex vivo）において対象由
来の細胞を処理加工し、次いで、細胞を対象に導入する
こともできる。

【００６３】（診断薬および診断方法）また本発明から
なる新規なＡＤＡＭＴＳファミリータンパク質およびそ
の由来物からなるペプチドまたはポリペプチド、これら
をコードするポリヌクレオチドおよびその相補鎖、なら
びに当該ＡＤＡＭＴＳファミリータンパク質およびその
由来物からなるペプチドまたはポリペプチドを免疫学的
に認識する抗体は、それ自体を単独で、診断マーカーや
試薬等として使用可能である。また、これらのうちの１
種またはそれ以上を充填した、１個またはそれ以上の容
器を含んでなる試薬キットも提供する。なお、製剤化に
あたっては、自体公知のペプチドまたはポリペプチド、
タンパク質、ポリヌクレオチド、または抗体等それぞれ
に応じた製剤化手段を導入すればよい。

【００６４】診断方法としては、例えば本発明に係る新
規なＡＤＡＭＴＳファミリータンパク質およびその由来
物からなるペプチドまたはポリペプチドをコードしてい
る核酸との相互作用・反応性を利用して、相応する核酸
の存在量、および／または当該タンパク質およびその由
来物からなるペプチドまたはポリペプチドについて個体
中の生体内分布、および／または個体由来の試料中の存
在、および／または個体由来の試料中の存在量を、自体
公知の方法を利用して測定し、それらの存在の有無およ
び／または存在量の変化（増加または減少）により、本
発明に係る当該ＡＤＡＭＴＳファミリータンパク質およ
びその由来物からなるペプチドまたはポリペプチドの発
現または活性に関連する疾患の有無および／またはその
変化（増悪または軽減）を判定できる。詳しくは、当該
ＡＤＡＭＴＳファミリータンパク質および／または核酸
をマーカーとして検査するのである。その測定法は、自
体公知の抗原抗体反応系、酵素反応系、またはＰＣＲ反
応系等を利用すればよい。

【００６５】診断用の核酸は、個体由来の細胞、例えば
血液、尿、唾液、組織生検または剖検材料から得てもよ
い。ゲノムＤＮＡを検出に直接使用してもよく、あるい
は分析前にＰＣＲもしくはその他の増幅法を用いること
により酵素的に増幅してもよい。ＲＮＡまたはｃＤＮＡ
を同様に用いてもよい。正常遺伝子型との比較におい
て、増幅生成物のサイズ変化により欠失および挿入を検
出することができる。増幅ＤＮＡを標識した上記ＡＤＡ
ＭＴＳファミリータンパク質をコードするＤＮＡにハイ
ブリダイゼーションさせることにより点突然変異を同定
することができる。ＲＮアーゼ消化により、または融解
温度の差により、完全に対合した配列を誤対合二重らせ
んから区別することができる。ＤＮＡ配列の相違はま
た、変性物質含有または不含のゲル中のＤＮＡフラグメ
ントの電気泳動の移動度の変化を検出することにより、
または直接的なＤＮＡ配列決定により検出できる（例え
ば、Meyers et al., Science（1985）230:1242参照）。
特異的な位置での配列の変化はまた、ヌクレアーゼ保護
アッセイ、例えばＲＮアーゼおよびＳ１保護または化学
的切断法によっても明らかにすることができる（例え
ば、Cotton et al., Proc.Natl.Acad.Sci.,USA（1985）
85:4397-4401参照）。また、上記ＡＤＡＭＴＳファミリ
ータンパク質をコードするＤＮＡまたはそのフラグメン
トを含むオリゴヌクレオチドプローブのアレイ（arra
y）を構築して、例えば遺伝学的変異の効果的なスクリ
ーニングを行なうことができる。アレイ法はよく知られ
ており、広い適用範囲を有し、遺伝子発現、遺伝学的連
関、および遺伝学的変異可能性を包含する分子遺伝学に
おける種々の問題を調べるために用いられ得る（例え
ば、M.Chee et al., Science（1996）274:610参照）。

【００６６】また、本明細書記載の方法により上記ＡＤ
ＡＭＴＳファミリータンパク質をコードするＤＮＡの変
異・減少・増加を検出することにより、胎盤との関連が
原因となる疾患の診断方法を提供する。また、本発明に
係るＤＮＡの変異・減少・増加を検出することで、細胞
・組織の癌化のレベルの診断方法も提供する。

【００６７】さらに、対象由来の試料の異常に上昇また
は低下した上記ＡＤＡＭＴＳファミリータンパク質また
は当該ＡＤＡＭＴＳファミリータンパク質のｍＲＮＡレ
ベルを調べることを特徴とする方法によって、特に、胎
盤との関係が原因となる疾患を診断することができる。
また、本発明に係る新規なＡＤＡＭＴＳファミリータン
パク質のｍＲＮＡのレベルを検出することで、細胞・組
織の癌化のレベルの診断方法も提供する。

【００６８】本発明に係る新規なＡＤＡＭＴＳファミリ
ータンパク質をコードするＤＮＡの発現の増加または低
下を、ポリヌクレオチドの定量法として当該分野で周知
の方法の任意の方法、例えば増幅、ＰＣＲ、ＲＴＰＣ
Ｒ、ＲＮアーゼ保護、ノーザンブロッティングおよびそ
の他のハイブリダイゼーション法を用いてＲＮＡレベル
で測定することができる。また、試料中の当該ＡＤＡＭ
ＴＳファミリータンパク質レベルを決定するために用い
ることができるアッセイ法は当業者に周知である。この
ようなアッセイ法には、ラジオイムノアッセイ、競争結
合アッセイ、ウェスタンブロット分析およびＥＬＩＳＡ
アッセイ等がある。

【００６９】本発明に係るポリヌクレオチドの染色体の
同定（染色体アッセイ）にも価値がある。該ポリヌクレ
オチドの配列は、個々のヒト・染色体上の特定の位置を
標的とし、これにハイブリダイゼーションし得る。本発
明による重要な配列の染色体へのマッピングは、それら
の配列を遺伝子関連疾病と関連づける重要な第１工程で
ある。配列を正確な染色体位置にマッピングしたなら
ば、染色体上の配列の物理的位置を遺伝学的地図のデー
タと関連づけることができる。かかるデータは、例え
ば、V.McKusick,Mendelian Inheritance in Man（Johns
Hopkins University Welch Medical Libraryからオン
ラインで利用できる）に見いだされる。次いで、連関
（物理的に近接した遺伝子の同時遺伝）の分析により、
同じ染色体領域にマッピングされた遺伝子と疾病との関
係を同定する。罹病個体と未罹病個体との間のｃＤＮＡ
またはゲノム配列の相違も調べることができる。罹病個
体のいくつかまたは全部において変異が観察されるが正
常個体においては観察されない場合、その変異は疾病の
原因である可能性がある。

【００７０】

【実施例】以下、本発明を実施例に基づき具体的に説明
するが、本発明は下記の実施例に限定されない。

【実施例１】（新規なＡＤＡＭＴＳファミリータンパク
質をコードする遺伝子の設計）ヒトゲノム配列より、新
規ADAMTSクローンWFZを同定する目的で以下の検討をお
こなった。ヒトADAMTSクローンPJ01256のアミノ酸配列
をクエリーとして、公共データベースGenBankのESTクロ
ーンを検索したところ、アミノ酸レベルで約64％（44残
基/68残基）が一致したマウスESTクローンBF168752がヒ
ットした。BF168752をクエリーとして、GenBankのヒト
ゲノム配列を検索したところ、アミノ酸レベルで約93％
（64残基/69残基）が一致したゲノム配列AC010548.8が
ヒットした。

【００７１】最初の検索に用いたPJ01256のゲノム配列
はAC010269.5である。別のゲノム配列により高い相同性
を示すことから、BF168752はPJ01256に類似した新規遺
伝子のマウスOrthologであり、同新規遺伝子はゲノム配
列AC010548.8上に存在すると仮定した。また、同新規遺
伝子はマウスOrthologとPJ01256間で64％と高い相同性
を有することから新規ADAMTSクローンであると予測され
た。同遺伝子をWFZと命名した。

【００７２】PJ01256でAC010548.8を検索したところ、
相同性を有している部分が21個所存在した。同21箇所は
Exonであるとの仮定の上で、GT-AGルールに則りExon-In
tronジャンクションを推定した（図1A、表1 Exon3〜Ex
on23）。

【００７３】NCBIのEntrez Genome Viewer（http://ww
w.ncbi.nlm.nih.gov/cgi-bin/Entrez/hum_srch?chr=hum
_chr.inf&query）上でAC010548.8と重複するゲノム配列
を検索したところ、AC025284.4がヒットした。AC02528
4.4とAC010548.8の重複した領域には、表1のExon3が含
まれていた。また、同領域にUniGeneのESTクラスターH
s.283570（ESTs, Weakly similar to ATS6_HUMAN ADAM-
TS 6 PRECURSOR、http://www.ncbi.nlm.nih.gov/UniGen
e/clust.cgi?ORG=Hs&CID=283570）が存在し、4つのヒト
EST配列が登録されていた。同EST配列から、上記のExon
3を含む3つの領域をExon1〜Exon3と推定した（図1B、表
1 Exon1〜Exon3）。

【００７４】上記のExon1〜Exon23のゲノム配列上およ
び近傍にはHs.283570以外に2つのUniGene ESTクラスタ
ーHs.202512およびHs.188746が存在した。Hs.202512は
ゲノム配列のExon11とExon12の間に位置し、同部位の直
下流にアデニン（A）リッチな領域があったことから、c
DNAライブラリ作製時のゲノム配列の混在と推定した。H
s.188746はExon23のアミノ酸コード領域の下流約500bp
から約1.3Kbpに渡ってゲノム配列と一致し、その3'末端
にはポリA付加シグナルが存在した。ポリA付加シグナル
が存在したことから、Hs.188746が本仮想遺伝子の3'末
端と仮定し、また、上流のExon23との間隔が約500bpと
短かったことより、Exon23の開始点からHs.188746まで
を1つのExonと推定した（図1A、表1 Exon23）。

【００７５】上記の仮定によって得られた新規仮想遺伝
子WFZの塩基配列（WFZ-010807）および塩基配列の85〜3
747bpにコードされる推定アミノ酸配列をそれぞれ配列
番号1、配列番号2に示した。

【００７６】また、2001年9月28日現在、AC010548.8お
よびAC025284.4は16番染色体長腕23.2（16q23.2）に存
在していた（図2）。

【００７７】

【表１】

【００７８】

【実施例２】ヒト新規仮想遺伝子WFZの全長cDNAクロー
ニング 前項で予測したヒト新規仮想遺伝子WFZの全アミノ酸コ
ード領域をクローニングし、実在の新規遺伝子であるこ
とを証明するため、以下の検討をおこなった。

【００７９】WFZをPCR法にてクローニングするため、以
下のプライマーを合成した。なお、WFZ-S01はWFZ-01080
7（配列番号1）の263〜292bpに、WFZ-S11は同配列の1〜
20bpに完全一致する配列からなるプライマーであり、WF
Z-A01は同配列の3752〜3781bpの相補鎖に、WFZ-A02は同
配列の3786〜3815bpの相補鎖に完全一致する配列からな
るプライマーである。

【００８０】WFZ-S01; 5'- ATTACGTCTTTGTCACGCCAGTAGA
AGTAG -3' WFZ-S11; 5'- CGGGGCCGCGGAAAGAATGC -3' WFZ-A01; 5'- TGGCCCTAAGGTGCTGGGGAGGACACCAAG -3' WFZ-A02; 5'- AGCTGGTCTCTCTAGAGGTTGAAAGGTAAG -3'

【００８１】上記のプライマーを適時組み合わせ、市販
のcDNAあるいは市販のRNAから逆転写反応によって調製
したcDNAを鋳型としてPCRをおこなった。用いたcDNA
は、「Human Placenta Marathon-Ready cDNA、Clontech
社製、CodeNo.S0632、LotNo. 0060551」および「Human
Lung 4 Mached Tumor cDNA、Clontech社製、CodeNo.S25
09、LotNo. 0040279」、用いたRNAは「Human Lung mRN
A、Life Technologies社（現Invitrogen社）製、CodeN
o.11436-011、LotNo. KFQ134」である。逆転写反応には
「Power Script^{（登録商標）} Reverse Transcriptase、
Clontech社製」を、PCR用耐熱性酵素には「KOD PLUS、
東洋紡製」あるいは「KOD Dash、東洋紡製」を用い、添
付プロトコルに従い反応をおこなった。

【００８２】PCR産物は、常法に従いプラスミドベクタ
ーに連結し、大腸菌形質転換体としてクローン化した
後、数クローンずつプラスミドを抽出し、塩基配列を決
定した。なお、得られたPCR産物のうち、鋳型として「H
uman Placenta Marathon-ReadycDNA」あるいは「Human
Lung mRNA」の逆転写産物を用いたものについてはWFZ-S
11/WFZ-A01のプライマーペアで増幅した約3.8Kbpの増幅
産物を、鋳型として「Human Lung 4 Mached Tumor cDN
A」を用いたものについてはWFZ-S01/WFZ-A02のプライマ
ーペアで増幅した約3.6Kbpの増幅産物を、プラスミドベ
クターへの連結に用いた。それぞれの増幅産物から得ら
れたクローンのうち、順に4クローン、5クローン、5ク
ローンを全塩基配列の決定に用い、順に7クローン、1ク
ローン、0クローンを部分塩基配列の決定に用いた。

【００８３】塩基配列決定の結果、数箇所の塩基置換は
存在したが、前項で予測したWFZ-010807が完全な形で得
られた。また、数種のスプライシングバリアントも存在
したが、WFZ-010807が最も高頻度であった。このことよ
り、前項でおこなったExon予測は完全であり、新規仮想
遺伝子WFZが実在することが証明された。

【００８４】最も高頻度で得られた塩基配列をWFZa、WF
Zaに比べると低頻度であるがいずれの鋳型からも得られ
たスプライシングバリアントをWFZbとした。それぞれの
塩基配列は配列番号3および配列番号5に示した。WFZaの
85〜3747bpおよびWFZbの605〜3751bpにコードされる推
定アミノ酸配列を、それぞれ配列番号4および配列番号6
に示した。WFZbおよびその他の低頻度で観察されたスプ
ライシングバリアントは表2にまとめ、WFZb以外の塩基
配列が付加されたバリアントに関しては、付加された部
分の配列を、配列番号7〜11にまとめた。複数のクロー
ンより得られた塩基多型は表3にまとめた。

【００８５】

【表２】

【００８６】

【表３】

【００８７】

【実施例３】WFZ遺伝子のノーザンハイブリダイゼーシ
ョン解析WFZ遺伝子の発現組織分布およびmRNAの解析を
行うため、ノーザンハイブリダイゼーションを行った。

【００８８】プローブは、アガロースゲル電気泳動法に
より分離・精製したWFZ cDNAのNspV / Xba I消化断片
（配列番号３；WFZaの2458〜3800bp、1343bp）を用い
た。プローブDNAのラベリングは、アマシャム ファル
マシア バイオテク社の「DNALabelling Beads （-dC
TP）、Cat .No. 27-9240-01」と、「32P-dCTP、Cat .N
o. PB10205」を用いて行った。プローブに取り込まれな
かった32P-dCTPの除去は、アマシャム ファルマシア
バイオテク社の「Probe QuantTM G-50 MicroColumn
s、Cat .No .27-5335-01」により行った。各種組織由来
mRNAをブロットしたフィルターは、クローンテック社よ
り購入したHuman MTN Blot （Cat. No.7760-1, Lot. 01
00422）、Human MTN Blot II （Cat. No. 7759-1, Lot.
0090991）、Human MTN Blot III （Cat. No. 7767-1,
Lot. 0060601）を用い、ハイブリダイゼーションの条件
はクローンテック社のプロトコールに従って行った。

【００８９】図3で示した結果から、WFZ遺伝子は胎盤に
おいて特異的に発現していることが示された。観察され
たmRNAの大きさは約6.0Kbで、予測したWFZcDNAの全長
（WFZ-010807、配列番号1）の約5.6Kbpとほぼ一致し
た。また、WFZcDNAのクローニング過程では、種々のス
プライシングバリアントが観察されているが、本検討で
は明瞭なスプライシングバリアントは検出されなかっ
た。WFZbについてはメインの増幅産物であるWFZaと4bp
の差異しかなく検出は不可能であり、他のバリアントに
ついても差異が小さい（9〜160bp）あるいは発現頻度が
非常に少ないため、検出されなかったと考えられる。

【００９０】

【実施例４】WFZaのホモロジー検索 WFZaの全長アミノ酸配列を既知配列（NCBI-NRDB 2001/9
/27版）に対して解析プログラム（BLAST 2.1.2）（Alts
chul, Stephen F., Thomas L. Madden, Alejandro A. S
chaffer, Jinghui Zhang, Zheng Zhang, Webb Miller,
and David J.Lipman （1997）, "Gapped BLAST and PS
I-BLAST: a new generation of protein database sear
ch programs",Nucleic Acids Res. 25:3389-3402） を
用いて検索したところ、表４に示す配列とホモロジーを
有することが明らかになった。WFZはADAMTSファミリー
と相同性を有する遺伝子であることが明らかになった。
また、PJ01256に対して同様の検索を行なうと、相同性5
5%となり、 既知のどのADAMTSファミリーよりも高い相
同性を示した。

【００９１】

【表４】

【００９２】

【実施例５】 WFZaのドメイン検索 WFZaのアミノ酸配列をクエリーとし、プロファイル検索
ツール（HMMPFAM）（Sonnhammer EL, Eddy SR, Birney
E, Bateman A, Durbin Pfam: multiple sequence align
ments and HMM-profiles of protein domains. Nucleic
Acids Res 1998 Jan 1;26（1）:320-322）を用いて検
索した。用いたHMMPFAMのバージョンはHMMER2.1.2（htt
p://hmmer.wustle.edu）およびPFAM6.6（http://pfam.w
ustl.edu）である。 この結果、表５に示すように、WFZ
aはReprolysinファミリープロペプチド（Pep_M12Bprope
p）およびzinc metalloproteaseドメイン（Reprolysi
n）および6つのTSP1ドメイン（tsp_1）を有することが
判明した。

【００９３】

【表５】

【００９４】

【実施例６】WFZa, PJ01256と既知ADAMTSファミリーの
アラインメント Clustalw1.81（Thompson, J.D., Higgins, D.G. and Gi
bson, T.J. （1994）CLUSTAL W: improving the sensit
ivity of progressive multiple sequence Alignment t
hrough sequence weighting, positions-specific gap
penalties andweight matrix choice. Nucleic Acids R
esearch, 22:4673-4680）を用いてWFZaおよびPJ01256と
既知のADAMTSファミリーとのアミノ酸配列のアライメン
トをおこなった（表６〜表３５）。表６から表３５はWF
Zaと既知のADAMTSファミリー遺伝子のアミノ酸配列をN
末端側からC末端側までアラインメントした一連の表で
ある。表中「*」はその位置で全ての配列で完全に保存
されていることを意味する。「:」はその位置で{STA},
{NEQK},{NHQK},{NDBQ},{QHRK},{MILV},{MILF},{HY},{FY
W}のグループの内のいずれかが保存されている事を意味
する。「.」はその位置で{CSA},{ATV},{SAG},{STNK},{S
TPA},{SGND},{SNDEQK},{NDEQHK},{NEQHRK}のグループの
内のいずれかが保存されている事を意味する。ADAMTSフ
ァミリーは、TSP1ドメイン、zinc metalloprotease dom
ainおよびCystein-rich region（disintegrin-like）か
らなることが知られており（M.D.Tortorella, et al Sc
ience1999,284,1664-1666, F.Vazquez et al, J. Biol.
Chem. 1999,274,23349-23357）、アライメントの結果
から、507から579アミノ酸（太字、#で印をつけた部
分）がCystein-rich region（disintegrin-like）であ
ることが判明した。この結果得られたドメインと実施例
５にて同定したドメインを表３６にまとめた。

【００９５】

【表６】

【００９６】

【表７】

【００９７】

【表８】

【００９８】

【表９】

【００９９】

【表１０】

【０１００】

【表１１】

【０１０１】

【表１２】

【０１０２】

【表１３】

【０１０３】

【表１４】

【０１０４】

【表１５】

【０１０５】

【表１６】

【０１０６】

【表１７】

【０１０７】

【表１８】

【０１０８】

【表１９】

【０１０９】

【表２０】

【０１１０】

【表２１】

【０１１１】

【表２２】

【０１１２】

【表２３】

【０１１３】

【表２４】

【０１１４】

【表２５】

【０１１５】

【表２６】

【０１１６】

【表２７】

【０１１７】

【表２８】

【０１１８】

【表２９】

【０１１９】

【表３０】

【０１２０】

【表３１】

【０１２１】

【表３２】

【０１２２】

【表３３】

【０１２３】

【表３４】

【０１２４】

【表３５】

【０１２５】

【表３６】

【０１２６】

【実施例７】 WFZaのドメインごとのホモロジー検索 実施例５および６で同定したWFZaのドメインのアミノ酸
配列（表３７）を既知配列に対して解析プログラム（BL
AST2.1.2）を用いて検索したところ、表３８に示す配列
とホモロジーを有することが明らかになった。

【０１２７】

【表３７】

【０１２８】

【表３８】

【０１２９】

【実施例８】WFZa, PJ01256および既知ADAMTSファミリ
ーの分子進化的解析 PJ01256および既知のADAMTSファミリーにWFZaを加えた1
4遺伝子のアミノ酸配列を用いて分子進化系統樹を作成
した（図４）。使用ソフトウェアはVectorNTI5.2（Info
rMax）のAlignXである。WFZaはPJ01256と最も近く、 AD
AMTS6、7、10、12で構成されるクラスターに含まれるこ
とが分かった。

【０１３０】

【発明の効果】多様な作用の原因物質となり得るＡＤＡ
ＭＴＳファミリーに属する新規な物質を見いだし、生体
内におけるＡＤＡＭＴＳファミリーに関連する物質の制
御を可能にする一手段を提供した。

【０１３１】

【配列表フリーテキスト】配列番号７：新規遺伝子ＷＦ
Ｚスプライシングバリアント付加部分の塩基配列 配列番号８：新規遺伝子ＷＦＺスプライシングバリアン
ト付加部分の塩基配列 配列番号９：新規遺伝子ＷＦＺスプライシングバリアン
ト付加部分の塩基配列 配列番号１０：新規遺伝子ＷＦＺスプライシングバリア
ント付加部分の塩基配列 配列番号１１：新規遺伝子ＷＦＺスプライシングバリア
ント付加部分の塩基配列

【０１３２】

【配列表】 SEQUENCE LISTING <110> MITSUBISHI PHARMA CORPORATION <120> A novel ADAMTS family polypeptide and polynucleotide coding it <130> NP01-1112 <140> <141> <160> 11 <170> PatentIn Ver. 2.1 <210> 1 <211> 5576 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1 cggggccgcg gaaagaatgc gcgccgcccg tgcgctccgc ctgccgcgtc tggccacccg 60 cagccgccgc gtccgcacct gaccatggag tgcgccctcc tgctcgcgtg tgccttcccg 120 gctgcgggtt cgggcccgcc gaggggcctg gcgggactgg ggcgcgtggc caaggcgctc 180 cagctgtgct gcctctgctg tgcgtcggtc gccgcggcct tagccagtga cagcagcagc 240 ggcgccagcg gattaaatga tgattacgtc tttgtcacgc cagtagaagt agactcagcc 300 gggtcatata tttcacacga cattttgcac aacggcagga aaaagcgatc ggcgcagaat 360 gccagaagct ccctgcacta ccgattttca gcatttggac aggaactgca cttagaactt 420 aagccctcgg cgattttgag cagtcacttt attgtccagg tacttggaaa agatggtgct 480 tcagagactc agaaacccga ggtgcagcaa tgcttctatc agggatttat cagaaatgac 540 agctcctcct ctgtcgctgt gtctacgtgt gctggcttgt caggtttaat aaggacacga 600 aaaaatgaat tcctcatctc gccattacct cagcttctgg cccaggaaca caactacagc 660 tcccctgcgg gtcaccatcc tcacgtactg tacaaaagga cagcagagga gaagatccag 720 cggtaccgtg gctaccccgg ctctggccgg aattatcctg gttactcccc aagtcacatt 780 ccccatgcat ctcagagtcg agagacagag tatcaccatc gaaggttgca aaagcagcat 840 ttttgtggac gacgcaagaa atatgctccc aagcctccca cagaggacac ctatctaagg 900 tttgatgaat atgggagctc tgggcgaccc agaagatcag ctggaaaatc acaaaagggc 960 ctcaatgtgg aaaccctcgt ggtggcagac aagaaaatgg tggaaaagca tggcaaggga 1020 aatgtcacca catacattct cacagtaatg aacatggttt ctggcctatt taaagatggg 1080 actattggaa gtgacataaa cgtggttgtg gtgagcctaa ttcttctgga acaagaacct 1140 ggaggattat tgatcaacca tcatgcagac cagtctctga atagtttttg tcaatggcag 1200 tctgccctca ttggaaagaa tggcaagaga catgatcatg ccatcttact aacaggattt 1260 gatatttgtt cttggaagaa tgaaccatgt gacactctag ggtttgcccc catcagtgga 1320 atgtgctcta agtaccgaag ttgtaccatc aatgaggaca caggacttgg ccttgccttc 1380 accatcgctc atgagtcagg gcacaacttt ggtatgattc acgatggaga agggaatccc 1440 tgcagaaagg ctgaaggcaa tatcatgtct cccacactga ccggaaacaa tggagtgttt 1500 tcatggtctt cctgcagccg ccagtatctc aagaaattcc tcagcacacc tcaggcgggg 1560 tgtctagtgg atgagcccaa gcaagcagga cagtataaat atccggacaa actaccagga 1620 cagatttatg atgctgacac acagtgtaaa tggcaatttg gagcaaaagc caagttatgc 1680 agccttggtt ttgtgaagga tatttgcaaa tcactttggt gccaccgagt aggccacagg 1740 tgtgagacca agtttatgcc cgcagcagaa gggaccgttt gtggcttgag tatgtggtgt 1800 cggcaaggcc agtgcgtaaa gtttggggag ctcgggcccc ggcccatcca cggccagtgg 1860 tccgcctggt cgaagtggtc agaatgttcc cggacatgtg gtggaggagt caagttccag 1920 gagagacact gcaataaccc caagcctcag tatggtggct tattctgtcc aggttctagc 1980 cgtatttatc agctgtgcaa tattaaccct tgcaatgaaa atagcttgga ttttcgggct 2040 caacagtgtg cagaatataa cagcaaacct ttccgtggat ggttctacca gtggaaaccc 2100 tatacaaaag tggaagagga agatcgatgc aaactgtact gcaaggctga gaactttgaa 2160 tttttttttg caatgtccgg caaagtgaaa gatggaactc cctgctcccc aaacaaaaat 2220 gatgtttgta ttgacggggt ttgtgaacta gtgggatgtg atcatgaact aggctctaaa 2280 gcagtttcag atgcttgtgg cgtttgcaaa ggtgataatt caacttgcaa gttttataaa 2340 ggcctgtacc tcaaccagca taaagcaaat gaatattatc cggtggtcct cattccagct 2400 ggcgcccgaa gcatcgaaat ccaggagctg caggtttcct ccagttacct cgcagttcga 2460 agcctcagtc aaaagtatta cctcaccggg ggctggagca tcgactggcc tggggagttc 2520 cccttcgctg ggaccacgtt tgaataccag cgctctttca accgcccgga acgtctgtac 2580 gcgccagggc ccacaaatga gacgctggtc tttgaaattc tgatgcaagg caaaaatcca 2640 gggatagctt ggaagtatgc acttcccaag gtcatgaatg gaactccacc agccacaaaa 2700 agacctgcct atacctggag tatcgtgcag tcagagtgct ccgtctcctg tggtggaggt 2760 tacataaatg taaaggccat ttgcttgcga gatcaaaata ctcaagtcaa ttcctcattc 2820 tgcagtgcaa aaaccaagcc agtaactgag cccaaaatct gcaacgcttt ctcctgcccg 2880 gcttactgga tgccaggtga atggagtaca tgcagcaagg cctgtgctgg aggccagcag 2940 agccgaaaga tccagtgtgt gcaaaagaag cccttccaaa aggaggaagc agtgttgcat 3000 tctctctgtc cagtgagcac acccactcag gtccaagcct gcaacagcca tgcctgccct 3060 ccacaatgga gccttggacc ctggtctcag tgttccaaga cctgtggacg aggggtgagg 3120 aagcgtgaac tcctctgcaa gggctctgcc gcagaaaccc tccccgagag ccagtgtacc 3180 agtctcccca gacctgagct gcaggagggc tgtgtgcttg gacgatgccc caagaacagc 3240 cggctacagt gggtcgcttc ttcgtggagc gagtgttctg caacctgtgg tttgggtgtg 3300 aggaagaggg agatgaagtg cagcgagaag ggcttccagg gaaagctgat aactttccca 3360 gagcgaagat gccgtaatat taagaaacca aatctggact tggaagagac ctgcaaccga 3420 cgggcttgcc cagcccatcc agtgtacaac atggtagctg gatggtattc attgccgtgg 3480 cagcagtgca cagtcacctg tgggggaggg gtccagaccc ggtcagtcca ctgtgttcag 3540 caaggccggc cttcctcaag ttgtctgctc catcagaaac ctccggtgct acgagcctgt 3600 aatacaaact tctgtccagc tcctgaaaag agagaggatc catcctgcgt agatttcttc 3660 aactggtgtc acctagttcc tcagcatggt gtctgcaacc acaagtttta cggaaaacaa 3720 tgctgcaagt catgcacaag gaagatctga tcttggtgtc ctccccagca ccttagggcc 3780 aggggcttac ctttcaacct ctagagagac cagctgcctt tgagaccagg agctgagcac 3840 cgagaaccat ctgtgagctg ccgctgtgat gaaggagcct gctctgagga acagacaggt 3900 tgccagtagg cttctagctc aattccctga agcacgtggt actctgaagc acttgaaaat 3960 gggaagcgat gacaaatctg actttaaaaa aaatctttga tttgcactgt tatatgcaag 4020 aagtggtgaa tcacactgag atacgtcgat ttggggagag accccctttt gaacttcaaa 4080 gggttcaagg gcaaagacat ctgttttaaa aaggtccttt atgacttcag gtcaaagact 4140 gagactcaga actttcaaat ctggatggaa taccttgcct aactgttgcg tggagttcac 4200 agttcgacta accctgtgaa cacccaagcc aggagttcta tgagaagcca aatggtgctc 4260 gcaattgtgc ttgctgctgg actggcaagc ttcatgttat gtttatttgg tgtgcgtgtg 4320 tctttattat tttgtgtaaa ctatattctg cttatagaga gtctctgaga ctaaaattga 4380 caacttgaaa agtattccaa ggaatattat gaaaataggg caacatggac tgtttaagat 4440 ctccatgtaa ttgaaattca tgcaaggaaa caactcatag aaaagataaa tatggatgcc 4500 cttcacatgt tatcaacctc gtaacttttg gtgcttgctg aatcagtcca tgaaaagcta 4560 cagcccgctc tttgggaatg ctacataccc atttctggta tttaaaaaat atctaggagg 4620 agctaaatga caaaacacag cagtgttttg agggagaaag gaccatcatt tataatgctc 4680 tgtacatact accagagctg cttggaaaat taaaggccac ttgtggcttt ttcctaccaa 4740 ctgatacgtt taaatttgcc ctaggattga gctaacagca aaaaaaaaaa aaaaaaaaga 4800 gagaaagaaa ggagtaaaca gtggtaataa aaaaatccat ctgtcttctt gctatgttaa 4860 tattaataaa tcataatatg acaagaccct cactgaataa gagtattttc agtcatcaga 4920 agccagctgt tggtaggcat taatgagttt aaaattgttc tcaattgaaa aaacatcaca 4980 ctattttgcc aaaaccaaag taattataat actgtgtcct cctgtaattt tttgagaagt 5040 ggttataaag ggcatattta cataaattct actttattcc tcaacttctt tgatgaatgt 5100 aacccaattt tacttcttta aaaagtctca attcaagctg gattagccag ctcagcataa 5160 tcaactagac agtggtttgt taaatttagc agcatacttc gttcccattc taattaaagt 5220 catgagttct tgaatcccag agaaataatg cttaggaact tctctcaatc tgcttggctt 5280 ggcctagaga agtggccatt ttatcaacag gaaaaaaaaa aattttctct actacaaccc 5340 cgttgccttc tgaaaaacag caagttattt ctttatataa ttatcatttt attattttat 5400 ggaaaattaa tttattaatt aatagcctat tatgtgttct cacttgcttc tctaagtaat 5460 attttgagat aaaatgttga ataaaaccat ggattataga gaaaagtcaa aatatatgtg 5520 taatatttaa ttattttata agttttataa taaagtattc catttcttta tctttg 5576 <210> 2 <211> 1221 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Met Glu Cys Ala Leu Leu Leu Ala Cys Ala Phe Pro Ala Ala Gly Ser 1 5 10 15 Gly Pro Pro Arg Gly Leu Ala Gly Leu Gly Arg Val Ala Lys Ala Leu 20 25 30 Gln Leu Cys Cys Leu Cys Cys Ala Ser Val Ala Ala Ala Leu Ala Ser 35 40 45 Asp Ser Ser Ser Gly Ala Ser Gly Leu Asn Asp Asp Tyr Val Phe Val 50 55 60 Thr Pro Val Glu Val Asp Ser Ala Gly Ser Tyr Ile Ser His Asp Ile 65 70 75 80 Leu His Asn Gly Arg Lys Lys Arg Ser Ala Gln Asn Ala Arg Ser Ser 85 90 95 Leu His Tyr Arg Phe Ser Ala Phe Gly Gln Glu Leu His Leu Glu Leu 100 105 110 Lys Pro Ser Ala Ile Leu Ser Ser His Phe Ile Val Gln Val Leu Gly 115 120 125 Lys Asp Gly Ala Ser Glu Thr Gln Lys Pro Glu Val Gln Gln Cys Phe 130 135 140 Tyr Gln Gly Phe Ile Arg Asn Asp Ser Ser Ser Ser Val Ala Val Ser 145 150 155 160 Thr Cys Ala Gly Leu Ser Gly Leu Ile Arg Thr Arg Lys Asn Glu Phe 165 170 175 Leu Ile Ser Pro Leu Pro Gln Leu Leu Ala Gln Glu His Asn Tyr Ser 180 185 190 Ser Pro Ala Gly His His Pro His Val Leu Tyr Lys Arg Thr Ala Glu 195 200 205 Glu Lys Ile Gln Arg Tyr Arg Gly Tyr Pro Gly Ser Gly Arg Asn Tyr 210 215 220 Pro Gly Tyr Ser Pro Ser His Ile Pro His Ala Ser Gln Ser Arg Glu 225 230 235 240 Thr Glu Tyr His His Arg Arg Leu Gln Lys Gln His Phe Cys Gly Arg 245 250 255 Arg Lys Lys Tyr Ala Pro Lys Pro Pro Thr Glu Asp Thr Tyr Leu Arg 260 265 270 Phe Asp Glu Tyr Gly Ser Ser Gly Arg Pro Arg Arg Ser Ala Gly Lys 275 280 285 Ser Gln Lys Gly Leu Asn Val Glu Thr Leu Val Val Ala Asp Lys Lys 290 295 300 Met Val Glu Lys His Gly Lys Gly Asn Val Thr Thr Tyr Ile Leu Thr 305 310 315 320 Val Met Asn Met Val Ser Gly Leu Phe Lys Asp Gly Thr Ile Gly Ser 325 330 335 Asp Ile Asn Val Val Val Val Ser Leu Ile Leu Leu Glu Gln Glu Pro 340 345 350 Gly Gly Leu Leu Ile Asn His His Ala Asp Gln Ser Leu Asn Ser Phe 355 360 365 Cys Gln Trp Gln Ser Ala Leu Ile Gly Lys Asn Gly Lys Arg His Asp 370 375 380 His Ala Ile Leu Leu Thr Gly Phe Asp Ile Cys Ser Trp Lys Asn Glu 385 390 395 400 Pro Cys Asp Thr Leu Gly Phe Ala Pro Ile Ser Gly Met Cys Ser Lys 405 410 415 Tyr Arg Ser Cys Thr Ile Asn Glu Asp Thr Gly Leu Gly Leu Ala Phe 420 425 430 Thr Ile Ala His Glu Ser Gly His Asn Phe Gly Met Ile His Asp Gly 435 440 445 Glu Gly Asn Pro Cys Arg Lys Ala Glu Gly Asn Ile Met Ser Pro Thr 450 455 460 Leu Thr Gly Asn Asn Gly Val Phe Ser Trp Ser Ser Cys Ser Arg Gln 465 470 475 480 Tyr Leu Lys Lys Phe Leu Ser Thr Pro Gln Ala Gly Cys Leu Val Asp 485 490 495 Glu Pro Lys Gln Ala Gly Gln Tyr Lys Tyr Pro Asp Lys Leu Pro Gly 500 505 510 Gln Ile Tyr Asp Ala Asp Thr Gln Cys Lys Trp Gln Phe Gly Ala Lys 515 520 525 Ala Lys Leu Cys Ser Leu Gly Phe Val Lys Asp Ile Cys Lys Ser Leu 530 535 540 Trp Cys His Arg Val Gly His Arg Cys Glu Thr Lys Phe Met Pro Ala 545 550 555 560 Ala Glu Gly Thr Val Cys Gly Leu Ser Met Trp Cys Arg Gln Gly Gln 565 570 575 Cys Val Lys Phe Gly Glu Leu Gly Pro Arg Pro Ile His Gly Gln Trp 580 585 590 Ser Ala Trp Ser Lys Trp Ser Glu Cys Ser Arg Thr Cys Gly Gly Gly 595 600 605 Val Lys Phe Gln Glu Arg His Cys Asn Asn Pro Lys Pro Gln Tyr Gly 610 615 620 Gly Leu Phe Cys Pro Gly Ser Ser Arg Ile Tyr Gln Leu Cys Asn Ile 625 630 635 640 Asn Pro Cys Asn Glu Asn Ser Leu Asp Phe Arg Ala Gln Gln Cys Ala 645 650 655 Glu Tyr Asn Ser Lys Pro Phe Arg Gly Trp Phe Tyr Gln Trp Lys Pro 660 665 670 Tyr Thr Lys Val Glu Glu Glu Asp Arg Cys Lys Leu Tyr Cys Lys Ala 675 680 685 Glu Asn Phe Glu Phe Phe Phe Ala Met Ser Gly Lys Val Lys Asp Gly 690 695 700 Thr Pro Cys Ser Pro Asn Lys Asn Asp Val Cys Ile Asp Gly Val Cys 705 710 715 720 Glu Leu Val Gly Cys Asp His Glu Leu Gly Ser Lys Ala Val Ser Asp 725 730 735 Ala Cys Gly Val Cys Lys Gly Asp Asn Ser Thr Cys Lys Phe Tyr Lys 740 745 750 Gly Leu Tyr Leu Asn Gln His Lys Ala Asn Glu Tyr Tyr Pro Val Val 755 760 765 Leu Ile Pro Ala Gly Ala Arg Ser Ile Glu Ile Gln Glu Leu Gln Val 770 775 780 Ser Ser Ser Tyr Leu Ala Val Arg Ser Leu Ser Gln Lys Tyr Tyr Leu 785 790 795 800 Thr Gly Gly Trp Ser Ile Asp Trp Pro Gly Glu Phe Pro Phe Ala Gly 805 810 815 Thr Thr Phe Glu Tyr Gln Arg Ser Phe Asn Arg Pro Glu Arg Leu Tyr 820 825 830 Ala Pro Gly Pro Thr Asn Glu Thr Leu Val Phe Glu Ile Leu Met Gln 835 840 845 Gly Lys Asn Pro Gly Ile Ala Trp Lys Tyr Ala Leu Pro Lys Val Met 850 855 860 Asn Gly Thr Pro Pro Ala Thr Lys Arg Pro Ala Tyr Thr Trp Ser Ile 865 870 875 880 Val Gln Ser Glu Cys Ser Val Ser Cys Gly Gly Gly Tyr Ile Asn Val 885 890 895 Lys Ala Ile Cys Leu Arg Asp Gln Asn Thr Gln Val Asn Ser Ser Phe 900 905 910 Cys Ser Ala Lys Thr Lys Pro Val Thr Glu Pro Lys Ile Cys Asn Ala 915 920 925 Phe Ser Cys Pro Ala Tyr Trp Met Pro Gly Glu Trp Ser Thr Cys Ser 930 935 940 Lys Ala Cys Ala Gly Gly Gln Gln Ser Arg Lys Ile Gln Cys Val Gln 945 950 955 960 Lys Lys Pro Phe Gln Lys Glu Glu Ala Val Leu His Ser Leu Cys Pro 965 970 975 Val Ser Thr Pro Thr Gln Val Gln Ala Cys Asn Ser His Ala Cys Pro 980 985 990 Pro Gln Trp Ser Leu Gly Pro Trp Ser Gln Cys Ser Lys Thr Cys Gly 995 1000 1005 Arg Gly Val Arg Lys Arg Glu Leu Leu Cys Lys Gly Ser Ala Ala Glu 1010 1015 1020 Thr Leu Pro Glu Ser Gln Cys Thr Ser Leu Pro Arg Pro Glu Leu Gln 1025 1030 1035 1040 Glu Gly Cys Val Leu Gly Arg Cys Pro Lys Asn Ser Arg Leu Gln Trp 1045 1050 1055 Val Ala Ser Ser Trp Ser Glu Cys Ser Ala Thr Cys Gly Leu Gly Val 1060 1065 1070 Arg Lys Arg Glu Met Lys Cys Ser Glu Lys Gly Phe Gln Gly Lys Leu 1075 1080 1085 Ile Thr Phe Pro Glu Arg Arg Cys Arg Asn Ile Lys Lys Pro Asn Leu 1090 1095 1100 Asp Leu Glu Glu Thr Cys Asn Arg Arg Ala Cys Pro Ala His Pro Val 1105 1110 1115 1120 Tyr Asn Met Val Ala Gly Trp Tyr Ser Leu Pro Trp Gln Gln Cys Thr 1125 1130 1135 Val Thr Cys Gly Gly Gly Val Gln Thr Arg Ser Val His Cys Val Gln 1140 1145 1150 Gln Gly Arg Pro Ser Ser Ser Cys Leu Leu His Gln Lys Pro Pro Val 1155 1160 1165 Leu Arg Ala Cys Asn Thr Asn Phe Cys Pro Ala Pro Glu Lys Arg Glu 1170 1175 1180 Asp Pro Ser Cys Val Asp Phe Phe Asn Trp Cys His Leu Val Pro Gln 1185 1190 1195 1200 His Gly Val Cys Asn His Lys Phe Tyr Gly Lys Gln Cys Cys Lys Ser 1205 1210 1215 Cys Thr Arg Lys Ile 1220 <210> 3 <211> 3815 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> CDS <222> （85）..（3747） <400> 3 cggggccgcg gaaagaatgc gcgccgcccg tgcgctccgc ctgccgcgtc tggccacccg 60 cagccgccgc gtccgcacct gacc atg gag tgc gcc ctc ctg ctc gcg tgt 111 Met Glu Cys Ala Leu Leu Leu Ala Cys 1 5 gcc ttc ccg gct gcg ggt tcg ggc ccg ccg agg ggc ctg gcg gga ctg 159 Ala Phe Pro Ala Ala Gly Ser Gly Pro Pro Arg Gly Leu Ala Gly Leu 10 15 20 25 ggg cgc gtg gcc aag gcg ctc cag ctg tgc tgc ctc tgc tgt gcg tcg 207 Gly Arg Val Ala Lys Ala Leu Gln Leu Cys Cys Leu Cys Cys Ala Ser 30 35 40 gtc gcc gcg gcc tta gcc agt gac agc agc agc ggc gcc agc gga tta 255 Val Ala Ala Ala Leu Ala Ser Asp Ser Ser Ser Gly Ala Ser Gly Leu 45 50 55 aat gat gat tac gtc ttt gtc acg cca gta gaa gta gac tca gcc ggg 303 Asn Asp Asp Tyr Val Phe Val Thr Pro Val Glu Val Asp Ser Ala Gly 60 65 70 tca tat att tca cac gac att ttg cac aac ggc agg aaa aag cga tcg 351 Ser Tyr Ile Ser His Asp Ile Leu His Asn Gly Arg Lys Lys Arg Ser 75 80 85 gcg cag aat gcc aga agc tcc ctg cac tac cga ttt tca gca ttt gga 399 Ala Gln Asn Ala Arg Ser Ser Leu His Tyr Arg Phe Ser Ala Phe Gly 90 95 100 105 cag gaa ctg cac tta gaa ctt aag ccc tcg gcg att ttg agc agt cac 447 Gln Glu Leu His Leu Glu Leu Lys Pro Ser Ala Ile Leu Ser Ser His 110 115 120 ttt att gtc cag gta ctt gga aaa gat ggt gct tca gag act cag aaa 495 Phe Ile Val Gln Val Leu Gly Lys Asp Gly Ala Ser Glu Thr Gln Lys 125 130 135 ccc gag gtg cag caa tgc ttc tat cag gga ttt atc aga aat gac agc 543 Pro Glu Val Gln Gln Cys Phe Tyr Gln Gly Phe Ile Arg Asn Asp Ser 140 145 150 tcc tcc tct gtc gct gtg tct acg tgt gct ggc ttg tca ggt tta ata 591 Ser Ser Ser Val Ala Val Ser Thr Cys Ala Gly Leu Ser Gly Leu Ile 155 160 165 agg aca cga aaa aat gaa ttc ctc atc tcg cca tta cct cag ctt ctg 639 Arg Thr Arg Lys Asn Glu Phe Leu Ile Ser Pro Leu Pro Gln Leu Leu 170 175 180 185 gcc cag gaa cac aac cac agc tcc cct gcg ggt cac cat cct cac gta 687 Ala Gln Glu His Asn His Ser Ser Pro Ala Gly His His Pro His Val 190 195 200 ctg tac aaa agg aca gca gag gag aag atc cag cgg tac cgt ggc tac 735 Leu Tyr Lys Arg Thr Ala Glu Glu Lys Ile Gln Arg Tyr Arg Gly Tyr 205 210 215 ccc ggc tct ggc cgg aat tat cct ggt tac tcc cca agt cac att ccc 783 Pro Gly Ser Gly Arg Asn Tyr Pro Gly Tyr Ser Pro Ser His Ile Pro 220 225 230 cat gca tct cag agt cga gag aca gag tat cac cat cga agg ttg caa 831 His Ala Ser Gln Ser Arg Glu Thr Glu Tyr His His Arg Arg Leu Gln 235 240 245 aag cag cat ttt tgt gga cga cgc aag aaa tat gct ccc aag cct ccc 879 Lys Gln His Phe Cys Gly Arg Arg Lys Lys Tyr Ala Pro Lys Pro Pro 250 255 260 265 aca gag gac acc tat cta agg ttt gat gaa tat ggg agc tct ggg cga 927 Thr Glu Asp Thr Tyr Leu Arg Phe Asp Glu Tyr Gly Ser Ser Gly Arg 270 275 280 ccc aga aga tca gct gga aaa tca caa aag ggc ctc aat gtg gaa acc 975 Pro Arg Arg Ser Ala Gly Lys Ser Gln Lys Gly Leu Asn Val Glu Thr 285 290 295 ctc gtg gtg gca gac aag aaa atg gtg gaa aag cat ggc aag gga aat 1023 Leu Val Val Ala Asp Lys Lys Met Val Glu Lys His Gly Lys Gly Asn 300 305 310 gtc acc aca tac att ctc aca gta atg aac atg gtt tct ggc cta ttt 1071 Val Thr Thr Tyr Ile Leu Thr Val Met Asn Met Val Ser Gly Leu Phe 315 320 325 aaa gat ggg act att gga agt gac ata aac gtg gtt gtg gtg agc cta 1119 Lys Asp Gly Thr Ile Gly Ser Asp Ile Asn Val Val Val Val Ser Leu 330 335 340 345 att ctt ctg gaa caa gaa cct gga gga tta ttg atc aac cat cat gca 1167 Ile Leu Leu Glu Gln Glu Pro Gly Gly Leu Leu Ile Asn His His Ala 350 355 360 gac cag tct ctg aat agt ttt tgt caa tgg cag tct gcc ctc att gga 1215 Asp Gln Ser Leu Asn Ser Phe Cys Gln Trp Gln Ser Ala Leu Ile Gly 365 370 375 aag aat ggc aag aga cat gat cat gcc atc tta cta aca gga ttt gat 1263 Lys Asn Gly Lys Arg His Asp His Ala Ile Leu Leu Thr Gly Phe Asp 380 385 390 att tgt tct tgg aag aat gaa cca tgt gac act cta ggg ttt gcc ccc 1311 Ile Cys Ser Trp Lys Asn Glu Pro Cys Asp Thr Leu Gly Phe Ala Pro 395 400 405 atc agt gga atg tgc tct aag tac cga agt tgt acc atc aat gag gac 1359 Ile Ser Gly Met Cys Ser Lys Tyr Arg Ser Cys Thr Ile Asn Glu Asp 410 415 420 425 aca gga ctt ggc ctt gcc ttc acc atc gct cat gag tca ggg cac aac 1407 Thr Gly Leu Gly Leu Ala Phe Thr Ile Ala His Glu Ser Gly His Asn 430 435 440 ttt ggt atg att cac gac gga gaa ggg aat ccc tgc aga aag gct gaa 1455 Phe Gly Met Ile His Asp Gly Glu Gly Asn Pro Cys Arg Lys Ala Glu 445 450 455 ggc aat atc atg tct ccc aca ctg acc gga aac aat gga gtg ttt tca 1503 Gly Asn Ile Met Ser Pro Thr Leu Thr Gly Asn Asn Gly Val Phe Ser 460 465 470 tgg tct tcc tgc agc cgc cag tat ctc aag aaa ttc ctc agc aca cct 1551 Trp Ser Ser Cys Ser Arg Gln Tyr Leu Lys Lys Phe Leu Ser Thr Pro 475 480 485 cag gcg ggg tgt cta gtg gat gag ccc aag caa gca gga cag tat aaa 1599 Gln Ala Gly Cys Leu Val Asp Glu Pro Lys Gln Ala Gly Gln Tyr Lys 490 495 500 505 tat ccg gac aaa cta cca gga cag att tat gat gct gac aca cag tgt 1647 Tyr Pro Asp Lys Leu Pro Gly Gln Ile Tyr Asp Ala Asp Thr Gln Cys 510 515 520 aaa tgg caa ttt gga gca aaa gcc aag tta tgc agc ctt ggt ttt gtg 1695 Lys Trp Gln Phe Gly Ala Lys Ala Lys Leu Cys Ser Leu Gly Phe Val 525 530 535 aag gat att tgc aaa tca ctt tgg tgc cac cga gta ggc cac agg tgt 1743 Lys Asp Ile Cys Lys Ser Leu Trp Cys His Arg Val Gly His Arg Cys 540 545 550 gag acc aag ttt atg ccc gca gca gaa ggg acc gtt tgt ggc ttg agt 1791 Glu Thr Lys Phe Met Pro Ala Ala Glu Gly Thr Val Cys Gly Leu Ser 555 560 565 atg tgg tgt cgg caa ggc cag tgc gta aag ttt ggg gag ctc ggg ccc 1839 Met Trp Cys Arg Gln Gly Gln Cys Val Lys Phe Gly Glu Leu Gly Pro 570 575 580 585 cgg ccc atc cac ggc cag tgg tcc gcc tgg tcg aag tgg tca gaa tgt 1887 Arg Pro Ile His Gly Gln Trp Ser Ala Trp Ser Lys Trp Ser Glu Cys 590 595 600 tcc cgg aca tgt ggt gga gga gtc aag ttc cag gag aga cac tgc aat 1935 Ser Arg Thr Cys Gly Gly Gly Val Lys Phe Gln Glu Arg His Cys Asn 605 610 615 aac ccc aag cct cag tat ggt ggc tta ttc tgt cca ggt tct agc cgt 1983 Asn Pro Lys Pro Gln Tyr Gly Gly Leu Phe Cys Pro Gly Ser Ser Arg 620 625 630 att tat cag ctg tgc aat att aac cct tgc aat gaa aat agc ttg gat 2031 Ile Tyr Gln Leu Cys Asn Ile Asn Pro Cys Asn Glu Asn Ser Leu Asp 635 640 645 ttt cgg gct caa cag tgt gca gaa tat aac agc aaa cct ttc cgt gga 2079 Phe Arg Ala Gln Gln Cys Ala Glu Tyr Asn Ser Lys Pro Phe Arg Gly 650 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Gly Ala Arg Ser Ile 765 770 775 gaa atc cag gag ctg cag gtt tcc tcc agt tac ctc gca gtt cga agc 2463 Glu Ile Gln Glu Leu Gln Val Ser Ser Ser Tyr Leu Ala Val Arg Ser 780 785 790 ctc agt caa aag tat tac ctc acc ggg ggc tgg agc atc gac tgg cct 2511 Leu Ser Gln Lys Tyr Tyr Leu Thr Gly Gly Trp Ser Ile Asp Trp Pro 795 800 805 ggg gag ttc ccc ttc gct ggg acc acg ttt gaa tac cag cgc tct ttc 2559 Gly Glu Phe Pro Phe Ala Gly Thr Thr Phe Glu Tyr Gln Arg Ser Phe 810 815 820 825 aac cgc ccg gaa cgt ctg tac gcg cca ggg ccc aca aat gag acg ctg 2607 Asn Arg Pro Glu Arg Leu Tyr Ala Pro Gly Pro Thr Asn Glu Thr Leu 830 835 840 gtc ttt gaa att ctg atg caa ggc aaa aat cca ggg ata gct tgg aag 2655 Val Phe Glu Ile Leu Met Gln Gly Lys Asn Pro Gly Ile Ala Trp Lys 845 850 855 tat gca ctt ccc aag gtc atg aat gga act cca cca gcc aca aaa aga 2703 Tyr Ala Leu Pro Lys Val Met Asn Gly Thr Pro Pro Ala Thr Lys Arg 860 865 870 cct gcc tat acc tgg agt atc gtg cag tca gag tgc tcc gtc tcc tgt 2751 Pro Ala Tyr Thr Trp Ser Ile Val Gln Ser Glu Cys Ser Val Ser Cys 875 880 885 ggt gga ggt tac ata aat gta aag gcc att tgc ttg cga gat caa aat 2799 Gly Gly Gly Tyr Ile Asn Val Lys Ala Ile Cys Leu Arg Asp Gln Asn 890 895 900 905 act caa gtc aat tcc tca ttc tgc agt gca aaa acc aag cca gta act 2847 Thr Gln Val Asn Ser Ser Phe Cys Ser Ala Lys Thr Lys Pro Val Thr 910 915 920 gag ccc aaa atc tgc aac gct ttc tcc tgc ccg gct tac tgg atg cca 2895 Glu Pro Lys Ile Cys Asn Ala Phe Ser Cys Pro Ala Tyr Trp Met Pro 925 930 935 ggt gaa tgg agt aca tgc agc aag gcc tgt gct gga ggc cag cag agc 2943 Gly Glu Trp Ser Thr Cys Ser Lys Ala Cys Ala Gly Gly Gln Gln Ser 940 945 950 cga aag atc cag tgt gtg caa aag aag ccc ttc caa aag gag gaa gca 2991 Arg Lys Ile Gln Cys Val Gln Lys Lys Pro Phe Gln Lys Glu Glu Ala 955 960 965 gtg ttg cat tct ctc tgt cca gtg agc aca ccc act cag gtc caa gcc 3039 Val Leu His Ser Leu Cys Pro Val Ser Thr Pro Thr Gln Val Gln Ala 970 975 980 985 tgc aac agc cat gcc tgc cct cca caa tgg agc ctt gga ccc tgg tct 3087 Cys Asn Ser His Ala Cys Pro Pro Gln Trp Ser Leu Gly Pro Trp Ser 990 995 1000 cag tgt tcc aag acc tgt gga cga ggg gtg agg aag cgt gaa ctc ctc 3135 Gln Cys Ser Lys Thr Cys Gly Arg Gly Val Arg Lys Arg Glu Leu Leu 1005 1010 1015 tgc aag ggc tct gcc gca gaa acc ctc ccc gag agc cag tgt acc agt 3183 Cys Lys Gly Ser Ala Ala Glu Thr Leu Pro Glu Ser Gln Cys Thr Ser 1020 1025 1030 ctc ccc aga cct gag ctg cag gag ggc tgt gtg ctt gga cga tgc ccc 3231 Leu Pro Arg Pro Glu Leu Gln Glu Gly Cys Val Leu Gly Arg Cys Pro 1035 1040 1045 aag aac agc cgg cta cag tgg gtc gct tct tcg tgg agc gag tgt tct 3279 Lys Asn Ser Arg Leu Gln Trp Val Ala Ser Ser Trp Ser Glu Cys Ser 1050 1055 1060 1065 gca acc tgt ggt ttg ggt gtg agg aag agg gag atg aag tgc agc gag 3327 Ala Thr Cys Gly Leu Gly Val Arg Lys Arg Glu Met Lys Cys Ser Glu 1070 1075 1080 aag ggc ttc cag gga aag ctg ata act ttc cca gag cga aga tgc cgt 3375 Lys Gly Phe Gln Gly Lys Leu Ile Thr Phe Pro Glu Arg Arg Cys Arg 1085 1090 1095 aat att aag aaa cca aat ctg gac ttg gaa gag acc tgc aac cga cgg 3423 Asn Ile Lys Lys Pro Asn Leu Asp Leu Glu Glu Thr Cys Asn Arg Arg 1100 1105 1110 gct tgc cca gcc cat cca gtg tac aac atg gta gct gga tgg tat tca 3471 Ala Cys Pro Ala His Pro Val Tyr Asn Met Val Ala Gly Trp Tyr Ser 1115 1120 1125 ttg ccg tgg cag cag tgc aca gtc acc tgt ggg gga ggg gtc cag acc 3519 Leu Pro Trp Gln Gln Cys Thr Val Thr Cys Gly Gly Gly Val Gln Thr 1130 1135 1140 1145 cgg tca gtc cac tgt gtt cag caa ggc cgg cct tcc tca agt tgt ctg 3567 Arg Ser Val His Cys Val Gln Gln Gly Arg Pro Ser Ser Ser Cys Leu 1150 1155 1160 ctc cat cag aaa cct ccg gtg cta cga gcc tgt aat aca aac ttc tgt 3615 Leu His Gln Lys Pro Pro Val Leu Arg Ala Cys Asn Thr Asn Phe Cys 1165 1170 1175 cca gct cct gaa aag aga gag gat cca tcc tgc gta gat ttc ttc aac 3663 Pro Ala Pro Glu Lys Arg Glu Asp Pro Ser Cys Val Asp Phe Phe Asn 1180 1185 1190 tgg tgt cac cta gtt cct cag cat ggt gtc tgc aac cac aag ttt tac 3711 Trp Cys His Leu Val Pro Gln His Gly Val Cys Asn His Lys Phe Tyr 1195 1200 1205 gga aaa caa tgc tgc aag tca tgc aca agg aag atc tgatcttggt 3757 Gly Lys Gln Cys Cys Lys Ser Cys Thr Arg Lys Ile 1210 1215 1220 gtcctcccca gcaccttagg gccaggggct tacctttcaa cctctagaga gaccagct 3815 <210> 4 <211> 1221 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 4 Met Glu Cys Ala Leu Leu Leu Ala Cys Ala Phe Pro Ala Ala Gly Ser 1 5 10 15 Gly Pro Pro Arg Gly Leu Ala Gly Leu Gly Arg Val Ala Lys Ala Leu 20 25 30 Gln Leu Cys Cys Leu Cys Cys Ala Ser Val Ala Ala Ala Leu Ala Ser 35 40 45 Asp Ser Ser Ser Gly Ala Ser Gly Leu Asn Asp Asp Tyr Val Phe Val 50 55 60 Thr Pro Val Glu Val Asp Ser Ala Gly Ser Tyr Ile Ser His Asp Ile 65 70 75 80 Leu His Asn Gly Arg Lys Lys Arg Ser Ala Gln Asn Ala Arg Ser Ser 85 90 95 Leu His Tyr Arg Phe Ser Ala Phe Gly Gln Glu Leu His Leu Glu Leu 100 105 110 Lys Pro Ser Ala Ile Leu Ser Ser His Phe Ile Val Gln Val Leu Gly 115 120 125 Lys Asp Gly Ala Ser Glu Thr Gln Lys Pro Glu Val Gln Gln Cys Phe 130 135 140 Tyr Gln Gly Phe Ile Arg Asn Asp Ser Ser Ser Ser Val Ala Val Ser 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985 990 Pro Gln Trp Ser Leu Gly Pro Trp Ser Gln Cys Ser Lys Thr Cys Gly 995 1000 1005 Arg Gly Val Arg Lys Arg Glu Leu Leu Cys Lys Gly Ser Ala Ala Glu 1010 1015 1020 Thr Leu Pro Glu Ser Gln Cys Thr Ser Leu Pro Arg Pro Glu Leu Gln 1025 1030 1035 1040 Glu Gly Cys Val Leu Gly Arg Cys Pro Lys Asn Ser Arg Leu Gln Trp 1045 1050 1055 Val Ala Ser Ser Trp Ser Glu Cys Ser Ala Thr Cys Gly Leu Gly Val 1060 1065 1070 Arg Lys Arg Glu Met Lys Cys Ser Glu Lys Gly Phe Gln Gly Lys Leu 1075 1080 1085 Ile Thr Phe Pro Glu Arg Arg Cys Arg Asn Ile Lys Lys Pro Asn Leu 1090 1095 1100 Asp Leu Glu Glu Thr Cys Asn Arg Arg Ala Cys Pro Ala His Pro Val 1105 1110 1115 1120 Tyr Asn Met Val Ala Gly Trp Tyr Ser Leu Pro Trp Gln Gln Cys Thr 1125 1130 1135 Val Thr Cys Gly Gly Gly Val Gln Thr Arg Ser Val His Cys Val Gln 1140 1145 1150 Gln Gly Arg Pro Ser Ser Ser Cys Leu Leu His Gln Lys Pro Pro Val 1155 1160 1165 Leu Arg Ala Cys Asn Thr Asn Phe Cys Pro Ala Pro Glu Lys Arg Glu 1170 1175 1180 Asp Pro Ser Cys Val Asp Phe Phe Asn 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agg aac 649 Met Asn Ser Ser Ser Arg His Tyr Leu Ser Phe Trp Pro Arg Asn 1 5 10 15 aca acc aca gct ccc ctg cgg gtc acc atc ctc acg tac tgt aca aaa 697 Thr Thr Thr Ala Pro Leu Arg Val Thr Ile Leu Thr Tyr Cys Thr Lys 20 25 30 gga cag cag agg aga aga tcc agc ggt acc gtg gct acc ccg gct ctg 745 Gly Gln Gln Arg Arg Arg Ser Ser Gly Thr Val Ala Thr Pro Ala Leu 35 40 45 gcc gga att atc ctg gtt act ccc caa gtc aca ttc ccc atg cat ctc 793 Ala Gly Ile Ile Leu Val Thr Pro Gln Val Thr Phe Pro Met His Leu 50 55 60 aga gtc gag aga cag agt atc acc atc gaa ggt tgc aaa agc agc att 841 Arg Val Glu Arg Gln Ser Ile Thr Ile Glu Gly Cys Lys Ser Ser Ile 65 70 75 ttt gtg gac gac gca aga aat gta tat gct ccc aag cct ccc aca gag 889 Phe Val Asp Asp Ala Arg Asn Val Tyr Ala Pro Lys Pro Pro Thr Glu 80 85 90 95 gac acc tat cta agg ttt gat gaa tat ggg agc tct ggg cga ccc aga 937 Asp Thr Tyr Leu Arg Phe Asp Glu Tyr Gly Ser Ser Gly Arg Pro Arg 100 105 110 aga tca gct gga aaa tca caa aag ggc ctc aat gtg gaa acc ctc gtg 985 Arg Ser Ala Gly Lys Ser Gln Lys Gly Leu Asn Val Glu Thr Leu Val 115 120 125 gtg gca gac aag aaa atg gtg gaa aag cat ggc aag gga aat gtc acc 1033 Val Ala Asp Lys Lys Met Val Glu Lys His Gly Lys Gly Asn Val Thr 130 135 140 aca tac att ctc aca gta atg aac atg gtt tct ggc cta ttt aaa gat 1081 Thr Tyr Ile Leu Thr Val Met Asn Met Val Ser Gly Leu Phe Lys Asp 145 150 155 ggg act att gga agt gac ata aac gtg gtt gtg gtg agc cta att ctt 1129 Gly Thr Ile Gly Ser Asp Ile Asn Val Val Val Val Ser Leu Ile Leu 160 165 170 175 ctg gaa caa gaa cct gga gga tta ttg atc aac cat cat gca gac cag 1177 Leu Glu Gln Glu Pro Gly Gly Leu Leu Ile Asn His His Ala Asp Gln 180 185 190 tct ctg aat agt ttt tgt caa tgg cag tct gcc ctc att gga aag aat 1225 Ser Leu Asn Ser Phe Cys Gln Trp Gln Ser Ala Leu Ile Gly Lys Asn 195 200 205 ggc aag aga cat gat cat gcc atc tta cta aca gga ttt gat att tgt 1273 Gly Lys Arg His Asp His Ala Ile Leu Leu Thr Gly Phe Asp Ile Cys 210 215 220 tct tgg aag aat gaa cca tgt gac act cta ggg ttt gcc ccc atc agt 1321 Ser Trp Lys Asn Glu Pro Cys Asp Thr Leu Gly Phe Ala Pro Ile Ser 225 230 235 gga atg tgc tct aag tac cga agt tgt acc atc aat gag gac aca gga 1369 Gly Met Cys Ser Lys Tyr Arg Ser Cys Thr Ile Asn Glu Asp Thr Gly 240 245 250 255 ctt ggc ctt gcc ttc acc atc gct cat gag tca ggg cac aac ttt ggt 1417 Leu Gly Leu Ala Phe Thr Ile Ala His Glu Ser Gly His Asn Phe Gly 260 265 270 atg att cac gac gga gaa ggg aat ccc tgc aga aag gct gaa ggc aat 1465 Met Ile His Asp Gly Glu Gly Asn Pro Cys Arg Lys Ala Glu Gly Asn 275 280 285 atc atg tct ccc aca ctg acc gga aac aat gga gtg ttt tca tgg tct 1513 Ile Met Ser Pro Thr Leu Thr Gly Asn Asn Gly Val Phe Ser Trp Ser 290 295 300 tcc tgc agc cgc cag tat ctc aag aaa ttc ctc agc aca cct cag gcg 1561 Ser Cys Ser Arg Gln Tyr Leu Lys Lys Phe Leu Ser Thr Pro Gln Ala 305 310 315 ggg tgt cta gtg gat gag ccc aag caa gca gga cag tat aaa tat ccg 1609 Gly Cys Leu Val Asp Glu Pro Lys Gln Ala Gly Gln Tyr Lys Tyr Pro 320 325 330 335 gac aaa cta cca gga cag att tat gat gct gac aca cag tgt aaa tgg 1657 Asp Lys Leu Pro Gly Gln Ile Tyr Asp Ala Asp Thr Gln Cys Lys Trp 340 345 350 caa ttt gga gca aaa gcc aag tta tgc agc ctt ggt ttt gtg aag gat 1705 Gln Phe Gly Ala Lys Ala Lys Leu Cys Ser Leu Gly Phe Val Lys Asp 355 360 365 att tgc aaa tca ctt tgg tgc cac cga gta ggc cac agg tgt gag acc 1753 Ile Cys Lys Ser Leu Trp Cys His Arg Val Gly His Arg Cys Glu Thr 370 375 380 aag ttt atg ccc gca gca gaa ggg acc gtt tgt ggc ttg agt atg tgg 1801 Lys Phe Met Pro Ala Ala Glu Gly Thr Val Cys Gly Leu Ser Met Trp 385 390 395 tgt cgg caa ggc cag tgc gta aag ttt ggg gag ctc ggg ccc cgg ccc 1849 Cys Arg Gln Gly Gln Cys Val Lys Phe Gly Glu Leu Gly Pro Arg Pro 400 405 410 415 atc cac ggc cag tgg tcc gcc tgg tcg aag tgg tca gaa tgt tcc cgg 1897 Ile His Gly Gln Trp Ser Ala Trp Ser Lys Trp Ser Glu Cys Ser Arg 420 425 430 aca tgt ggt gga gga gtc aag ttc cag gag aga cac tgc aat aac ccc 1945 Thr Cys Gly Gly Gly Val Lys Phe Gln Glu Arg His Cys Asn Asn Pro 435 440 445 aag cct cag tat ggt ggc tta ttc tgt cca ggt tct agc cgt att tat 1993 Lys Pro Gln Tyr Gly Gly Leu Phe Cys Pro Gly Ser Ser Arg Ile Tyr 450 455 460 cag ctg tgc aat att aac cct tgc aat gaa aat agc ttg gat ttt cgg 2041 Gln Leu Cys Asn Ile Asn Pro Cys Asn Glu Asn Ser Leu Asp Phe Arg 465 470 475 gct caa cag tgt gca gaa tat aac agc aaa cct ttc cgt gga tgg ttc 2089 Ala Gln Gln Cys Ala Glu Tyr Asn Ser Lys Pro Phe Arg Gly Trp Phe 480 485 490 495 tac cag tgg aaa ccc tat aca aaa gtg gaa gag gaa gat cga tgc aaa 2137 Tyr Gln Trp Lys Pro Tyr Thr Lys Val Glu Glu Glu Asp Arg Cys Lys 500 505 510 ctg tac tgc aag gct gag aac ttt gaa ttt ttt ttt gca atg tcc ggc 2185 Leu Tyr Cys Lys Ala Glu Asn Phe Glu Phe Phe Phe Ala Met Ser Gly 515 520 525 aaa gtg aaa gat gga act ccc tgc tcc cca aac aaa aat gat gtt tgt 2233 Lys Val Lys Asp Gly Thr Pro Cys Ser Pro Asn Lys Asn Asp Val Cys 530 535 540 att gac ggg gtt tgt gaa cta gtg gga tgt gat cat gaa cta ggc tct 2281 Ile Asp Gly Val Cys Glu Leu Val Gly Cys Asp His Glu Leu Gly Ser 545 550 555 aaa gca gtt tca gat gct tgt ggc gtt tgc aaa ggt gat aat tca act 2329 Lys Ala Val Ser Asp Ala Cys Gly Val Cys Lys Gly Asp Asn Ser Thr 560 565 570 575 tgc aag ttt tat aaa ggc ctg tac ctc aac cag cat aaa gca aat gaa 2377 Cys Lys Phe Tyr Lys Gly Leu Tyr Leu Asn Gln His Lys Ala Asn Glu 580 585 590 tat tat ccg gtg gtc atc att cca gct ggc gcc cga agc atc gaa atc 2425 Tyr Tyr Pro Val Val Ile Ile Pro Ala Gly Ala Arg Ser Ile Glu Ile 595 600 605 cag gag ctg cag gtt tcc tcc agt tac ctc gca gtt cga agc ctc agt 2473 Gln Glu Leu Gln Val Ser Ser Ser Tyr Leu Ala Val Arg Ser Leu Ser 610 615 620 caa aag tat tac ctc acc ggg ggc tgg agc atc gac tgg cct ggg gag 2521 Gln Lys Tyr Tyr Leu Thr Gly Gly Trp Ser Ile Asp Trp Pro Gly Glu 625 630 635 ttc ccc ttc gct ggg acc acg ttt gaa tac cag cgc tct ttc aac cgc 2569 Phe Pro Phe Ala Gly Thr Thr Phe Glu Tyr Gln Arg Ser Phe Asn Arg 640 645 650 655 ccg gaa cgt ctg tac gcg cca ggg ccc aca aat gag acg ctg gtc ttt 2617 Pro Glu Arg Leu Tyr Ala Pro Gly Pro Thr Asn Glu Thr Leu Val Phe 660 665 670 gaa att ctg atg caa ggc aaa aat cca ggg ata gct tgg aag tat gca 2665 Glu Ile Leu Met Gln Gly Lys Asn Pro Gly Ile Ala Trp Lys Tyr Ala 675 680 685 ctt ccc aag gtc atg aat gga act cca cca gcc aca aaa aga cct gcc 2713 Leu Pro Lys Val Met Asn Gly Thr Pro Pro Ala Thr Lys Arg Pro Ala 690 695 700 tat acc tgg agt atc gtg cag tca gag tgc tcc gtc tcc tgt ggt gga 2761 Tyr Thr Trp Ser Ile Val Gln Ser Glu Cys Ser Val Ser Cys Gly Gly 705 710 715 ggt tac ata aat gta aag gcc att tgc ttg cga gat caa aat act caa 2809 Gly Tyr Ile Asn Val Lys Ala Ile Cys Leu Arg Asp Gln Asn Thr Gln 720 725 730 735 gtc aat tcc tca ttc tgc agt gca aaa acc aag cca gta act gag ccc 2857 Val Asn Ser Ser Phe Cys Ser Ala Lys Thr Lys Pro Val Thr Glu Pro 740 745 750 aaa atc tgc aac gct ttc tcc tgc ccg gct tac tgg atg cca ggt gaa 2905 Lys Ile Cys Asn Ala Phe Ser Cys Pro Ala Tyr Trp Met Pro Gly Glu 755 760 765 tgg agt aca tgc agc aag gcc tgt gct gga ggc cag cag agc cga aag 2953 Trp Ser Thr Cys Ser Lys Ala Cys Ala Gly Gly Gln Gln Ser Arg Lys 770 775 780 atc cag tgt gtg caa aag aag ccc ttc caa aag gag gaa gca gtg ttg 3001 Ile Gln Cys Val Gln Lys Lys Pro Phe Gln Lys Glu Glu Ala Val Leu 785 790 795 cat tct ctc tgt cca gtg agc aca ccc act cag gtc caa gcc tgc aac 3049 His Ser Leu Cys Pro Val Ser Thr Pro Thr Gln Val Gln Ala Cys Asn 800 805 810 815 agc cat gcc tgc cct cca caa tgg agc ctt gga ccc tgg tct cag tgt 3097 Ser His Ala Cys Pro Pro Gln Trp Ser Leu Gly Pro Trp Ser Gln Cys 820 825 830 tcc aag acc tgt gga cga ggg gtg agg aag cgt gaa ctc ctc tgc aag 3145 Ser Lys Thr Cys Gly Arg Gly Val Arg Lys Arg Glu Leu Leu Cys Lys 835 840 845 ggc tct gcc gca gaa acc ctc ccc gag agc cag tgt acc agt ctc ccc 3193 Gly Ser Ala Ala Glu Thr Leu Pro Glu Ser Gln Cys Thr Ser Leu Pro 850 855 860 aga cct gag ctg cag gag ggc tgt gtg ctt gga cga tgc ccc aag aac 3241 Arg Pro Glu Leu Gln Glu Gly Cys Val Leu Gly Arg Cys Pro Lys Asn 865 870 875 agc cgg cta cag tgg gtc gct tct tcg tgg agc gag tgt tct gca acc 3289 Ser Arg Leu Gln Trp Val Ala Ser Ser Trp Ser Glu Cys Ser Ala Thr 880 885 890 895 tgt ggt ttg ggt gtg agg aag agg gag atg aag tgc agc gag aag ggc 3337 Cys Gly Leu Gly Val Arg Lys Arg Glu Met Lys Cys Ser Glu Lys Gly 900 905 910 ttc cag gga aag ctg ata act ttc cca gag cga aga tgc cgt aat att 3385 Phe Gln Gly Lys Leu Ile Thr Phe Pro Glu Arg Arg Cys Arg Asn Ile 915 920 925 aag aaa cca aat ctg gac ttg gaa gag acc tgc aac cga cgg gct tgc 3433 Lys Lys Pro Asn Leu Asp Leu Glu Glu Thr Cys Asn Arg Arg Ala Cys 930 935 940 cca gcc cat cca gtg tac aac atg gta gct gga tgg tat tca ttg ccg 3481 Pro Ala His Pro Val Tyr Asn Met Val Ala Gly Trp Tyr Ser Leu Pro 945 950 955 tgg cag cag tgc aca gtc acc tgt ggg gga ggg gtc cag acc cgg tca 3529 Trp Gln Gln Cys Thr Val Thr Cys Gly Gly Gly Val Gln Thr Arg Ser 960 965 970 975 gtc cac tgt gtt cag caa ggc cgg cct tcc tca agt tgt ctg ctc cat 3577 Val His Cys Val Gln Gln Gly Arg Pro Ser Ser Ser Cys Leu Leu His 980 985 990 cag aaa cct ccg gtg cta cga gcc tgt aat aca aac ttc tgt cca gct 3625 Gln Lys Pro Pro Val Leu Arg Ala Cys Asn Thr Asn Phe Cys Pro Ala 995 1000 1005 cct gaa aag aga gag gat cca tcc tgc gta gat ttc ttc aac tgg tgt 3673 Pro Glu Lys Arg Glu Asp Pro Ser Cys Val Asp Phe Phe Asn Trp Cys 1010 1015 1020 cac cta gtt cct cag cat ggt gtc tgc aac cac aag ttt tac gga aaa 3721 His Leu Val Pro Gln His Gly Val Cys Asn His Lys Phe Tyr Gly Lys 1025 1030 1035 caa tgc tgc aag tca tgc aca agg aag atc tgatcttggt gtcctcccca 3771 Gln Cys Cys Lys Ser Cys Thr Arg Lys Ile 1040 1045 gcaccttagg gccaggggct tacctttcaa cctctagaga gaccagct 3819 <210> 6 <211> 1049 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 6 Met Asn Ser Ser Ser Arg His Tyr Leu Ser Phe Trp Pro Arg Asn Thr 1 5 10 15 Thr Thr Ala Pro Leu Arg Val Thr Ile Leu Thr Tyr Cys Thr Lys Gly 20 25 30 Gln Gln Arg Arg Arg Ser Ser Gly Thr Val Ala Thr Pro Ala Leu Ala 35 40 45 Gly Ile Ile Leu Val Thr Pro Gln Val Thr Phe Pro Met His Leu Arg 50 55 60 Val Glu Arg Gln Ser Ile Thr Ile Glu Gly Cys Lys Ser Ser Ile Phe 65 70 75 80 Val Asp Asp Ala Arg Asn Val Tyr Ala Pro Lys Pro Pro Thr Glu Asp 85 90 95 Thr Tyr Leu Arg Phe Asp Glu Tyr Gly Ser Ser Gly Arg Pro Arg Arg 100 105 110 Ser Ala Gly Lys Ser Gln Lys Gly Leu Asn Val Glu Thr Leu Val Val 115 120 125 Ala Asp Lys Lys Met Val Glu Lys His Gly Lys Gly Asn Val Thr Thr 130 135 140 Tyr Ile Leu Thr Val Met Asn Met Val Ser Gly Leu Phe Lys Asp Gly 145 150 155 160 Thr Ile Gly Ser Asp Ile Asn Val Val Val Val Ser Leu Ile Leu Leu 165 170 175 Glu Gln Glu Pro Gly Gly Leu Leu Ile Asn His His Ala Asp Gln Ser 180 185 190 Leu Asn Ser Phe Cys Gln Trp Gln Ser Ala Leu Ile Gly Lys Asn Gly 195 200 205 Lys Arg His Asp His Ala Ile Leu Leu Thr Gly Phe Asp Ile Cys Ser 210 215 220 Trp Lys Asn Glu Pro Cys Asp Thr Leu Gly Phe Ala Pro Ile Ser Gly 225 230 235 240 Met Cys Ser Lys Tyr Arg Ser Cys Thr Ile Asn Glu Asp Thr Gly Leu 245 250 255 Gly Leu Ala Phe Thr Ile Ala His Glu Ser Gly His Asn Phe Gly Met 260 265 270 Ile His Asp Gly Glu Gly Asn Pro Cys Arg Lys Ala Glu Gly Asn Ile 275 280 285 Met Ser Pro Thr Leu Thr Gly Asn Asn Gly Val Phe Ser Trp Ser Ser 290 295 300 Cys Ser Arg Gln Tyr Leu Lys Lys Phe Leu Ser Thr Pro Gln Ala Gly 305 310 315 320 Cys Leu Val Asp Glu Pro Lys Gln Ala Gly Gln Tyr Lys Tyr Pro Asp 325 330 335 Lys Leu Pro Gly Gln Ile Tyr Asp Ala Asp Thr Gln Cys Lys Trp Gln 340 345 350 Phe Gly Ala Lys Ala Lys Leu Cys Ser Leu Gly Phe Val Lys Asp Ile 355 360 365 Cys Lys Ser Leu Trp Cys His Arg Val Gly His Arg Cys Glu Thr Lys 370 375 380 Phe Met Pro Ala Ala Glu Gly Thr Val Cys Gly Leu Ser Met Trp Cys 385 390 395 400 Arg Gln Gly Gln Cys Val Lys Phe Gly Glu Leu Gly Pro Arg Pro Ile 405 410 415 His Gly Gln Trp Ser Ala Trp Ser Lys Trp Ser Glu Cys Ser Arg Thr 420 425 430 Cys Gly Gly Gly Val Lys Phe Gln Glu Arg His Cys Asn Asn Pro Lys 435 440 445 Pro Gln Tyr Gly Gly Leu Phe Cys Pro Gly Ser Ser Arg Ile Tyr Gln 450 455 460 Leu Cys Asn Ile Asn Pro Cys Asn Glu Asn Ser Leu Asp Phe Arg Ala 465 470 475 480 Gln Gln Cys Ala Glu Tyr Asn Ser Lys Pro Phe Arg Gly Trp Phe Tyr 485 490 495 Gln Trp Lys Pro Tyr Thr Lys Val Glu Glu Glu Asp Arg Cys Lys Leu 500 505 510 Tyr Cys Lys Ala Glu Asn Phe Glu Phe Phe Phe Ala Met Ser Gly Lys 515 520 525 Val Lys Asp Gly Thr Pro Cys Ser Pro Asn Lys Asn Asp Val Cys Ile 530 535 540 Asp Gly Val Cys Glu Leu Val Gly Cys Asp His Glu Leu Gly Ser Lys 545 550 555 560 Ala Val Ser Asp Ala Cys Gly Val Cys Lys Gly Asp Asn Ser Thr Cys 565 570 575 Lys Phe Tyr Lys Gly Leu Tyr Leu Asn Gln His Lys Ala Asn Glu Tyr 580 585 590 Tyr Pro Val Val Ile Ile Pro Ala Gly Ala Arg Ser Ile Glu Ile Gln 595 600 605 Glu Leu Gln Val Ser Ser Ser Tyr Leu Ala Val Arg Ser Leu Ser Gln 610 615 620 Lys Tyr Tyr Leu Thr Gly Gly Trp Ser Ile Asp Trp Pro Gly Glu Phe 625 630 635 640 Pro Phe Ala Gly Thr Thr Phe Glu Tyr Gln Arg Ser Phe Asn Arg Pro 645 650 655 Glu Arg Leu Tyr Ala Pro Gly Pro Thr Asn Glu Thr Leu Val Phe Glu 660 665 670 Ile Leu Met Gln Gly Lys Asn Pro Gly Ile Ala Trp Lys Tyr Ala Leu 675 680 685 Pro Lys Val Met Asn Gly Thr Pro Pro Ala Thr Lys Arg Pro Ala Tyr 690 695 700 Thr Trp Ser Ile Val Gln Ser Glu Cys Ser Val Ser Cys Gly Gly Gly 705 710 715 720 Tyr Ile Asn Val Lys Ala Ile Cys Leu Arg Asp Gln Asn Thr Gln Val 725 730 735 Asn Ser Ser Phe Cys Ser Ala Lys Thr Lys Pro Val Thr Glu Pro Lys 740 745 750 Ile Cys Asn Ala Phe Ser Cys Pro Ala Tyr Trp Met Pro Gly Glu Trp 755 760 765 Ser Thr Cys Ser Lys Ala Cys Ala Gly Gly Gln Gln Ser Arg Lys Ile 770 775 780 Gln Cys Val Gln Lys Lys Pro Phe Gln Lys Glu Glu Ala Val Leu His 785 790 795 800 Ser Leu Cys Pro Val Ser Thr Pro Thr Gln Val Gln Ala Cys Asn Ser 805 810 815 His Ala Cys Pro Pro Gln Trp Ser Leu Gly Pro Trp Ser Gln Cys Ser 820 825 830 Lys Thr Cys Gly Arg Gly Val Arg Lys Arg Glu Leu Leu Cys Lys Gly 835 840 845 Ser Ala Ala Glu Thr Leu Pro Glu Ser Gln Cys Thr Ser Leu Pro Arg 850 855 860 Pro Glu Leu Gln Glu Gly Cys Val Leu Gly Arg Cys Pro Lys Asn Ser 865 870 875 880 Arg Leu Gln Trp Val Ala Ser Ser Trp Ser Glu Cys Ser Ala Thr Cys 885 890 895 Gly Leu Gly Val Arg Lys Arg Glu Met Lys Cys Ser Glu Lys Gly Phe 900 905 910 Gln Gly Lys Leu Ile Thr Phe Pro Glu Arg Arg Cys Arg Asn Ile Lys 915 920 925 Lys Pro Asn Leu Asp Leu Glu Glu Thr Cys Asn Arg Arg Ala Cys Pro 930 935 940 Ala His Pro Val Tyr Asn Met Val Ala Gly Trp Tyr Ser Leu Pro Trp 945 950 955 960 Gln Gln Cys Thr Val Thr Cys Gly Gly Gly Val Gln Thr Arg Ser Val 965 970 975 His Cys Val Gln Gln Gly Arg Pro Ser Ser Ser Cys Leu Leu His Gln 980 985 990 Lys Pro Pro Val Leu Arg Ala Cys Asn Thr Asn Phe Cys Pro Ala Pro 995 1000 1005 Glu Lys Arg Glu Asp Pro Ser Cys Val Asp Phe Phe Asn Trp Cys His 1010 1015 1020 Leu Val Pro Gln His Gly Val Cys Asn His Lys Phe Tyr Gly Lys Gln 1025 1030 1035 1040 Cys Cys Lys Ser Cys Thr Arg Lys Ile 1045 <210> 7 <211> 100 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <223> base sequence of the additional region of the splicing valiant of the novel gene WFZ <400> 7 gcaggtgccg ccgagcggag ctccgagagc gggtggcagg gggcgcccga cgccagcccc 60 gccgcgcccc tcacgcgcga tgtcaccttt tctcttgcag 100 <210> 8 <211> 27 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <223> base sequence of the additional region of the splicing valiant of the novel gene WFZ <400> 8 gattttgttt tcttcattct gtttcag 27 <210> 9 <211> 40 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <223> base sequence of the additional region in the splicing variant of the novel gene WFZ <400> 9 gcacatgtaa gcaaacatgt gtttgacaga ctcacatacc 40 <210> 10 <211> 9 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <223> base sequence of the additional region in the splicing valiant of the novel gene WFZ <400> 10 cactgaaag 9 <210> 11 <211> 52 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <223> base sequence of the additional region in the splicing valiant of the novel gene WFZ <400> 11 aagatgtgat cctggcagtc ttcactttta cacatcctgt cttggctcct ag 52

【０１３３】

【図面の簡単な説明】

【図１】AC010548.8およびAC025284.4からのWFZ遺伝子E
xon推定部位である。

【図２】AC010548.8およびAC025284.4（WFZ遺伝子）の
染色体マッピングの図である。

【図３】WFZ遺伝子のノーザンハイブリダイゼーション
解析による発現組織分布図である。

【図４】WFZa、 PJ01256および既知ADAMTSファミリーの
分子進化系統樹である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 39/395 Ａ６１Ｋ 48/00 ４Ｃ０８５ 45/00 Ａ６１Ｐ 37/02 ４Ｃ０８６ 48/00 43/00 １１１ ４Ｈ０４５ Ａ６１Ｐ 37/02 Ｃ０７Ｋ 16/40 43/00 １１１ Ｃ１２Ｎ 1/15 Ｃ０７Ｋ 16/40 1/19 Ｃ１２Ｎ 1/15 1/21 1/19 9/64 ＺＮＡ 1/21 Ｃ１２Ｑ 1/02 5/10 1/68 Ｚ 9/64 ＺＮＡ Ｃ１２Ｎ 15/00 Ａ Ｃ１２Ｑ 1/02 5/00 Ａ 1/68 Ａ６１Ｋ 37/14 (72)発明者 神さき康次 東京都中央区日本橋本町二丁目２番６号 三菱ウェルファーマ株式会社東京本社内 (72)発明者 保田慎一郎 東京都中央区日本橋本町二丁目２番６号 三菱ウェルファーマ株式会社東京本社内 (72)発明者 橋本英美 東京都中央区日本橋本町二丁目２番６号 三菱ウェルファーマ株式会社東京本社内 (72)発明者 鹿島亜季子 東京都中央区日本橋本町二丁目２番６号 三菱ウェルファーマ株式会社東京本社内 Ｆターム(参考） 4B024 AA01 AA11 BA14 CA04 CA11 DA06 HA11 HA17 4B050 CC03 DD07 LL01 4B063 QA13 QA18 QQ08 QQ36 QQ44 QQ52 QQ95 QR16 QR33 QR35 QR55 QR62 QR67 QR77 QS25 QS34 4B065 AA93Y AB01 BA01 CA33 CA44 CA46 4C084 AA01 AA07 AA13 AA17 BA01 BA02 BA08 BA22 BA23 CA18 CA29 DC50 NA14 ZB071 ZC022 ZC202 4C085 AA13 AA14 BB02 CC02 CC03 CC27 DD62 EE01 4C086 AA01 EA16 MA01 MA04 NA14 ZB07 ZC02 ZC20 4H045 AA10 AA11 AA20 AA30 BA10 CA40 DA75 DA89 EA20 EA50 FA74

Claims (20)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記の群より選ばれるＡＤＡＭＴＳファミ
   リーに属するポリペプチドまたは該ポリペプチドを有す
   るタンパク質； 配列表の配列番号４または配列番号６に記載のアミノ
   酸配列からなるポリペプチド、 前記のポリペプチドを含有するポリペプチド、 前記のポリペプチドと少なくとも約６０％のアミノ
   酸配列上の相同性を有するポリペプチド、および 前記〜のアミノ酸配列において１ないし数個のア
   ミノ酸の欠失、置換、付加あるいは挿入といった変異を
   有するポリペプチド。
2. 【請求項２】配列表の配列番号４または配列番号６に記
   載のアミノ酸配列の一部を有する部分ペプチドであっ
   て、少なくとも約８個の連続するアミノ酸配列を有する
   ペプチド。
3. 【請求項３】請求項１に記載のポリペプチドをコードす
   るポリヌクレオチドまたはその相補鎖。
4. 【請求項４】配列表の配列番号３または配列番号５に記
   載の塩基配列からなるポリヌクレオチドまたはその相補
   鎖。
5. 【請求項５】請求項３または４に記載のポリヌクレオチ
   ドまたはその相補鎖とストリンジェントな条件下でハイ
   ブリダイゼーションするポリヌクレオチド。
6. 【請求項６】請求項２に記載のペプチドをコードするポ
   リヌクレオチドまたはその相補鎖。
7. 【請求項７】配列表の配列番号３または配列番号５に記
   載の塩基配列からなるポリヌクレオチドまたはその相補
   的塩基配列の少なくとも約１５個の連続する塩基配列か
   らなるポリヌクレオチド。
8. 【請求項８】請求項６または７に記載のポリヌクレオチ
   ドまたはその相補鎖とストリンジェントな条件下でハイ
   ブリダイゼーションするポリヌクレオチド。
9. 【請求項９】請求項３ないし８に記載のいずれか１つの
   ポリヌクレオチドまたはその相補鎖を含有する組換えベ
   クター。
10. 【請求項１０】請求項９に記載の組換えベクターで形質
    転換された形質転換体。
11. 【請求項１１】請求項１０に記載の形質転換体を培養す
    る工程を含む、請求項１または２に記載のポリペプチド
    もしくは該ポリペプチドを有するタンパク質またはペプ
    チドの製造方法。
12. 【請求項１２】請求項１または２に記載のポリペプチド
    もしくは該ポリペプチドを有するタンパク質またはペプ
    チドを免疫学的に認識する抗体。
13. 【請求項１３】少なくともＡＤＡＭＴＳファミリーポリ
    ペプチドを認識する、請求項１２に記載の抗体。
14. 【請求項１４】請求項１に記載のポリペプチドまたは該
    ポリペプチドを有するタンパク質と相互作用してその活
    性を阻害もしくは促進する作用を有する化合物、および
    ／または請求項３ないし５に記載のいずれか１つのポリ
    ヌクレオチドと相互作用してその発現を阻害もしくは促
    進する作用を有する化合物のスクリーニング方法であっ
    て、請求項１または２に記載のポリペプチドもしくは該
    ポリペプチドを有するタンパク質またはペプチド、請求
    項３ないし８に記載のいずれか１つのポリヌクレオチ
    ド、請求項９に記載のベクター、請求項１０に記載の形
    質転換体、請求項１２もしくは１３に記載の抗体のうち
    の少なくともいずれか１つを用いることを特徴とするス
    クリーニング方法。
15. 【請求項１５】請求項１に記載のポリペプチドまたは該
    ポリペプチドを有するタンパク質と相互作用してその活
    性を阻害もしくは活性化する化合物、または請求項３な
    いし５に記載のいずれか１つのポリヌクレオチドと相互
    作用してその発現を阻害もしくは促進する化合物のスク
    リーニング方法であって、化合物とポリペプチドまたは
    タンパク質との間の相互作用を可能にする条件下で、ポ
    リペプチドまたはタンパク質とスクリーニングすべき化
    合物とを接触させて化合物の相互作用を評価し（かかる
    相互作用はポリペプチドまたはタンパク質と化合物との
    相互作用に応答した検出可能シグナルを提供し得る第２
    の成分に関連したものである）、次いで、化合物とポリ
    ペプチドまたはタンパク質との相互作用により生じるシ
    グナルの存在または不存在または変化を検出することに
    より、化合物がポリペプチドまたはタンパク質と相互作
    用して、その活性を活性化または阻害するかどうかを決
    定することを含む方法。
16. 【請求項１６】請求項１４または１５に記載の方法でス
    クリーニングされる化合物であって、請求項１項に記載
    のポリペプチドまたは該ポリペプチドを有するタンパク
    質と相互作用してその活性を阻害または促進する化合物
    またはその塩。
17. 【請求項１７】請求項１４または１５に記載の方法でス
    クリーニングされる化合物であって、請求項３ないし５
    に記載のいずれか１つのポリヌクレオチドと相互作用し
    てその発現を阻害もしくは促進する化合物またはその
    塩。
18. 【請求項１８】請求項１または２に記載のポリペプチド
    もしくは該ポリペプチドを有するタンパク質またはペプ
    チド、請求項３ないし請求項８に記載のいずれか１つの
    ポリヌクレオチド、請求項９に記載のベクター、請求項
    １０に記載の形質転換体、請求項１２もしくは１３に記
    載の抗体、または請求項１６もしくは１７に記載の化合
    物のうちの少なくともいずれか１つを含有することを特
    徴とする医薬組成物。
19. 【請求項１９】請求項１に記載のポリペプチドまたは該
    ポリペプチドを有するタンパク質の発現または活性に関
    連した疾病の診断方法であって、（ａ）該ポリペプチド
    またはタンパク質をコードしている核酸、および／また
    は（ｂ）試料中の該ポリペプチドまたはタンパク質をマ
    ーカーとして分析することを含む方法。
20. 【請求項２０】請求項１または２に記載のポリペプチド
    もしくは該ポリペプチドを有するタンパク質またはペプ
    チド、請求項３ないし８に記載のいずれか１つのポリヌ
    クレオチド、または請求項１２もしくは１３に記載の抗
    体のうちの少なくともいずれか１つを含んでなる、
    （ａ）該ポリペプチドまたはタンパク質をコードしてい
    る核酸、および／または（ｂ）試料中の該ポリペプチド
    またはタンパク質をマーカーとして分析することを含む
    方法に使用する試薬キット。