JP2003128621A - 含フッ素化合物の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】抗菌性化合物の合成中間体の製造法を提供す
る。 【構成】 【化１】 【化２】 2-ブロモ-2-フルオロシクロプロパンカルボン酸を脱臭
素し、2-フルオロシクロプロパンカルボン酸を製造する
方法；または、一般式VIで表される化合物を脱臭素し、
一般式VIIで表される化合物を製造する方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は抗菌剤の中間体の製法に
関するものである。

【０００２】

【従来の技術】化３２で表される構造の化合物（特開平
２−２３１４７５号参照）は幅広い抗菌スペクトルと高
い抗菌活性、さらに高い安全性を有する優れた抗菌剤と
して期待されている。

【０００３】

【化８】

【０００４】その構造的特徴は１位にシス−フルオロシ
クロプロピル基を有していることである。

【０００５】化３２に示す化合物の１位のシスフルオロ
シクロプロピル基の構築には1,2-シス-2-フルオロシク
ロプロピルアミンを用いている。

【０００６】2-フルオロシクロプロピルアミンは例え
ば、2-フルオロシクロプロパンカルボン酸から変換する
方法があるが、この2-フルオロシクロプロパンカルボン
酸の合成法としては化３３に示す方法（和歌山大学教育
学部紀要 33, 33 (1984))が知られている。ここでは、
まず、ブタジエンとジブロモフルオロメタンから1-ブロ
モ-1-フルオロ-2-ビニルシクロプロパンを得、これを過
マンガン酸カリウムで酸化して2-ブロモ-2-フルオロシ
クロプロパンカルボン酸とした後に、エステルに変換
し、さらに脱ブロム反応および加水分解を行なって2-フ
ルオロシクロプロパンカルボン酸を得ていた。

【０００７】

【化９】

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、この製
法は脱ブロム反応の際に毒性の高い水素化トリブチルス
ズを使用すること、また酸化工程において過マンガン酸
カリウム等の酸化剤が大量に必要であること等、工業的
には不利な製法であった。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明者らは鋭意検討し
た結果、2-ブロモ-2-フルオロシクロプロパン誘導体は
水素源の存在下に、アルカリ金属またはアルカリ土類金
属に属する金属で処理する、または含水アセトン中にお
いて亜鉛で処理する、あるいは塩基存在下で接触的水素
化分解反応を行うことにより、収率よく安全に脱ブロム
反応を行うことができること、またヒドロキシメチルシ
クロプロパン誘導体は少量の酸化剤によってカルボン酸
誘導体への酸化を行なうことができることを見いだし本
発明を完成させた。

【００１０】

【発明の構成】本発明は一般式Ｉ

【００１１】

【化１０】 （式中、Ｒ¹ は置換基を有していてもよいベンジル基を
意味する。）で表される化合物、一般式II

【００１２】

【化１１】 （式中、Ｒ¹ は置換基を有していてもよいベンジル基を
意味する。）で表される化合物、式III

【００１３】

【化１２】 で表される2-ブロモ-2-フルオロ-1-ヒドロキシメチルシ
クロプロパン、式IV

【００１４】

【化１３】 で表される2-フルオロ-1-ヒドロキシメチルシクロプロ
パンに関する。

【００１５】また、本発明は一般式Ｉで表される化合物
を脱臭素し、一般式IIで表される化合物を得る製法に関
する。

【００１６】そして、本発明は2-ブロモ-2-フルオロ-1-
ヒドロキシメチルシクロプロパンを脱臭素し、2-フルオ
ロ-1-ヒドロキシメチルシクロプロパンを得る製法に関
する。

【００１７】さらに、本発明は2-ブロモ-2-フルオロシ
クロプロパンカルボン酸を脱臭素し、2-フルオロシクロ
プロパンカルボン酸を得る製法に関する。

【００１８】あるいは、本発明は一般式VIで表される化
合物を脱臭素し、一般式VIIで表される化合物を得る製
法に関する。

【００１９】次に本発明について詳しく説明する。

【００２０】一般式Ｉおよび一般式IIで表される化合物
中のＲ¹ は置換基を有していてもよいベンジル基である
が、例えば、ベンゼン環部分がアルキル基やアルコキシ
ル基で置換されたものが挙げられ、これらの置換基は１
種以上が１以上あってもよい。また、酸素原子とベンゼ
ン環をつなぐメチレン部分がアルキル基によって置換さ
れていてもよい。なお、ベンゼン環部分の置換基とメチ
レン部分の置換基は両方あるいはどちらか一方だけでも
よい。

【００２１】一般式Ｉで表される1-置換ベンジルオキシ
メチル-2-フルオロシクロプロパン誘導体、例えば、1-
ベンジルオキシメチル-2-ブロモ-2-フルオロシクロプロ
パンは、ベンジルアリルエーテルにブロモフルオロカル
ベンを反応させることにより製造することができる。こ
の製法は、従来の方法で用いていたガス状物質であるブ
タジエンの使用を回避でき、反応操作および合成した化
合物の単離操作が著しく簡便であるという特徴を有して
いる。

【００２２】この様にして得られた1-ベンジルオキシメ
チル-2-ブロモ-2-フルオロシクロプロパンに通常用いら
れる脱ベンジル反応を行い、式IIIで表される2-ブロモ-
2-フルオロ-1-ヒドロキシメチルシクロプロパンを得る
ことができる。

【００２３】一般式Ｉあるいは式IIIで表される化合物
は脱臭素することにより、それぞれ一般式IIで表される
1-置換ベンジルオキシメチル-2-フルオロシクロプロパ
ン誘導体および式IVで表される2-フルオロ-1-ヒドロキ
シメチルシクロプロパンを得ることができる。なお、式
IVで表される2-フルオロ-1-ヒドロキシメチルシクロプ
ロパンは一般式IIで表される化合物を脱ベンジル反応に
付すことによっても得ることができる。

【００２４】式IIIあるいは式VIの化合物は酸化反応に
よって2-フルオロシクロプロパンカルボン酸を製造する
ことができる。式IIIおよび式VIの化合物は、従来のビ
ニル基を有するシクロプロパン類を酸化するのに比べ少
量の酸化剤でカルボン酸に変換できる利点を有してい
る。

【００２５】式IIIで表される化合物を酸化することに
よって式Ｖで表される2-ブロモ-2-フルオロシクロプロ
パンカルボン酸を得ることができる。得られた式Ｖの化
合物をエステル化することにより一般式VIの2-ブロモ-2
-フルオロシクロプロパンカルボン酸エステル誘導体が
得られる。ここで、一般式VIのＲ² の低級アルキル基
は、炭素数が１から６のアルキル基を意味する。

【００２６】本発明に関する化合物の関係を化３８に示
す。

【００２７】

【化１４】 なお、これらの化合物はそれぞれ４つの立体異性体が存
在するが、単一の立体異性体あるいはそれらの混合物の
いずれであってもよい。

【００２８】次に、本発明の脱臭素反応には以下の３つ
の方法がある。 １．水素源の存在下、アルカリ金属またはアルカリ土類
金属で処理 ２．含水アセトン中において亜鉛で処理 ３．接触的水素化分解 以下に、それぞれの方法を詳しく説明する。

【００２９】１．水素源の存在下、アルカリ金属または
アルカリ土類金属で処理する方法 この方法は、一般式Ｉで表される1-置換ベンジルオキシ
メチル-2-ブロモ-2-フルオロシクロプロパン誘導体、式
IIIで表される2-ブロモ-2-フルオロ-1-ヒドロキシメチ
ルシクロプロパン、式Ｖで表される2-ブロモ-2-フルオ
ロシクロプロパンカルボン酸および一般式VIで表される
2-ブロモ-2-フルオロシクロプロパンカルボン酸エステ
ル誘導体に適用することができる。

【００３０】この方法は具体的には、上記化合物と水素
源を含む溶媒に、アルカリ金属またはアルカリ土類金属
を加えればよい。

【００３１】本反応で用いるアルカリ金属またはアルカ
リ土類金属としては、例えば金属リチウム、金属ナトリ
ウム、金属カリウムまたは金属カルシウムがある。

【００３２】アルカリ金属またはアルカリ土類金属の使
用量は、原料化合物に対して 5 から 50 当量使用すれ
ばよい。

【００３３】この方法に使用できる溶媒としては液体ア
ンモニア、アルコール類またはエーテル類を挙げること
ができるが、これらは混合溶媒としてもよい。また、溶
媒に塩基を混在させてもよい。塩基としてはピリジンあ
るいはトリエチルアミン等のアルキルアミン類が使用で
きる。特に、原料化合物がカルボン酸であるときは塩基
を混在させる方が好ましい。アルコール類としてはメタ
ノール、エタノール、プロパノール、第三級ブタノール
等を挙げることができるほか、ペンタノール類、ヘキサ
ノール類を挙げることができる。また、エーテル類とし
ては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、1,2-ジメトキシエタンを例示することができる。

【００３４】この反応には水素源が必要であるが、水素
源とは、水素原子を供給できる化合物のことである。例
えば、水、塩化アンモニウムあるいはアルコールなどが
挙げられる。なお、反応溶媒としてエーテル類を使用す
る場合は水素源が必須であるが、反応溶媒としてアルコ
ール類を使用する場合はアルコール類自体が水素源とな
るために、特に水素源を用いなくてもよい。また、液体
アンモニアを溶媒として使用し、金属としてリチウムを
使用する場合も水素源を用いなくともよい。

【００３５】実際に反応に使用できる溶媒の混合物とし
ては、液体アンモニアと水もしくはアルコール類の混合
物、エーテル類とアルコール類もしくは水との混合物ま
たはアルコール類と水の混合物を挙げることができる。
具体的にはテトラヒドロフランと第三級ブタノールまた
はテトラヒドロフランとメタノールの混合物、あるいは
液体アンモニアと水の混合物等である。

【００３６】反応温度は約零下 100 ℃から約 150 ℃の
範囲で溶媒の沸点以下であればよいが、好ましくは約零
下 50 ℃から溶媒の沸点までの範囲である。

【００３７】反応時間はおよそ 5 分から 48 時間の範
囲であればよいが、好ましくは 1 時間から 24 時間の
範囲である。

【００３８】２．含水アセトン中で亜鉛で処理する方法 この方法は、一般式Ｉで表される1-置換ベンジルオキシ
メチル-2-ブロモ-2-フルオロシクロプロパン誘導体、式
IIIで表される2-ブロモ-2-フルオロ-1-ヒドロキシメチ
ルシクロプロパン、式Ｖで表される2-ブロモ-2-フルオ
ロシクロプロパンカルボン酸および一般式VIで表される
2-ブロモ-2-フルオロシクロプロパンカルボン酸エステ
ル誘導体に適用することができる。

【００３９】この方法は具体的には、上記化合物と含水
アセトンの混合物に、金属亜鉛を加えればよい。

【００４０】金属亜鉛の使用量は、原料化合物に対して
5 から 50 当量使用すればよい。

【００４１】この方法で使用できる溶媒としては、含水
アセトン単独でもよいが、塩基を混在させてもよい。塩
基としてはピリジンあるいはトリエチルアミン等のアル
キルアミン類が使用できる。

【００４２】使用する含水アセトンは、アセトンと水を
混合比、アセトン：水＝ 70 : 30から 90 : 10 (v/v)
で混合させたものが好ましい。

【００４３】反応温度は約零下 100 ℃から約 150 ℃の
範囲で溶媒の沸点以下であればよいが、好ましくは約零
下 50 ℃から溶媒の沸点の範囲である。

【００４４】反応時間はおよそ 5 分から 48 時間の範
囲であればよいが、好ましくは 1 時間から 24 時間の
範囲である。

【００４５】３．接触的水素化分解による方法 この方法は、一般式Ｉで表される1-置換ベンジルオキシ
メチル-2-ブロモ-2-フルオロシクロプロパン誘導体、式
IIIで表される2-ブロモ-2-フルオロ -1-ヒドロキシメチ
ルシクロプロパンに適用することができる。

【００４６】この方法は具体的には、原料化合物を塩基
および触媒の存在下に水素ガス雰囲気下で処理すればよ
い。

【００４７】この製法に用いることができる触媒として
は、この種の水素化で通常使用される金属触媒でよい。
これらのうちで好ましくは、パラジウム−炭素、ラネー
ニッケル等である。

【００４８】また、この水素化分解反応は塩基存在下に
実施するが、この塩基としては無機または有機塩基でよ
い。無機塩基としては例えば、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウムおよび水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金
属類、そして炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属塩類を
挙げることができる。一方、有機塩基としてはメチルア
ミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミ
ン等のアルキルアミン類、エタノールアミン等のアルカ
ノールアミン類、1,2-ジアミノエタン、トリメチレンジ
アミン、ヘキサメチレンジアミン等のアルキレンジアミ
ン類、ベンジルアミン等のアラルキルアミン類、ジシア
ンジアミド等、ピリジン、ピペリジン等の飽和、不飽和
もしくは芳香族複素環化合物等を例示することができ
る。これらの塩基のうちでは有機塩基が好ましく、特に
エチレンジアミンが好ましい。

【００４９】この方法は水素ガス雰囲気下において実施
するが、水素圧は、通常、1 から 100気圧 (bar) の範
囲、好ましくは 1 から 50 気圧 (bar) での範囲で実施
すればよい。

【００５０】反応温度は、通常 0 から 80 ℃、好まし
くは 5 ないし 60 ℃の範囲であればよい。

【００５１】本反応を実施する際、一般式IIで表される
化合物 1 モルに対して、1.1 から11 モルの範囲の塩基
を使用し、通常は触媒量でよい必要量の触媒が使用さ
れ、水素化は常圧または加圧化の水素ガス雰囲気下にお
いて、数時間から数十時間にわたって実施すればよい。

【００５２】以下、実施例および参考例をもって本発明
を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定される
ものではない。

【００５３】なお、実施例および参考例中においてシク
ロプロパン環平面に対して２位のフッ素原子と１位の置
換基が同じ側にあるものをシス(Cis) とし、異なる側に
あるものをトランス(Trans) とする。

【００５４】

【実施例】参考例１：1-ベンジルオキシメチル-2-フル
オロシクロプロパン

【００５５】

【化１５】

【００５６】1-ベンジルオキシメチル-2-ブロモ-2-フル
オロシクロプロパン 259 mg(1 mmol、Trans / Cis = 1.
04）をメタノール 5 ml に溶解し、金属ナトリウム 644
mg(28 mmol) を加え、室温にて 24 時間撹拌した。反
応液に水を加え、反応を停止し、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生
成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル：ヘキサン＝1 : 4）に付し、黄色油状物として、ト
ランス-1-ベンジルオキシメチル-2-フルオロシクロプロ
パン 50.9 mg(28.2 %) およびシス-1-ベンジルオキシメ
チル-2-フルオロシクロプロパン 77.6 mg(43.1 %) を得
た。

【００５７】トランス-1-ベンジルオキシメチル-2-フル
オロシクロプロパン¹ H-NMR(CDCl₃)δ：0.61 - 1.49(3H, m), 3.34(2H, dd,
J = 3.6, 7.2 Hz), 4.11, 4.82(each0.5H, m), 4.53(2
H, s), 7.38(5H, s). シス-1-ベンジルオキシメチル-2-フルオロシクロプロパ
ン¹ H-NMR(CDCl₃)δ：0.60 - 1.54(3H, m), 3.34 - 3.81(2
H, m), 4.34, 5.08(each 0.5H, m), 4.58(2H, s), 7.38
(5H, s).

【００５８】参考例２：1-ベンジルオキシメチル-2-フ
ルオロシクロプロパン

【００５９】

【化１６】

【００６０】1-ベンジルオキシメチル-2-ブロモ-2-フル
オロシクロプロパン 259 mg(1 mmol、Cis / Trans = 1.
04) をエタノール 5 ml に溶解し、金属ナトリウム 805
mg(35 mmol) を加え、室温にて 24 時間撹拌した。反
応液に水を加え、反応を停止し、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生
成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル：ヘキサン＝1 : 4）に付し、黄色油状物として、ト
ランス-1-ベンジルオキシメチル-2-フルオロシクロプロ
パン 71.4 mg(39.6 %) およびシス-1-ベンジルオキシメ
チル-2-フルオロシクロプロパン 82.0 mg(45.5 %) を得
た。

【００６１】参考例３：1-ベンジルオキシメチル-2-フ
ルオロシクロプロパン

【００６２】

【化１７】 1-ベンジルオキシメチル-2-ブロモ-2-フルオロシクロプ
ロパン 252 mg(0.98 mmol 、Cis / Trans = 1.04) をイ
ソプロパノールとテトラヒドロフランの混合溶媒（混合
比 5 : 2 (v/v)) 7 mlに溶解し、 55 ℃にて金属ナトリ
ウム 460 mg(20mmol) を加え、 24 時間撹拌した。反応
液に水を加え、反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。
有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：
ヘキサン＝1 : 4）に付し、黄色油状物として、トラン
ス-1-ベンジルオキシメチル-2-フルオロシクロプロパン
63.0 mg(35.8 %) およびシス-1-ベンジルオキシメチル
-2-フルオロシクロプロパン 62.9 mg(35.8 %)を得た。

【００６３】参考例４：2-フルオロ-1-ヒドロキシメチ
ルシクロプロパン

【００６４】

【化１８】

【００６５】2-ブロモ-2-フルオロ-1-ヒドロキシメチル
シクロプロパン 676 mg(4 mmol）を含水アセトン（混合
比、アセトン：水＝ 80 : 20 (v/v)） 10 ml に溶解
し、亜鉛末 3.92 g(60 mmol) を加えて、 16 時間加熱
還流した。反応液を室温にもどし、亜鉛末を濾去した
後、エーテルで抽出を行なった。有機層を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留
去し、無色油状物として、2-フルオロ-1-ヒドロキシメ
チルシクロプロパン 291.2 mg (80.8 %) を得た。この
ものを分留しシス体とトランス体を単離した。

【００６６】シス-2-フルオロ-1-ヒドロキシメチルシク
ロプロパン 沸点; 140℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ：0.5 - 1.6(3H, m), 2.18(1H), 3.4 -
4.21(2H, m), 4.5, 5.1(each 0.5H,m). トランス-2-フルオロ-1-ヒドロキシメチルシクロプロパ
ン 沸点： 142℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ：0.4 - 1.9(3H, m), 1.90(1H), 3.5(2
H, d), 4.15, 4.85(each 0.5H, m).

【００６７】実施例１：2-フルオロシクロプロパンカル
ボン酸

【００６８】

【化１９】

【００６９】2-ブロモ-2-フルオロシクロプロパンカル
ボン酸 183 mg(1 mmol) をn-ブタノールとトリエチルア
ミンの混合溶媒 (混合比4 : 1 (v/v)) 5 ml に溶解し、
金属ナトリウム 460 mg(20 mmol) を室温にて加え、1
時間撹拌した。反応液に水を加え、反応を停止し、濃塩
酸を加えて水層を pH 1 に調整した。酢酸エチルにて抽
出を行ない、抽出液をガスクロマトグラフィーによって
分析したところ、トランス-2-フルオロシクロプロパン
カルボン酸が収率 10 % およびシス-2-フルオロシクロ
プロパンカルボン酸が収率 9.6 % で生成していた。

【００７０】実施例２：2-フルオロシクロプロパンカル
ボン酸 2-ブロモ-2-フルオロシクロプロパンカルボン酸 183 mg
(1 mmol) を 80 % 含水アセトンとトリエチルアミンの
混合溶媒 (混合比 4 : 1 (v/v)) 5 ml に溶解し、亜鉛
末 784.7 mg(12 mmol) を加え、 20 時間加熱還流し
た。反応液に水を加え、反応を停止し、亜鉛末の濾去を
行ない、濃塩酸を加えて水層を pH 1 に調整した。酢酸
エチルにて抽出を行ない、抽出液をガスクロマトグラフ
ィーによって分析したところ、トランス-2-フルオロシ
クロプロパンカルボン酸が収率 32.6% およびシス-2-フ
ルオロシクロプロパンカルボン酸が収率 26.1 % で生成
していた。

【００７１】実施例３：2-フルオロシクロプロパンカル
ボン酸エチルエステル

【００７２】

【化２０】

【００７３】2-ブロモ-2-フルオロシクロプロパンカル
ボン酸エチルエステル 211 mg(1 mmol) を含水アセトン
（混合比、アセトン：水＝ 80 : 20 (v/v)） 5 ml に溶
解し、亜鉛末 588.6 mg(9 mmol）を加え、5.5 時間加熱
還流した。反応液を室温にもどし、亜鉛末の濾去を行な
い、酢酸エチルにて抽出を行なった。抽出液をガスクロ
マトグラフィーによって分析したところ、トランス-2-
フルオロシクロプロパンカルボン酸エチルエステルが収
率 47.4 % およびシス-2-フルオロシクロプロパンカル
ボン酸エチルエステルが収率 45.4 % で生成していた。

【００７４】参考例５：2-フルオロ-1-ヒドロキシメチ
ルシクロプロパン

【００７５】

【化２１】

【００７６】1-ベンジルオキシメチル-2-ブロモ-2-フル
オロシクロプロパン 200 mg(0.78 mmol) をメタノール
4 ml に溶解し、5 % パラジウム−炭素 20 mg を加えて
オートクレーブ中で、 40 気圧の水素圧下、室温で 17
時間撹拌した。その後、反応系にエチレンジアミン 80
μl を加えた後、更に 40 気圧の水素圧下で 15 時間撹
拌を行ない、触媒を濾過して 73 % の収率（シス体 35
%) で、2-フルオロ-1-ヒドロキシメチルシクロプロパン
を得た。

【００７７】参考例６： 1-ベンジルオキシメチル-2-ブ
ロモ-2-フルオロシクロプロパン

【００７８】

【化２２】

【００７９】アリルベンジルエーテル 14.2 g(100 mmo
l）に水酸化カリウム 2.24 g(40 mmol)、無水硫酸マグ
ネシウム 3.61 g(30 mmol) およびベンジルトリブチル
アンモニウムブロミド 178.2 mg(2 mol) を加え、氷冷
下、ジブロモフルオロメタン 1.92 g(10 mmol)を滴下し
た。そのままの温度にて 1 時間、室温にて 3 時間撹拌
した。反応液に、塩化メチレンを加え、濾過を行ない、
濾液の溶媒を減圧留去した。残渣にジイソプロピルエー
テルを加えて、析出したベンジルトリブチルアンモニウ
ムブロミドを濾去した。濾液を減圧蒸留に付し、30 mmH
g で 105 から 108 ℃にてアリルベンジルエーテルを回
収し、1-ベンジルオキシメチル-2-ブロモ-2-フルオロシ
クロプロパンを無色油状物として 1.53 g(59 %) 得た。

【００８０】参考例７：2-ブロモ-2-フルオロ-1-ヒドロ
キシメチルシクロプロパン

【００８１】

【化２３】

【００８２】2-ブロモ-2-フルオロ-1-ベンジルオキシメ
チルシクロプロパン 2.59 g(10 mmol) をメタノール 26
mlに溶解し、5 % パラジウム−炭素 259 mg を加え、
水素雰囲気下、室温にて 4時間撹拌した。5 % パラジウ
ム−炭素を濾去し、溶媒を減圧留去を行ない、2-ブロモ
-2-フルオロ-1-ヒドロキシメチルシクロプロパンを黄色
油状物として 1.5 g(98 %) 得た。

【００８３】¹H-NMR(CDCl₃)δ：0.82 - 2.16(3H, m),
2.44(1H, bs), 3.46 - 4.04(2H, m), 4.15, 4.85(each
0.5H, m).

【００８４】参考例８：2-フルオロシクロプロパンカル
ボン酸

【００８５】

【化２４】

【００８６】2-フルオロ-1-ヒドロキシメチルシクロプ
ロパン 291.2 mg(3.23 mmol) を含水アセトン（混合
比、アセトン：水＝ 80 : 20 (v/v)） 10 ml に溶解
し、過マンガン酸カリウム 1.26 g(8 mmol）を加え、室
温にて 23 時間撹拌した。溶媒を留去し、水 10 ml を
加え、濃塩酸にて pH 1 に調整し、酢酸エチル(30 ml）
で 3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、白色
結晶として、2-フルオロシクロプロパンカルボン酸 23
5.3 mg(70.0 %）を得た。

【００８７】参考例９：2-ブロモ-2-フルオロシクロプ
ロパンカルボン酸

【００８８】

【化２５】

【００８９】2-ブロモ-2-フルオロ-1-ヒドロキシメチル
シクロプロパン 200 mg(2.2 mmol)を 7 ml のアセトン
に溶解し、炭酸水素ナトリウム 373 mg およびアセトン
7ml に過マンガン酸カリウム 420 mg(2.6 mmol) を溶
解したものを加えた後、室温で一晩撹拌した。濃硫酸お
よび亜硫酸水素ナトリウム溶液を沈殿物が溶解するまで
適量加えた後濃縮し、水を加えてクロロホルムで 3 回
抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水洗浄の後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、2-ブロ
モ-2-フルオロシクロプロパンカルボン酸を、粗収率 90
% で得た。

【００９０】参考例１０：2-ブロモ-2-フルオロシクロ
プロパンカルボン酸エチルエステル

【００９１】

【化２６】

【００９２】2-ブロモ-2-フルオロシクロプロパンカル
ボン酸 107 mg (0.58 mmol) を、10ml のエタノールに
溶解し、触媒量の濃硫酸を添加した後、4 時間加熱還流
したのち、水を加えて塩化メチレンで抽出した。有機層
を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、2-ブロモ-2-
フルオロシクロプロパンカルボン酸エチルエステルを定
量的に得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 稲永 美奈子 東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号 第 一製薬株式会社東京研究開発センター内 (72)発明者 佐藤 耕司 東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号 第 一製薬株式会社東京研究開発センター内 Ｆターム(参考） 4H006 AA02 AC13 AC46 AC48 BB14 BB16 BE24 BJ20 BM20 BM71

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｖ 【化１】 で表される化合物を含水アセトン中において亜鉛で処理
   することを特徴とする2-フルオロシクロプロパンカルボ
   ン酸の製法
2. 【請求項２】 一般式VI 【化２】 （式中、Ｒ² は低級アルキル基を意味する。）で表され
   る化合物を水素源の存在下に、アルカリ金属またはアル
   カリ土類金属に属する金属で処理することを特徴とする
   一般式VII 【化３】 （式中、Ｒ² は前記と同じ。）で表される化合物の製法
3. 【請求項３】 一般式VI 【化４】 （式中、Ｒ² は低級アルキル基を意味する。）で表され
   る化合物をアルコール中において金属ナトリウムで処理
   することを特徴とする一般式VII 【化５】 （式中、Ｒ² は前記と同じ。）で表される化合物の製法
4. 【請求項４】 一般式VI 【化６】 （式中、Ｒ² は低級アルキル基を意味する。）で表され
   る化合物を含水アセトン中において亜鉛で処理すること
   を特徴とする一般式VII 【化７】 （式中、Ｒ² は前記と同じ。）で表される化合物の製法