JP2003119189A - ベンゾピラン誘導体の製造方法 - Google Patents
ベンゾピラン誘導体の製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】Ｎ−（２−シアノエチル）−２，２−ビス（フ
ルオロメチル）−６−（パーフルオロアルキル）−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−４−カルボキサミドの工業的な製
造を容易にする。 【解決手段】３−アミノプロピオニトリル・１／２硫酸
塩を塩基の存在下、水、非水溶性有機溶媒を同時に含む
溶媒中、または水、非水溶性有機溶媒、水溶性有機溶媒
を同時に含む混合溶媒中で、２，２−ビス（フルオロメ
チル）−６−（パーフルオロアルキル）−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−４−カルボン酸ハライドと反応させる。
ルオロメチル）−６−（パーフルオロアルキル）−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−４−カルボキサミドの工業的な製
造を容易にする。 【解決手段】３−アミノプロピオニトリル・１／２硫酸
塩を塩基の存在下、水、非水溶性有機溶媒を同時に含む
溶媒中、または水、非水溶性有機溶媒、水溶性有機溶媒
を同時に含む混合溶媒中で、２，２−ビス（フルオロメ
チル）−６−（パーフルオロアルキル）−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−４−カルボン酸ハライドと反応させる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、医薬品として有用
な含フッ素ベンゾピランカルボキサミド誘導体の製造方
法に関する。
な含フッ素ベンゾピランカルボキサミド誘導体の製造方
法に関する。
【０００２】
【従来の技術】一般式［２］で表される酸アミド化合
物、Ｎ−（２−シアノエチル）−２，２−ビス（フルオ
ロメチル）−６−（パーフルオロアルキル）−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−４−カルボキサミドの製造方法には幾
つかの方法が知られている。
物、Ｎ−（２−シアノエチル）−２，２−ビス（フルオ
ロメチル）−６−（パーフルオロアルキル）−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−４−カルボキサミドの製造方法には幾
つかの方法が知られている。
【０００３】
【化３】
【０００４】ただし、ＲはＣnＦ2n+1（ｎは１〜１０の
整数の何れかを表す）で表される直鎖または非直鎖のパ
ーフルオロアルキル基を表す。
整数の何れかを表す）で表される直鎖または非直鎖のパ
ーフルオロアルキル基を表す。
【０００５】このうち、原料として３−アミノプロピオ
ニトリルを使用するものとしては、次の３例が開示され
ている。 ２，２−ビス（フルオロメチル）−６−（トリフルオ
ロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボン酸
と３−アミノプロピオニトリルとを１，１'−カルボニ
ルジイミダゾ−ル等脱水縮合剤の存在下、テトラヒドロ
フラン中で反応させる方法（Bioorg. Med. Chem. (200
0), 8(6), 1393-1405）。 ４−ブロモ−２，２−ビス（フルオロメチル）−６−
（パーフルオロアルキル）−２Ｈ−１−ベンゾピランと
３−アミノプロピオニトリルとを酢酸パラジウム存在
下、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中、一酸化炭素雰囲
気下反応させる方法（ＷＯ／００／１８７５４号公
報）。 一般式［１］で表される酸ハロゲン化物に塩基の存在
下、３−アミノプロピオニトリルを反応させる方法（Ｗ
Ｏ／００／１８７５４号公報）。
ニトリルを使用するものとしては、次の３例が開示され
ている。 ２，２−ビス（フルオロメチル）−６−（トリフルオ
ロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボン酸
と３−アミノプロピオニトリルとを１，１'−カルボニ
ルジイミダゾ−ル等脱水縮合剤の存在下、テトラヒドロ
フラン中で反応させる方法（Bioorg. Med. Chem. (200
0), 8(6), 1393-1405）。 ４−ブロモ−２，２−ビス（フルオロメチル）−６−
（パーフルオロアルキル）−２Ｈ−１−ベンゾピランと
３−アミノプロピオニトリルとを酢酸パラジウム存在
下、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中、一酸化炭素雰囲
気下反応させる方法（ＷＯ／００／１８７５４号公
報）。 一般式［１］で表される酸ハロゲン化物に塩基の存在
下、３−アミノプロピオニトリルを反応させる方法（Ｗ
Ｏ／００／１８７５４号公報）。
【０００６】
【化４】
【０００７】（ただし、ＲはＣnＦ2n+1（ｎは１〜１０
の整数の何れかを表す）で表される直鎖または非直鎖の
パーフルオロアルキル基、Ｘはフッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素のいずれかを表す。） 上記Bioorg. Med. Chem. (2000), 8(6), 1393-1405、な
らびにＷＯ／００／１８７５４号公報において用いられ
る、３−アミノプロピオニトリルは、安定性の低い化合
物であるが、その保存方法、取り扱い方法については記
載がない。
の整数の何れかを表す）で表される直鎖または非直鎖の
パーフルオロアルキル基、Ｘはフッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素のいずれかを表す。） 上記Bioorg. Med. Chem. (2000), 8(6), 1393-1405、な
らびにＷＯ／００／１８７５４号公報において用いられ
る、３−アミノプロピオニトリルは、安定性の低い化合
物であるが、その保存方法、取り扱い方法については記
載がない。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】上記、〜の方法に
よれば、小規模の実験条件下では効率よく、一般式
［２］で表される酸アミド化合物を製造できる。しか
し、〜で原料として用いられている３−アミノプロ
ピオニトリルは常温で安定性の低い化合物である。Ｔｈ
ｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ Ｔｗｅｌｖｅｔｈ Ｅｄ
ｉｔｉｏｎ、Ｐａｇｅ８２によれば、３−アミノプロピ
オニトリルは常温で保存すると徐々に分解する性質があ
り、特に空気と接触すると急速に重合する場合がある。
こうした品質の劣化を回避するために３−アミノプロピ
オニトリルは密栓をした上で、冷蔵庫中に保存すること
が一般的である。このため、３−アミノプロピオニトリ
ルは貯蔵、輸送が困難であり、〜の方法を工業的規
模で実施する場合、その取り扱いが煩雑になるという問
題点を有していた。
よれば、小規模の実験条件下では効率よく、一般式
［２］で表される酸アミド化合物を製造できる。しか
し、〜で原料として用いられている３−アミノプロ
ピオニトリルは常温で安定性の低い化合物である。Ｔｈ
ｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ Ｔｗｅｌｖｅｔｈ Ｅｄ
ｉｔｉｏｎ、Ｐａｇｅ８２によれば、３−アミノプロピ
オニトリルは常温で保存すると徐々に分解する性質があ
り、特に空気と接触すると急速に重合する場合がある。
こうした品質の劣化を回避するために３−アミノプロピ
オニトリルは密栓をした上で、冷蔵庫中に保存すること
が一般的である。このため、３−アミノプロピオニトリ
ルは貯蔵、輸送が困難であり、〜の方法を工業的規
模で実施する場合、その取り扱いが煩雑になるという問
題点を有していた。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、３−アミ
ノプロピオニトリルを硫酸と反応させて、３−アミノプ
ロピオニトリル・１／２硫酸塩に変換すると、その安定
性が顕著に向上し、その貯蔵や取り扱いが容易になるこ
とを見いだし、これを特願２００１−２４４１９６に開
示した。本発明者らはさらに、水と特定の溶媒中で、こ
の３−アミノプロピオニトリル・１／２硫酸塩を、塩基
の存在下、酸ハロゲン化物とを反応させることにより酸
アミド化合物を容易に製造できることを見出し本発明に
到達したものである。
ノプロピオニトリルを硫酸と反応させて、３−アミノプ
ロピオニトリル・１／２硫酸塩に変換すると、その安定
性が顕著に向上し、その貯蔵や取り扱いが容易になるこ
とを見いだし、これを特願２００１−２４４１９６に開
示した。本発明者らはさらに、水と特定の溶媒中で、こ
の３−アミノプロピオニトリル・１／２硫酸塩を、塩基
の存在下、酸ハロゲン化物とを反応させることにより酸
アミド化合物を容易に製造できることを見出し本発明に
到達したものである。
【００１０】すなわち本発明は、３−アミノプロピオニ
トリル・１／２硫酸塩を、塩基の存在下、一般式［１］
で示される酸ハロゲン化物と反応させ、一般式［２］で
表される酸アミドを製造する方法において、水と、少な
くとも１種類の非水溶性有機溶媒を同時に含む混合溶媒
中で反応させることを特徴とするベンゾピラン誘導体の
製造方法であり、さらに、水と、少なくとも１種類の非
水溶性有機溶媒と、少なくとも１種類の水溶性有機溶媒
を同時に含む混合溶媒中で反応させることを特徴とする
ベンゾピラン誘導体の製造方法であり、特に添加する非
水溶性有機溶媒がトルエンで、また、添加する水溶性有
機溶媒がアセトニトリルであることを特徴とするベンゾ
ピラン誘導体の製造方法を提供するものである。
トリル・１／２硫酸塩を、塩基の存在下、一般式［１］
で示される酸ハロゲン化物と反応させ、一般式［２］で
表される酸アミドを製造する方法において、水と、少な
くとも１種類の非水溶性有機溶媒を同時に含む混合溶媒
中で反応させることを特徴とするベンゾピラン誘導体の
製造方法であり、さらに、水と、少なくとも１種類の非
水溶性有機溶媒と、少なくとも１種類の水溶性有機溶媒
を同時に含む混合溶媒中で反応させることを特徴とする
ベンゾピラン誘導体の製造方法であり、特に添加する非
水溶性有機溶媒がトルエンで、また、添加する水溶性有
機溶媒がアセトニトリルであることを特徴とするベンゾ
ピラン誘導体の製造方法を提供するものである。
【００１１】以下、本発明を詳細に説明する。本発明に
おいて用いる３−アミノプロピオニトリル・１／２硫酸
塩は、特願２００１−２４４１９６に開示したとおり、
３−アミノプロピオニトリルに硫酸を混合することによ
り得ることができ、溶液としても、塩の固体としても使
用することができる。３−アミノプロピオニトリル・１
／２硫酸塩は式［３］または式［４］のように表記され
るが、表記法が違うだけで同一の化合物である。
おいて用いる３−アミノプロピオニトリル・１／２硫酸
塩は、特願２００１−２４４１９６に開示したとおり、
３−アミノプロピオニトリルに硫酸を混合することによ
り得ることができ、溶液としても、塩の固体としても使
用することができる。３−アミノプロピオニトリル・１
／２硫酸塩は式［３］または式［４］のように表記され
るが、表記法が違うだけで同一の化合物である。
【００１２】
【化５】
【００１３】
【化６】
【００１４】本発明は、特定の溶媒中において、３−ア
ミノプロピオニトリル・１／２硫酸塩に、塩基の存在
下、一般式［１］で表される酸ハロゲン化物を反応させ
ることによりなる。
ミノプロピオニトリル・１／２硫酸塩に、塩基の存在
下、一般式［１］で表される酸ハロゲン化物を反応させ
ることによりなる。
【００１５】一般式［１］で表される酸ハロゲン化物の
Ｒ中のｎは１〜１０の整数であるが、原料の入手の容易
さを考慮するとｎは１〜３であることが好ましい。この
場合のＲはトリフルオロメチル基（ＣＦ３）、ペンタフ
ルオロメチル基（Ｃ２Ｆ５）、ヘプタフルオロ−ｎ−プ
ロピル基（ＣＦ３ＣＦ２ＣＦ２）、ヘプタフルオロ−ｉ
−プロピル基（ＣＦ３ＣＦＣＦ３）である。
Ｒ中のｎは１〜１０の整数であるが、原料の入手の容易
さを考慮するとｎは１〜３であることが好ましい。この
場合のＲはトリフルオロメチル基（ＣＦ３）、ペンタフ
ルオロメチル基（Ｃ２Ｆ５）、ヘプタフルオロ−ｎ−プ
ロピル基（ＣＦ３ＣＦ２ＣＦ２）、ヘプタフルオロ−ｉ
−プロピル基（ＣＦ３ＣＦＣＦ３）である。
【００１６】また、一般式［２］で表される酸アミド化
合物の中で、ＲがＣＦ3であるＮ−（２−シアノエチ
ル）−２，２−ビス（フルオロメチル）−６−（トリフ
ルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボ
キサミドは、その有用性の顕著なことから、特に好まし
い化合物である。以上のことから、ＲがＣＦ3である一
般式［１］で表される酸ハロゲン化物を本発明に適用す
ることは特に好ましい例である。
合物の中で、ＲがＣＦ3であるＮ−（２−シアノエチ
ル）−２，２−ビス（フルオロメチル）−６−（トリフ
ルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボ
キサミドは、その有用性の顕著なことから、特に好まし
い化合物である。以上のことから、ＲがＣＦ3である一
般式［１］で表される酸ハロゲン化物を本発明に適用す
ることは特に好ましい例である。
【００１７】３−アミノプロピオニトリル・１／２硫酸
塩と、一般式［１］の酸ハライドの理論上のモル比は
１：１であるが、一方の原料を過剰に投入して反応を行
い、もう一方の原料を完全に消費すると、目的物の精製
が容易になることがあるため、混合比は１：１に限定さ
れない。ここで３−アミノプロピオニトリル・１／２硫
酸塩は水溶性物質である。このため、未反応の３−アミ
ノプロピオニトリルは、反応終了後に反応混合物を酸性
水溶液で洗浄することにより容易に除去できる。このた
め、３−アミノプロピオニトリル・１／２硫酸塩が小過
剰となるように両者を混合して反応を行い、一般式
［２］で表される酸ハライドを完全に消費した後に、過
剰の３−アミノプロピオニトリルを３−アミノプロピオ
ニトリル・１／２硫酸塩として水相中に除けば、目的物
純度を容易に高められ、これは簡便で好ましい方法とし
て指摘できる。経済的な観点から、一般式［２］の化合
物１モルに対し、３−アミノプロピオニトリル・１／２
硫酸塩の使用量は１モル以上、２モル以下とすることが
好ましく、１モル以上、１．５モル以下にすることがさ
らに好ましい。
塩と、一般式［１］の酸ハライドの理論上のモル比は
１：１であるが、一方の原料を過剰に投入して反応を行
い、もう一方の原料を完全に消費すると、目的物の精製
が容易になることがあるため、混合比は１：１に限定さ
れない。ここで３−アミノプロピオニトリル・１／２硫
酸塩は水溶性物質である。このため、未反応の３−アミ
ノプロピオニトリルは、反応終了後に反応混合物を酸性
水溶液で洗浄することにより容易に除去できる。このた
め、３−アミノプロピオニトリル・１／２硫酸塩が小過
剰となるように両者を混合して反応を行い、一般式
［２］で表される酸ハライドを完全に消費した後に、過
剰の３−アミノプロピオニトリルを３−アミノプロピオ
ニトリル・１／２硫酸塩として水相中に除けば、目的物
純度を容易に高められ、これは簡便で好ましい方法とし
て指摘できる。経済的な観点から、一般式［２］の化合
物１モルに対し、３−アミノプロピオニトリル・１／２
硫酸塩の使用量は１モル以上、２モル以下とすることが
好ましく、１モル以上、１．５モル以下にすることがさ
らに好ましい。
【００１８】本発明において塩基は、３−アミノプロピ
オニトリル・１／２硫酸塩を系内で反応活性な３−アミ
ノプロピオニトリルに変換するために必要である。塩基
の種類に特に制限はないが、例えば水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、
トリエチルアミンなど、汎用の塩基を用いればよい。塩
基の添加量は、３−アミノプロピオニトリル・１／２硫
酸塩を中和するための理論量以上が必要である。すなわ
ち３−アミノプロピオニトリル・１／２硫酸塩１モルに
対し、例えば水酸化ナトリウムであれば１モル以上が必
要である。なお、原料３−アミノプロピオニトリル・１
／２硫酸塩を合成する際に過剰量の硫酸を添加した場合
には、系内に残存する余剰の硫酸をも完全に中和できる
だけの塩基を投入する必要がある。例えば３−アミノプ
ロピオニトリル・１／２硫酸塩１モルと共に、余剰の硫
酸が０．２モル存在する場合には、水酸化ナトリウムは
１．４モル以上、添加することが必要である。
オニトリル・１／２硫酸塩を系内で反応活性な３−アミ
ノプロピオニトリルに変換するために必要である。塩基
の種類に特に制限はないが、例えば水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、
トリエチルアミンなど、汎用の塩基を用いればよい。塩
基の添加量は、３−アミノプロピオニトリル・１／２硫
酸塩を中和するための理論量以上が必要である。すなわ
ち３−アミノプロピオニトリル・１／２硫酸塩１モルに
対し、例えば水酸化ナトリウムであれば１モル以上が必
要である。なお、原料３−アミノプロピオニトリル・１
／２硫酸塩を合成する際に過剰量の硫酸を添加した場合
には、系内に残存する余剰の硫酸をも完全に中和できる
だけの塩基を投入する必要がある。例えば３−アミノプ
ロピオニトリル・１／２硫酸塩１モルと共に、余剰の硫
酸が０．２モル存在する場合には、水酸化ナトリウムは
１．４モル以上、添加することが必要である。
【００１９】この反応は溶媒を使用して行う。ここで、
本発明者らは、溶媒として水と、非水溶性有機溶媒の少
なくとも１種類が共存した混合溶媒を用いると、反応が
円滑に進むだけでなく、目的物生成の選択率が増大でき
るため、好ましいことを見いだした。またこの際、非水
溶性有機溶媒と共に、さらに水溶性有機溶媒の少なくと
も１種類を添加すると、反応速度も向上するため、特に
好ましいことを見いだした。
本発明者らは、溶媒として水と、非水溶性有機溶媒の少
なくとも１種類が共存した混合溶媒を用いると、反応が
円滑に進むだけでなく、目的物生成の選択率が増大でき
るため、好ましいことを見いだした。またこの際、非水
溶性有機溶媒と共に、さらに水溶性有機溶媒の少なくと
も１種類を添加すると、反応速度も向上するため、特に
好ましいことを見いだした。
【００２０】非水溶性有機溶媒としては、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オ
クタン、ジエチルエーテル、ジブチルエーテルなどを好
ましい例として挙げることができる。これらの中でトル
エンは化学的安定性が高く、かつ沸点が適度（１１０
℃）であり取り扱いやすいため、特に好ましい。
ルエン、キシレン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オ
クタン、ジエチルエーテル、ジブチルエーテルなどを好
ましい例として挙げることができる。これらの中でトル
エンは化学的安定性が高く、かつ沸点が適度（１１０
℃）であり取り扱いやすいため、特に好ましい。
【００２１】水溶性有機溶媒としてはメタノール、エタ
ノール、２−プロパノールなどのアルコール類、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサンなど水溶性のエーテル類、ア
セトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジ
ンなどを好ましい例として挙げることができる。これら
の中で、アセトニトリルは化学的安定性が高く、沸点が
適度（８２℃）であり取り扱いやすいため、特に好まし
い。したがって水／トルエン／アセトニトリル混合溶媒
系で反応を行うことは特に好ましい態様の１つである。
ノール、２−プロパノールなどのアルコール類、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサンなど水溶性のエーテル類、ア
セトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジ
ンなどを好ましい例として挙げることができる。これら
の中で、アセトニトリルは化学的安定性が高く、沸点が
適度（８２℃）であり取り扱いやすいため、特に好まし
い。したがって水／トルエン／アセトニトリル混合溶媒
系で反応を行うことは特に好ましい態様の１つである。
【００２２】溶媒の量に特に制限はないが、あまり少量
であるとあえて添加する効果が十分に得られず、一方あ
まり多量であると経済的に不利であり、好ましくない。
３−アミノプロピオニトリル１ｇに対し、系内に存在す
る水の量は０．５ｇ以上、５０ｇ以下とすることが好ま
しく、１ｇ以上、１０ｇ以下であることが特に好まし
い。この場合、系内に存在する非水溶性有機溶媒は０．
１ｇ以上、２０ｇ以下とすることが好ましく、０．５ｇ
以上１０ｇ以下がさらに好ましい。また水溶性有機溶媒
は０．１ｇ以上、２０ｇ以下とすることが好ましく、
０．２ｇ以上、５ｇ以下とすることがさらに好ましい。
であるとあえて添加する効果が十分に得られず、一方あ
まり多量であると経済的に不利であり、好ましくない。
３−アミノプロピオニトリル１ｇに対し、系内に存在す
る水の量は０．５ｇ以上、５０ｇ以下とすることが好ま
しく、１ｇ以上、１０ｇ以下であることが特に好まし
い。この場合、系内に存在する非水溶性有機溶媒は０．
１ｇ以上、２０ｇ以下とすることが好ましく、０．５ｇ
以上１０ｇ以下がさらに好ましい。また水溶性有機溶媒
は０．１ｇ以上、２０ｇ以下とすることが好ましく、
０．２ｇ以上、５ｇ以下とすることがさらに好ましい。
【００２３】反応温度には特に制限はないが、反応操作
の煩雑を避けるために、０℃以上で行うことが好まし
く、一方、系内で中間体として生成する３−アミノプロ
ピオニトリルが安定性の低い化合物であることを考える
と、１００℃を超えないことが望ましい。
の煩雑を避けるために、０℃以上で行うことが好まし
く、一方、系内で中間体として生成する３−アミノプロ
ピオニトリルが安定性の低い化合物であることを考える
と、１００℃を超えないことが望ましい。
【００２４】この反応を実施するに当たっては、各試薬
の添加の順序に特別な制限はない。すなわち３−アミノ
プロピオニトリル・１／２硫酸塩と塩基、２，２−ビス
（フルオロメチル）−６−（パーフルオロアルキル）−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボン酸ハライド、溶
媒を一時に混合してもよいし、特定の順序で混合しても
よい。
の添加の順序に特別な制限はない。すなわち３−アミノ
プロピオニトリル・１／２硫酸塩と塩基、２，２−ビス
（フルオロメチル）−６−（パーフルオロアルキル）−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボン酸ハライド、溶
媒を一時に混合してもよいし、特定の順序で混合しても
よい。
【００２５】例えば、当反応を２つの工程に分け、まず
第１工程として３−アミノプロピオニトリル・１／２硫
酸塩を塩基と反応させ、３−アミノプロピオニトリルを
生成し、次いで第２工程として該反応混合物を、一般式
［１］で表される酸ハロゲン化物と反応させると円滑に
実施でき、好ましい。この場合、第１工程は少なくとも
水を含む溶媒中において行うと特に穏和に実施できる。
さらに、続けて行う第２工程において、該水溶液にトル
エン等の非水溶性有機溶媒の少なくとも１種類を添加
し、水／非水溶性有機溶媒の混合溶媒系とすると、副反
応が抑制され目的物の選択率を高めることができ、好ま
しい。さらにこの際、非水溶性有機溶媒と共に、アセト
ニトリル等の水溶性有機溶媒を併せて添加し水／非水溶
性有機溶媒／水溶性有機溶媒の混合溶媒系とすると、反
応速度の増大も同時に達成することができ、特に好まし
い。
第１工程として３−アミノプロピオニトリル・１／２硫
酸塩を塩基と反応させ、３−アミノプロピオニトリルを
生成し、次いで第２工程として該反応混合物を、一般式
［１］で表される酸ハロゲン化物と反応させると円滑に
実施でき、好ましい。この場合、第１工程は少なくとも
水を含む溶媒中において行うと特に穏和に実施できる。
さらに、続けて行う第２工程において、該水溶液にトル
エン等の非水溶性有機溶媒の少なくとも１種類を添加
し、水／非水溶性有機溶媒の混合溶媒系とすると、副反
応が抑制され目的物の選択率を高めることができ、好ま
しい。さらにこの際、非水溶性有機溶媒と共に、アセト
ニトリル等の水溶性有機溶媒を併せて添加し水／非水溶
性有機溶媒／水溶性有機溶媒の混合溶媒系とすると、反
応速度の増大も同時に達成することができ、特に好まし
い。
【００２６】以上のことから、３−アミノプロピオニト
リル・１／２硫酸塩１ｇに対して水が１ｇ〜１０ｇ共存
する溶液に、水酸化ナトリウムなどの塩基を上記必要
量、添加して、０〜１００℃で撹拌を行い、さらにこの
反応混合物に対し、トルエンを０．５ｇ〜１０ｇ、アセ
トニトリルを０．２〜５ｇずつ添加し、次いで一般式
［１］の酸ハロゲン化物を添加し、０〜１００℃で反応
させるのは本反応の特に好ましい態様の一つである。
リル・１／２硫酸塩１ｇに対して水が１ｇ〜１０ｇ共存
する溶液に、水酸化ナトリウムなどの塩基を上記必要
量、添加して、０〜１００℃で撹拌を行い、さらにこの
反応混合物に対し、トルエンを０．５ｇ〜１０ｇ、アセ
トニトリルを０．２〜５ｇずつ添加し、次いで一般式
［１］の酸ハロゲン化物を添加し、０〜１００℃で反応
させるのは本反応の特に好ましい態様の一つである。
【００２７】全反応工程とも撹拌を十分に行い、原料の
混合は、逐次的、または連続的に行うと、反応温度の制
御がしやすいため、好ましい。また２工程に分ける場
合、反応は中断なく同一反応器内で行うのが望ましい。
混合は、逐次的、または連続的に行うと、反応温度の制
御がしやすいため、好ましい。また２工程に分ける場
合、反応は中断なく同一反応器内で行うのが望ましい。
【００２８】反応速度は、条件によって異なるため、反
応の進行度を液体クロマトグラフ、薄相クロマトグラフ
等、汎用の分析法によって測定するのが望ましく、一般
式［１］で表される酸ハロゲン化物が十分消費されたこ
とを確認後、反応工程を終了するのが良い。
応の進行度を液体クロマトグラフ、薄相クロマトグラフ
等、汎用の分析法によって測定するのが望ましく、一般
式［１］で表される酸ハロゲン化物が十分消費されたこ
とを確認後、反応工程を終了するのが良い。
【００２９】反応後の精製操作は、通常の方法によれば
良く、特に限定されない。例えば、反応後の反応混合物
を酸で洗浄し、水洗に付した後、溶媒留去、再結晶を行
うことにより、一般式［２］で表される酸アミド化合物
を単離することができる。
良く、特に限定されない。例えば、反応後の反応混合物
を酸で洗浄し、水洗に付した後、溶媒留去、再結晶を行
うことにより、一般式［２］で表される酸アミド化合物
を単離することができる。
【００３０】
【実施例】以下に、本発明を実施例をもって詳細に説明
するが、本発明はこれらの実施例によって限定されな
い。
するが、本発明はこれらの実施例によって限定されな
い。
【００３１】［実施例１］Ｎ−（２−シアノエチル）−
２，２−ビス（フルオロメチル）−６−（トリフルオロ
メチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボキサミ
ドの合成 攪拌機、還流冷却器および温度計を備えた１０Ｌ三口フ
ラスコにトルエン７２００ｍｌ（６２４２ｇ）、２，２
−ビス（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチ
ル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボン酸７２０
ｇ（２．７４ｍｏｌ）、塩化チオニル５５６．８ｇ
（４．６８ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
０．７ｇを入れ、内温７５〜８０℃となるようにマント
ルヒ−タ−で加熱し、４時間反応させた。エバポレ−タ
−によりトルエンの一部および過剰の塩化チオニルを留
去し、２，２−ビス（フルオロメチル）−６−（トリフ
ルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボ
ン酸クロリドのトルエン溶液を１７００ｇ得た。さらに
この溶液にアセトニトリルを９０５ｇ添加した。得られ
た溶液を「溶液Ａ」と呼ぶ（ここまで２，２−ビス（フ
ルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−４−カルボン酸クロリドの製造）。
２，２−ビス（フルオロメチル）−６−（トリフルオロ
メチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボキサミ
ドの合成 攪拌機、還流冷却器および温度計を備えた１０Ｌ三口フ
ラスコにトルエン７２００ｍｌ（６２４２ｇ）、２，２
−ビス（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチ
ル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボン酸７２０
ｇ（２．７４ｍｏｌ）、塩化チオニル５５６．８ｇ
（４．６８ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
０．７ｇを入れ、内温７５〜８０℃となるようにマント
ルヒ−タ−で加熱し、４時間反応させた。エバポレ−タ
−によりトルエンの一部および過剰の塩化チオニルを留
去し、２，２−ビス（フルオロメチル）−６−（トリフ
ルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボ
ン酸クロリドのトルエン溶液を１７００ｇ得た。さらに
この溶液にアセトニトリルを９０５ｇ添加した。得られ
た溶液を「溶液Ａ」と呼ぶ（ここまで２，２−ビス（フ
ルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−４−カルボン酸クロリドの製造）。
【００３２】攪拌機、滴下ロ−トおよび温度計を備えた
１０リットルの三口フラスコに水４７５．２ｇを入れ氷
水浴中で撹拌しながら、９８％硫酸２１２ｇ（２．１２
ｍｏｌ）を徐々に投入し、硫酸水溶液を調製した。続い
て、氷水浴中、内温を２０℃程度に保ちながら、この硫
酸水溶液中に３−アミノプロピオニトリル２４４．８ｇ
（３．５０ｍｏｌ）を３０分間かけて滴下した。滴下終
了後、内温２０℃で撹拌をさらに３０分継続した。得ら
れた溶液を「溶液Ｂ」と呼ぶ。この「溶液Ｂ」を同じ反
応器内で、次工程を行うまで１０日間、室温で保存した
（ここまで３−アミノプロピオニトリル・１／２硫酸塩
の製造）。
１０リットルの三口フラスコに水４７５．２ｇを入れ氷
水浴中で撹拌しながら、９８％硫酸２１２ｇ（２．１２
ｍｏｌ）を徐々に投入し、硫酸水溶液を調製した。続い
て、氷水浴中、内温を２０℃程度に保ちながら、この硫
酸水溶液中に３−アミノプロピオニトリル２４４．８ｇ
（３．５０ｍｏｌ）を３０分間かけて滴下した。滴下終
了後、内温２０℃で撹拌をさらに３０分継続した。得ら
れた溶液を「溶液Ｂ」と呼ぶ。この「溶液Ｂ」を同じ反
応器内で、次工程を行うまで１０日間、室温で保存した
（ここまで３−アミノプロピオニトリル・１／２硫酸塩
の製造）。
【００３３】１０日間の経過後、水酸化ナトリウム３０
２．４ｇ（７．５６ｍｏｌ）を１９３０ｇの水に溶解
し、水酸化ナトリウム水溶液を調製した。次いで、上記
１０リットル反応器中の「溶液Ｂ」の全量を撹拌して１
０℃〜２０℃に保ちつつ、この水酸化ナトリウム水溶液
を１０分間かけて滴下した。この際、反応器は撹拌しな
がら氷冷し、内温を１０℃〜２０℃に保った。滴下終了
後、１０℃〜２０℃でさらに３０分間撹拌した。得られ
た溶液を「溶液Ｃ」と呼ぶ。
２．４ｇ（７．５６ｍｏｌ）を１９３０ｇの水に溶解
し、水酸化ナトリウム水溶液を調製した。次いで、上記
１０リットル反応器中の「溶液Ｂ」の全量を撹拌して１
０℃〜２０℃に保ちつつ、この水酸化ナトリウム水溶液
を１０分間かけて滴下した。この際、反応器は撹拌しな
がら氷冷し、内温を１０℃〜２０℃に保った。滴下終了
後、１０℃〜２０℃でさらに３０分間撹拌した。得られ
た溶液を「溶液Ｃ」と呼ぶ。
【００３４】「溶液Ｃ」をそのまま撹拌して内温を１０
℃〜３０℃に保ちながら、「溶液Ａ」の全量を９０分間
かけて滴下した。滴下終了後、１０℃〜３０℃で１４時
間撹拌を継続した。
℃〜３０℃に保ちながら、「溶液Ａ」の全量を９０分間
かけて滴下した。滴下終了後、１０℃〜３０℃で１４時
間撹拌を継続した。
【００３５】反応終了後、３．７％塩酸１２９０ｇおよ
び酢酸エチル２３００ｍｌを加え、よく振り混ぜ、目的
物を酢酸エチル相に抽出し、二相分離した。水層に酢酸
エチル１１５０ｍｌを加え、再び抽出・二層分離した
後、得られた酢酸エチル層を合わせて、１４４０ｇの水
で２回、１４４０ｇの２０％食塩水で１回洗浄した。二
層分離した後、酢酸エチル層をエバポレ−タ−により溶
媒留去し、得られた残渣を６７００ｍｌの５０％エタノ
−ルから再結晶することにより、Ｎ−（２−シアノエチ
ル）−２，２−ビス（フルオロメチル）−６−（トリフ
ルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボ
キサミド７９９ｇ（２．２２ｍｏｌ）を得た。 ［Ｎ−（２−シアノエチル）−２，２−ビス（フルオロ
メチル）−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−４−カルボキサミドの物性］ 融点：１２４℃1 Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ、溶媒：ＣＤＣｌ3）σ
（ｐｐｍ）：２．７６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、
３．６７（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．４７−
４．７０（ｍ，Ｊ＝４６．８Ｈｚ，４Ｈ）、６．０７
（ｓ，１Ｈ）、６．５０（ｂｓ，１Ｈ）、７．０１
（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝
８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝２．
０Ｈｚ，１Ｈ）19 Ｆ−ＮＭＲ（基準物質：ＣＣｌ3Ｆ、溶媒：ＣＤＣ
ｌ3）σ（ｐｐｍ）：−６２．５１（ｓ，３Ｆ）、−２
３３．４６（ｔ，Ｊ＝４６．８Ｈｚ，２Ｆ）
び酢酸エチル２３００ｍｌを加え、よく振り混ぜ、目的
物を酢酸エチル相に抽出し、二相分離した。水層に酢酸
エチル１１５０ｍｌを加え、再び抽出・二層分離した
後、得られた酢酸エチル層を合わせて、１４４０ｇの水
で２回、１４４０ｇの２０％食塩水で１回洗浄した。二
層分離した後、酢酸エチル層をエバポレ−タ−により溶
媒留去し、得られた残渣を６７００ｍｌの５０％エタノ
−ルから再結晶することにより、Ｎ−（２−シアノエチ
ル）−２，２−ビス（フルオロメチル）−６−（トリフ
ルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボ
キサミド７９９ｇ（２．２２ｍｏｌ）を得た。 ［Ｎ−（２−シアノエチル）−２，２−ビス（フルオロ
メチル）−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−４−カルボキサミドの物性］ 融点：１２４℃1 Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ、溶媒：ＣＤＣｌ3）σ
（ｐｐｍ）：２．７６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、
３．６７（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．４７−
４．７０（ｍ，Ｊ＝４６．８Ｈｚ，４Ｈ）、６．０７
（ｓ，１Ｈ）、６．５０（ｂｓ，１Ｈ）、７．０１
（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝
８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝２．
０Ｈｚ，１Ｈ）19 Ｆ−ＮＭＲ（基準物質：ＣＣｌ3Ｆ、溶媒：ＣＤＣ
ｌ3）σ（ｐｐｍ）：−６２．５１（ｓ，３Ｆ）、−２
３３．４６（ｔ，Ｊ＝４６．８Ｈｚ，２Ｆ）
【００３６】
【発明の効果】３−アミノプロピオニトリル・１／２硫
酸塩を原料として、有用な化合物である、Ｎ−（２−シ
アノエチル）−２，２−ビス（フルオロメチル）−６−
（パーフルオロアルキル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
４−カルボキサミドを工業的に容易に製造できるという
効果を奏する。
酸塩を原料として、有用な化合物である、Ｎ−（２−シ
アノエチル）−２，２−ビス（フルオロメチル）−６−
（パーフルオロアルキル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
４−カルボキサミドを工業的に容易に製造できるという
効果を奏する。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 井伊 斉昭
埼玉県川越市今福中台2805番地 セントラ
ル硝子株式会社化学研究所内
Ｆターム(参考） 4C062 FF13
Claims (5)
- 【請求項１】 ３−アミノプロピオニトリル・１／２硫
酸塩を、塩基の存在下、一般式［１］で示される酸ハロ
ゲン化物と反応させ、一般式［２］で表される酸アミド
を製造する方法において、水と、少なくとも１種類の非
水溶性有機溶媒を同時に含む混合溶媒中で反応させるこ
とを特徴とする、ベンゾピラン誘導体の製造方法。 【化１】 【化２】 ただし、ＲはＣnＦ2n+1（ｎは１〜１０の整数の何れか
を表す）で表される直鎖または非直鎖のパーフルオロア
ルキル基、Ｘはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素のいずれか
を表す。 - 【請求項２】 請求項１記載のベンゾピラン誘導体の製
造方法において、水と、少なくとも１種類の非水溶性有
機溶媒と、少なくとも１種類の水溶性有機溶媒を同時に
含む混合溶媒中で反応させることを特徴とする請求項１
に記載のベンゾピラン誘導体の製造方法。 - 【請求項３】 添加する非水溶性有機溶媒がトルエンで
あることを特徴とする請求項１乃至請求項２のいずれか
に記載のベンゾピラン誘導体の製造方法。 - 【請求項４】 添加する水溶性有機溶媒がアセトニトリ
ルであることを特徴とする請求項２記載のベンゾピラン
誘導体の製造方法。 - 【請求項５】 Ｒが、ＣＦ3であることを特徴とする請
求項１乃至請求項４のいずれかに記載のベンゾピラン誘
導体の製造方法。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001315465A JP2003119189A (ja) | 2001-10-12 | 2001-10-12 | ベンゾピラン誘導体の製造方法 |
| DE60200241T DE60200241T2 (de) | 2001-08-10 | 2002-08-08 | Prozess zur Herstellung von benzopyran carboxamid |
| US10/214,397 US6653488B2 (en) | 2001-08-10 | 2002-08-08 | Process for producing benzopyran carboxamide |
| EP02017862A EP1283207B1 (en) | 2001-08-10 | 2002-08-08 | Process for producing benzopyran carboxamide |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001315465A JP2003119189A (ja) | 2001-10-12 | 2001-10-12 | ベンゾピラン誘導体の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003119189A true JP2003119189A (ja) | 2003-04-23 |
Family
ID=19133625
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001315465A Pending JP2003119189A (ja) | 2001-08-10 | 2001-10-12 | ベンゾピラン誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2003119189A (ja) |
-
2001
- 2001-10-12 JP JP2001315465A patent/JP2003119189A/ja active Pending
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